JP7339236B2 - 二機能性化合物 - Google Patents
二機能性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7339236B2 JP7339236B2 JP2020500190A JP2020500190A JP7339236B2 JP 7339236 B2 JP7339236 B2 JP 7339236B2 JP 2020500190 A JP2020500190 A JP 2020500190A JP 2020500190 A JP2020500190 A JP 2020500190A JP 7339236 B2 JP7339236 B2 JP 7339236B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glp
- egf
- seq
- analogue
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 504
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title description 14
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 409
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical group OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 395
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 291
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 173
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 167
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 153
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 133
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 132
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 105
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 83
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 72
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 66
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 56
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 34
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 claims description 29
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 29
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 claims description 8
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 8
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 141
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 102
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 102
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 64
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 63
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 63
- 101710180553 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 57
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 57
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 52
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 51
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 50
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 50
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 48
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 34
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- -1 His Chemical group 0.000 description 32
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 31
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 31
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 15
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 15
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 229940122392 PCSK9 inhibitor Drugs 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 14
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 14
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 14
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 11
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 11
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 10
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 9
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 9
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 6
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 6
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 5
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 102000053786 human PCSK9 Human genes 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 20-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-20-oxoicosanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043555 human LDLR Human genes 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDTLALDCLABZKK-UHFFFAOYSA-N 11-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]undecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCCC(O)=O)C=C1 YDTLALDCLABZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- OXPWLSZVTHVKQN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OXPWLSZVTHVKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010058179 Hypertensive emergency Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 3
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(S)C=C1 ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000004302 Microvascular Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000026018 Microvascular coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURRHYKFNUZCSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethanamine Chemical compound CCOCCOCCN KURRHYKFNUZCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMOKWXRSKRYMX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-2-methyl-propanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O.CC(C)(N)C(O)=O PKMOKWXRSKRYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUCCOWBECMBRFF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCC(C(O)=O)CC(N)=O SUCCOWBECMBRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000512290 Antalis Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- QVHBQCXRTGFIOX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(C1=CC=C(C=C1)OCCCCCCCCCCC(=O)O)=O.C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C1=CC=C(C=C1)OCCCCCCCCCCC(=O)O)=O.C(C)(C)(C)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=O QVHBQCXRTGFIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Chemical class 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100346152 Drosophila melanogaster modSP gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 101150013552 LDLR gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 101001032756 Rattus norvegicus Granzyme-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 101800001611 Spacer peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008079 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010074438 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYLEYDBPWXTIO-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)NC2CC2)=C1 ACYLEYDBPWXTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-UHFFFAOYSA-N chlorphenesin Chemical class OCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002774 effect on peptide Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N firefly oxyluciferin Natural products Oc1csc(n1)-c1nc2ccc(O)cc2s1 LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N oxidized Photinus luciferin Chemical compound S1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=NC(=O)CS1 JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940028952 praluent Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229940017164 repatha Drugs 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102220281712 rs777988634 Human genes 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/485—Epidermal growth factor [EGF], i.e. urogastrone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
i.前記GLP-1類似体は、配列番号137によって特定されるGLP-1(7-37)の類似体であり、
ii.前記EGF(A)類似体は、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインの類似体である。
本発明は、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)類似体を含む化合物に関する。「GLP-1類似体」という用語は本明細書で使用される場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1(7-37))の類似体(または変異体)を指し、その配列は配列番号137として配列リストに含まれる。配列番号137の配列を有するペプチドは、「天然」または野生型GLP-1と指定されてもよい。
#=======================================
# Aligned_sequences: 2
# 1: SEQ_ID_NO_137
# 2: SEQ_ID_NO_139
# Matrix: EBLOSUM62
# Gap_penalty: 10.0
# Extend_penalty: 0.5
#
# Length: 31
# Identity: 29/31 (93.5%)
# Similarity: 30/31 (96.8%)
# Gaps: 0/31 ( 0.0%)
# Score: 154.0
#=======================================
SEQ_ID_NO_137 1 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG 31
|.|||||||||||||||||||||||||.|||
SEQ_ID_NO_139 1 HXEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRG 31
a)21Kおよび26K
b)23Kおよび26K
c)24Kおよび26K
d)25Kおよび26K
e)27Kおよび26K
f)30Kおよび26K
g)31Kおよび26K
h)32Kおよび26K
i)33Kおよび26K
j)34Kおよび26K。
X8はA、G、WまたはAibであり、
X12はFまたはKであり、
X21はE、GまたはKであり、
X23はQ、GまたはKであり、
X24はA、G、VまたはKであり、
X25はA、G、VまたはKであり、
X26はKまたはRであり、
X27はE、GまたはKであり、
X29はI、AまたはVであり、
X30はA、GまたはKであり、
X31はW、GまたはKであり、
X32はL、G、T、V、IまたはKであり、
X33はV、G、I、L、Kであるか、または不在であり、
X34はK、R、Qであるか、または不在であり、
X35はGであるか、または不在であり、
X36はR、Kであるか、または不在であり、
X37はGであるか、または不在である。
X8はA、G、WまたはAibであり、
X12はFまたはKであり、
X21はE、GまたはKであり、
X23はQ、GまたはKであり、
X24はA、G、VまたはKであり、
X25はA、G、VまたはKであり、
X26はKまたはRであり、
X27はE、GまたはKであり、
X29はIまたはVであり、
X30はA、GまたはKであり、
X31はW、GまたはKであり、
X32はL、G、T、V、IまたはKであり、
X33はV、G、I、L、Kであるか、または不在であり、
X34はK、R、Qであるか、または不在であり、
X35はGであるか、または不在であり、
X36はR、Kであるか、または不在であり、
X37はGであるか、または不在である。
X8はA、G、WまたはAibであり、
X12はFまたはKであり、
X21はE、GまたはKであり、
X23はQ、GまたはKであり、
X24はA、G、VまたはKであり、
X25はA、G、VまたはKであり、
X26はKまたはRであり、
X27はE、GまたはKであり、
X29はI、AまたはVであり、
X30はA、GまたはKであり、
X31はW、GまたはKであり、
X32はL、T、V、IまたはKであり、
X33はV、G、I、L、Kであるか、または不在であり、
X34はK、R、Qであるか、または不在であり、
X35はGであるか、または不在であり、
X36はR、Kであるか、または不在であり、
X37はGであるか、または不在である。
X8はA、G、WまたはAibであり、
X12はFまたはKであり、
X21はE、GまたはKであり、
X23はQ、GまたはKであり、
X24はA、G、VまたはKであり、
X25はA、G、VまたはKであり、
X26はKまたはRであり、
X27はE、GまたはKであり、
X29はIまたはVであり、
X30はA、GまたはKであり、
X31はW、GまたはKであり、
X32はL、V、IまたはKである
X33はV、G、I、L、Kであるか、または不在であり、
X34はK、R、Qであるか、または不在であり、
X35はGであるか、または不在であり、
X36はR、Kであるか、または不在であり、
X37はGであるか、または不在である。
「EGF(A)類似体」という用語は、本明細書ではLDL-R(293-332)(配列番号1)のEGF(A)ドメインの変異体を指す。本明細書の上記でGLP-1類似体について記載されたように、類似の命名法がEGF(A)類似体にも適用される。
I.301Leuおよび309Arg
II.301Leu、309Arg、312Glu
III.301Leu、307Ileおよび309Arg
IV.301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu
V.301Leu、309Argおよび321Glu
VI.301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu
VII.301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala
VIII.301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu
IX.301Leuおよび309Arg、および少なくとも1つのLys置換
X.301Leu、309Argおよび312Glu、および少なくとも1つのLys置換
XI.301Leu、307Ile、309Arg、および少なくとも1つのLys置換
XII.301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu、および少なくとも1つのLys置換
XIII.301Leu、309Argおよび321Glu、および少なくとも1つのLys置換
XIV.301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu、および少なくとも1つのLys置換
XV.301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala、および少なくとも1つのLys置換、または
XVI.301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu、および少なくとも1つのLys置換。
V.301Leu、309Argおよび321Glu
VI.301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu
XIII.301Leu、309Arg、312Glu、および少なくとも1つのLys置換、または
XIV.301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu、および少なくとも1つのLys置換。
XVII.301Leuおよび309Lys
XVIII.301Leu、309Lysおよび312Glu
XIX.301Leuおよび309Lys、ならびに少なくとも1つのさらなるLys置換
XX.301Leu、309Lysおよび312Glu、および少なくとも1つのさらなるLys置換。
XXI.301Leuおよび307Ile
XXII.301Leu、307Ileおよび312Glu
XXIII.301Leuおよび307Ile、ならびに少なくとも1つのさらなるLys置換、および
XXIV.301Leu、3307Ileおよび312Glu、ならびに少なくとも1つのさらなるLys置換。
融合ポリペプチドは、2つのペプチドの末端に存在する任意の機能が他のペプチドが近くにあることによって妨げられないようにスペーサーを含むことが多い。一実施形態では、スペーサーはペプチドであり、本明細書ではスペーサーペプチドまたはペプチドスペーサーと呼ばれる。様々なスペーサーペプチドが当該技術分野で周知であり、融合ポリペプチドを得るためにGLP-1類似体とEGF(A)類似体との間に配置されてもよい。上述のように、結果得られる融合ポリペプチド(スペーサーを含む)は、合成的または異種発現によって生成されうる。
受容体作動薬は、受容体に結合し天然リガンドの典型的な応答を引き出す類似体として定義されうる。完全な作動薬は、天然リガンドと同じ度合いの応答を引き出す作動薬と定義されうる(例えば、『Principles of Biochemistry』AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox,Second Edition,Worth Publishers,1993,763ページを参照)。
本明細書に記載するように、EGF(A)類似体は、配列番号1によって定義されるLDL-R(293-332)EGF(A)ペプチドの変異体である。EGF(A)類似体は、本明細書において配列番号1の類似体であるアミノ酸配列を含むペプチドとして定義される。
本明細書で上述するように、異なる機能性は2つの類似体、すなわちGLP-1類似体およびEGF(A)類似体と関連付けられる。本発明の化合物においてこの2つの類似体を組み合わせるとき、各類似体の機能性は維持されることが好ましい、すなわち、GLP-1類似体はGLP-1受容体を刺激する能力を持ち、EGF(A)類似体はPCSK9を競合的に結合する能力を有し、さらに、両方の類似体を含む化合物は両方の機能性を有することが好ましい。こうした化合物の機能性は、GLP-1およびEGF(A)の機能性試験に関して本明細書に記載するアッセイで試験されうる。
「誘導体」という用語は、本明細書において二機能性化合物の文脈で使用される場合、1つ以上の置換基が化合物に共有結合している化学修飾された二機能性化合物を意味する。
「置換基」という用語は、通常は同じ位置に存在する原子を置換することによってアミノ酸残基を介してポリペプチドに付着された部分を指す。置換基は、水素原子、例えばアミノ基の水素(-NH2)などを置換することが多い。したがって、置換基はペプチドまたはポリペプチドに共有結合した部分である。本発明によると、この部分、例えば置換基は、安定性の増加や半減期の増加などの他の有益な特性を追加する一方で、ペプチドの機能性に対しては効果が全くないか最小限の効果を有することが好ましい。
化学式1:HOOC-(CH2)n-CO-*(式中、nは8~20の整数であり、これはC(n+2)二酸と呼ぶことができる)、または化学式1b:
化学式2:HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*(式中、mは8~11の整数である)、または化学式2b:
化学式3:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-*または
化学式3b:
結合。
γGluは化学式4:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*により定義され、これは化学式4b:
複数の融合化合物が本明細書に記載され、またその他の箇所でも記載されているように、両方の機能性が維持されバランスが取れているようにすることが課題である。開示された化合物は、EGF(A)類似体、スペーサーおよびGLP-1類似体の変形、ならびに要素の順序の変動を含む。
i)前記GLP-1類似体は、配列番号139、140、141、142または164によって特定され、
ii)前記EGF(A)類似体は、配列番号107、108、109によって特定される。
i)前記GLP-1類似体は、配列番号139または164により特定され、
ii)前記EGF(A)類似体は、配列番号107または108によって特定される。
i)前記GLP-1類似体は、配列番号164によって特定され、
ii)前記EGF(A)類似体は、配列番号108によって特定される。
本明細書に記載される化合物は、よく知られている一般的な知識を使用して調製されうる。バックボーンまたは融合ポリペプチドは、化学合成(方法のセクションA1に記載)または異種発現によって提供されうる。融合ポリペプチドをコードする発現ベクターは、通常の分子生物学によって調製されてもよく、適切な宿主を選択することができる。また、方法を組み合わせて、バックボーンの一部分を合成的に調製し、その一方でバックボーンの別の一部分を組み換え型技術によって調製してもよい。置換基は、化学合成中にペプチドバックボーンに付着されてもよく、またはその後のバックボーンまたはその一部との反応中にペプチドバックボーンに付着されてもよい。調製方法とは独立して、化合物は、その要素、例えば、融合ポリペプチド(ペプチドバックボーン)および1つ以上の置換基によって定義される。
本発明はまた、本発明の化合物(またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステル)および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。こうした組成物は、当該技術分野で周知のように調製されてもよい。
一態様では、本発明は、薬剤の製造において使用するための本発明による化合物の使用に関する。
i.脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防および/または治療、総血中脂質の低下、LDL-Cの低下、HDLの増加、小型高密度LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、リポタンパク質a(Lp(a))の血漿中濃度の低下、アポリポタンパク質A(apo(A))の発生の阻害、
ii.心血管疾患の治療および/もしくは予防、例えば、心臓症候群X、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再かん流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心血管または早期心血管疾患、左心室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性および/もしくは慢性心不全、不整脈、心不整脈、失神、狭心症、心臓バイパスおよび/もしくはステント再閉塞、間欠性跛行(動脈硬化性閉塞)、拡張機能障害、および/もしくは収縮機能障害など、ならびに/または血圧低下(収縮期血圧の低下など)、心血管疾患の治療。
i.例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病、および/またはHbA1cの減少などの、すべての形態の糖尿病の予防および/または治療、
ii.2型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延または予防、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、
iii.β細胞機能の改善、例えばβ細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および/またはβ細胞量の増加、および/またはβ細胞に対するグルコース感受性の回復など、
iv.アルツハイマー病、パーキンソン病、および/または多発性硬化症などの、認知障害および/または神経変性疾患の予防および/または治療、
v.肥満などの摂食障害(例えば、食事量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘導などによる)の予防および/もしくは治療、過食性障害、神経性大食症、および/もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の予防または治療、胃の運動の減少、胃内容排出の遅延、身体可動性の増加、および/または骨関節炎および/または尿失禁などの肥満の併発疾患の予防および/または治療、
vi.糖尿病性合併症、例えば、血管症、末梢神経障害を含む神経障害、腎症、および/または網膜症などの予防および/または治療、
vii.脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防および/または治療、総血清脂質の低下、HDLの増加、小型高密度LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ヒト中リポタンパク質a(Lp(a))の血漿中濃度の低下、in vitroおよび/またはin vivoでのアポリポタンパク質A(apo(A))の発生の阻害など、
viii.心臓症候群X、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再かん流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心血管または早期心血管疾患、左心室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性および/もしくは慢性心不全、不整脈、心不整脈、失神、狭心症、心臓バイパスおよび/もしくはステント再閉塞、間欠性跛行(動脈硬化性閉塞)、拡張機能障害、および/もしくは収縮機能障害などの心血管疾患の治療および/もしくは予防、ならびに/または収縮期血圧の低下などの血圧低下、
ix.胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短腸症候群、またはクローン病または大腸炎、消化障害、および/または胃潰瘍等などの予防および/または治療、ならびに/または炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、および/または全身性エリテマトーデスなどの予防および/または治療、
x.重症疾患患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、および/または潜在的なCIPNP患者の治療などの重症疾患の予防および/または治療、重症疾患またはCIPNPの発症の予防、患者における全身性炎症性反応症候群(SIRS)の予防、治療および/または治癒、入院中に菌血症、敗血症および/または敗血性ショックにかかる患者の確率の予防または減少、および/または急性疾患のため集中治療室に入室した患者における血糖、インスリンバランスおよび任意選択的には代謝の安定化、
xi.多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防および/または治療、
xii.脳虚血、脳出血、および/または外傷性脳損傷などの脳疾患の予防および/または治療、
xiii.睡眠時無呼吸の予防および/または治療、ならびに/または
xiv.アルコール乱用および/または薬物乱用などの乱用の予防および/または治療。
1.GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む化合物であって、
i.前記GLP-1類似体は、配列番号137によって特定されるGLP-1(7-37)の類似体であり、
ii.前記EGF(A)類似体は、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインの類似体である。
2.前記化合物が少なくとも1つのLys残基を有する、実施形態1に記載の化合物。
3.前記化合物が少なくとも2つのLys残基を有する、実施形態1に記載の化合物。
4.前記化合物が厳密に1つまたは2つのLys残基を有する、実施形態1に記載の化合物。
5.前記化合物が厳密に1つのLys残基を有する、実施形態1に記載の化合物。
6.前記化合物が厳密に2つのLys残基を有する、実施形態1に記載の化合物。
7.前記化合物が融合ポリペプチドを含む、実施形態1に記載の化合物。
8.前記融合ポリペプチドがGLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む、実施形態7に記載の化合物。
9.前記GLP-1類似体が、当該GLP-1類似体のC末端アミノ酸残基を介してEGF(A)類似体に融合されている、実施形態8に記載の化合物。
10.前記融合ポリペプチドが、N末端に前記GLP-1類似体を、C末端に前記EGF(A)類似体を含む、実施形態8に記載の化合物。
11.前記EGF(A)類似体が、前記EGF(A)類似体のC末端アミノ酸残基を介してGLP-1類似体に融合されている、実施形態8に記載の化合物。
12.前記融合ポリペプチドが、N末端に前記EGF(A)類似体およびC末端に前記GLP-1類似体を含む、実施形態8に記載の化合物。
13.前記融合ポリペプチドがペプチドスペーサーを含む、実施形態7~12のいずれかに記載の化合物。
14.前記ペプチドスペーサーが4~80のアミノ酸残基からなる、実施形態13に記載の化合物。
15.前記ペプチドスペーサーが4~20のアミノ酸残基からなる、実施形態14に記載の化合物。
16.前記ペプチドスペーサーがLys残基を含む、実施形態14に記載の化合物。
17.前記ペプチドスペーサーがLys残基を含まない、実施形態14に記載の化合物。
18.前記ペプチドスペーサーが、配列番号115~126によって特定されるペプチドの群から選択される、実施形態14に記載の化合物。
19.前記ペプチドスペーサーが、配列番号115~136によって特定されるペプチドの群から選択される、実施形態14に記載の化合物。
20.前記GLP-1類似体がGLP-1受容体作動薬である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
21.前記GLP-1類似体のC1(HSAなし)に記載されたin vitro効力アッセイにおけるEC50が、1~50pM、10~100pM、50~100pM、100~250pMまたは250~1000pMである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
22.前記GLP-1類似体が完全GLP-1受容体作動薬である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
23.前記GLP-1類似体が、C1(HSAなし)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて野生型GLP-1と同等のEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
24.前記GLP-1類似体が、最大で50pMのEC50を有する、実施形態23に記載の化合物。
25.前記GLP-1類似体が、C1(HSAなし)に記載されたin vitro効力アッセイにおいてセマグルチドと同等のEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
26.前記GLP-1類似体が5~15pMのEC50を有する、実施形態25に記載の化合物。
27.前記GLP-1類似体が、C1(1%HSA)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて最大で2500pMのEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
28.前記GLP-1類似体が、C1(1%HSA)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて少なくとも500pMのEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
29.前記GLP-1類似体が、C7に記載されたdb/dbマウスにおいて血糖を低下させる能力を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
30.前記GLP-1類似体が、C7に記載されたdb/dbマウスにおいて血糖を低下させる能力を有し、EC50AUCΔBG24hが15nmol/kg未満である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
31.前記GLP-1類似体が、C8に記載されたDIOラットにおいて体重を減少させる能力を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
32.前記GLP-1類似体が、C8に記載されたDIOラットにおいて体重を減少させる能力を有し、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合に、前記GLP-1類似体がベースラインBWの少なくとも95%に体重を減少させる能力を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
33.前記GLP-1類似体が、C8に記載されたDIOラットにおいて体重を減少させる能力を有し、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合に、前記GLP-1類似体がベースラインBWの少なくとも90%に体重を減少させる能力を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
34.前記GLP-1類似体の配列番号137に対する同一性が、少なくとも80%、例えば85%、90%、95%である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
35.前記GLP-1類似体が、配列番号137と比較して最大で6つのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
36.前記GLP-1類似体が8Aのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
37.前記GLP-1類似体が、8AからGまたはWへのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
38.前記GLP-1類似体が、位置8にタンパク質を構成しないアミノ酸残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
39.前記GLP-1類似体が、位置8にタンパク質を構成しないアミノ酸残基Aibを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
40.前記GLP-1類似体が、8AからG、Wまたはタンパク質を構成しないアミノ酸残基Aibへのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
41.前記GLP-1類似体が8Aibを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
42.前記GLP-1類似体が、0、1つまたは2つのLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
43.前記GLP-1類似体が、12K、21K、23K、24K、25K、26K、27K、30K、31K、32K、33K、34Kおよび36Kからなる群から選択される1つまたは2つのLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
44.前記GLP-1類似体が、Lys残基26Kおよび34Kを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
45.前記GLP-1類似体が、26Kおよび34Kのうち一方または両方の置換または欠失を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
46.前記GLP-1類似体が26Kを含まない、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
47.前記GLP-1類似体が26Kの欠失を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
48.前記GLP-1類似体が26Kのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
49.前記GLP-1類似体が26Rを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
50.前記GLP-1類似体が追加的なLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
51.前記GLP-1類似体が、12K、21K、23K、24K、25K、27K、30K、31K、32K、33Kおよび36Kからなる群から選択される追加のLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
52.前記GLP-1類似体が、12K、21K、23K、24K、25K、26K、27K、30K、31K、32K、33K、34Kおよび36Kから選択される厳密に1つのLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
53.前記GLP-1類似体が、以下の対から選択される厳密に2つのLys残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物:
k)21Kおよび26K
l)23Kおよび26K
m)24Kおよび26K
n)25Kおよび26K
o)27Kおよび26K
p)30Kおよび26K
q)31Kおよび26K
r)32Kおよび26K
s)33Kおよび26K
t)34Kおよび26K。
54.前記GLP-1類似体が34Kを含まない、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
55.前記GLP-1類似体が34Kの欠失を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
56.前記GLP-1類似体が34Kのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
57.前記GLP-1類似体が34Rまたは34Qを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
58.前記GLP-1類似体が、アミノ酸残基35~37、34~37または33~37の欠失を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
59.前記GLP-1類似体が33Lを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
60.前記GLP-1類似体が、少なくとも26、例えば少なくとも27または少なくとも28のアミノ酸残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
61.GLP-1類似体が、アミノ酸残基21、23、24、25、27、29、30、31、32および33つのうちの1つのアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
62.前述の実施形態のいずれかに記載の化合物であって、前記GLP-1類似体が、H-X8-E-G-T-X12-T-S-D-V-S-S-Y-L-X21-G-X23-X24-X25-X26-X27-F-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37(配列番号187)によって定義される配列を有し、
X8はA、G、WまたはAibであり、
X12はFまたはKであり、
X21はE、G、またはKであり、
X23はQ、GまたはKであり、
X24はA、G、VまたはKであり、
X25はA、G、VまたはKであり、
X26はKまたはRであり、
X27はE、G、またはKであり、
X29はI、A、またはVであり、
X30はA、G、またはKであり、
X31はW、G、またはKであり、
X32はL、G、T、V、I、またはKであり、
X33はV、G、I、L、Kであるか、または不在であり、
X34はK、R、Qであるか、または不在であり、
X35はGであるか、または不在であり、
X36はR、Kであるか、または不在であり、および
X37はGであるか、または不在である。
63.前記GLP-1類似体が配列番号138~186、例えば配列番号139~146、155~162、164~173、例えば配列番号139~142、155~162、164~173、例えば配列番号139、142、155~162、164~173、例えば配列番号139、155~162、164~173、例えば配列番号155~162、164~173、または例えば配列番号139および164により特定されるGLP-1類似体の群から選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
64.前記EGF(A)類似体がPCSK9阻害剤である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
65.前記EGF(A)類似体が、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインと比較して、ヒトPCSK9への結合親和性を増加させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
66.前記EGF(A)類似体が、セクションC3に記載されるPCSK9-LDL-R結合に関する競合ELISAアッセイで測定された場合、50nM未満のKi、例えば25nM未満または例えば10nM未満でPCSK9に結合する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
67.前記EGF(A)類似体が、セクションC3に記載されるPCSK9-LDL-R結合に関する前記競合ELISAアッセイで測定された場合、5nM未満のKiでPCSK9に結合する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
68.前記EGF(A)類似体がLDL取り込みを増加させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
69.前記EGF(A)類似体が、ヒトPCSK9の存在下でのLDL取り込みを増加させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
70.前記EGF(A)類似体が、セクションC4に記載されるLDL取り込みアッセイで測定された場合、1000nM未満のEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
71.前記EGF(A)類似体が、セクションC4に記載される前記LDL取り込みアッセイで測定された場合、500nM未満のEC50を有する、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
72.前記EGF(A)類似体が血中コレステロールを減少させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
73.前記EGF(A)類似体が、セクションC8に記載されるように評価された場合にDIOラットにおける血中コレステロールを減少させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
74.前記EGF(A)類似体が、30nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、血中コレステロールを少なくとも0.5mmol/L減少させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
75.前記EGF(A)類似体が、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、血中コレステロールを少なくとも0.8mmol/L減少させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
76.前記EGF(A)類似体の配列番号1に対する同一性が、少なくとも80%、85%、90%、または例えば95%である、前述の実施形態のいずれかによる化合物。
77.前記EGF(A)類似体が、配列番号1と比較して1~15のアミノ酸置換を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
78.前記EGF(A)類似体が301Lを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
79.前記EGF(A)類似体が301Lおよび309Rを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
80.前記EGF(A)類似体が、(野生型)アミノ酸残基295N(Asn)、296E(Glu)、298L(Leu)、302G(Gly)および310D(Asp)のうちの1つ以上を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
81.前記EGF(A)類似体がいずれのK残基を含まない、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
82.前記EGF(A)類似体が312Kを含まない、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
83.前記EGF(A)類似体が312E、312D、312Qまたは312Rを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
84.前記EGF(A)類似体が301L、309R、および312Kのアミノ酸置換、例えば312Eを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
85.前記EGF(A)類似体が301L、310D、および312Kのアミノ酸置換、例えば312Eを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
86.前記EGF(A)類似体が301Lおよび310Dを含み、前記ペプチドが299DからG、VまたはHへの置換を持たない、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
87.前記EGF(A)類似体が321Dまたは321Eを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
88.前記EGF(A)類似体が301L、309R、312Eおよび321Eを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
89.前記EGF(A)類似体の配列が、配列番号19、21、73、107、108、109、110、111、112、113、および114、例えば配列番号107、108、109、110および111、例えば配列番号107および108のいずれかによって定義される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
90.前記融合ポリペプチドがGLP-1類似体、スペーサーペプチド、およびEGF(A)類似体を含む、前述の実施形態7~89のいずれかに記載の化合物。
91.前記GLP-1類似体が、実施形態20~63のいずれかで定義される、実施形態90に記載の化合物。
92.前記EGF(A)類似体が、実施形態64~89のいずれかで定義される、実施形態90または実施形態91に記載の化合物。
93.前記スペーサーペプチドが、実施形態14~19のいずれかで定義される、実施形態90、91または92に記載の化合物。
94.前記融合ポリペプチドが、配列番号188~384によって特定される配列の群から選択される、実施形態90に記載の化合物。
95.前記融合ポリペプチドが最大2つのリジン残基を含む、実施形態90~94のいずれかに記載の化合物。
96.前記化合物が最大2つの置換基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
97.前記化合物が最大2つの半減期を延長させる置換基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
98.前記化合物が、ペプチドバックボーンを含む誘導体であり、前記誘導体に付着された最大2つの置換基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
99.前記ペプチドバックボーンが、実施形態7~94のいずれかで定義される融合ペプチドである、実施形態98に記載の化合物。
100.少なくとも1つの置換基が、前記GLP-1類似体、前記EGF(A)類似体、および/または前記スペーサーに付着された、前述の実施形態96~99のいずれかに記載の化合物。
101.少なくとも1つの置換基が前記GLP-1類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
102.少なくとも1つの置換基が前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
103.少なくとも1つの置換基が前記スペーサーに付着された、実施形態100に記載の化合物。
104.少なくとも1つの置換基がLys/Kアミノ酸残基を介して付着された、実施形態100に記載の化合物。
105.少なくとも1つの置換基がLys/Kアミノ酸残基を介して前記GLP-1類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
106.少なくとも1つの置換基が、12K、21K、24K、25K、26K、27K、31K、32Kおよび36Kからなる群から選択されるLys/Kアミノ酸残基を介して前記GLP-1類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
107.少なくとも1つの置換基が、26Kを介して前記GLP-1類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
108.少なくとも1つの置換基が前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
109.少なくとも1つの置換基が、292Lys、293Lys、294Lys、299Lys、300Lys、303Lys、305Lys、306Lys、309Lys、311Lys、312Lys、313Lys、314Lys、315Lys、316Lys、318Lys、320Lys、321Lys、322Lys、323Lys、324Lys、325Lys、326Lys、327Lys、328Lys、329Lys、330Lys、332Lysまたは333Lysを介して前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
110.少なくとも1つの置換基が、292Lys、293Lys、294Lys、300Lys、303Lys、305Lys、306Lys、309Lys、311Lys、312Lys、313Lys、314Lys、316Lys、318Lys、321Lys、322Lys、323Lys、324Lys、325Lys、326Lys、327Lys、328Lys、329Lys、330Lys、332Lysまたは333Lysを介して前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
111.少なくとも1つの置換基が、292Lys、293Lys、294Lys、300Lys、303Lys、305Lys、306Lys、311Lys、312Lys、313Lys、314Lys、316Lys、318Lys、321Lys、322Lys、323Lys、324Lys、325Lys、326Lys、327Lys、328Lys、329Lys、330Lys、332Lysまたは333Lysを介して前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
112.少なくとも1つの置換基が、292Lys、293Lys、294Lys、300Lys、303Lys、305Lys、306Lys、311Lys、313Lys、314Lys、316Lys、318Lys、321Lys、322Lys、323Lys、324Lys、325Lys、326Lys、327Lys、328Lys、329Lys、330Lys、332Lysまたは333Lysを介して前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
113.少なくとも1つの置換基が、313Lys、321Lys、324Lys、328Lys、または333Lysを介して前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態100に記載の化合物。
114.少なくとも1つの置換基が前記ペプチドスペーサーに付着された、実施形態100に記載の化合物。
115.少なくとも1つの置換基が、Lys残基を介して前記ペプチドスペーサーに付着された、実施形態100に記載の化合物。
116.少なくとも1つの置換基が、Lys残基を介して前記ペプチドスペーサーに付着され、前記スペーサーが、位置1、2、3、4、5、6、7または8の位置にLysを有する配列番号116の変異体である、実施形態100に記載の化合物。
117.前記化合物が、前記融合ペプチドに付着された厳密に2つの置換基を含む、実施形態96~116のいずれか1つに記載の化合物。
118.1つの置換基が、実施形態105~107に定義される前記GLP-1類似体を介して付着され、1つの置換基が、実施形態115~116のいずれか1つに定義される前記スペーサーに付着された、実施形態117に記載の化合物。
119.1つの置換基が、実施形態109~113のいずれか1つに定義される前記EGF(A)類似体を介して付着され、1つの置換基が、実施形態115~116のいずれか1つに定義される前記ペプチドスペーサーに付着された、実施形態117に記載の化合物。
120.1つの置換基が、実施形態105~107のいずれか1つに定義される前記GLP-1類似体を介して付着され、1つの置換基が、実施形態109~113のいずれか1つに定義される前記EGF(A)類似体に付着された、実施形態117に記載の化合物。
121.2つの置換基が、実施形態105~108のいずれか1つで定義される前記GLP-1類似体を介して付着された、実施形態117に記載の化合物。
122.2つの置換基が、実施形態109~113のいずれか1つで定義される前記EGF(A)類似体を介して付着された、実施形態117に記載の化合物。
123.前記置換基が脂肪酸基(AB)を含む、前述の実施形態96~122のいずれかに記載の化合物。
124.前記置換基が、化学式1:-C(=O)-(CH2)n-COOH(式中、nは8~20の整数)および化学式2:-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*(式中、mは8~11の整数)からなる群から選択される脂肪酸基を含む、実施形態123に記載の化合物。
125.前記置換基が、二酸-C(=O)-(CH2)n-COOH(式中、nは14~20)から選択される脂肪酸基を含む、実施形態123に記載の化合物。
126.前記置換基が、二酸(-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*)(式中、mは8~11の整数)から選択される脂肪酸基を含む、実施形態123に記載の化合物。
127.前記少なくとも1つの置換基が少なくとも1つのリンカー要素をさらに含む、実施形態123~126のいずれかに記載の化合物。
128.少なくとも1つの置換基が、-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-と呼ばれる最大で6つのリンカー要素をさらに含む、実施形態123~126のいずれかに記載の化合物。
129.前記少なくとも1つの置換基が、-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-と呼ばれる最大で6つのリンカー要素をさらに含み、Z1が前記脂肪酸基に結合され、最後のZ要素が前記ペプチドバックボーンに結合されている、実施形態123~126のいずれかに記載の化合物。
130.-Z1が*-NH-CH2-(C6H10)-CO-*または結合である、実施形態128および129のいずれかに記載の化合物。
131.-Z2-がγGlu、Glu、または結合である、実施形態128および130のいずれかに記載の化合物。
132.-Z2-がγGluである、実施形態128および130のいずれかに記載の化合物。
133.Z3、Z4、Z5およびZ6は、相互に独立して、Glu、γGlu、Ado、および結合から選択される、実施形態128および132のいずれかに記載の化合物。
134.Z3、Z4、Z5およびZ6は、互いに独立して、γGlu、Ado、および結合から選択される、実施形態128および132のいずれかに記載の化合物。
135.前記少なくとも1つの置換基が、-γGlu-Ado-Ado-を含むリンカーを含む、実施形態123~134のいずれかに記載の化合物。
136.前記少なくとも1つの置換基が、置換基#1~13、例えば置換基#1~4、#5~12、#6~12、または置換基#1、#5および#6からなる置換基の群から選択される、実施形態123に記載の化合物。
137.前記化合物が二機能性である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
138.前記化合物がGLP-1受容体作動薬である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
139.前記化合物が、C1(HSAなし)で記載されたin vitro効力アッセイにおいて1~50pM、10~100pM、50~100pM、100~250pMまたは250~1000pMのEC50を有する、実施形態137または実施形態138に記載の化合物。
140.前記化合物が完全GLP-1受容体作動薬である、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
141.前記化合物が、C1(HSAなし)で記載されたin vitro効力アッセイにおいて野生型GLP-1と同等のEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
142.前記化合物が、C1(HSAなし)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて最大で50pMのEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
143.前記化合物が、C1(HSAなし)で記載されたin vitro効力アッセイにおいてセマグルチドと同等のEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
144.前記化合物が、C1(HSAなし)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて5~15pMのEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
145.前記化合物が、C1(1%HSA)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて最大で2500pMのEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
146.前記化合物が、C1(1%HSA)に記載されたin vitro効力アッセイにおいて少なくとも500pMのEC50を有する、前述の実施形態137~139のいずれかに記載の化合物。
147.前記化合物が、C7に記載されたdb/dbマウスにおいて血糖を低下させる能力を有する、前述の実施形態137~146のいずれかに記載の化合物。
148.前記化合物が、C7に記載されたdb/dbマウスにおいて血糖を低下させる能力を有し、EC50 AUCΔBG24hが15nmol/kg未満である、前述の実施形態137~146のいずれかに記載の化合物。
149.前記GLP-1類似体が、C8に記載されるようにDIOラットの体重を減少させる能力を有する、前述の実施形態137~146のいずれかに記載の化合物。
150.前記化合物が、C8に記載されたDIOラットにおいて体重を減少させる能力を有し、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、前記GLP-1類似体がベースラインBWの少なくとも95%に体重を減少される能力を有する、前述の実施形態137~146のいずれかに記載の化合物。
151.前記化合物が、C8に記載されたDIOラットにおいて体重を減少させる能力を有し、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、前記GLP-1類似体がベースラインBWの少なくとも90%に体重を減少される能力を有する、前述の実施形態137~146のいずれかに記載の化合物。
152.化合物がPCSK9阻害剤である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
153.前記化合物が、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインと比較して、増加したヒトPCSK9への結合親和性を増加させる、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
154.前記化合物が、セクションC3に記載されるPCSK9-LDL-R結合に関する競合ELISAアッセイで測定された場合、50nM未満のKi、例えば25nM未満、または例えば10nM未満でPCSK9に結合する、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
155.前記化合物が、セクションC3に記載されるPCSK9-LDL-R結合に関する競合ELISAアッセイで測定された場合、5nM未満のKiでPCSK9に結合する、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
156.前記化合物がLDL取り込みを増加させる、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
157.前記化合物がヒトPCSK9の存在下でのLDL取り込みを増加させる、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
158.前記化合物が、セクションC4に記載されるLDL取り込みアッセイで測定された場合、1000nM未満のEC50を有する、前述の実施形態137~152のいずれかに記載の化合物。
159.前記化合物が、セクションC4に記載されるLDL取り込みアッセイで測定された場合、500nM未満のEC50を有する、前述の実施形態137~145のいずれかに記載の化合物。
160.前記化合物が、セクションC8に記載されるように評価された場合にDIOラットにおける血中コレステロールを減少させる、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
161.前記化合物が、30nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、血中コレステロールを少なくとも0.5mmol/L減少させる、実施形態160に記載の化合物。
162.前記化合物が、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、血中コレステロールを少なくとも0.8mmol/L減少させる、実施形態160に記載の化合物。
163.前記化合物が、前述の実施形態139~144のいずれか1つで定義されるGLP-1受容体作動薬、および実施形態153~159のいずれか1つで定義されるPCSK9阻害剤である、実施形態のいずれかに記載の化合物。
164.前記化合物の見掛けのEGF(A)Ki(C3):GLP-1効力(C1、HSAなし)の比率が、最大で5000、例えば最大で4000、例えば最大で3000、例えば最大で2000、または例えば最大で1000である、実施形態160に記載の化合物。
165.前記化合物の見掛けのEGF(A)Ki(C3):GLP-1効力(C1、HSAなし)の比率が、最大で1000、例えば最大で800、例えば最大で600、例えば最大で400、または例えば最大で200である、実施形態160に記載の化合物。
166.前記化合物の見掛けのEGF(A)Ki(C3):GLP-1効力(C1、HSAなし)の比率が、最大で200、例えば最大で150、例えば最大で100、例えば最大で50、25、10である、実施形態160に記載の化合物。
167.前記化合物が、本明細書のセクションC8に記載されるin vivoラット試験において、GLP-1/EGF(A)化合物#41と少なくとも等しい、コレステロールおよび体重を減少させる能力を有する、前述の実施形態137~166のいずれかに記載の化合物。
168.前記化合物が、30nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、少なくとも0.5mmol/Lのコレステロールを減少させる能力を有する、実施形態167に記載の化合物。
169.前記化合物が、30nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、コレステロールを少なくとも0.6mmol/L、例えば0.7mmol/L、または例えば0.8mmol/L減少させる能力を有する、実施形態167に記載の化合物。
170.前記化合物が、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、コレステロールを少なくとも0.8mmol/L減少させる能力を有する、実施形態167に記載の化合物。
171.前記化合物が、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、コレステロールを少なくとも1.0mmol/L、例えば1.2mmol/L減少させる能力を有する、実施形態167に記載の化合物。
172.前記化合物が、300nmol/kg/日で投与し21日後に測定した場合、ベースラインBWの少なくとも95%に体重を減少させる能力を有する、実施形態167~171に記載の化合物。
173.前記化合物が、300nmol/kg/日で投与し、21日後に測定した場合、ベースラインBWの少なくとも90%に体重を減少させる能力を有する、実施形態167~171に記載の化合物。
174.前記化合物が、GLP-1/EGF(A)化合物#1~314として定義される化合物の群から選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
175.GLP-1受容体作動薬およびEGF(A)類似体を含み、前記EGF(A)類似体が、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインの類似体である、化合物。
176.前記EGF(A)類似体が、前述の実施形態64~89のいずれかで定義される、実施形態175に記載の化合物。
177.GLP-1/EGF(A)化合物#1~305として定義される化合物の群から選択される化合物。
178.GLP-1/EGF(A)化合物#1~314として定義される化合物の群から選択される化合物。
179.GLP-1/EGF(A)化合物#1、2、21、22、23、25、26、27、29、32、41、48、51、52、53、54、69、82、86、221、230、287、298および306として定義される化合物の群から選択される化合物。
180.GLP-1/EGF(A)化合物#1、2、21、22、23、25、26、27、29、32、248、52、53、54、69および306として定義される化合物の群から選択される化合物。
181.GLP-1/EGF(A)化合物#41、#48、#69および#306、例えば#306および#69、または例えば#306もしくは#69として定義される化合物の群から選択される化合物。
182.前述の実施形態のいずれかによる化合物の、薬剤の調製のための使用。
183.薬剤の調製に使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
184.治療方法で使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
185.糖尿病および/または過体重を治療する方法で使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
186.心血管疾患および/または心血管リスクを治療または予防する方法で使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
187.脂質パラメータを改善するための治療方法で使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
188.糖尿病および心血管疾患を治療する方法で使用するための、前述の実施形態1~181のいずれかに記載の化合物。
189.糖尿病および/または過体重を治療する方法であって、前記方法が、必要とする患者に対し、薬学的に活性な量の前述の実施形態1~181のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、方法。
190.心血管疾患および/または心血管リスクを治療または予防する方法であって、前記方法が、必要とする患者に対し、薬学的に活性な量の前述の実施形態1~181のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、方法。
191.脂質パラメータを改善するための治療方法であって、前記方法が、必要とする患者に対し、薬学的に活性な量の前述の実施形態1~181のいずれかによる化合物を投与することを含む、方法。
192.糖尿病および心血管疾患を治療する方法であって、前記方法が、必要とする患者に対し、薬学的に活性な量の前述の実施形態1~181のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、方法。
1.GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む化合物であって、
i.前記GLP-1類似体が、配列番号137によって特定されるGLP-1(7-37)の類似体であり、
ii.前記EGF(A)類似体は、配列番号1によって特定されるLDL-R(293-332)のEGF(A)ドメインの類似体である、化合物。
2.前記化合物が二機能性である、実施形態1に記載の化合物。
3.前記化合物が、前記GLP-1類似体および前記EGF(A)類似体を含む融合ポリペプチドを含む、実施形態1に記載の化合物。
4.前記融合ポリペプチドが、N末端に前記GLP-1類似体を、C末端に前記EGF(A)類似体を含む、実施形態3に記載の化合物。
5.融合ポリペプチドが、ペプチドスペーサー、例えば配列番号115~136によって定義されるスペーサーの群から選択されるスペーサーを含む、実施形態3または実施形態4に記載の化合物。
6.前記化合物が1つまたは2つのLYS残基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
7.前記GLP-1類似体が、配列番号138~187、例えば配列番号139~146、155~162、164~173、例えば配列番号139~142、155~162、164~173、例えば配列番号139、142、155~162、164~173、例えば配列番号155~162および164~173、例えば配列番号155~162および164~173、例えば配列番号139および164、または例えば配列番号139もしくは164により定義されるGLP-1類似体の群から選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
8.前記EGF(A)類似体が配列番号2~114、例えば配列番号2~4、6~19、21~44、46、47、49~53、55、58~114、例えば配列番号19、21、73、107、108、109、110、111、112、113および114、例えば配列番号107および108、または例えば配列番号108により定義されるEGF(A)類似体の群から選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
9.前記融合ポリペプチドが、配列番号188~384および387~388によって定義される配列の群から選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
10.前記化合物が少なくとも1つの半減期を延長させる置換基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
11.前記化合物が、脂肪酸基およびリンカーを含む少なくとも1つの置換基を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
12.少なくとも1つの置換基がLYS残基を介して結合される、実施形態11または実施形態12に記載の化合物。
13.GLP-1/EGF(A)化合物#41、#48、#69および#306、例えば#306および#69、または例えば#306もしくは#69として定義される化合物の群から選択される化合物。
14.糖尿病、過体重および/または心血管疾患を治療する方法で使用するための、前述の実施形態のいずれかによる化合物。
15.実施形態1~14のいずれかに記載の化合物を必要とする患者に対し、前記化合物の薬学的に有効な投与量を投与することを含む、糖尿病、過体重および/または心血管疾患の治療方法。
〈略語リスト〉
Aib:α-アミノイソ酪酸(2-アミノイソ酪酸)
AcOH:酢酸
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
API:活性医薬品成分
AUC:曲線下面積
BG:血糖
BHK:ベビーハムスター腎臓細胞
BW:体重
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
Bzl:ベンジル
CAS:化学情報検索サービス機関
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DesH:des-アミノヒスチジン(イミダゾプロピオン酸または3-(イミダゾール-5-yl)プロパン酸)、Imp)
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)
DooAsuc:8-アミノ-3,6-ジオキサオクチルスクナミン酸
DTT:1,4-ジチオスレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGF:上皮成長因子様
EGF(A):上皮成長因子様ドメインA
EGTA:エチレングリコールテトラ酢酸
FCS:ウシ胎児血清
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)
HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール
HOAT:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
hPCSK9:ヒトPCSK9
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
IC50:50%阻害濃度
Imp:イミダゾプロピオン酸または3-(イミダゾール-5-イル)プロパン酸)(des-アミノヒスチジン(DesH)とも呼ばれる)
Inp:イソニペコチン酸
i.v.:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
IVGTT:静脈内ブドウ糖負荷試験
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
LDL-RまたはLDLr:LDL受容体
LDL:低密度リポタンパク質
LDL-C:LDLコレステロール
LYD:ランドレース種/大ヨークシャー種/デュロック種豚
MALDI-MS:MALDI-TOF MSを参照
MALDI-TOF MS:マトリックス支援レーザー脱離イオン化法飛行時間質量分析計
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
MRT:平均滞留時間
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
ND:未決定
OBz:ベンゾイルエステル
OEG:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Adoとも呼ばれる)
OPfp:ペンタフルオロフェノキシ
OPnp:パラ-ニトロフェノキシ
OSu:O-スクシンイミジルエステル(ヒドロキシスクリンイミドエステル)
OtBu:tert-ブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標):シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PD:薬力学
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PK:薬物動態
QC:品質管理
RP:逆位相
RP-HPLC:逆位相高性能液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SD:標準偏差
SEC-HPLC:サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー
SEM:標準誤差
SPA:シンチレーション近接アッセイ
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tert.ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TISまたはTIPS:トリイソプロピルシラン
Tos:トシラート(またはパラ-トルエンスルホニル)
TotaGlyc:13-アミノ-4,7,10-トリオキサトリデカルジグリコラミン酸
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、または2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt:トリフェニルメチル(トリチル)
Trx:トラネキサム酸
TtdSuc:13-アミノ-4,7,10-トリオキサトリデカルスクナミン酸
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
エイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル
ドコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル
4-(10-カルボキシデシルオキシ)安息香酸tert-ブチルエステル
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Fmoc-トラネキサム酸
Fmoc-Lys(Mtt)-OH
Boc-His(Trt)-OH
Fmoc-Aib-OH
このセクションは3部構成であり、本発明の化合物の一般的な調製方法に関連するセクションAと、本発明の多数の特定の化合物調製に関連するセクションBと、多数の特定の化合物例の結果も含めた本発明の化合物の特性評価方法に関連するセクションCとを含む。
このセクションは、固相ペプチド合成方法(アミノ酸の脱保護方法、樹脂からペプチドを切断する方法、およびその精製方法を含むSPPS法)、ならびに結果得られるペプチドを検出して特徴付ける方法(LCMS法およびUPLC法)に関する。
方法:SPPS_P
樹脂負荷に比べて5倍多い(例えば、0.49mmol/gのFmoc-ヒドラゾノ-ピルビル-アミノメチルポリスチレン樹脂(PYV1000、ドイツ・マルクトレドヴィッツ市、Iris Biotech95615))Fmocアミノ酸(300mM、Oxyma Pure(登録商標)を添加したDMF中300mM)を用いて、400μmolまたは450μmolスケールで、Protein Technologies(米国アリゾナ州ツーソン市85714)のPreludeまたはSymphonyX Solid Phase Peptide Synthesizerで、SPPS_Pを実施する。Fmoc脱保護は、DMF中20%ピペリジン、または0.1M Oxyma Pure(登録商標)を添加したDMF中20%ピペリジンを使用して行う。結合は、DMF中のアミノ酸/OXYMA Pure(登録商標)/DIC/コリジンの割合を5:5:5:5として実施する。DMF上部洗浄(9mLの6サイクル)を、脱保護工程と結合工程の間で実施する。結合時間は概して120分である。Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、またはBoc-His(Trt)-OHを含むがこれに限定されない一部のアミノ酸は「二重結合」されるが、これは、第一の結合(例えば、60分)の後、樹脂が排出され、試薬がさらに加えられ(アミノ酸、Oxyma Pure(登録商標)、DIC、およびコリジン)、混合物の反応を再び許容する(例えば、60分)ことを意味する。
SPPS_Pを、同じ結合手順を使用し、低負荷Fmoc-Glu(OtBu)-Wang(0.32mmol/g)樹脂を使用して上述のように実施する。
エイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルは、例えば、国際公開第2010/102886号に記載されるように当該技術分野で周知のとおりに調製できる。
リジンの側鎖にアシル化が存在する場合、アシル化されるリジンのεアミノ基はMttで保護される。Mttの除去は、ヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25、3×10mL、それぞれ5分、25分、および25分)を用いて行い、その後、DCM(4×10mL)、DMF(2x9mL)、Oxyma Pure(登録商標)0.1Mを添加したDMF中20%ピペリジン(1×9mL)、DMF(4×9mL)を用いて樹脂を洗浄する。延長部分および/またはリンカーは、樹脂結合ペプチドのアシル化によって、または保護されていないペプチドの溶液中でのアシル化によって、ペプチドに付着されうる(国際公開第2010/029159号に記載)。延長部分および/またはリンカーを保護されたペプチジル樹脂に付着する場合、付着はSPPSおよび適切に保護された構成ブロックを使用したモジュールでもよい。
方法:SC_P
〈5.付着された側鎖がある場合/ない場合の樹脂結合ペプチドの切断および精製〉
方法:CP_M1
方法:NCL_M1
ペプチドヒドラジド(1.0当量)を0.2Mリン酸二ナトリウム/6.0Mグアニジン塩酸塩(水溶液、pH3.0)に溶解して最終濃度4.0mMを得て、-10℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム(0.2M水中、5当量)を加え、-10℃で20分間攪拌する。0.2Mリン酸二ナトリウム/6.0Mグアニジン塩酸塩(pHは7.0に調整)中0.2Mの4-メルカプトフェニル酢酸(50当量)溶液をこの溶液に加え、その後、Cys-ペプチド(1.1当量)を加える。水酸化ナトリウム(1.0M、水溶液)で溶液のpHを6.7に調整し、混合物を25℃で16時間攪拌する。反応混合物に1,4-ジチオスレイトール(100当量)を加え、濃塩酸(水溶液)でpHを3.0に調整する前に30分間攪拌する。反応混合物は、EMD Millipore(米国マサチューセッツ州ビレリカ市)のUltracel-3膜を用い、Amicon Ultra-15遠心フィルターユニットを使用して、限外ろ過によって濃縮する。濃縮液を0.05Mリン酸二ナトリウム/6.0Mグアニジン塩酸塩(水溶液、pH3.0)で希釈し、再び限外ろ過により濃縮する。4-メルカプトフェニル酢酸の濃度が0.1mM未満(>1000倍の希釈に相当)となるまでこれを繰り返す。濃縮液を50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、5mM塩化カルシウム、3mMシステイン、0.3mMシスチン、(水溶液、pH8.2)の攪拌液に滴下して加え、結果としておよそ0.1mg/mLのタンパク質濃度を得る。溶液を25℃で16時間攪拌する。折り畳み混合物のpHは、アセトニトリル/水/TFAを使用してC18、5μmカラム上で標準RP-HPLCで精製される前に、濃塩酸(水溶液)でおよそ3に調整する。UPLCおよびLCMSを組み合わせた方法で画分を分析し、適切な画分をプールし冷凍乾燥する。
対象の融合タンパク質を、適切な宿主を使用して異種発現によって提供する。発現プラスミドは周知の技術を使用して構築され、当業者に周知の方法によって融合タンパク質を発現・精製する。短細胞を採取し、細胞粉砕器によって、pH7で1X PBS緩衝液中で溶解する。融合タンパク質を含む不溶性画分を収集し、同じ緩衝液(6,000g/20分)で2回洗浄する。次いで20mMエタノールアミン、2M尿素、pH10.5を使用して、室温(22~26℃)で封入体を10mg/mLの濃度に可溶化する。1時間後、溶液を脱塩水により3回希釈し、pHを8.5に調整する。エンテロキナーゼ切断を、1:1,000の比で、同じ温度で20時間実施する。その後、リフォールディングのために最終濃度10mMのCacl2および5mMシステインを加える。pHを3.0に調整した後、タンパク質をSP fast flowセファロースから捕捉する。捕捉された試料を、pH7.5で逆相FeFカラムに供する。最終研磨工程として、Source 30Qカラム(20mMのTris、5mMのCacl2、pH9.0)を選択した。
N末端His-Aibジペプチドを、Fmoc-His-Aib-OH溶液中でアシル化により導入し、次いでFmoc保護基によって除去することができる(国際公開第2013/098191号に記載)。
〈1.LC-MS法〉
Waters Acquity UPLCシステムおよびLCT Premier XE質量分析計(Micromass社)から構成される装置において、LCMS01を実施する。溶離液:A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸。分析は、AおよびBのグラジエントで溶出されたカラムに適切な量(2~10μLが好ましい)の試料を注入することによって室温にて実施する。UPLCの条件、検出器の設定、質量分析計の設定は以下のとおりである。カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm。グラジエント:0.4mL/分での4.0分(あるいは8.0分)間での直線的な5%~95%アセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブルUV検出器)からのアナログ出力)、MSイオン化モード:API-ES。スキャン:100~2000amu(代替的に500~2000amu)、ステップ0.1amu。
Waters Acquity UPLCシステムおよびXevo G2-XS質量分析計からなる装置において、LCMS34を実施する。溶離液:A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸。分析は、AおよびBのグラジエントで溶出されたカラムに適切な量(2~10μLが好ましい)の試料を注入することによって、室温で実施する。UPLCの条件、検出器の設定、質量分析計の設定は以下のとおりである。カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm。グラジエント:0.4mL/分での4.0分(あるいは8.0分)間での直線的な5%~95%アセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブルUV検出器)からのアナログ出力)、MSイオン化モード:API-ES。スキャン:100~2000amu(代替的に500~2000amu)、ステップ0.1amu。
方法:LCMS27
方法:UPLC01
デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用してRP分析を実施する。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130オングストローム、1.7um、2.1mm×150mmカラムを用いて、40℃で、214nmおよび254nmでのUV検出値を収集する。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFAおよびB:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含む2つの溶離液貯蔵部A、Bに接続する。以下の線形グラジエントを使用する:流量0.40mL/分で、16分にわたり、A95%、B5%からA40%、B60%。
デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用してRP分析を実施する。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130オングストローム、1.7um、2.1mm×150mmカラムを用いて、40℃で、214nmおよび254nmでのUV検出値を収集する。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFAおよびB:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含む2つの溶離液貯蔵部A、Bに接続する。以下の線形グラジエントを使用する:流量0.40mL/分で、16分にわたり、A95%、B5%からA5%、B95%。
ペプチドヒドラジド:
LCMS34:m/3=1970.3、m/4=1478.0、m/5=1182.6
UPLC02:Rt=9.3分
LCMS01:m/3=1119.8、m/4=840.1、m/5=672.3
UPLC02:Rt=8.4分
〈EGF(A)類似体および誘導体の概要表(EGF(A)化合物1~159)〉
上述のように、化合物の調製を実施した。化合物の同一性は、本明細書の他の箇所に記載する各要素のアミノ酸の配列、置換基、および1つまたは2つの置換基の特定の付着点を参照することにより提供される。以下に一例を示し、概要表を以下に提供する。
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E]EGF(A)であって、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1
または
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E]EGF(A)であって、([8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号193であって、配列番号193の位置20のリジン(K)(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1を有するもの([8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26Kに等しい)。
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E]EGF(A)であって、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#6
または
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E]EGF(A)であって、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#6(HOOC-(CH2)18-CO-Trx-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号193であって、配列番号193の位置20のリジン(K)を介して付着された置換基#6を有するもの。
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E]EGF(A)であって、[8Aib、34R]GLP-1の26K(のイプシロン窒素)および[301L、309R、312E、321E、333K]EGF(A)の333K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1
または
[8Aib、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、321E、333K]EGF(A)であって、[8Aib、34R]GLP-1の26K(のイプシロン窒素)および[301L、309R、312E、321E、333K]EGF(A)の333K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号190であって、[8Aib、34R]GLP-1の26K(のイプシロン窒素)および[301L、309R、312E、321E、333KEGF(A)]の333K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号190であって、位置20および80のLysを介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの。
[8Ab、26R、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、313K、321K置換基#13のあるEGF(A)[301L、309R、312E、313K、321K]EGF(A)の313Kおよび321K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#13
または
[8Aib、26R、34R]GLP-1(7-37)-GQAPGQAP-[301L、309R、312E、313K、321K]EGF(A)であって、[301L、309R、312E、313K、321K]EGF(A)の313Kおよび321K(の(イプシロン窒素)を介して付着された置換基#13(4-COOH-PhO-C11-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号380であって、[301L、309R、312E、313K、321K]EGF(A)の313Kおよび321K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#13(4-COOH-PhO-C11-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号380であって、配列番号380の位置60および68のLysを介して付着された置換基#13を有するもの。
[301L、309R、312E、321E]EGF(A)-GQAPGQAP-[8Aib、34R]GLP-1(7-37)であって、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1
または
[301L、309R、312E、321E]EGF(A)-GQAPGQAP-[8Aib、34R]GLP-1(7-37)であって、([8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号386であって、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)の26K(のイプシロン窒素)を介して付着された置換基#1(HOOC-(CH2)16-CO-γGlu-Ado-Ado)を有するもの、
または
配列番号386であって、配列番号386(7-37)の位置68のLysを介して付着された置換基#1を有するもの。
置換基の付着は、それぞれGLP-1類似体およびEGF(A)類似体を参照することにより示される。上述のように、26KはGLP-1(7-37)配列における位置20に等しく、EGF(A)類似体の324Kは、LDL-R(293-332)類似体のEGF(A)ドメインにおける位置32のアミノ置換である。その他の付着点の特定の位置を、類似の方法で推定することができる。ペプチドバックボーンに関連した置換基の特定の位置は、GLP-1類似体およびEGF(A)類似体のスペーサーの長さおよび可能な切断に左右される。
〈C末端にEGF(A)類似体を有する化合物〉
〈GLP-1/EGF(A)化合物に関する分析データを含む表〉
化合物の特性評価を行うため、様々なアッセイで機能性を試験することができる。
〈C1-GLP-1 in-vitro効力〉
in vitro効力は、レポーター遺伝子アッセイにおけるヒトGLP-1受容体の応答を測定することによって決定される。アッセイは、ヒトGLP-1受容体を発現し、ホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)のためのプロモーターと遺伝子に結合されたcAMP応答配列(CRE)のDNAを含む、BHK安定発現細胞株で実施する。ヒトGLP-1受容体が活性化されるとcAMPの産生が生じ、これによりルシフェラーゼタンパク質が発現される。アッセイの培養が完了したらルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を加え、酵素がルシフェリンをオキシルアルシフェリンに変換して生物発光を生成する。発光をアッセイの読取値として測定する。
このアッセイで使用される細胞(クローンFCW467-12A/KZ10-1)は、BHKTS13を親細胞株とするBHK細胞である。細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現するクローン(FCW467-12A)から由来し、現在のクローンを得るためのCREルシフェラーゼによるさらなる発現によって確立される。
以下の化学物質をアッセイで使用する:プルロニックF-68(10%)(Gibco2404)、ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A9511)、オボアルブミン(Sigma A5503)、フェノールレッドなしのDMEM(Gibco11880-028)、1M Hepes(Gibco15630)、Glutamax100x(Gibco35050)およびsteadylite plus(PerkinElmer6016757)。
細胞培養培地は、10%FBS(ウシ胎児血清、Invitrogen16140-071)、1mg/mL G418(Invitrogen15140-122)、240nM MTX(メトトレキサート、Sigma M9929)および1%pen/strep(ペニシリン/ストレプトマイシン、Invitrogen15140-122)を有するDMEM培地である。
1)細胞ストックを37℃の水槽で解凍する。
2)細胞をPBSで3回洗浄する。
3)細胞を計数し、アッセイ培地で5×103細胞/50μL(1×105細胞/mL)に調整する。細胞の50μLアリコートを、アッセイプレート内の各ウェルに移す。
4)試験化合物および基準化合物のストックを、アッセイ緩衝液中で0.2μMの濃度に希釈する。化合物を10倍希釈して以下の濃度を得る:2×10-7M、2×10-8M、2×10-9M、2×10-10M、2×10-11M、2×10-12M、2×10-13M、および2×10-14M。
5)化合物またはブランクの50μLアリコートを、希釈プレートからアッセイプレートに移す。化合物を以下の最終濃度で試験する:1×10-7M、1×10-8M、1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12M、1×10-13M、1×10-14M。
6)アッセイプレートを、5%CO2インキュベーターで3時間、37℃で培養する。
7)アッセイプレートをインキュベーターから取り外し、室温で15分間留置する。
8)steadylite plus試薬の100μLアリコートをアッセイプレートの各ウェルに加える(試薬は光感応性である)。
9)各アッセイプレートをアルミ箔で覆って光から保護し、室温で30分間振動する。
10)各アッセイプレートを、Packard TopCount NXT計器で読み取る。
上述のin vitro効力アッセイを、HSAを含む/含まない一連の化合物で実施した。TopCount計器からのデータは、GraphPad Prismソフトウェアに転送される。ソフトウェアは、非線形回帰(log(agonist)vs反応)分析を実施する。ソフトウェアによって計算しpM単位で報告したEC50値を以下の表1に示す。
表1:GLP-I/EGF(A)化合物(すなわち、GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む誘導体)のin vitro効力
この例の目的は、in vitroでのGLP-1誘導体の受容体結合を試験することである。受容体結合は、誘導体のヒトGLP-1受容体に対する親和性の尺度である。
ヒトGLP-1受容体に対する受容体結合は、競合結合アッセイで測定される。このタイプのアッセイでは、標識リガンド(この場合は125I-GLP-1)が受容体に結合される。ヒトGLP-1受容体を含む単離膜に対して一連の濃度での各誘導体/化合物を加え、標識リガンドの変位をモニターする。受容体結合は、標識リガンドの50%が受容体から変位する濃度として報告される(IC50値)。GLP-1(7-37)およびセマグルチドを、比較化合物として含む。
以下の化学物質をアッセイで使用する:ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A1653)、DMEMフェノールレッドなし(Gibco11880-028)、Pen/strep(Invitrogen15140-122)、G418(Invitrogen10131-027)、1M Hepes(Gibco15630)、EDTA(Invitrogen 15575-038)、PBS(Invitrogen14190-094)、ウシ胎児血清(Invitrogen16140-071)、EGTA、MgCl2(Merck 1.05832.1000)、Tween20(Amresco0850C335)、SPA粒子(小麦胚細胞凝集素(WGA)SPAビーズ、Perkin Elmer RPNQ0001)、[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2(社内生産)、OptiPlateTM-96(Packard6005290)。
このアッセイで使用される細胞(クローンFCW467-12A)は、BHKTS13を親細胞株とするBHK細胞である。細胞はヒトGLP-1受容体を発現する。
1)低HSA(0.005%)の存在下での受容体結合アッセイについては、アッセイプレートの各ウェルにアッセイ緩衝液50μLを加える。
2)試験化合物は連続希釈して以下の濃度を得る:8×10-7M、8×10-8M、8×10-9M、8×10-10M、8×10-11M、8×10-12M、8×10-13M。アッセイプレートの適切なウェルに25μLを加える。
3)細胞膜アリコートを解凍し、作業濃度に希釈する。アッセイプレートの各ウェルに50μLを加える。
4)WGA SPAビーズを、20mg/mLでアッセイ緩衝液中に懸濁させる。懸濁液を、アッセイプレートに加える直前にアッセイ緩衝液中で10mg/mLに希釈する。アッセイプレートの各ウェルに50μLを加える。
5)[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2の480pM溶液25μLをアッセイプレートのそれぞれのウェルに加えることで、培養を開始する。25μLアリコートを、総計数/ウェルの測定用に保存する。
6)アッセイプレートを30℃で2時間培養する。
7)アッセイプレートを10分間遠心分離する。
8)アッセイプレートを、Packard TopCount NXT計器で読み取る。
TopCount計器からのデータは、GraphPad Prismソフトウェアに転送される。ソフトウェアは非線形回帰分析を実施した。ソフトウェアはIC50値を計算し、nM単位で報告する。
以下の結果が得られた:
表2:GLP-1/EGF(A)化合物のGLP-1受容体結合
このアッセイは、LDL-Rと競合するPCSK9への見掛けの結合親和性を測定する。特に、アッセイは、EGF(A)類似体、およびEGF(A)類似体を含む化合物、例えばGLP-1/EGF(A)化合物のPCSK9への見掛けの結合親和性を評価するために使用される。
最初に、様々なアミノ酸置換を含むEGF(A)類似体の群を上述のとおり試験した。結果を表3.1に示す。
表3.1-選択されたEGF(A)類似体の見掛けの結合親和性(Ki)
その後の実験で、半減期延長部の付着、例えばペプチドへの置換基の付着が、C3で記載するアッセイにより決定されるKiに影響を与えるかどうかを試験した。本明細書に記載するように、異なる技術によって置換基を付着させることができ、最初はアシル化またはアルキル化によってペプチドのN末端アミノ酸の窒素原子に置換基を付着した。
表3.2-N末端置換EGF(A)類似体の見掛けのKi
置換基のPCSK9阻害剤ペプチドへの結合について別の位置を評価するために、一連の化合物を調製した。EGF(A)化合物#58、29および4を除き、様々な位置でのLys置換との組み合わせで、3つのアミノ酸置換(N301L、N309RおよびK312E)を含むバックボーンペプチドを使用した。試験した化合物すべてが、通常はシステインジスルフィド架橋に関与する位置297、304、308、317、319、331に6つのシステインアミノ酸を含んでいた。野生型312Kへの付着が得られるEGF(A)化合物#4を除き、部位特異的な置換を確実にするために312Eを含めた。1つのLysによるペプチドの延長についても試験した(EGF(A)化合物#75および#3)。C18二酸延長部およびγGlu-2xAdoリンカーを含め、上述に記載したのと同じ置換基をすべての化合物で使用し、アシル化を介して付着させた。結果を表3.3に記載する。
表3.3-Lys残基を介して付着された置換基を有するEGF(A)類似体の見掛けのKi
2つの置換基を有する一連の化合物を調製した。N末端またはLys(K)残基でのアシル化、アルキル化、または組み合わせによって、二重置換を得ることができる。繰り返すが、N末端は、アミノ酸293Gまたは変異体アミノ酸残基、例えば292A、293G、293Kおよび294T(293Gが欠失している場合)であってもよい。化合物を異なる置換基で調製したが、個別の化合物中の2つの置換基は同一である。本試験で使用されるバックボーンには再び、N309Rと組み合わせたN301Lアミノ酸置換、および特定のアシル化/アルキル化を得るために必要な様々なN末端および/またはLys置換を含めた。
表3.4-二重置換EGF(A)類似体の見掛けのKi
EGF(A)配列における様々なアミノ酸置換のさらなる役割を調べるために、表3.5に示すように、さらなる化合物を調製し試験した。すべての化合物は、アミノ酸置換または333Kによる延長によって導入されたLys残基を介して付着された1つの置換基を含む。バックボーンペプチドはすべて、N301Lアミノ酸置換および任意選択的に1つ以上のN309RおよびI312Eを含む。置換基はすべて、16~20の炭素原子を含む脂肪二酸と、γGlu単独またはAdo-Adoおよび/またはトラネキサム酸(Trx)部分により延長されたリンカーを含む。
表3.5-Lys残基を介して付着された置換基を有するさらなるEGF(A)類似体の見掛けのKi
GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む化合物のPCSK9結合
表3.6-GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む化合物の見掛けのKi
PCSK9ペプチドおよびその誘導体の阻害効力を決定するための別のアッセイは、HepG2細胞におけるLDLの取り込みを測定することである。
一連の化合物について、HepG2細胞におけるLDL取り込みアッセイを上述のように実施した。
表4.1 HepG2細胞におけるLDL取り込みデータ(EC50)-(EGF(A)類似体および誘導体
表4.2 GLP-1類似体およびEGF(A)類似体を含む化合物のHepG2細胞におけるLDL取り込みデータ(EC50)
本試験の目的は、ミニブタへの静脈内投与後のGLP-1誘導体のin vivoでの延長、すなわち、誘導体の体内滞留時間の延長を決定することであり、それにより作用時間を決定することである。これは薬物動態(PK)試験で行われ、対称の誘導体の終末相半減期が決定される。終末相半減期とは、終末消失相において特定の血漿濃度が半減するまでの所要時間を意味する。
上述の通りミニブタを使用して薬物動態試験を行った。
表5:ミニブタにおける薬物動態試験(i.v.)
本試験の目的は、本明細書に記載するEGF(A)類似体またはEGF(A)類似体を含む化合物により静脈内注射されたhPCSK9の作用を阻害することに反応した、マウス肝臓内のLDL受容体発現レベルの変化を示すことである。
健康な雄のBalBCまたはNMRIマウス(ドイツ、Charles River社)において、hPCSK9(中国、Sino Biologcoils社)を0.4mg/kgの用量で尾静脈に静脈内注射する15~120分前に、EGF(A)類似体(またはEGF(A)類似体を含む化合物)を皮下注射または静脈内注射する。hPCSK9注射から60分後、マウスをイソフルランで麻酔し、頸椎脱臼により安楽死させる。次いで、肝臓を素早く切除し、液体窒素中にスナップ凍結させる。分析するまで肝臓を-80℃に保つ。
ホスファターゼ阻害剤カクテル、PhosStop(Roche、04 906 837 001)、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル、compelate(Roche、04 693 159 001)を含む500μL溶解緩衝液(Life Technology、FNN0011)中で肝組織試料(100mg)を均質化する。1つのスチールビーズを添加した後、組織を30Hzで2.5分間均質化する。5000xgで5分間遠心分離した後、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce、23225)を使用して総タンパク質含有量を決定する。試料緩衝液(Life Technology、NP0007)中の等量のタンパク質(60μg)を10分間煮沸し、14000rpmで2分間遠心分離してから、Criteion XT3-8%Tris-アセテートゲル(BiOrad#345-0131)にロードし、SDS-PAGEに晒す。メーカー(Life Technology)の指示説明に従って、タンパク質をニトロセルロース膜(iBlot 2 NC Regular stack、novex#IB23001)に移す。膜のPonceau S(Sigma、P7170)染色によって等量のタンパク質の移動を確認し、膜はブロッキング緩衝液(TBS-T、2%Tween)中でさらに阻害される。一次ウサギ抗LDLr抗体(Cayman Chemical Company#10012422)によりLDL-rタンパク質を検出し、一方で、一次ウサギ抗βアクチン抗体(abcam#ab6276)を使用してβアクチンタンパク質を検出する。WesterNbright Quantum Chemiluminsem(Advansta#K-12042-D10)を使用してペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ二次抗体(Biorad#170-6516)により両方のタンパク質をさらに可視化し、CCDカメラ(LAS3000、FujiFilm社)を使用して撮像する。MultiGaugeソフトウェア(Fujifilm)により、ウェスタンブロットからの化学発光信号の定量分析を行う。
ウェスタンブロットによってLDL-R発現レベルを測定し、発現レベルを比較した。発現は「ビヒクル-hPCSK9」によって減少するが、これはhPCSK9のみを注射された群を表す。「EGF(A)化合物-hPCSK9」を注射された群ではLDL-Rの発現が正常化し、発現が少なくとも90%に戻ることを示した。
表6.1
いくつかの化合物の例は、hPCSK9によるLDL-R発現レベルの下方制御の阻害に有効性を示した。
このアッセイの目的は、糖尿病環境における血糖値(BG)および体重(BW)への急性効果を検証することである。
GLP-1/EGF(A)化合物1、2、21、22、23、25、26、27、29および32を、上述の単回投与試験で試験した。誘導体を異なる用量、すなわち、0.3、1.0、3.0、10、30、100nmol/kg(化合物2、21、22、23、25および26)または1.0、3.0、10、30、100、および300nmol/kg(化合物1、27、29および32)で試験した。
表7.1 db/dbマウスにおける血糖および体重に対する効果のEmax値
表7.2 db/dbマウスの血糖および体重に対する効果のED50値
このアッセイの目的は、肥満環境での体重(BW)および総コレステロール値に対する亜慢性効果を検証することである。以下に記載するとおり、食餌性肥満(DIO)ラットモデルにおける21日間の亜慢性的用量試験で化合物を試験する。誘導体を異なる用量、すなわち30nmol/kgおよび300nmol/kgで試験し、一部の例では提示期間にわたりより高い用量の900nmol/kgを300nmol/kg群に与えた。
GLP-1/EGF(A)化合物41、48および69を、上述のように亜慢性用量試験で試験した。誘導体を異なる用量、すなわち30nmol/kgおよび300nmol/kg(GLP-1/EGF(A)化合物69)または30nmol/kgおよび300nmol/kgで試験し、最後の2日間に(GLP-1/EGF(A)化合物41)または最後の7日間に(GLP-1/EGF(A)化合物48)用量を900nmol/kgに増加させた。
表8.1 ベースライン体重と比較した平均体重(%)および21日後のベースライン値と比較した血漿総コレステロール値の平均変化
321Dが321Eで置換されたEGF(A)類似体の潜在的な安定効果(異性体形成の減少)を調べるために、GLP-1/EGF(A)化合物69および313の製剤を調製する。化合物の濃度は、20mM Tris、pH7.4、18.4mg/mLプロピレングリコール、0.43mM CaCl2からなる製剤中で2mg/mLである。製剤は、Tris、プロピレングリコール、およびCacl2を含むMQ水に凍結乾燥した材料を最終濃度で可溶化することによって調製する。pHは0.1N HCl(水溶液)および0.1N NaOH(水溶液)を使用して調節される。各製剤を滅菌濾過し、HPLCガラスバイアル上に充填し、37℃に温度制御されたキャビネットで静止保存する。選択された時点(時間0、1週、2週、4週)で試料がHPLCバイアルから引き出され、その後のUPLC-MS分析のために凍結される。
表9.1 全イオンクロマトグラムの質量ベースの抽出によって決定された製剤試料中の異性体の量
Claims (15)
- N末端にGLP-1類似体およびC末端にEGF(A)類似体を含む融合ポリペプチドであって、
i.前記GLP-1類似体が、配列番号139、147~154および184~186によって定義されるGLP-1類似体の群から選択され、
ii.前記EGF(A)類似体は、配列番号19、21、73、107、108、109、110、111、112、113、および114によって定義されるEGF(A)類似体の群から選択され、
前記融合ポリペプチドがGLP-1作動薬であり、かつ、セクションC3に記載されるPCSK9-LDL-R結合に関する競合ELISAアッセイで測定した場合に8nM未満のKiを有する、融合ポリペプチド。 - 前記融合ポリペプチドが、HSAなしの、セクションC1に記載されるGLP-1 in vitro効力アッセイで最大で100pMのEC50を有する、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記GLP-1類似体が配列番号139によって定義される、請求項1または2に記載の融合ポリペプチド。
- 前記EGF(A)類似体が、配列番号107および108によって定義されるEGF(A)類似体の群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記EGF(A)類似体が配列番号108によって定義される、請求項1~4のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、ペプチドスペーサーを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、配列番号115~136によって定義されるペプチドスペーサーの群から選択されるスペーサーを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、配列番号116および119によって定義されるペプチドスペーサーの群から選択されるスペーサーを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- セクションC3に記載される測定した見かけEGF(A)Kiと、HSAなしの、セクションC1に記載されるin vitro効力アッセイにおいてEC50として測定されたGLP-1効力との比率が最大で200である、請求項1~8のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、以下からなる置換基の群から選択される、少なくとも1つの半減期を延長させる置換基を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド:
化学式6bによって定義される置換基#1
化学式7bによって定義される置換基#2
化学式8bによって定義される置換基#3
化学式9bによって定義される置換基#4
化学式10bによって定義される置換基#5
化学式11bによって定義される置換基#6
化学式12bによって定義される置換基#7
化学式13bによって定義される置換基#8
化学式14bによって定義される置換基#9
化学式15bによって定義される置換基#10
化学式16bによって定義される置換基#11
化学式17bによって定義される置換基#12
化学式18bによって定義される置換基#13
化学式19bによって定義される置換基#14
- GLP-1/EGF(A)化合物#41、#48、#69および#306として定義される化合物の群から選択される融合ポリペプチドであって、
化合物#41が、配列番号139によって定義されるGLP-1類似体[8Aib、34R]GLP-1(7-37)、配列番号116によって定義されるスペーサー、および配列番号19によって定義されるEGF(A)類似体[301L、309R、312E、321E、333K]EGF(A)、ならびに
化学式6b
によって定義され、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)のアミノ酸残基26Kおよび[301L、309R、312E、321E、333K]EGF(A)のアミノ酸残基333Kに付着された2つの置換基からなる、配列番号190によって定義される融合ペプチドを含み、
化合物#48が、配列番号139によって定義されるGLP-1類似体[8Aib、34R]GLP-1(7-37)、配列番号119によって定義されるスペーサー、および配列番号108によって定義されるEGF(A)類似体、ならびに
化学式11b
によって定義され、[8Aib、34R]GLP-1(7-37)のアミノ酸残基26Kに付着された1つの置換基からなる、配列番号202によって定義される融合ペプチドを含み、
化合物#69が、配列番号164によって定義されるGLP-1類似体[8Aib、30G、34R]GLP-1(7-37)、配列番号116によって定義されるスペーサー、および配列番号108によって定義されるEGF(A)類似体、ならびに
化学式11b
によって定義され、[8Aib、30G、34R]GLP-1(7-37)のアミノ酸26Kに付着された1つの置換基からなる、配列番号310によって定義される融合ペプチドを含み、
化合物#306が、配列番号164によって定義されるGLP-1類似体[8Aib、30G、34R]GLP-1(7-37)、配列番号116によって定義されるスペーサー、および配列番号108によって定義されるEGF(A)類似体、ならびに
化学式10b
によって定義され、[8Aib、30G、34R]GLP-1(7-37)のアミノ酸26Kに付着された1つの置換基からなる、配列番号310によって定義される融合ペプチドを含む、融合ポリペプチド。 - GLP-1/EGF(A)化合物である請求項1に記載の融合ポリペプチドであって、前記GLP-1類似体が配列番号139によって定義され、前記EGF(A)類似体が配列番号108によって定義される、融合ポリペプチド。
- GLP-1/EGF(A)融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドが、配列番号193によって定義される融合ペプチド、および
化学式6b
によって定義され、配列番号193の位置20のリジン(K)([8Aib、34R]GLP-1(7-37)のアミノ酸26Kに等しい)を介して付着された1つの置換基を含む、融合ポリペプチド。 - 請求項1~13のいずれかに記載の融合ポリペプチドを含む、糖尿病、過体重および/または心血管疾患の治療用医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれかに記載の融合ポリペプチドを含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17182010 | 2017-07-19 | ||
EP17182010.3 | 2017-07-19 | ||
PCT/EP2018/069610 WO2019016306A1 (en) | 2017-07-19 | 2018-07-19 | BIFUNCTIONAL COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020528049A JP2020528049A (ja) | 2020-09-17 |
JP7339236B2 true JP7339236B2 (ja) | 2023-09-05 |
Family
ID=59383423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020500190A Active JP7339236B2 (ja) | 2017-07-19 | 2018-07-19 | 二機能性化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11130794B2 (ja) |
EP (1) | EP3655427A1 (ja) |
JP (1) | JP7339236B2 (ja) |
KR (1) | KR20200037793A (ja) |
CN (1) | CN110945017B (ja) |
AR (1) | AR112760A1 (ja) |
AU (1) | AU2018303625A1 (ja) |
BR (1) | BR112020001286A2 (ja) |
CA (1) | CA3068956A1 (ja) |
CL (1) | CL2020000166A1 (ja) |
CO (1) | CO2020001012A2 (ja) |
IL (1) | IL272006A (ja) |
MA (1) | MA49621A (ja) |
PE (1) | PE20200720A1 (ja) |
TW (1) | TW201918494A (ja) |
WO (1) | WO2019016306A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112018013820A2 (pt) | 2016-01-13 | 2018-12-11 | Novo Nordisk A/S | análogos de egf(a) com substituintes de ácido graxo |
CN110357969B (zh) * | 2019-05-27 | 2022-03-08 | 北京志道生物科技有限公司 | 一种GLP1-EGFa异源二聚体蛋白、功能及方法 |
CN115260313B (zh) | 2019-12-31 | 2023-07-18 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
CN115925994B (zh) | 2020-09-30 | 2023-09-22 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | 多肽缀合物和使用方法 |
CN116410297A (zh) * | 2021-07-19 | 2023-07-11 | 内蒙古博睿精创科技有限公司 | 长效glp-1多肽类似物及其制备方法和应用 |
WO2024179606A1 (zh) * | 2023-03-02 | 2024-09-06 | 甘李药业股份有限公司 | 一种glp-1化合物的医药用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008533105A (ja) | 2005-03-18 | 2008-08-21 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化glp−1化合物 |
JP2011509077A (ja) | 2007-12-28 | 2011-03-24 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | Glp−1アナログの半組換え調製 |
JP2014519848A (ja) | 2011-06-20 | 2014-08-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pcsk9結合ポリペプチドと使用方法 |
JP2017512457A (ja) | 2014-02-21 | 2017-05-25 | メディミューン,エルエルシー | 抗pcsk9〜glp−1融合物および使用方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1846446B1 (en) | 2005-02-02 | 2013-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US20090175795A1 (en) | 2005-07-29 | 2009-07-09 | Amprotein Corporation | Chimeric therapeutic agents |
EP1922336B1 (en) | 2005-08-11 | 2012-11-21 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
JP2009519296A (ja) * | 2005-12-14 | 2009-05-14 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ポリペプチド延長タグ |
EP2069401A4 (en) * | 2007-07-31 | 2011-02-23 | Medimmune Llc | MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE |
ES2526924T3 (es) | 2007-08-15 | 2015-01-16 | Novo Nordisk A/S | Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol |
ES2532116T3 (es) * | 2007-09-05 | 2015-03-24 | Novo Nordisk A/S | Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos |
JP5806110B2 (ja) | 2008-04-23 | 2015-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 中和プロタンパク質コンベルターゼズブチリシンケクシン9型(pcsk9)変形物及びその使用 |
WO2009143633A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Institut De Recherches Cliniques De Montreal | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
CN106317164A (zh) | 2008-09-12 | 2017-01-11 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
ES2401965T3 (es) | 2009-02-19 | 2013-04-25 | Novo Nordisk A/S | Modificación de Factor VIII |
CN101993485B (zh) | 2009-08-20 | 2013-04-17 | 重庆富进生物医药有限公司 | 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途 |
CN102153652A (zh) | 2010-12-10 | 2011-08-17 | 浙江大学 | 一种融合蛋白的表达方法及用途 |
EP2675470A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-12-25 | Novo Nordisk A/S | Long-acting il-1 receptor antagonists |
AR088161A1 (es) | 2011-09-23 | 2014-05-14 | Novo Nordisk As | Analogos de glucagon |
US9458214B2 (en) | 2011-09-26 | 2016-10-04 | Novartis Ag | Dual function fibroblast growth factor 21 proteins |
CN104364262A (zh) | 2011-12-21 | 2015-02-18 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | N末端修饰的胰岛素衍生物 |
KR101922164B1 (ko) | 2011-12-29 | 2019-02-13 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 비-단백질원 아미노산을 포함하는 디펩티드 |
WO2013170636A1 (zh) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安(北京)生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
AR092076A1 (es) | 2012-08-22 | 2015-03-18 | Lilly Co Eli | Proteinas homodimericas |
PE20150648A1 (es) | 2012-09-07 | 2015-05-25 | Sanofi Sa | Proteinas de fusion para el tratamiento de un sindrome metabolico |
CN104902919B (zh) * | 2012-12-21 | 2018-11-20 | 赛诺菲 | Glp1/gip双重激动剂或glp1/gip/胰高血糖素三重激动剂 |
JP6594856B2 (ja) | 2013-04-18 | 2019-10-23 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
BR112015032875A2 (pt) | 2013-07-04 | 2017-11-07 | Novo Nordisk As | derivados de peptídeos do tipo glp-1, e usos dos mesmos |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
CN104558198A (zh) | 2014-07-25 | 2015-04-29 | 成都贝爱特生物科技有限公司 | GLP-1类似物和amylin类似物的融合蛋白制备及其用途 |
CA2979617C (en) | 2015-03-19 | 2024-01-02 | Institut De Cardiologie De Montreal | Grp94 derived polypeptides for inhibiting pcsk9 and methods of use |
CN105367884A (zh) | 2015-11-02 | 2016-03-02 | 陈薇 | 一种绝缘耐火抗辐射的屏蔽电缆材料及其制备方法 |
BR112018013820A2 (pt) | 2016-01-13 | 2018-12-11 | Novo Nordisk A/S | análogos de egf(a) com substituintes de ácido graxo |
US20200165313A1 (en) | 2017-07-19 | 2020-05-28 | Novo Nordisk A/S | Egf(a) analogues, preparation, formulations and uses thereof |
-
2018
- 2018-07-19 JP JP2020500190A patent/JP7339236B2/ja active Active
- 2018-07-19 PE PE2020000085A patent/PE20200720A1/es unknown
- 2018-07-19 AU AU2018303625A patent/AU2018303625A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-19 CN CN201880048047.1A patent/CN110945017B/zh active Active
- 2018-07-19 TW TW107124975A patent/TW201918494A/zh unknown
- 2018-07-19 KR KR1020207003735A patent/KR20200037793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-19 AR ARP180102028A patent/AR112760A1/es unknown
- 2018-07-19 WO PCT/EP2018/069610 patent/WO2019016306A1/en unknown
- 2018-07-19 EP EP18740854.7A patent/EP3655427A1/en active Pending
- 2018-07-19 CA CA3068956A patent/CA3068956A1/en not_active Withdrawn
- 2018-07-19 US US16/632,007 patent/US11130794B2/en active Active
- 2018-07-19 BR BR112020001286-6A patent/BR112020001286A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-07-19 MA MA049621A patent/MA49621A/fr unknown
-
2020
- 2020-01-13 IL IL272006A patent/IL272006A/en unknown
- 2020-01-17 CL CL2020000166A patent/CL2020000166A1/es unknown
- 2020-01-28 CO CONC2020/0001012A patent/CO2020001012A2/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008533105A (ja) | 2005-03-18 | 2008-08-21 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化glp−1化合物 |
JP2011509077A (ja) | 2007-12-28 | 2011-03-24 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | Glp−1アナログの半組換え調製 |
JP2014519848A (ja) | 2011-06-20 | 2014-08-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pcsk9結合ポリペプチドと使用方法 |
JP2017512457A (ja) | 2014-02-21 | 2017-05-25 | メディミューン,エルエルシー | 抗pcsk9〜glp−1融合物および使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J. Biol. Chem.,2007年,Vol. 282,p. 18602-18612 |
Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2008年,Vol. 105,p. 1820-1825 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2020000166A1 (es) | 2020-06-12 |
CA3068956A1 (en) | 2019-01-24 |
BR112020001286A2 (pt) | 2020-07-28 |
CN110945017B (zh) | 2024-07-16 |
JP2020528049A (ja) | 2020-09-17 |
US20200231645A1 (en) | 2020-07-23 |
KR20200037793A (ko) | 2020-04-09 |
AU2018303625A1 (en) | 2020-02-06 |
US11130794B2 (en) | 2021-09-28 |
IL272006A (en) | 2020-02-27 |
CO2020001012A2 (es) | 2020-02-18 |
MA49621A (fr) | 2020-05-27 |
PE20200720A1 (es) | 2020-07-21 |
WO2019016306A1 (en) | 2019-01-24 |
AR112760A1 (es) | 2019-12-11 |
TW201918494A (zh) | 2019-05-16 |
CN110945017A (zh) | 2020-03-31 |
EP3655427A1 (en) | 2020-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7339236B2 (ja) | 二機能性化合物 | |
KR101963202B1 (ko) | 옥신토모듈린 유사체 | |
JP5222729B2 (ja) | ペプチダーゼに対する耐性が向上しているglp−1(グルカゴン様ペプチド−1)融合ペプチド | |
JP6475233B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP6039569B2 (ja) | 二重アシル化されたglp−1誘導体 | |
JP4949838B2 (ja) | 新規glp−1誘導体 | |
EP1972349A1 (en) | GLP-1 fusion peptides conjugated to polymer(s), their production and use | |
JP6691125B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP7053480B2 (ja) | Glp-1誘導体及びその使用 | |
JP2014529629A (ja) | Glp−1誘導体 | |
US20100184641A1 (en) | Novel Plasma Protein Affinity Tags | |
JP2008507477A (ja) | ポリペプチド延長タグ | |
JP6366575B2 (ja) | 二重アシル化されたglp−1誘導体 | |
MX2012001186A (es) | Derivado de analogo glp-1 o su sal farmaceutica y su uso. | |
CN107739409A (zh) | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 | |
JP2010521980A (ja) | 新規glp−1融合ペプチド、その製造及び利用 | |
JP6300735B2 (ja) | Glp−1プロドラッグ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200309 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200403 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20200316 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20200319 |
|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20200226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210623 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220725 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230731 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7339236 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |