CN106421753A - 重组人成纤维细胞生长因子‑21在制备预防和治疗缺血性心律失常药物中的应用 - Google Patents

重组人成纤维细胞生长因子‑21在制备预防和治疗缺血性心律失常药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了重组人成纤维细胞生长因子‑21(rhbFGF21)在制备预防和治疗缺血性心律失常药物中的应用。本发明经研究发现：rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药，能够显著降低心肌梗死后急性期心律失常的发生率，rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药及心梗后1周持续腹腔注射给药，能够显著降低心肌梗死后慢性期心律失常的发生率，rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药及心梗后1周持续腹腔注射给药，能够显著预防心肌梗死后心肌纤维化及心衰的并发症。本发明为缺血性心律失常的预防和治疗提供了一种安全、有效的治疗方法和药物，同时也为rhbFGF21能够成为预防和治疗缺血性心律失常药物提供了有力的理论依据。

Description

重组人成纤维细胞生长因子-21在制备预防和治疗缺血性心 律失常药物中的应用
技术领域
本发明涉及重组人成纤维细胞生长因子-21的新用途，特别涉及重组人成纤维细胞生长因子-21在预防和治疗缺血性心律失常中的应用。本发明属于生物医药技术领域。
背景技术
全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于心肌梗死。我国每年死于心肌梗死及其并发症的人数已超过100万。随着溶栓和冠脉介入治疗技术的发展，显著提高了急性心肌梗死(AMI)患者的生存率，但心肌梗死急性发作后仍然存在较高的室性心律失常发生率，并已成为心肌梗死后患者死亡的主要原因。心肌电重构是心肌梗死后发生恶性室性心律失常的关键。心梗后心肌细胞膜表面离子(钠、钙、钾等)通道表达和功能失衡引起了心肌电重构。此外，心肌纤维化是心肌梗死的严重并发症之一，随着心肌纤维化程度加深，进一步诱发周围心肌细胞发生电重构。因此，如何预防或逆转心肌梗死后发生心脏电生理重构已成为当前临床心律失常治疗中亟待解决的难点问题。传统抗心律失常药物在临床治疗中仍存在许多不足之处：(1)一种抗心律失常药物只选择性激动或阻断某一特定类型离子通道，影响心肌动作电位时程及有效不应期，从而发挥其抗心律失常作用，但其作用机制并不能有效改善心脏电重构所引起的离子通道功能失衡这一病理生理学基础，因此仍处于对症治疗阶段；(2)传统的四类抗心律失常药长期或过量应用均可发生致心律失常副作用，因此长期应用的安全性均较差。
重组人成纤维细胞生长因子(Recombinant Human fibroblast growth factor，rhbFGF)参与机体多种系统和器官的病理生理过程。近年来，越来越多的成纤维细胞生长因子(FGFs)作为人类疾病的生物标志物、最佳药靶及治疗药物被发现，但在心脏疾病的预防和治疗领域中却仍存在空白。目前已有研究证实，FGF家族成员FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF9、FGF16、FGF21及FGF23分别在心脏疾病中，如心肌缺血、心肌梗死、心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、房颤及心肌氧化应激性损伤等，通过调控不同的信号通路参与其病理生理过程。其中，FGF21在心衰、心肌肥厚、心肌氧化应激损伤、心肌缺血及糖尿病心脏病动物模型中，具有抑制心肌细胞凋亡、抗缺血损伤等方面的心脏保护作用，但目前尚未有研究发现FGF21在心律失常发生过程中的作用。因此，本发明通过在体动物模型及离体细胞水平研究，发现重组人成纤维细胞生长因子21(Recombinant Human fibroblast growthfactor21，rhbFGF21)能够有效地抑制心梗后心律失常的发生。通过形态学及分子生物学等技术证实其作用机制为：rhbFGF21能够靶向性调节心肌细胞钠(Nav1.5)，钾(Kir2.1、Kv4.3)及钙(CaV1.2)离子通道mRNA及蛋白表达水平。rhbFGF21能够显著抑制心肌梗死缺血区心肌胶原生成，抑制心肌梗死后心肌纤维化发生。
由于rhbFGF21可调控多个参与心梗后心律失常发生的离子通道基因的表达并抑制缺血区心肌胶原生成，使得开发针对rhbFGF21为靶点的药物成为可能，并可以成为一种新的缺血性心律失常的预防及治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于确定rhbFGF21在重大心脏疾病(慢性缺血性心脏病，心肌梗死)中抗心律失常的作用，并将其作为一种新型药物以及生物标志物，应用于预防和治疗缺血性心律失常等相关心脏疾病中。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明通过建立大鼠心肌梗死模型，对重组人成纤维细胞生长因子-21(rhbFGF21)的抗心律失常作用、对心肌梗死大鼠模型心脏的保护作用以及对心肌细胞离子通道的影响进行了研究，本发明经实验证实在急性心肌梗死动物模型室性心律失常的发生率明显增高，同时伴有离子通道蛋白CaV1.2、Nav1.5、Kir2.1、Kv4.3表达异常下调。分别于术前和术后给予心肌梗死模型大鼠注射rhbFGF21，可显著逆转上述的病理过程，降低大鼠心脏急性心肌梗死后心律失常的发生率，同时降低了室颤发生的可能性，恢复大鼠缺血边缘区心室肌离子通道相关蛋白CaV1.2、Nav1.5、Kir2.1、Kv4.3的表达异常。该结果表明：1)rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药，能够显著降低心肌梗死后急性期心律失常的发生率。2)rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药及心梗后1周持续腹腔注射给药，能够显著降低心肌梗死后慢性期(1周及4周)心律失常的发生率。3)rhbFGF21在心肌梗死动物模型心梗前预防给药及心梗后1周持续腹腔注射给药，能够显著预防心肌梗死后心肌纤维化及心衰的并发症。
在上述研究的基础上，本发明提出了重组人成纤维细胞生长因子-21在制备预防和治疗缺血性心律失常药物中的应用。
在本发明的一个具体实施例中，所述的药物能够显著降低心肌梗死后急性期或慢性期心律失常的发生率。
在本发明的一个具体实施例中，所述的药物能够显著预防心肌梗死后心肌纤维化及心衰的并发症。
在本发明中，优选的，所述的rhbFGF21可与适当载体，例如胆固醇，纳米颗粒，壳聚糖，脂质体等，连接形成药物。通过静脉或肌肉注射方式，用于急、慢性心肌缺血后心律失常的预防和治疗，并预防心梗后心肌纤维化及心脏功能衰竭。
相交于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明经研究证明了rhbFGF21能够预防和治疗急性心肌梗死后室性心律失常的发生，从而提供了一种安全、有效的保护心脏并具有良好的抗心律失常作用的治疗方法和药物，同时也为rhbFGF21能够成为预防和治疗缺血性心律失常药物提供了有力的理论依据。
附图说明
图1为rhbFGF21对心肌梗死大鼠心律失常发生率的影响；
A.肢体导联心电图检测心肌梗死大鼠急性期(15mins)及慢性期(1week，4week)心律失常的发生；B.心肌梗死后大鼠急性期(15mins)及慢性期(1week，4week)心律失常发生频率；
图2为rhbFGF21对哇巴因诱导的心律失常潜伏期的影响；
图3为rhbFGF21对心肌梗死大鼠心脏结构和功能的影响；
A.心肌梗死后1周及4周大鼠左心室超声心动检测。B-E.心肌梗死后1周及4周大鼠心脏射血分数(EF)及左心室缩短分数(FS)检测；
图4为心肌梗死模型大鼠心肌梗死区心肌缺血损伤面积TTC染色结果；
图5为形态学观察rhbFGF21对心肌梗死大鼠左心室缺血边缘区心肌细胞形态及纤维化的影响；
A.心肌梗死模型大鼠心肌梗死边缘区心肌组织H&E和Masson染色；B.心肌梗死模型大鼠心肌梗死边缘区心肌组织H&E和Masson染色统计图；
图6为心肌梗死模型大鼠心肌梗死边缘区心肌细胞电镜观察结果；
图7为rhbFGF21对大鼠H9C2心室肌细胞系及原代培养成纤维细胞活力的影响；
A.MTT法检测大鼠H9C2心肌细胞系细胞活力；B.MTT法检测原代培养大鼠心脏成纤维细胞活力；C.细胞计数法检测原代培养大鼠心脏成纤维细胞活力；
图8为rhbFGF21对心肌梗死大鼠缺血区心室肌细胞离子通道mRNA表达水平的影响；
A-D.rhbFGF21对心肌梗死1周后大鼠缺血区心室肌细胞离子通道CaV1.2，Nav1.5，Kv4.3，Kir2.1 mRNA表达水平的影响；E-H.rhbFGF21对心肌梗死4周后大鼠缺血区心室肌细胞离子通道CaV1.2，Nav1.5，Kv4.3，Kir2.1 mRNA表达水平的影响；
图9为rhbFGF21对心肌梗死大鼠缺血边缘区心室肌细胞离子通道蛋白表达水平的影响；
A-E.rhbFGF21对心肌梗死1周大鼠缺血边缘区心室肌细胞离子通道CaV1.2，Nav1.5，Kv4.3，Kir2.1蛋白表达水平的影响；F-J.rhbFGF21对心肌梗死4周大鼠缺血边缘区心室肌细胞离子通道CaV1.2，Nav1.5，Kv4.3，Kir2.1蛋白表达水平的影响；
图10为rhbFGF21对心室肌H9C2细胞系离子通道mRNA表达水平的影响。
A-D.rhbFGF21对H2O2处理的大鼠心室肌细胞系(H9C2)离子通道Nav1.5，CaV1.2，Kir2.1，Kv4.3 mRNA表达水平的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的抗心肌梗死后心律失常作用的优点和特点。但实施例仅用于说明本发明，并不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例所涉及的材料及其来源：
1、实验动物：雄性SD大鼠，体重180±10g；豚鼠，雌雄各半，体重200g-250g，由哈尔滨医科大学实验动物中心提供。
2、主要药品与仪器：0.9％生理盐水；rhbFGF21(为现有商品化的产品，可通过市场购买得到，本实施例中所使用的rhbFGF21由温州医科大学提供)；哇巴因(Sigma)。
3、主要仪器：自动灌流系统、细胞培养相关仪器、分子生物学检测设备(Westernblot odssay扫膜分析仪、Real-Time PCR system)
实施例一、rhbFGF21抗心律失常作用
1.rhbFGF21降低心肌梗死大鼠的急性期(15mins)及慢性期(1周，4周)心律失常的发生率
1)建立心肌梗死大鼠模型：本实验选取SD大鼠180±10g，经3％异戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，连接小动物呼吸机，通过开胸后结扎冠状动脉左前降支，成功建立大鼠心肌梗死模型。实验动物分为假手术组(Sham组)，只开胸不结扎冠状动脉；心梗组(MI组)，开胸并结扎冠状动脉；心梗给药组(MI+rhbFGF21组)，开胸结扎冠状动脉前1小时心室内注射rhbFGF21(7μg/kg)和术后每天腹腔给药(7μg/kg)。
2)观察结果：分别记录大鼠心脏结扎后15mins、1周、4周以及给药后心电图中QT间期及R-R间期变化，以及心律失常的发生频率。在大鼠左心室结扎15mins后，心律失常频繁发生，同时出现了二联律和三联律。结扎前给予心室注射rhbFGF21(7ug/kg)组中，心律失常的发生频率明显降低。在模型组大鼠左心室结扎1周后，ST段抬高，表现出明显的心肌缺血的现象，rhbFGF21腹腔注射给药组大鼠左心室冠状动脉结扎1周后，心电图检测显示未出现明显的ST段抬高，表明无明显的心肌缺血现象(见图1A)。MI组大鼠左心室结扎4周后，心电图显示仍有室性早搏的产生，而MI+rhbFGF21组心电图检测未发现心律失常的现象。此结果说明，rhbFGF21参与大鼠心梗后心律失常发生的病理过程。心肌梗死大鼠急性期(15mins)及慢性期(1周及4周)的心律失常发生率经统计发现，rhbFGF21预处理组心肌梗死大鼠心律失常的发生频率明显低于未处理组(见图1B)。
2.rhbFGF21延长哇巴因诱导大鼠心律失常发生的潜伏期
1)建立哇巴因诱导大鼠心律失常模型：选取260-300g豚鼠，雌雄各半，随机分为生理盐水组(Control)和rhbFGF21组(10μg/kg，20μg/kg)。建立颈外静脉插管，给药1h后，采用恒流泵匀速(1000μl/h)注射哇巴因(0.2mg/ml)诱导豚鼠的心律失常模型，心电示波器连续监测心电图的变化，直至出现室颤后死亡。记录注射哇巴因0时到心律失常第一次出现的时间(心律失常出现潜伏期)。
2)心电监测结果显示，在rhbFGF21浓度为20μg/kg时，显著延长心律失常的出现的潜伏期，并具有统计学意义(P<0.01)(见图2)。
实施例二、rhbFGF21对心肌梗死大鼠模型心脏的保护作用
1.建立心肌梗死大鼠模型：方法同实施例一所述。
2.观察结果：
1)rhbFGF21对心肌梗死后心脏功能的保护作用
心动超声技术检测各组动物手术前及术后1周和4周心脏功能及左心室结构变化(见图3)。Sham组大鼠左心室容积及心室壁厚度于术后1周及4周较术前相比均无显著变化；MI组大鼠心梗术后1周左心室容积较心梗前明显扩张，心室壁变薄；心梗术后4周左心室容积较心梗术后1周显著扩张，左室前壁变薄，说明心梗模型大鼠术后1周及4周已出现显著的心室重构，心腔扩张。MI+rhbFGF21组大鼠，术后1周及4周后大鼠心室容积及心室壁厚度均无显著变化，说明rhbFGF21对心肌梗死大鼠心脏具有保护作用(见图3A)。血流动力学参数显示(见图3B-E)，心肌梗死后1周及4周，MI组大鼠心脏射血分数(EF)值及左心室缩短分数(FS)与Sham组相比均显著性降低(P<0.01)。MI+rhbFGF21组大鼠心肌梗死术后1周及4周心脏射血分数及左心室缩短分数较MI组相比显著增加(P<0.05)。结果表明心肌梗死后心肌细胞因缺血缺氧，逐渐发生左心室重构表现为心室容积扩大，同时伴有心功能下降，最终发展为心力衰竭。rhbFGF21能有效的保护心梗后心脏结构重构及心功能损伤。
2)rhbFGF21对心肌梗死后心肌组织缺血性损伤的保护作用
TTC染色检测心梗模型大鼠心肌梗死区面积，取各组大鼠心脏，沿左室长轴将心室水平切为3-4mm的心肌切片并进行TTC染色。结果显示，MI+rhbFGF21组大鼠心肌梗死术后1周和4周后左心室梗死区的面积较MI组显著降低(见图4)。结果表明rhbFGF21能够保护心肌梗死边缘区心肌细胞，减少心肌缺血损伤面积。
形态学方法(H&E和Masson染色)观察心肌梗死区及缺血边缘区心肌结构和胶原纤维增生。结果显示，H&E染色中，MI组大鼠心梗后1周和4周左心室缺血区心肌与Sham组相比，细胞排列紊乱，细胞体积变大，同时梗死区可见大量的炎性细胞浸润。Masson染色结果显示，MI组大鼠心梗后1周和4周左心室缺血区心肌均呈现出不同程度的纤维化，并且伴有大量胶原的生成。rhbFGF21给药组心梗大鼠与MI组相比心梗1周和4周后，心肌细胞排列整齐，炎性细胞浸润少，心肌纤维化和胶原生成减少(见图5A、5B)。
透射电镜观察心肌梗死后缺血区心肌细胞内结构。结果显示，MI组大鼠心梗1周后，缺血区心肌细胞出现明显的细胞核肿胀，肌丝断裂，肌节紊乱，桥粒消失，闰盘断裂，线粒体肿胀。心梗术后4周，呈现肌丝完全断裂或溶解，Z线消失，线粒体脊肿胀破裂。rhbFGF21给药组心梗大鼠心梗边缘区心肌组织与MI组相比较，肌丝排列整齐，线粒体形态完好，未发现线粒体肿胀及结构改变，桥粒及缝隙连接未见明显损伤。说明rhbFGF21对缺血心肌组织具有较好的保护作用(见图6)。
实施例三、rhbFGF21对于心肌细胞及成纤维细胞活力的影响
1.细胞培养及实验分组：
培养成年大鼠的心室肌细胞系(H9C2)及原代培养大鼠心肌成纤维细胞,经rhbFGF21(25、50、75、100、200、400ng/ml)预处理2h，37℃，5％CO2孵箱培养24小时后收集细胞，进行MTT检测。
2.观察结果：
MTT法检测心肌细胞活力。显示rhbFGF21(25，50，75及100ng/ml)显著增加心肌细胞的活力，促进心肌细胞增殖(见图7A)。同时，原代培养大鼠成纤维细胞，不同浓度rhbFGF21孵育48h后分别通过细胞计数和MTT法检测成纤维细胞活力。结果显示，75ng/mlrhbFGF21对成纤维细胞增殖呈现抑制作用趋势，但与对照组相比无显著差异。说明rhbFGF21能够增加心肌细胞的活力，但不影响或轻度抑制成纤维细胞的活力(见图7B、7C)。
实施例四、rhbFGF21对心肌细胞离子通道的影响
1.动物模型建立、细胞培养及实验分组：
建立心肌梗死大鼠模型：方法同实施例一。
体外心肌细胞氧化应激模型建立：培养成年大鼠的心室肌细胞系(H9C2),经rhbFGF21(25、50、75ng/ml)预处理2h后，给予H2O2(100μM)，建立心肌细胞氧化应激模型，经37℃，5％CO2孵箱培养24小时后收集细胞，提取总mRNA，检测心肌细胞经H2O2及rhbFGF21处理后离子通道CaV1.2，Nav1.5，Kir2.1，Kv4.3mRNA表达变化。提取总蛋白，采用Westernblot技术检测离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达变化。
2.观察结果：
1)rhbFGF21对离子通道mRNA表达水平的影响
qRT-PCR技术检测大鼠心肌梗死缺血边缘区心肌细胞离子通道Nav1.5、Kir2.1、Kv4.3及CaV1.2mRNA表达变化。在1周和4周大鼠心梗模型中，心肌梗死组大鼠心室肌缺血区心肌细胞CaV1.2，Nav1.5，Kir2.1，Kv4.3 mRNA表达较假手术组明显降低(p<0.05)，MI+rhbFGF21组与MI组相比，CaV1.2，Nav1.5，Kir2.1，Kv4.3 mRNA表达显著升高(p<0.05,p<0.01)(图8A-8H)。结果表明rhbFGF21能够恢复心梗后心肌细胞中钠、钙、钾等离子通道表达的下降和功能失衡，从而降低心脏电重构和心律失常的发生率。
Western blot技术检测心肌梗死1周及4周大鼠缺血边缘区心室肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达水平。结果显示，MI组大鼠心肌梗死术后1周缺血边缘区心室肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达水平较Sham组相比显著下降。表明心肌梗死模型制备成功，心肌梗死术后1周大鼠心室肌出现心肌电生理重构。经rhbFGF21预处理的大鼠心肌梗死术后1周缺血边缘区心室肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达水平较MI组相比显著回升(见图9A-E)大鼠心肌梗死术后4周，MI组大鼠心室肌缺血边缘区心肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达水平较Sham组显著降低；经rhbFGF21预处理的大鼠心肌梗死术后1周缺血边缘区心室肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白表达水平较MI组相比显著回升(见图9F-J)。结果表明心肌梗死后大鼠缺血边缘区心室肌细胞离子通道表达下降，导致心肌电重构，从而诱发心肌梗死后心律失常。rhbFGF21预处理组中，心肌缺血缺氧对心肌细胞离子通道Scn5a、Kcnj2、Kcnd3及Cacna1c蛋白的损伤作用明显减轻，因此，对大鼠心室肌电生理重构具有保护作用。
2)rhbFGF21对心肌细胞离子通道蛋白氧化应激损伤的影响
qRT-PCR技术检测大鼠的心室肌细胞系(H9C2)在氧化应激(由H2O2诱导)过程中离子通道蛋白Cav1.2，Nav1.5，Kir2.1，Kv4.3 mRNA表达。结果显示H2O2组中CaV1.2，Nav1.5，Kir2.1，Kv4.3 mRNA表达明显降低(p<0.05)。rhbFGF21处理组与H2O2组相比，各组Cav1.2,Nav1.5,Kir2.1,Kv4.3 mRNA表达显著升高(p<0.05)(见图10)。结果表明在心肌氧化应激过程中，rhbFGF21对心肌细胞Na+，K+，Ca2+离子通道的损伤具有保护作用。

Claims (5)

1.重组人成纤维细胞生长因子-21(Recombinant Human fibroblast growthfactor21，rhbFGF21)在制备预防和治疗缺血性心律失常药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物能够显著降低心肌梗死后急性期或慢性期心律失常的发生率。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物能够显著预防心肌梗死后心肌纤维化及心衰的并发症。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的重组人成纤维细胞生长因子-21可与适当载体连接形成药物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的载体包括胆固醇，纳米颗粒，壳聚糖以及脂质体。
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