JP7053480B2 - Glp-1誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
配列表は、21084バイトであり、2017年2月28日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み込まれる。
(P-L)U-B-GLP1、[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2であり、ここで、各置換基(P-L)は、
(i)
Chem.10:
(ii)
Chem.15:
(iii)分岐基(B)が、存在する場合、
Chem.19:
ここで、u及びvが、独立して、0~5の範囲の整数を表し、各wが、0~2の範囲の整数を表し、ただし、uが0の場合は、vは1~5の範囲の整数であり、vが0の場合は、uは1~5の範囲の整数である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。
(P-L)U-B-GLP1、[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2であり、ここで、各置換基(P-L)は、(i)
Chem.10:
(ii)
Chem.15:
ここで、
Rは、-COOHであり;s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表し;
(iii)分岐基(B)が、存在する場合、
Chem.19:
ここで、u及びvが、独立して、0~5の範囲の整数を表し、各wが、0~2の範囲の整数を表し、ただし、uが0の場合は、vは1~5の範囲の整数であり、vが0の場合は、uは1~5の範囲の整数である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。
受容体アゴニストは、受容体に結合して天然のリガンドに特有の応答を誘発する類似体として定義することができる。完全アゴニストは、天然のリガンドと同じ大きさの応答を誘発するものとして定義することができる(例えば、「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993、763頁を参照されたい)。
GLP-1ペプチド及び類似体
用語「GLP-1類似体」は、本明細書において使用される場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1[GLP-1(7~37)]の類似体(又は変異体)を意味し、その配列は、配列番号1として配列表に含まれている。配列番号1の配列を有するペプチドは、「天然の」GLP-1も指定され得る。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、[式中、Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Arg又はLysであり;Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Valであり;Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;Xaa35は、Gly又はAlaであり;Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず;ただし、Xaa37、Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、又はXaa42のうちの1つが存在しない場合、それぞれの後続のアミノ酸残基も存在せず、ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42の少なくとも1つは、Lysである]のペプチド、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルを含む(又はである)。
用語「誘導体」は、GLP-1類似体との関連において本明細書において使用される場合、1つ又は複数の置換基が類似体に共有結合しているような、化学的に修飾されたGLP-1類似体を意味する。
Chem.1:
(P-L)U-B-GLP1、
[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。
Chem.10:
Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;並びに
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表す]から選択される少なくとも1個のリンカーエレメントを含むリンカー(L)とを含む。
Chem.19:
から選択される分岐リンカー(BL)を含む。
Chem.19a:
式Ia: (P-L)-GLP1
を有する(例えば、実施例5の化合物)。
式Ib: (P-L)2-GLP1
を有する(例えば、実施例3の化合物)。
式Ic: (P-L)2>BL-PL-GLP1(例えば、実施例13の化合物)
式Id: (P-L)2>BL-GLP1(例えば、実施例10の化合物)
の「フォーク」構造を有し、
ここで、P、Lは、上記において定義され、並びにBは、(BL-PL)によって表され、ここで、PLは、任意選択のプレリンカーであり(式IcではPLが存在し、式IdではPLは存在しない)、BLは、分岐リンカーであり(その実施形態は、上記において定義される)、これは、「フォーク」構造をとる。
本発明の誘導体及び類似体は、薬学的に許容される塩、アミド、又はエステルの形態であってもよい。
2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4
によって形成される。
いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1類似体及びGLP-1誘導体は、DPP-IVによる分解に対して安定である。
実施例14のインビトロでのDPP-IV安定性試験において報告されるように、実施例DのGLP-1類似体(8W GLP-1(7~37))は、DPP-IV酵素による分解に対する素晴らしく高い安定性を実証し、これは、非常に驚くべきことであり、全く予想できなかった。
いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1類似体は、生物学的に活性であるか、又は強力である。いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1誘導体は、生物学的に活性であるか、又は強力である。
いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1類似体は、GLP-1受容体に非常に良好に結合する。いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1誘導体は、GLP-1受容体に非常に良好に結合する。いくつかの実施形態において、GLP-1受容体結合性は、アルブミンの低濃度において特定され、いくつかの実施形態では、アルブミンの高濃度において特定される。これは、実施例16において説明されるようにして特定することができる。
いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1類似体は、増加した終末相半減期及び/又は減少したクリアランス等の向上した薬物動態学的特性を有する。いくつかの実施形態において、本発明のGLP-1誘導体は、増加した終末相半減期及び/又は減少したクリアランス等の向上した薬物動態学的特性を有する。
GLP-1(7~37)及びGLP-1類似体のようなペプチドの製造は、当技術分野において周知である。
本発明は更に、本発明の誘導体又は類似体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。そのような組成物は、当技術分野において公知のように調製することができる。
類似体、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合型のセロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、線維芽細胞成長因子21(FGF-21)、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2若しくは3(脱共役タンパク質2又は3)調節薬、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)調節薬、TR βアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニスト若しくはアンタゴニスト(GIP類似体)、ガストリン及びガストリン類似体である。
本発明は、医薬として使用するための本発明の誘導体又は類似体にも関する。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のために使用することができる。
以下は本発明の特定の実施形態である。
Chem.1:
方程式1: CH3-FG+H2O⇔FG-+H3O+
の平衡の場合のマイナスlogKaである、実施形態1~13のいずれか1つに記載の誘導体。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態1~14のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)U-B-GLP1、
[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Chem.10:
Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
ここで、
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表す、
実施形態24~26のいずれか1つに記載の誘導体。
Chem.19:
から選択される分岐リンカー(BL)を含む、実施形態24~73のいずれか1つに記載の誘導体。
(P-L)-GLP1
を有する、実施形態24~82のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、又はXaa37のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態82~95のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2-GLP1
を有する、実施形態24~81及び100のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のうちの少なくとも2つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態100~116のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、又はLysであり;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa42は、Lysであり;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも2つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態100~116のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2>BL-PL-GLP1
を有する、実施形態125~129のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(Chem.17-Chem.15-4×Chem.16)、実施形態125~137のいずれか1つに記載の誘導体。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のうちの少なくとも1つはLysである]
である、実施形態125~139のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2>BL-GLP1;
を有する、実施形態125~152のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、実施形態1~243のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置のための医薬の製造における、実施形態1~243のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体の使用。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための方法であって、実施形態1~243のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体の薬学的に活性な量が投与される、方法。
以下は、本発明の追加の特定の実施形態である。
Chem.1:
方程式1: CH3-FG+H2O⇔FG-+H3O+
の平衡の場合のマイナスlogKaである、実施形態1~13のいずれか1つに記載の誘導体。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず、
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態1~14のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa27が、Glu又はLysであり;Xaa30が、Ala又はGluであり;Xaa31が、Trpであり;Xaa33が、Valであり;Xaa34が、Argであり;Xaa35が、Glyであり;Xaa36が、Arg又はLysであり;Xaa37が、Gly、Lys、又はProであり;Xaa38が、Glu、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39が、Glyであるか、又は存在せず;Xaa40が、Glyであるか、又は存在せず;Xaa41が、Serであるか、又は存在せず;Xaa42が、Lysであるか、又は存在しない、実施形態15に記載の誘導体。
(P-L)U-B-GLP1、
[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Chem.10:
Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
を含み、
ここで、
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表す、
実施形態24~26のいずれか1つに記載の誘導体。
Chem.19:
から選択される分岐リンカー(BL)を含む、実施形態24~73のいずれか1つに記載の誘導体。
(P-L)-GLP1
を有する、実施形態24~82のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、又はXaa37のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態82~95のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2-GLP1
を有する、実施形態24~81及び100のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のうちの少なくとも2つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態100~116のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、又はLysであり;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、又はProであり;
Xaa42は、Lysであり;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも2つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態100~116のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2>BL-PL-GLP1
を有する、実施形態125~129のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態125~139のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2>BL-GLP1
を有する、実施形態125~152のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、実施形態1~169及び171~229のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための医薬の製造における、実施形態1~169及び171~229のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体の使用。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための方法であって、実施形態1~169及び171~229のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体の薬学的に活性な量が投与される、方法。
i).GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体を含む誘導体であって、少なくとも8つの連続する-CH2-基と、pKa<7である少なくとも1つの官能基(FG)とを含む置換基が、GLP-1類似体のLys残基に結合している、誘導体。
Chem.1:
式I:
(P-L)U-B-GLP1、
[式中、GLP1は、GLP-1(7~37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介して当該GLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2である]
を有する、実施形態i)~ii)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa37、Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、又はXaa42のうちの1つが存在しない場合、それぞれの後続のアミノ酸残基も存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、実施形態i)~iii)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(I)Chem.10、Chem.11、Chem.12、Chem.13、及びChem.14:
Chem.10:
(II)Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
を含み、
ここで、
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表し、
(III)分岐基(B)が、存在する場合、Chem.19及びChem.20:
Chem.19:
から選択される分岐リンカー(BL)を含む、
実施形態i)~v)のいずれか1つに記載の誘導体。
(P-L)-GLP1
を有する、実施形態iii)~v)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2-GLP1
を有する、実施形態iii)~v)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(I)>BLは、請求項5において定義される分岐リンカーであり、
(II)PLは、Chem.16:
を含むプレリンカーである、
実施形態iii)~v)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
(P-L)2>BL-GLP1、[式中、>BLは、請求項5において定義される分岐リンカーである]を有する、実施形態iii)~v)のいずれか1つに記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 21:
Chem. 22:
Chem. 23:
Chem. 24:
N{イプシロン-26}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Trp8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 25:
(II)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(III)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(IV)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(V)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(VI)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(VII)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(VIII)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(IX)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(X)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(XI)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(XII)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(XIII)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(XIV)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
における使用のための、実施形態i)~xii)のいずれか1つに記載の誘導体又は類似体。
Aib:α-アミノイソ酪酸(2-アミノイソ酪酸)
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
API:医薬品有効成分
AUC:曲線下面積
BG:血糖
BHK:ベビーハムスター腎臓
BW:体重
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
Bom:ベンジルオキシメチル
BSA:ウシ血清アルブミン
Bzl:ベンジル
C20二酸:イコサン二酸
CAS:化学情報検索サービス機関
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレングリコール四酢酸
FCS:ウシ胎仔血清
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール又はヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Imp:イミダゾプロピオン酸(3-(イミダゾール-5-イル)プロパン酸)(アミノ-ヒスチジン又はデアミノ-Hisとも呼ばれる)
i.v.:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
IVGTT:静脈内耐糖能試験
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分光法
LYD:ランドレース-ヨークシャー-デュロック
MALDI-MS:MALDI-TOF MSを参照のこと
MALDI-TOF MS:マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
OtBu:tert-ブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標):シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PD:薬力学的
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PK:薬物動態学的
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SD:標準偏差
SEC-HPLC:サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
SEM:標準誤差
SPA:シンチレーション近接分析
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tert.ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tos:トシレート(又はパラ-トルエンスルホニル)
トリス:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又は2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt:トリフェニルメチル(トリチル)
Trx:トラネキサム酸(trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸)
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
v/v:体積/体積
w/v:質量/体積
イコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
17-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-アミノ)-9-アザ-3,6,12,15-テトラオキサ-10-オン-ヘプタデカン酸
1-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-酸
1-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-酸
α-Fmoc-アミノ-20(エチレングリコール)-オメガ-カルボン酸
Fmoc-トラネキサム酸
Boc-Lys(Fmoc)-OH
Fmoc-Lys(Fmoc)-OH
Fmoc-Glu-OtBu
Fmoc-Lys(Mtt)-Wang樹脂
このセクションは、次の2つ:(調製(A1);並びに検出及び特徴付け(A2)の)一般的方法に関するセクションAと、いくつかの特定の実施例化合物及び比較例の化合物の調製及び特徴付けについて説明するセクションBとに分けられる。
A1.調製方法
このセクションは、固相ペプチド合成の方法(SPPS法、これは、アミノ酸の脱保護の方法、樹脂からペプチドを切断する方法、及びそれを精製する方法を含む)、並びに、その結果として得られるペプチドを検出し特徴付ける方法(LCMS法、MALDI法、及びUPLC法)に関する。ペプチドの固相合成は、いくつかの場合において、酸性条件下で切断することができる基(これらに限定されるわけではないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル又は2,4,6-トリメトキシベンジル等)によるジペプチドアミド結合において保護されているジペプチドを使用することによって改良され得る。セリン又はトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドを使用してもよい(例えば、Novabiochem社から入手可能、W.R. Sampson (1999)、J. Pep. Sci. 5、403も参照されたい)。使用したFmoc-保護アミノ酸誘導体は、推薦される標準物質:例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社、又はNovabiochem社から供給される、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、又はFmoc-Val-OH等であった。特に指定されない場合、アミノ酸の天然のL体が使用される。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護した(例えば、N末端にHisを有するペプチドの場合、Boc-His(Boc)-OH又はBoc-His(Trt)-OH)。SPPSを使用したモジュール側鎖結合の場合、以下の好適に保護された構築ブロック(これらに限定されるわけではないが、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、ノナデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、テトラデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、又は4-(9-カルボキシノニルオキシ)安息香酸tert-ブチルエステル等)を使用した。以下に述べる全ての操作は、250μmolの合成スケールにおいて実施した。
方法:SPPS_P
樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAt又はOxyma Pure(登録商標)を伴ったNMP中における300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)、を使用して、Protein Technologies社(Tucson、AZ 85714、U.S.A.)のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizerにおいて、250μmolスケールにてSPPS_Pを実施した。Fmoc-脱保護は、NMP中における20%(v/v)のピペリジンを使用して実施した。カップリングは、NMP中における3:3:3:4のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DIC/コリジンを使用して実施した。脱保護工程とカップリング工程との間に、NMP及びDCMのトップ洗浄(7ml、0.5分、それぞれ2×2)を行った。カップリング時間は、概して60分であった。これらに限定されるわけではないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、又はBoc-His(Trt)-OHを含むいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」させたが、これは、最初のカップリング後(例えば、60分)、樹脂から排出させ、更なる試薬(アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))を添加し、DIC、及びコリジン)、混合物を再び反応させる(例えば、60分)ことを意味する。
CEM Corp.社(Matthews、NC28106、U.S.A.)のマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機において、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAt又はOxyma Pure(登録商標)を伴ったNMP中における300mM)、例えば、低充填Fmoc-Lys(Mtt)-Wang(0.35mmol/g)を使用して、250μmol又は100μmolスケールにてSPPS_Lを実施した。NMP中における5%(v/v)のピペリジンを使用して、75℃までで30秒間、Fmoc脱保護を行ったが、この場合、樹脂から排出してNMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を今度は75℃で2分間繰り返した。NMP中における1:1:1のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DICを使用して、カップリングを実施した。カップリング時間及び温度は、概して、75℃までで5分であった。より大きいスケールの反応については、より長いカップリング時間、例えば10分を用いた。前のアミノ酸が立体障害されている場合(例えばAib)、ヒスチジンアミノ酸を、50℃で、二重カップリング又は四重カップリングさせた。アルギニンアミノ酸を室温で25分間カップリングさせ、次いで、75℃に5分間加熱した。これらに限定されるわけではないがAib等のいくつかのアミノ酸を「二重カップリング」させたが、これは、最初のカップリング(例えば、75℃で5分)の後に樹脂から排出させ、更なる試薬(アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))及びDIC)を添加し、混合物を再び加熱する(例えば、75℃で5分)ことを意味する。脱保護工程とカップリング工程との間に、NMP洗浄(5×10ml)を実施した。
樹脂充填に対して9倍過剰なFmoc-アミノ酸を使用して、Protein Technologies社(Tucson、AZ 85714 U.S.A.)のSymphony Solid Phase Peptide Synthesiserにおいて、250μmolスケールにてSPPS_Sを実施した。樹脂充填は、典型的には、0.25mmol/g~0.4mmol/gの範囲であった。Fmoc脱保護は、NMP中における20%(v/v)のピペリジンを使用して実施した。カップリングは、NMP中における3:3:3:4のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DIC/コリジンを使用して実施した。脱保護工程とカップリング工程との間に、NMP及びDCMのトップ洗浄(7ml、0.5分、それぞれ2×2)を行った。カップリング時間は、概して60分であった。これらに限定されるわけではないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、又はBoc-His(Trt)-OHを含むいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」させたが、これは、最初のカップリング後(例えば、60分)、樹脂から排出させ、更なる試薬(アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))、DIC、及びコリジン)を添加し、混合物を再び反応させる(例えば、60分)ことを意味する。
二酸のモノエステル
C8、C10、C12、C14、C16及びC18二酸をトルエン中におけるBoc-無水DMAP t-ブタノールと一緒に一晩還流し、主にt-ブチルモノエステルを得る。後処理後、一酸、二酸、及びジエステルの混合物を得る。精製は、洗浄、ショートプラグ(short plug)のシリカろ過、及び結晶化により実施する。イコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルは、当技術分野において公知のように調製することができる。方法については、WO2010102886A1を参照されたい。
アシル化がリシン側鎖上に存在する場合、アシル化されるべきリシンのεアミノ基を、延長部分及びリンカーの結合のための経路に応じて、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、又はBocのいずれかで保護した。Dde-脱保護又はivDde-脱保護を、NMP中における2%(v/v)ヒドラジンにより実施し(2×20ml、各10分)、次いでNMP洗浄を行った(4×20ml)。DCM中における2%(v/v)のTFA及び2~3%(v/v)のTIS(5×20ml、各10分)、続いてDCM(2×20ml)、DCM中における10%(v/v)のMeOH及び5%(v/v)のDIPEA(2×20ml)、並びにNMP洗浄(4×20ml)によって、又はヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25、5×20ml、各10分)による処理と、それに続く上記のような洗浄とによって、Mtt-脱保護又はMmt-脱保護を実施した。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化工程によって除去した。ヘキサフルオロイソプロパノール又はヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25)によって室温で30分間、続いてDCMによる洗浄(7ml×5)、続いてNMP洗浄(7ml×5)によって、Mtt脱保護を実施した。側鎖エレメントは、樹脂固定ペプチドのアシル化によって、又は保護されていないペプチドの溶液中でのアシル化によって、ペプチドに結合させることができる。保護されたペプチジル樹脂に側鎖エレメントを結合する場合、結合は、SPPSを使用したモジュール及び好適に保護された構築ブロックであり得る。
N-ε-リジン保護基がMttである場合、Mtt基を、無希釈のHFIPによって除去し(3×15分)、続いて、DCMによって洗浄して、Preludeペプチド合成機においてアシル化を実施した(10当量のFmoc-AA、10当量のDIC、及び10当量のOxyma Pure(登録商標)、10当量のコリジンで30分間、及びFmoc基を除去するためにNMP中における25%(v/v)のピペリジン)。Fmoc-Glu-OtBuを4時間かけて二重カップリングさせた。同じ条件を使用して、末端残基を結合させた。
N-ε-リシン保護基を、上記において説明したように除去し、上記において説明したような好適に保護された構築ブロックを使用したLibertyペプチド合成機における1つ又は複数の自動化工程によって、リシンの化学修飾を実施した。二重カップリングを、SPPS_Pにおいて説明したように実施した。
N-ε-リジン保護基を、上記において説明したように除去し、上記において説明したような好適に保護された構築ブロックを使用して、Symphonyペプチド合成機における1つ又は複数の自動化工程によってリジンの化学修飾を実施した。二重カップリングを、SPPS_Pにおいて説明したように実施した。
N-ε-リジン保護基を、上記において説明したように除去した。側鎖エレメントを、NMP/DCM(1:1、10ml)に溶解させた。活性化試薬、例えば、HOBt又はOxyma Pure(登録商標)(樹脂に対して4モル当量)及びDIC(樹脂に対して4モル当量)を添加し、溶液を15分間撹拌した。溶液を樹脂に添加し、DIPEA(樹脂に対し4モル当量)を添加した。樹脂を、室温で2時間から24時間振盪した。樹脂を、NMP(2×20ml)、NMP/DCM(1:1、2×20ml)20、及びDCM(2×20ml)で洗浄した。
N-ε-リジン保護基を、上記において説明したように除去した。側鎖のアシル化を、Preludeペプチド合成機において実施した(10当量のFmoc-AA、10当量のDIC、及び10当量のOxyma Pure(登録商標)、10当量のコリジンで30分間、及びFmoc基を除去するためにNMP中における25%(v/v)のピペリジン)。Fmoc-Glu-OtBuを4時間かけて二重カップリングさせた。ペプチド骨格をシェーカーに移した。側鎖エレメントを、NMP/DCM(1:1、10ml)に溶解させた。活性化試薬、例えば、HOBt又はOxyma Pure(登録商標)(樹脂に対して4モル当量)及びDIC(樹脂に対して4モル当量)を添加し、溶液を15分間撹拌した。溶液を樹脂に添加し、DIPEA(樹脂に対して4モル当量)を添加した。樹脂を、室温で2時間から24時間振盪した。樹脂を、NMP(2×20ml)、NMP/DCM(1:1、2×20ml)20、及びDCM(2×20ml)で洗浄した。
方法:CP_M1
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドを、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5又は92.5/5/2.5)による2~3時間の処理と、続くジエチルエーテルによる沈殿とによって、樹脂から切断した。ペプチドを、好適な溶媒(例えば、30%(v/v)酢酸等)に溶解させ、アセトニトリル/水/TFAを使用して、C18、5μMのカラムでの標準的なRP-HPLCにより精製した。画分を、UPLC、MALDI、及びLCMS法の組合せによって分析し、適切な画分をプールし、凍結乾燥した。
1.LC-MS法
方法:LCMS_4
Waters Acquity UPLCシステム、及びMicromass社のLCT Premier XE質量分析計からなる設定において、LCMS_4を実施した。溶離液:A:水中における0.1%(v/v)ギ酸
B:アセトニトリル中における0.1%(v/v)ギ酸。分析は、室温において、適切な体積の試料(好ましくは2~10μl)をカラム上に注入することによって実施し、これをA及びBの勾配で溶離させた。UPLC条件、検出器の設定、及び質量分析計の設定は、以下の通りであった。カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm。勾配:0.4ml/分で4.0分(或いは8.0分)間での直線的な5%~95%のアセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブルUV検出器)からの類似体出力)、MSイオン化モード:API-ES。
スキャン:100~2000amu(或いは、500~2000amu)、工程:0.1amu。
方法:B4_1
デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用してRP-分析を実施した。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラムを用いて、40℃で、214nm及び254nmでのUV検出値を収集した。UPLCシステムを、A:99.95%(v/v)のH2O、0.05%(v/v)のTFA;B:99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離液リザーバーに接続した。以下の直線勾配を使用した:95%のA、5%のBから5%のA、95%のBによる流速0.40ml/分で16分間。
(実施例1)
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7~37)-ペプチド
Chem.21:
調製方法:SPPS_P;SC_M2;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.1分 m/z:m/5=1013、m/4=1266、m/3=1688
UPLC_B4_1:Rt=8.5分
N{イプシロン-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 22:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.2分 m/z:m/5=843、m/4=1054、m/3=1405
UPLC_B4_1:Rt=9.4分
N{イプシロン-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly
Chem. 23:
調製方法:SPPS_L;SC_L;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.1分 m/z:m/4=1310、m/3=1746
UPLC_B4_1:Rt=8.2分
N{イプシロン-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 24:
調製方法:SPPS_S;SC_S;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.2分 m/z:m/5=998、m/4=1248、m/3=1663
UPLC_B4_1:Rt=8.2分
N{イプシロン-26}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Trp8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 25:
調製方法:SPPS_S;SC_S;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.6分 m/z:m/5=774、m/4=967、m/3=1289
UPLC_B4_1:Rt=9.9分
8Wデュラグルチドを、以下の実施例6Aにおいて説明されるように調製した。
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 26:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.1分 m/z:m/5=1109、m/4=1386、m/3=1848
UPLC_B4_1:Rt=9.0分
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 27:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.2分 m/z:m/5=1019、m/4=1273
UPLC_B4_1:Rt=8.6分
N{アルファ}([Trp8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
Chem. 28:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.9分 m/z:m/5=1165、m/4=1456、m/3=1940
UPLC_B4_1:Rt=11.3分
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 29:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.9分 m/z:m/5=1345、m/4=1681、m/3=2241
UPLC_B4_1:Rt=11.0分
N{アルファ}([Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Pro37]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[ビス[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]プロピル]アミノ]アセチル]Lys
Chem. 30:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.8分 m/z:m/5=1373、m/4=1716、m/3=2288
UPLC_B4_1:Rt=10.7分
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 31:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=3.3分 m/z:m/5=1287、m/4=1609、m/3=2145
UPLC_B4_1:Rt=11.0分
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[ビス[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]プロピル]アミノ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem. 32:
調製方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=2.9分 m/z:m/5=1296、m/4=1619、m/3=2159
UPLC_B4_1:Rt=11.0分
この化合物は、配列番号1の天然のGLP-1(GLP-1(7~37)-ペプチド)である。この化合物は、当技術分野において公知のように調製することができる。
[Pro8,Glu22,Arg26]-GLP-1-(7~37)-ペプチド
調製方法:SPPS_P;CP_M1
LCMS_4:Rt=1.8分 m/z:m/4=871、m/3=1161、m/2=1742
[Gly8]-GLP-1-(7~37)-ペプチド
調製方法:SPPS_S;CP_M1
LCMS_4:Rt=1.7分 m/z:m/4=836、m/3=1115
[Trp8]-GLP-1-(7~37)-ペプチド
調製方法:SPPS_P;CP_M1
LCMS_4:m/z:m/4=869、m/3=1158、m/2=1737
この化合物は、WO2015/155151の実施例15である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例1の化合物と異なる。
この化合物は、WO2006/097537の実施例4、すなわち、N{イプシロン-26}-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7~37)ペプチドである。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例2の化合物と異なる。
この化合物は、WO2012/140117の実施例31である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例3の化合物と異なる。
この化合物は、WO2011/080103の実施例2である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例4の化合物と異なる。
この化合物は、WO98/08871の実施例37である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例5の化合物と異なる。
デュラグルチドは、GLP-1類似体のFc融合タンパク質である。その調製及び特徴付けは、GlaesnerらによるDiabetes/Metabolism Research and Reviews、2010、26巻、287~296頁に記載されている(参照により本明細書に組み入れられる)。デュラグルチドというINN名を獲得した、GlaesnerのGLP-1-Fc融合タンパク質は、LY2189265と呼ばれる。リンカー(4×G-S-4×G-S-4×G-S-A)を含むGLP-1類似体ペプチド部分のアミノ酸配列は、HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAであり、Glaesnerらの291頁の図1の凡例を参照されたい。これは、本発明の配列表の配列番号14のアミノ酸17~63及び308~354の配列に相当する。IgG-Fc融合パートナーは、Glaesnerらの290頁の右側の欄の「The GLP-1-Fc fusion protein LY2189265 has preserved in vitro activity and an extended in vivo half-life」の見出しのセクションの第1のパラグラフに記載されている。これは、本発明の配列表の配列番号14の残りの非シグナルペプチド部分(すなわち、アミノ酸64~291及び355~582)に相当する。Glaesnerらによれば、以下の置換がIgG-Fc部分において為された:S228P、F234A、L234A(抗体に対して標準であるカバットナンバリング(Kabat Numbering)を使用、これは、それぞれ、配列番号14のアミノ酸73、79、及び80に対応する)。
CD33-デュラグルチド(ここで、CD33は、ヒトCD33抗原であるGp67由来のシグナルペプチドである)をコードする化学的に合成されたDNA断片を含有する、ベクター構築物を作製した。DNA断片によってコードされる(デュラグルチドの)アミノ酸配列の成熟部分は、配列番号14において与えられる(アミノ酸17~291及び308~582)。CD33-デュラグルチド遺伝子に8W変異を導入するために、構築物において変異誘発を実施した。結果として得られるDNA断片によってコードされるアミノ酸配列の成熟部分は、配列番号15において与えられる(配列番号15のアミノ酸1~275及び276~550、すなわち、二量体でもある)。配列番号15において、アミノ酸1~47及び276~322の断片のそれぞれは、リンカーと共にGLP-1ペプチドを構成し、その一方で、配列番号15のアミノ酸48~275及び323~550は、IgG-Fc部分であり、それらにおいて、Cys55とCys330との間、並びにCys58とCys333との間には、Cys-Cys結合が存在する。
一過性発現ベクターでのデュラグルチド及び8Wデュラグルチド構築物のクローニングによって結果として得られる2つのプラスミドを、Expi293(商標)Expression System(Thermo Fisher Scientific、Cat no.A14635)において200mLスケールで発現させた。1mgのDNA構築物/L(トランスフェクトされた細胞)を使用して、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションは、発現システムの供給元によって提供されたプロトコルに従って実施した。トランスフェクトされた細胞を、オービタルシェーカーにおいて36.5℃で5日間培養した。上清を遠心分離によって収穫した。続いて、上清を、0.22μmの細孔のPESフィルターを使用して無菌ろ過し、精製を行った。
デュラグルチド又は8Wデュラグルチドを含有する細胞不含の上清を、Protein Aカラムに適用した。カラムをPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、結合しているタンパク質を0.1Mの酢酸で溶離させた。溶離した画分をすぐに、0.3ボリュームの1Mのトリス-Cl(pH9.0)と混合した。タンパク質を、PBS中において実行されているサイズ排除カラムを通して更に精製するか、又はPBS中において脱塩カラムを通して脱塩した。デュラグルチド又は8Wデュラグルチドを含有する画分を、SDS-PAGE及び質量分析法によって特徴付けし、無菌ろ過し(0.22μm)、濃度を評価して(280nmでの吸収)、-20℃で貯蔵した。質量分析法を使用して得られた、実験的に特定された質量を、それぞれ、デュラグルチド及び8Wデュラグルチドの同一性について検証した。
この化合物は、WO2015/155151の実施例20である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例7の化合物と異なる。
この化合物は、WO2015/155151の実施例1である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例8の化合物と異なる。
この化合物は、WO2015/000942の実施例3である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例9の化合物と異なる。
この化合物は、WO2014/202727の実施例32である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例10の化合物と異なる。
この化合物は、WO2016/083499の実施例10である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例11の化合物と異なる。
この化合物は、WO2016/097108の実施例14である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例12の化合物と異なる。
この化合物は、WO2016/083499の実施例11である。これは、Trp8の代わりにAib8を有する点においてのみ、実施例13の化合物と異なる。
実施例14:インビトロでのDPP-IV安定性
この実施例の目的は、天然のGLP-1との比較において、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-IV)による分解に対するGLP-1類似体の安定性を試験することである。実施例A、B、C、及びDのGLP-1類似体を、下記において説明するように試験した。
ペプチドをDPP-IVと共に緩衝液中においてインビトロでインキュベートし、一定間隔で試料を採取し、更なる分解を止めるためにDPP-IV酵素を不活性化させ、試料中の非分解ペプチドの量をLC-MSを使用して特定する。
緩衝液A
緩衝液Aは、0.005%(v/v)のTween20(登録商標)(Sigma-Aldrich社、USA)及び0.001%(w/v)のBSA(Sigma-Aldrich社、USA)を添加し、pHを7.4に調節したHEPES緩衝液(Gibco、Life Science社製、NY、USA)である。
LC-MSは、Bruker Daltonics社製のWaters Acquity UPLCシステム及びMaxis 4Gからなる設定において実施した。移動相は、A:水中における0.1%(v/v)ギ酸、と、B:アセトニトリル中における0.1%(v/v)ギ酸、とで構成された。HPLC分析は、60℃において、10μlの試料をカラム上に注入することによって実施し、これをA及びBの勾配で溶離させた。UPLC条件、検出器の設定及び質量分析計の設定は、以下の通りであった:カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-4、1.7μm、2.1mm×50mm。勾配:0.3ml/分で8分間での直線的な5%~70%の移動相B。MSは、陽イオン化モードにおいて、m/zイオン化モードでのエレクトロスプレーイオン化及びm/z300~1800のスキャンにより実施した。
リラグルチド(実施例5Aの化合物)を内部標準として使用した。
10μMのそれぞれのペプチドをDPP-IV(組換えジペプチジルペプチダーゼ、R & D systems、2μg/ml)と共に、緩衝液A中において37℃でインキュベートした。試料のアリコートを、3分、8分、15分、30分、60分、120分、及び180分に採取した。1%(v/v)のTFA(Biosolve BV社、The Netherlands)及び内部標準を含有する6ボリュームのエタノールを添加することによって反応を終了させた。それぞれの非分解ペプチドに対して、試料をLC-MSによって分析した。(GraphPad Prismにより)一次速度則に従ってデータをプロットし、ソフトウェアによって半減期(T1/2)を算出し、分において報告した。
結果として得られた半減期を、実施例Aの化合物(天然のGLP-1)の半減期との比較においてTable 1(表1)に示す。
インビトロでの効力
この実施例の目的は、選択された比較例の化合物と一緒に、本発明のGLP-1化合物の活性又は効力を試験することである。インビトロでの効力は、機能的全細胞アッセイにおけるヒトGLP-1受容体活性化の尺度である。
インビトロでの効力は、レポーター遺伝子アッセイでのヒトGLP-1受容体の応答を測定することによって特定した。アッセイは、ヒトGLP-1受容体を発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答エレメント(CRE)のためのDNAと、ホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)のための遺伝子とを含有する、安定的にトランスフェクトされたBHK細胞株において実施した。ヒトGLP-1受容体が活性化されると、それにより、結果としてcAMPの産生が生じ、これにより、結果としてルシフェラーゼタンパク質の発現が引き起こされる。アッセイインキュベーションが完了すると、ルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を添加し、酵素がルシフェリンをオキシルシフェリンに転化させ、それによりバイオルミネセンスが生じる。アッセイの読み出しとして、発光を測定する。
このアッセイにおいて使用する細胞(クローンFCW467-12A/KZ10-1)は、BHKTS13が親細胞株であるBHK細胞であった。細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現するクローン(FCW467-12A)に由来しており、現在のクローンを得るために、CREルシフェラーゼによる更なるトランスフェクションによって確立された。
下記の化学物質:Pluronic F-68(10%)(Gibco 2404)、オボアルブミン(Sigma A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、1MのHepes(Gibco 15630)、Glutamax 100×(Gibco 35050)、及びsteadylite plus(PerkinElmer 6016757)を、アッセイにおいて使用した。
細胞培養培地は、10w/v%のFBS(ウシ胎仔血清;Invitrogen 16140-071)、1mg/mlのG418(Invitrogen 15140-122)、240nMのMTX(メトトレキサート;Sigma M9929)、及び1w/v%のpen/strep(ペニシリン/ストレプトマイシン;Invitrogen 15140-122)を含むDMEM培地からなった。
1)細胞ストックを、37℃の水浴において解凍した。
2)細胞をPBSにおいて3回洗浄した。
3)細胞をカウントし、アッセイ培地中において5×103細胞/50μl(1×105細胞/ml)に調節した。50μlのアリコートの細胞を、アッセイプレートの各ウェルに移した。
4)試験化合物のストックと参照化合物とを、アッセイ緩衝液中において0.2μMの濃度に希釈した。化合物を、以下の濃度を得るために10倍に希釈した:2×10-7M、2×10-8M;2×10-9M、2×10-10M、2×10-11M、2×10-12M、2×10-13M、及び2×10-14M。
5)50μlのアリコートの化合物又はブランクを、希釈プレートからアッセイプレートに移した。化合物は、以下の最終濃度において試験した:1×10-7M、1×10-8M;1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12M、1×10-13M、及び1×10-14M。
6)アッセイプレートを5%のCO2のインキュベーター中において37℃で3時間インキュベートした。
7)アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温で15分間静置した。
8)100μlのアリコートのsteadylite plus試薬を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。
9)各アッセイプレートを光から保護するためにアルミ箔で覆い、室温で30分間振盪した。
10)各アッセイプレートをBioTek Synergy 2 Multi-Mode Readerで読み取った。
BioTek Synergy 2 Multi-Mode Readerからのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。ソフトウェアは、非線形回帰(log(アゴニスト)対反応(3つのパラメータ))を実施する。ソフトウェアによって計算され、pM単位において報告されたEC50値を、下記のTable 2(表2)に示す。
GLP-1受容体結合性
この実施例の目的は、選択された比較例の化合物と一緒に、インビトロでの本発明のGLP-1化合物の受容体結合性を試験することである。受容体結合性は、ヒトGLP-1受容体に対する誘導体の親和性の尺度である。
ヒトGLP-1受容体に対する受容体結合性を、競合結合アッセイにおいて測定した。このタイプのアッセイでは、標識されたリガンド(この場合は125I-GLP-1)を受容体に結合させる。ヒトGLP-1受容体を含有する単離された膜に、一連の濃度において各化合物を添加し、標識されたリガンドの置き換えをモニターする。受容体結合性は、標識されたリガンドの半分が受容体から置き換えられる濃度として報告される(IC50値)。アルブミンへの誘導体の結合性を試験するために、ヒト血清アルブミン(HSA)の低濃度(最大0.001%(w/v)の最終アッセイ濃度)において、並びにかなりより高い濃度のHSAの存在下(2.0%(w/v)最終アッセイ濃度)において、アッセイを実施した。HSAの存在下でのIC50値の増加は、血清アルブミンに対する親和性を示しており、動物モデルにおいて試験物質の延長された薬物動態学的プロファイルを予測する方法を表す。
以下の化学物質をアッセイにおいて使用した:ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A1653)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、Pen/strep(Invitrogen 15140-122)、G418(Invitrogen 10131-027)、1MのHepes(Gibco 15630)、EDTA(Invitrogen 15575-038)、PBS(Invitrogen 14190-094)、ウシ胎仔血清(Invitrogen 16140-071)、EGTA、MgCl2(Merck 1.05832.1000)、Tween 20(Amresco 0850C335)、SPA粒子(麦芽凝集素(WGA)SPAビーズ、Perkin Elmer RPNQ0001)、[125I]-GLP-1]-(7~36)NH2(社内製造)、OptiPlate(商標)-96(Packard 6005290)。
このアッセイにおいて使用した細胞(クローンFCW467-12A)は、BHKTS13が親細胞株であるBHK細胞であった。細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現する。
1.受容体結合性アッセイのために、低HSA(0.005%(w/v))の存在下において、50μlのアッセイ緩衝液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイを工程3により続けた。
2.受容体結合性アッセイのために、高HSA(2%(w/v))の存在下において、50μlの8%(w/v)アルブミンストックを、アッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイを工程3により続けた。
3.試験化合物を以下の濃度を得るために順次希釈した:8×10-7M、8×10-8M、8×10-9M、8×10-10M、8×10-11M、8×10-12M、及び8×10-13M。25μlを、アッセイプレートの適切なウェルに添加した。
4.細胞膜アリコートを解凍し、それらの使用濃度に希釈した。50μlをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
5.WGA SPAビーズを、20mg/mlにおいてアッセイ緩衝液に懸濁させた。アッセイプレートに添加する直前に、懸濁液をアッセイ緩衝液において10mg/mlに希釈した。50μlをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
6.25μlの[125I]-GLP-1]-(7~36)NH2の480pM溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加することによってインキュベーションを開始した。総数/ウェルを測定するために、25μlのアリコートを確保した。
7.アッセイプレートを30℃で2時間インキュベートした。
8.アッセイプレートを10分間遠心分離した。
9.アッセイプレートを、Packard TopCount NXT機器において読み取った。
個々の繰り返しを、GraphPad Prismにおいて非線形回帰を使用して分析した。ソフトウェアによってIC50値を計算し、nM単位において報告した。各試料について、最低2回の繰り返しを測定した。報告された値は、各化合物に対する全ての測定値の平均である。
以下の結果を得た。
db/dbマウスにおける薬力学的研究
研究の目的は、糖尿病設定において血糖(BG)及び体重(BW)に対する本発明のGLP-1誘導体の急性効果を検証することである。
完全組換えプロセス対半組換えプロセス、発現収率
背景
この実施例の目的は、本発明のGLP-1誘導体のDPP-iv安定(8W)ペプチド部分の発現のための完全組換えプロセスを説明することである。
TDH3プロモーター、MFアルファプレ-プロ-ペプチドをコードする遺伝子、ペプチドDVKPGQPMYDDDDK(配列番号24)でN末端を延長したそれぞれのGLP-1ペプチド、酵母での維持のための最小限の2ミクロンの領域、及び選択可能なマーカー、すなわち、S.ポンベ由来のTPI遺伝子(図1を参照されたい)、を含有するプラスミドを構築した。図1において、AMP-Rは、アンピシリン抵抗性遺伝子(ベータ-ラクタマーゼ)を表し、STBは、娘細胞間においてプラスミドを分配する目的を果たす一連の小反復を意味する(場合により、REP3と呼ばれる)。
Claims (13)
- 式I:
(P-L)U-B-GLP1
[式中、
- GLP1は、式II:
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
(式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa37、Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、又はXaa42のうちの1つが存在しない場合、それぞれの後続のアミノ酸残基も存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも1つはLysである)
を有するGLP-1類似体であり、
- (P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、
- Uは、化合物における置換基(P-L)の数を表し、1又は2であり、ここで、各置換基(P-L)は、
(i)Chem.10、Chem.11、Chem.12、Chem.13、及びChem.14:
Chem.10:
(ii)Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
ここで、
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8~20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0~4の範囲の整数を表し;
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表し;
(iii)分岐基(B)は、存在する場合、BL-PL又はBLであり、
ここで、BLは、Chem.19及びChem.20:
Chem.19:
ここで、u及びvは、独立して、0~5の範囲の整数を表し、各wは、0~2の範囲の整数を表し、ただし、uが0の場合は、vは1~5の範囲の整数であり、vが0の場合は、uは1~5の範囲の整数であり、
PLは、Chem.16:
ここで、k及びlのそれぞれは、独立して、1~5の範囲の整数を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - 式Ia: (P-L)-GLP1
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - 式Ib: (P-L)2-GLP1
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - 式Ic: (P-L)2>BL-PL-GLP1
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - 式Id: (P-L)2>BL-GLP1
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 21:
Chem. 22:
Chem. 23:
Chem. 24:
Chem. 25:
Chem. 26:
Chem. 27:
Chem. 28:
Chem. 29:
Chem. 30:
Chem. 31:
及び
Chem. 32:
- 式IIを有するGLP-1類似体を組換えによって製造する工程を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
- GLP-1類似体が、GLP-1活性を有し、DPP-IV安定化されている、請求項7に記載の方法。
- 組換えによって製造されたGLP-1類似体を精製する工程を更に含む、請求項7~8のいずれか一項に記載の方法。
- GLP-1類似体のLys残基に置換基を結合させ、得られるGLP-1化合物を精製する工程を更に含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- (i)糖尿病の全ての形態の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害の予防及び/又は処置;
(v)摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善;
(viii)心臓血管疾患の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下;
(ix)胃腸疾患及び/又は炎症の予防及び/又は処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用の予防及び/又は処置
に使用される、請求項12に記載の医薬。
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MANANDHAR, B. et al.,Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Analogs: Recent Advances, New Possibilities, and Therapeutic Implications,J. Med. Chem.,2015年,Vol.58, No.3,P.1020-1037 |
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