ES2784489T3 - Derivados de biarilo como agonistas de GPR120 - Google Patents

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Young Kwan Kim
Sang Yun Park
Hyun Woo Joo
Eun Sil Choi
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Abstract

Derivado de biarilo, o sal farmacéuticamente aceptable o isómero E o Z, o isómero R o S del mismo, seleccionado de los siguientes compuestos: ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico; ácido 4-[[5-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oxi]pentanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-(4-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoxi)-butírico; ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[2-cloro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoxi-fenoxi]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[4-[6-(ciclopentoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-butírico; ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-pirrolidin-1-il-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,3-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-[6-(ciclopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butírico; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de biarilo como agonistas de GPR120
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de biarilo como agonistas de GPR120, a un método para preparar los mismos, a una composición farmacéutica que comprende los mismos como principios activos y al uso de la misma. En el presente documento, un agonista de GPR120 significa un compuesto que puede usarse eficazmente para prevenir o tratar diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, formentando el GLP-1 en el tubo digestivo y la acción antiinflamatoria.
Antecedentes de la técnica
La diabetes se divide en dos tipos, es decir diabetes tipo 1 dependiente de la insulina y diabetes tipo 2 independiente de la insulina (resistente al tratamiento con insulina) que se encuentra en el 90% o más de los pacientes diabéticos. Se sabe que los agonistas de GPR120, que se destacan por el posible tratamiento de la 2 diabetes tipo 2, tienen (1) un efecto antidiabético provocado por las acciones de aumentar la hormona incretina en células intestinales, (2) una acción antiinflamatoria en macrófagos y (3) una acción de mejora en la resistencia al tratamiento con insulina en lipocitos. También se conocen como un posible tratamiento de la diabetes tipo 1 debido a la mejora en la proliferación de células pancreáticas por la acción antiinflamatoria.
El receptor 120 acoplado a proteínas G (GPR120) se expresa ampliamente en los intestinos, los pulmones, el tejido adiposo y los macrófagos que inducen la inflamación, y se activa por ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) de cadena larga. El GPR120 estimula la secreción de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) por FFA. Se sabe que el GLP-1, una hormona incretina, estimula la secreción de insulina en el páncreas de manera dependiente de la glucemia, y también tiene el efecto de mejora de la resistencia al tratamiento con insulina, la proliferación de células P, inapetencia y aumento de saciedad. Recientemente, se sabe que el GPR120 se relaciona con la mejora de resistencia a la insulina y el efecto antiinflamatorio y, por tanto, se considera como una diana para desarrollar un fármaco para mejorar eficazmente la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y la obesidad que implica una inflamación crónica de nivel bajo. Además, en experimentos con animales de diabetes tipo 1, se notifican agonistas de GPR120 que mejoran la secreción de insulina por la acción de proliferación de células P.
Dado que los agonistas de GPR120 también tienen una acción antiinflamatoria, se notifica que son un posible tratamiento de enfermedades relacionadas con inflamación, por ejemplo, esteatohepatitis, artritis reumatoide, etc. Teniendo en cuenta lo anterior, las investigaciones sobre agonistas de GPR120 están activamente en progreso. En los compuestos representativos presentados como agonistas de GPR120, se conectan dos grupos arilo con una estructura de puente central, y el rasgo característico es que uno de los dos grupos arilo se sustituye con ácido carboxílico. Los compuestos agonistas de GPR120 se divulgan en los documentos WO2011/159297, WO2010/080537, WO2010/104195, WO2010/048207, WO2009/147990, WO2008/066131, WO2008/103500 y WO2008/139879.
Divulgación de la invención
Problema técnico
El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de biarilo como agonistas de GPR120.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar los derivados de biarilo.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, que comprende como principios activos los derivados de biarilo, y un método para preparar la composición.
Todavía otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la prevención y el tratamiento de diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, cuya composición comprende los derivados de biarilo como principios activos.
Solución al problema
Por tanto, la presente divulgación trata sobre derivados de biarilo de fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos:
Figure imgf000003_0001
A y B representan independientemente fenilo o piridina,
uno cualquiera de R1-D- y R2-E- puede no existir, D y E representan independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, o representan una unión directa, y uno cualquiera de R1 y R2 puede no existir, o R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterocicloalquilo C3-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C10, alquil C1-C6-heterocicloalquilo C3-C10, arilo, alquilarilo C1-C6, heteroarilo o alquil C1-C6-heteroarilo C5-C6 opcionalmente sustituidos, y cuando D y E representan nitrógeno o carbono, R1 y R2 pueden representar dos o tres alquilos C1-C6, cicloalquilos C3-C10, alquenilos C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C6-cicloalquilos C3-C10, arilos o alquilarilos C1-C6 opcionalmente sustituidos que pueden ser el mismo o diferente,
G representa -J-(CR5R6)p, en la que J representa oxígeno o azufre, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxilo o amina, y R5 y R6 que se sustituyen en el mismo o diferente carbono pueden conectarse para formar un cicloalquilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido,
R3 y R4 pueden no existir independientemente en función del número de m o n, o representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido,
R7 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
m y n representan independientemente un número entero de 0 a 5, y
p representa un número entero de 1 a 6.
Los compuestos de fórmula 1 pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales de adición de ácido que se forman a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; ácidos orgánicos tales como ácido tartático, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico; o ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, que forman sales de adición de ácido no tóxicas que incluyen aniones farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las sales de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales con metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio; sales con aminoácido tal como lisina, arginina y guanidina; sales orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina y trietilamina. Los compuestos de fórmula 1 según la presente invención pueden convertirse en sus sales mediante métodos convencionales.
Además, dado que los compuestos de fórmula 1 pueden tener un centro de carbono asimétrico y un eje o plano asimétrico, pueden existir como isómero E o Z, isómero R o S, mezclas racémicas o mezclas de diaestereoisómeros y cada diastereómero.
En el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “los compuestos de fórmula 1” se usa para referirse a todos los compuestos de fórmula 1, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos.
Los términos usados en el presente documento se definen de la siguiente manera.
Halógeno o halo significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Alquilo significa hidrocarburos lineales o ramificados, y es preferiblemente alquilo C1-C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, ferc-butilo, acetileno, vinilo, trifluorometilo y similares.
Cicloalquilo significa hidrocarburos de anillo individuales o condensados parcial o completamente saturados, y es preferiblemente cicloalquilo C3-C10, Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares.
Arilo significa hidrocarburos aromáticos, preferiblemente arilo C5-C10, e incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo y similares.
Heteroarilo significa hidrocarburos aromáticos que forman un anillo individual o condensado que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y es preferiblemente heteroarilo C3-C9. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, isoxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiofenilo, benzotiazol, bencimidazol, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolopiridilo y similares.
Heterociclilo significa hidrocarburos parcial o completamente saturados que forman un anillo individual o condensado que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y es preferiblemente heterociclilo C3-C10. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofurano y similares.
Arilalquilo y heteroarilalquilo significan grupos que se forman por la combinación de arilo con alquilo o heteroarilo con alquilo mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, tiofenmetilo, pirimidinmetilo y similares.
La amina, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo y heteroarilalquilo mencionados anteriormente pueden sustituirse con al menos un grupo seleccionado de los siguientes grupos: alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, oxo, ciano, halo, nitro, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(S)R, -C(O)NRR, -NR2, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(S)R y -NRC(S)NRR, en los que R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, y cuando se sustituyen dos R, pueden conectarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo.
La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a los siguientes compuestos:
ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2-cloro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2-fluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoxi-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopentoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-pirrolidin-1-il-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,3-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-metil-fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido 4-[[5-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oxi]pentanoico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 2-[1-[[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ciclopropil]acético; ácido 2-[1-[[4-[3-(ciclobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ciclopropil]acético; ácido 4-[[6-[3-(ciclobutoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico;
ácido 4-[[6-[3-(ciclopentoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico;
ácido 4-(2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-(3,5-difluoro-2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fenoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-cidopropNirietNsulfanN-piridin-3-N)-fenoxi]-butmco;
ácido 4-[4-(2-ddobutNsulfanil-piridin-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]-butmco;
ácido 4-[4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-(3,5-difluoro-2'-isopropoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclobutoxi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-(2'-cidopropNirietoxi-3,5-difluoro-bifeml-4-Noxi)-butmco;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-(2'-isopropoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-2-metil-butírico;
ácido 2-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoximetil]-ciclopropanocarboxílico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,5-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,5-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-terc-butNsulfanil-piridin-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]butmco;
ácido 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]hexanoico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isobutil-piridin-2-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-3,5-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(isopropilamino)-2-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[3-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(cidopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopropilmetilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclobutilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[3-(ciclopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[3-(ciclobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[5-cloro-2-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-(3-ciclopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[3-(ciclopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[6-(ciclopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[3-(ciclobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[6-(ciclobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-(6-ciclopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutil-3-piridil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-(ciclopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-morfolino-3-piridil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido (4S)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[4-(2-ddobutNsulfaml-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[4-[3-(cidobutoxi)feml]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido (4R)-4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxifenil)fenoxi]pentanoico;
ácido 4-(3'-ciclobutoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido [1-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciclopropil]-acético; ácido 4-(3'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-(3'-fenoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3'-ciclopentiloxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3'-propoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclobutoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclopentiloxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-cidopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[2-fluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclobutoxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclopentiloxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-[2'-(ciclopropilmetil-amino)-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,5-difluoro-2'-isopropilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3,5-difluoro-2'-propilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-[4-(2-cidopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-cidopentNoxi-3,5,5'-tnfluoro-bifeml-4-NsulfanN)-butmco;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3-fluoro-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(3-fluoro-2'-isopropoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,5'-difluoro-2'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,3'-difluoro-2'-isopropoxi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(3,3'-difluoro-5'-metil-2'-propoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(3-fluoro-2',4'-dipropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(6'-ciclopentiloxi-3,2'-difluoro-3'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,3'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,3'-difluoro-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 5-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopropoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 4-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico; ácido 4-[4-(2-etilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico;
ácido 4-[4-(2-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico;
ácido 4-(2'-ciclopentilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico; ácido 4-[4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxifenil)fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclobutoxi-pindm-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico;
ácido 4-[4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)oxi-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-[2-[2-(aziridin-1-il)etoxi]-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(3-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopropoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-(4-{2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclohexiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenoxi}-butírico;
ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-butírico;
ácido 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-butírico;
ácido 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico;
ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2,2,2-tnfluoro-etoxi)-piridin-3-N]-femlsulfaml}-butmco; ácido 4-[4-(2-cidobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenilsulfanil}-butírico; ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 6-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-hexanoico;
ácido 7-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-heptanoico; ácido 5-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico;
ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico;
ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-aliloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 4-[4-(2-but-2-iniloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
ácido 6-[4-[2-(ciclobutoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
ácido 6-[4-[2-(ciclobutilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico; ácido 6-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico; ácido 6-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
ácido 6-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico; ácido 6-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico; ácido 6-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico; ácido 6-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico; y ácido 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-hexanoico.
Los términos y las abreviaturas usados en el presente documento mantienen sus significados originales a menos que se indique lo contrario.
La presente invención también proporciona un método para preparar estos compuestos. A continuación en el presente documento, se explica el método para preparar los compuestos de fórmula 1 basándose en reacciones a modo de ejemplo con el fin de ilustrar la presente invención. Sin embargo, un experto en la técnica podría preparar los compuestos de fórmula 1 mediante diversos métodos basándose en la estructura de la fórmula 1. Es decir, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse mediante los métodos descritos en el presente documento o combinando diversos métodos divulgados en la técnica anterior. Por consiguiente, un método para preparar los compuestos de fórmula 1 no se limita a los siguientes métodos.
Tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 1, los compuestos de fórmula 1 pueden producirse por una reacción de acoplamiento C-C del compuesto 2 y el compuesto 3 en presencia de un catalizador de metal convencional y, si es necesario, hidrólisis adicional.
Figure imgf000013_0001
Además, los compuestos de fórmula 1 pueden producirse por una reacción de acoplamiento del compuesto 4 y el compuesto 5, el compuesto 6 o el compuesto 7 en presencia de reactivos de acoplamiento o base convencionales y, si es necesario, hidrólisis adicional, tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 2. En el esquema de reacción 2, Z-R7 y J de los compuestos 4 y 7 representan independientemente halógeno, OH, SH u O-alquilo. Cuando Z-R7 es O-alquilo, se convierte en Oh mediante reacción de desalquilación antes de someterse a la reacción de acoplamiento.
Figure imgf000014_0001
Los compuestos de fórmula 1 que tienen diversos sustituyentes también pueden producirse a través de una serie de etapas de reacción, tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 3. Específicamente, los compuestos de fórmula 1 pueden reducirse para dar el compuesto 1-1 usando agentes reductores convencionales, y el compuesto 1-1 puede oxidarse para dar compuestos de aldehido (compuesto 1-2) usando agentes oxidantes. El compuesto 1-3 puede producirse usando una reacción de olefinación convencional tal como la reacción de HWE (Horner-Wadsworth-Emmons). El compuesto 1-3 puede convertirse mediante reducción e hidrólisis en los compuestos de fórmula 1 que tienen diversos sustituyentes.
Los compuestos de fórmula 1 pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto 8 sustituido con radical J con el compuesto 9 o el compuesto 10 en presencia de base, catalizadores de metal o reactivos de acoplamiento convencionales, tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 4. En el esquema de reacción 4, J e Y representan independientemente halógeno, OH, SH o NH2. Cuando J es amina, puede llevarse a cabo una “reacción de aminación reductora” entre el compuesto 8 y el compuesto 11.
Figure imgf000015_0001
En el esquema de reacción 1 anterior, el compuesto 3 puede producirse por una reacción de acoplamiento del compuesto 12 y el compuesto 5, el compuesto 6 o el compuesto 7 en presencia de base o reactivos de acoplamiento convencionales, tal como se representa en el siguiente esquema de reacción 5. En el esquema de reacción 5, J y Z-R7 son tal como se definen en el esquema de reacción 2 anterior.
[Esquema de reacción 5]
Figure imgf000016_0001
En el esquema de reacción 2 anterior, el compuesto 4 puede producirse por reacción de acoplamiento del compuesto 2 y el compuesto 12 en presencia de reactivos de acoplamiento convencionales tales como catalizadores de metal, tal como se representa el siguiente esquema de reacción 6.
Figure imgf000016_0002
En los esquemas de reacción 1 a 6 anteriores,
X representa halógeno, ácido borónico o -OSO2CF3,
Y representa ácido borónico, halógeno o éster del ácido borónico, y
A, B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R7, m, n y p son tal como se describen en la definición de los compuestos de fórmula 1.
En la reacción anterior, puede usarse un metal de transición tal como paladio (Pd) como catalizador de metal convencional. Las reacciones anteriores pueden llevarse a cabo en disolventes convencionales que no tienen ningún efecto adverso sobre las reacciones. Los disolventes preferibles incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfóxido, etil éter, metil ferc-butil éter, cloruro de metileno, cloroformo y mezclas de los mismos.
En las reacciones anteriores, los compuestos sin explicar son compuestos conocidos o compuestos que pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos o métodos similares.
Los compuestos de fórmula 1 obtenidos mediante los métodos anteriores pueden separarse o purificarse de los productos de reacción mediantes métodos convencionales tales como recristalización, ionosféresis, cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía de intercambio iónico.
Tal como se describió anteriormente, los compuestos según la presente invención, materiales de partida o productos intermedios para la preparación de los mismos pueden prepararse mediante una variedad de métodos.
Los compuestos según la presente invención tienen el efecto de agonistas de GPR120. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como agonistas de GPR120 que comprende los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como principio activo. También se tratan diversos tipos de profármacos, que se convierten en los compuestos de fórmula 1 in vivo.
Las enfermedades a modo de ejemplo que pueden prevenirse o tratarse mediante la composición farmacéutica según la presente invención como agonistas de GPR120 incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos tales como diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis e inflamación.
Además, la presente invención proporciona un método para preparar la composición para prevenir o tratar trastornos metabólicos tales como diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, que comprende la etapa de mezclar el compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable. Según la presente invención, la “composición farmacéutica” o la “composición para reducir la glucemia” puede incluir otros componentes tales como portadores, diluyentes, excipientes, etc., además del principio activo de la presente invención. Por consiguiente, la composición farmacéutica puede incluir portadores, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los mismos según sea necesario. La composición farmacéutica facilita la administración de compuestos en el cuerpo. Diversos métodos para administrar los compuestos incluyen, pero no se limitan a, administración oral, por inyección, por aerosol, parenteral y local.
En el presente documento, “portadores” significa compuestos que facilitan la adición de compuestos en la célula o el tejido. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador convencional que facilita la administración de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos vivos.
En el presente documento, “diluyentes” significa compuestos que no sólo estabilizan una forma biológicamente activa sino que se diluyen en el disolvente disolviendo los compuestos. Se usan sales disueltas en tampón como diluyentes en este campo. Un tampón convencionalmente usado es una solución salina tamponada con fosfato que imita la forma salina en el líquido corporal. Dado que una disolución de tampón puede controlar el pH de la disolución a baja concentración, los diluyentes de tampón apenas modifican la actividad biológica de los compuestos.
En el presente documento, “farmacéuticamente aceptable” significa tal propiedad que no altera ni la actividad biológica ni la propiedad física de los compuestos.
Los compuestos según la presente invención pueden formularse como diversas formas de dosificación administradas farmacéuticamente. En la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención, un principio activo, específicamente el compuesto según la invención, se mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados en función de la forma de dosificación que va a prepararse. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse como inyecciones, preparaciones orales y similares, según sea necesario.
Los compuestos de la invención pueden formularse mediante métodos convencionales usando portadores y excipientes farmacéuticos conocidos, e insertados en envases unitarios o de múltiples unidades. Las formulaciones pueden ser una disolución, suspensión o emulsión en aceite o un disolvente acuoso, e incluyen agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes estabilizantes convencionales. Además, los compuestos pueden ser, por ejemplo, una forma en polvo seco que se disuelve en agua esterilizada libre de pirógenos antes de su uso. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en supositorios usando una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Las formas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. Se prefieren cápsulas y comprimidos. Los comprimidos y las píldoras tienen preferiblemente un recubrimiento entérico. Las formas sólidas se fabrican mezclando los compuestos de la presente invención con al menos un portador seleccionado de diluyentes inertes tales como sacarosa, lactosa o almidón, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes, aglutinantes y similares.
Los compuestos según la presente invención pueden administrarse en combinación con otros fármacos, por ejemplo, otros antidiabéticos, según se requiera.
La dosis de los compuestos según la presente invención se determina por prescripción médica en función del peso corporal, la edad y el estado de la enfermedad del paciente. Una dosis típica para adultos está en el intervalo de aproximadamente 0,3 a 500 mg por día según la frecuencia e intensidad de administración. Una dosis diaria típica de administración intramuscular o intravenosa para adultos está en el intervalo de aproximadamente 1 a 300 mg por día que puede administrarse en dosificaciones unitarias divididas. Algunos pacientes necesitan una dosis diaria mayor.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para prevenir o tratar enfermedades usando una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo de agonistas de GPR120. Las enfermedades representativas que van a tratarse mediante agonistas de GPR120 incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos tales como diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis, inflamación y similares mencionados anteriormente. En el presente documento, el término “tratamiento” se usa para referirse a impedir, retrasar o mejorar el progreso de enfermedades en un sujeto que muestra síntomas de enfermedades. El término “prevención” se usa para referirse a impedir, retrasar o mejorar el signo de enfermedades en un sujeto en riesgo de mostrar síntomas de enfermedades, incluso si no muestra los síntomas.
Efectos ventajosos de la invención
Los derivados de biarilo según la presente invención fomentan la formación de GLP-1 en el tubo digestivo y mejora la resistencia a la insulina en el hígado o en el músculo debido a la acción antiinflamatoria en macrófagos, lipocitos, etc., y, por consiguiente, puede usarse eficazmente para prevenir o tratar trastornos metabólicos tales como diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación.
Modo para la invención
La presente invención se explica en más detalle mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos sólo pretenden ilustrar la presente invención, y el alcance de la presente invención no se limita por los mismos.
A continuación en el presente documento, M significa concentración molar y N significa concentración normal. Además, las abreviaturas usadas en las siguientes preparaciones y los ejemplos son las siguientes:
BBr3: tribromuro de boro
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Br2: bromo
CH3CN: acetonitrilo
Cs2CO3: carbonato de cesio
DCM: diclorometano
DMF: W,A/-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
Et2O: dietil éter
HCl: ácido clorhídrico
Hex: n-hexano
K2CO3: carbonato de potasio
LAH: hidruro de litio y aluminio
MeOH: metanol
MgSO4: sulfato de magnesio
NaBH4: borohidruro de sodio
NaCl: cloruro de sodio
Na2CO3: carbonato de sodio
NaH: hidruro de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NBS: N-bromosuccinimida
Pd/C: paladio/carbono
PdCl2(dppf)-DCM: dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (N)-diclorometano
PdCl2(PPh3)2: dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0)
SOCl2: cloruro de tionilo
SPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio hidratado
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplo de preparación 1: éster etílico del ácido 4-r4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenoxi1butírico Etapa A: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvieron 4-clorofenol (2 g. 15.5 mmol). bis(pinacolato)diboro (5.92 g. 23.3 mmol). acetato de potasio (4.58 g.
46.6 mmol) y Xphos (0.3 g. 0.62 mmol) en 30 ml de 1.4-dioxano. y se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió Pd2(dba)3 (0.14 g. 0.15 mmol) a la misma. y se agitó la mezcla durante 1 hora a 110°C. Se filtró la mezcla a través de Celite y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (3.4 g.
99%).
1H-RMN (CDCla) 87.71 (2H. d). 6.82 (2H. d). 5.00 (1H. s). 1.33 (12H. s)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico
Se disolvió 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenol obtenido de la etapa A (0.32 g. 1.4 mmol) en 5 ml de DMF. Se añadieron K2CO3 (0.39 g. 2.8 mmol) y éster etílico del ácido 4-butírico (0.22 ml. 1.54 mmol) a la misma. y se agitó la mezcla durante 1 hora a 60°C. Se retiraron los sólidos y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0.38 g. 82%).
1H-RMN (CDCla) 87,73 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,14 (2H, q), 4,03 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 2: éster etílico del ácido 4-r2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡1butírico
Etapa A: 4-bromo-2,6-difluoro-fenol
Se disolvió 2,6-difluorofenol (1,02 g, 7,8 mmol) en 15 ml de DMF, y se añadió NBS (1,40 g, 7,84 mmol) a 0°C a la misma. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente y se concentró. Se añadieron 50 ml de agua a la misma, y se extrajo la mezcla con Et2O. Se secó el extracto con MgSO4 para obtener el compuesto del título (1,41 g, 86%).
1H-RMN (CDCl3) 87,08 (2H, m), 5,42 (1H, s a)
Etapa B: 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvieron 4-bromo-2,6-difluoro-fenol obtenido de la etapa A (1,414 g, 6,76 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,8 g, 7,09 mmol), acetato de potasio (2,66 g, 27 mmol) y DPPF (0,19 g, 0,34 mmol) en 23 ml de 1,4-dioxano, y se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,27 g, 0,34 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 3 horas a 80°C. Se filtró la mezcla a través de Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,366 g, 79%).
1H-RMN (CDCla) 87,33 (2H, m), 5,25 (1H, s), 1,32 (12H, s)
Etapa C: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico
Se disolvieron 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol obtenido de la etapa B (1,87 g, 7,3 mmol), Cs2CO3 (4,76 g, 14,6 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (1,42 g, 7,3 mmol) en 24 ml de DMF. Se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos, y se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,66 g, 61%).
1H-RMN (CDCls) 87,29 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,14 (2H, q), 2,56 (2H, t), 2,07 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,25 (3H, t) Ejemplo de preparación 3: éster etílico del ácido 4-r2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi1butírico Etapa A: 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvieron 4-bromo-2-clorofenol (2,0 g, 9,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,81 g, 11 mmol), acetato de potasio (3,78 g, 38,5 mmol) y DPPF (0,27 g, 0,49 mmol) en 32 ml de 1,4-dioxano. Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(dppf)-DCM (0,4 g, 0,49 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 3 horas a reflujo. Se filtró la mezcla a través de Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,91 g, 77%).
1H-RMN (CDCls) 87,77 (1H, s), 7,62 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 5,73 (1H, s), 1,36 (12H, s)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-[2-doro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico
Se disolvieron 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol obtenido de la etapa A (0,43 g, 1,7 mmol), éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,25 ml, 1,7 mmol) y Cs2CO3 (0,66 g, 2 mmol) en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,47 g, 75%).
1H-RMN (CDCls) 87,79 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 4,15 (2H, t), 4,10 (2H, q), 2,56 (2H, t), 2,16 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 4: éster etílico del ácido 4-r2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡1butírico
Etapa A: 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvieron 4-bromo-2-fluorofenol (1,9 g, 9,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,9 g, 11,4 mmol), acetato de potasio (3,90 g, 39,7 mmol) y DPPF (0,27 g, 0,49 mmol) en 32 ml de 1,4-dioxano. Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(dppf)-DCM (0,4 g, 0,49 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 4 horas a reflujo. Se filtró la mezcla a través de Celite y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (2,2 g, 93%).
1H-RMN (CDCla) 87,49 (2H, m), 6,98 (1H, t), 5,31 (1H, s a), 1,33 (12H, s)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico
Se disolvieron 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol obtenido de la etapa A (0,56 g, 2,3 mmol), éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,34 ml, 2,3 mmol) y Cs2CO3 (0,92 g, 2,8 mmol) en 8 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,52 g, 63%).
1H-RMN (CDCl3) 87,49 (2H, m), 6,93 (1H, t), 4,15 (2H, t), 4,10 (2H, q), 2,53 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 5: 2-cloro-6-ciclopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se disolvieron 2,6-dicloropiridina (3,08 g, 20,7 mmol) y Cs2CO3 (6,8 g, 20,7 mmol) en 40 ml de DMF. Se añadió ciclopentiltiol (2,17 ml, 20,7 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 16 horas a 80°C. Se filtraron los sólidos y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (4,24 g, 95%).
1H-RMN (CDCl3) 87,40 (1H, t), 7,06 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,01 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,64 (4H, m) Ejemplo de preparación 6: éster etílico del ácido 4-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡1butírico
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2-metoxi-fenol (0,41 g, 2,02 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,39 g, 2,02 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 4 para obtener éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-butírico (0,55 g, 86%).
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-butírico (130 mg, 0,41 mmol) y bis(pinacolato)diboro (125 mg, 0,49 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título (80 mg, 54%).
1H-RMN (CDCl3) 87,39 (1H, d), 7,28 (1H, s), 6,88 (1H, d), 4,14 (2H, q), 4,09 (2H, t), 3,89 (3H, s), 2,52 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,26 (3H, t)
Ejemplo de preparación 7: éster etílico del ácido 4-[4-(2-cloro-4-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi1butírico
Se añadieron 2 ml de THF y 0,5 ml de agua a éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butírico obtenido del ejemplo de preparación 2 (0,1 g, 0,27 mmol), 2-cloro-4-yodopiridina (0,078 g, 0,32 mmol) y K2CO3 (0,112 g, 0,81 mmol). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(dppf)-DCM (0,011 g, 0,013 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 16 horas a 80°C. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se secó el extracto con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,084 g, 87%).
1H-RMN (CDCl3) 88,44 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,17 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,17 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Ejemplo de preparación 8: 2-cloro-6-(ciclopentox¡)p¡r¡d¡na
Se disolvieron 6-cloro-2-piridinol (1,95 g, 15 mmol) y K2CO3 (4,16 g, 30 mmol) en 50 ml de DMF. Se añadió bromuro de ciclopentilo (1,94 ml, 18 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 24 horas a 80°C. Se retiraron los sólidos y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (2,92 g, 98%).
1H-RMN (CDCl3) 87,47 (1H, t), 6,84 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,38 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,62 (2H, m) Ejemplo de preparación 9: 1-bromo-3-(ciclopentox¡)benceno
Se añadieron 44 ml de CH3CN a 3-bromofenol (2,31 g, 13,3 mmol) y K2CO3 (1,84 g, 13,3 mmol), y se agitó la mezcla durante 1 hora a reflujo. Se añadió bromociclopentano (1,43 ml, 13,3 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a reflujo. Se filtró la mezcla a través de Celite y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,5 g, 46%).
1H-RMN (CDCl3) 87,11 (1H, t), 7,02 (2H, m), 6,80 (1H, dd), 4,72 (1H, m), 1,94-1,73 (6H, m), 1,62 (2H, m), Ejemplo de preparación 10: 2-cloro-6-p¡rrolid¡n-1-¡l-p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡eron 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2,08 g, 14 mmol) y p¡rrol¡d¡na (1,0 g, 14 mmol), CS2CO3 (4,58 g, 14 mmol) en 28 ml de DMF y se ag¡tó la mezcla durante 16 horas a 80°C. Se f¡ltró la mezcla a través de Cel¡te, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó con agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se secó el extracto con MgSO4 para obtener el compuesto del título (2,31 g, 90%).
1H-RMN (CDCl3) 87,32 (1H, t), 6,49 (1H, d), 6,20 (1H, d), 3,43 (4H, m), 1,99 (4H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 11: éster etíl¡co del ác¡do 4-r2,6-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4-bromo-2,6-d¡met¡l-fenol (1,0 g, 4,97 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-bromo-butír¡co (0,97 g, 4,97 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 4 para obtener éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-bromo-2,6-d¡met¡l-fenox¡)-butír¡co (1,4 g, 89%).
Se h¡c¡eron reacc¡onar éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-bromo-2,6-d¡met¡l-fenox¡)-butír¡co (200 mg, 0,63 mmol) y b¡s(p¡nacolato)d¡boro (193 mg, 0,76 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparac¡ón 4 para obtener el compuesto del título (60 mg, 26%).
1H-RMN (CDCla) 87,47 (2H, s), 4,16 (2H, q), 3,80 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,25 (6H, s), 2,14 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,27 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 12: éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-bromo-2,3-d¡fluoro-fenox¡)butír¡co
Se d¡solv¡ó 4-bromo-2,3-d¡fluorofenol (0,45 g, 2 mmol) en 10 ml de DMF y se enfr¡ó la d¡soluc¡ón hasta 0°C. Se añad¡ó NaH (60% en ace¡te m¡neral, 0,11 g, 2,6 mmol) a la misma y se ag¡tó la mezcla durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó éster etíl¡co del ác¡do 4-bromobutír¡co (0,37 ml, 2,4 mmol) a la misma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas a temperatura amb¡ente. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da, se le añad¡ó d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgán¡ca separada con MgSO4 y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,533 g, 76%).
1H-RMN (CDCla) 87,19 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,16 (2H, q), 4,09 (2H, t), 2,52 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,26 (3H, t) Ejemplo de preparac¡ón 13: éster etíl¡co del ác¡do 4-r2,3-d¡fluoro-4-(3-hidrox¡fen¡l)fenox¡1butír¡co
Se d¡solv¡eron éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-bromo-2,3-d¡fluoro-fenox¡)butír¡co obten¡do del ejemplo de preparac¡ón 12 (0,108 g, 0,33 mmol) y ác¡do 3-h¡drox¡fen¡lborón¡co (0,059 g, 0,43 mmol) en 1,7 ml de 1,4-d¡oxano y d¡soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (0,5 ml, 1 mmol). Se cargó la mezcla durante 5 m¡nutos con gas N2. Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (0,019 g, 0,016 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 1 hora a reflujo. Se extrajo la fase orgán¡ca con EtOAc y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener compuesto del título (0,089 g, 79%).
1H-RMN (CDCl3) 87,29 (1H, t), 7,06 (2H, m), 6,98 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 6,78 (1H, m), 5,15 (1H, s a), 4,16 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,17 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 14: 2-cloro-6-(1-p¡per¡d¡l)p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡eron 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2,0 g, 13,5 mmol), p¡per¡d¡na (1,33 ml, 13,5 mmol) y Cs2CO3 (4,4 g, 13,5 mmol) en 27 ml de DMF, y se ag¡tó la mezcla durante 16 horas a 80°C. Se f¡ltró la mezcla a través de Cel¡te, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó con agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se pur¡f¡có el extracto med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,91 g, 72%).
1H-RMN (CDCl3) 87,34 (1H, t), 6,52 (1H, d), 6,47 (1H, d), 3,52 (4H, m), 1,64 (6H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 15: 6-cloro-N-fen¡l-p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se d¡solv¡eron 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2,0 g, 13,5 mmol), an¡l¡na (1,23 ml, 13,5 mmol), BINAP (0,33 g, 0,53 mmol) y terc-butóx¡do de sod¡o (1,82 g, 18,9 mmol) en 27 ml de tolueno. Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó Pd2(dba)3 (0,25 g, 0,27 mmol) a la misma, y se ag¡tó la mezcla durante 3 horas a 80°C. Se f¡ltró la mezcla a través de Celite y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,32 g, 48%).
1H-RMN (CDCl3) 87,43 (1H, t), 7,35 (2H, t), 7,27 (2H, m), 7,10 (1H, t), 6,75 (1H, d), 6,73 (1H, d), 6,57 (1H, s a) Ejemplo de preparación 16: 6-cloro-N-ciclopent¡l-p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se d¡solv¡ó 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2 g, 13,5 mmol) en 14 ml de p¡r¡d¡na, y se añad¡ó c¡clopent¡lam¡na (4 ml, 40,5 mmol) a la misma. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 24 horas a reflujo. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da y luego se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,2 g, 44%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,34 (1H, t), 6,54 (1H, d), 6,25 (1H, d), 4,69 (1H, s a), 3,91 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,47 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 17: 2-terc-but¡lsulfan¡l-6-cloro-p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡eron 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2,0 g, 13,5 mmol) y Cs2CO3 (8,8 g, 27 mmol) en 27 ml de DMF. Se añad¡ó 2-met¡l-2-propanot¡ol (1,68 ml, 14,8 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla durante 16 horas a 80°C. Se ret¡raron los sól¡dos y se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (2,4 g, 88%).
1H-RMN (CDCla) 87,42 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,04 (1H, d), 1,56 (9H, s)
Ejemplo de preparac¡ón 18: 2-cloro-6-(c¡cloprop¡lmet¡lsulfan¡l)p¡r¡d¡na
Etapa A: 6-cloropiridin-2-tiol
Se d¡solv¡ó 2-terc-but¡lsulfan¡l-6-cloro-p¡r¡d¡na obten¡da del ejemplo de preparac¡ón 17 (1,98 g, 9,8 mmol) en 50 ml de cloruro de acet¡lo. Se añad¡eron lentamente 0,05 ml (0,098 mmol) de Br2 d¡suelto en respect¡vos 2,5 ml de cloruro de acet¡lo y ác¡do acét¡co a la misma. Se ag¡tó la mezcla durante 4 horas a temperatura amb¡ente, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,787 g, 55%).
1H-RMN (CDCls) 87,57 (2H, m), 7,15 (1H, m)
Etapa B: 2-cloro-6-(cidopropilmetilsulfanil)piridina
Se d¡solv¡ó 6-clorop¡r¡d¡n-2-t¡ol obten¡do de la etapa A (0,2 g, 1,3 mmol) en 4,6 ml de DMF. Se añad¡eron Cs2CO3 (0,9 g, 2,6 mmol) y (bromomet¡l)c¡clopropano (0,16 ml, 1,6 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas a temperatura amb¡ente y durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales a 70°C. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,206 g, 75%).
1H-RMN (CDCl3) 87,40 (1H, t), 7,08 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,12 (2H, d), 1,15 (1H, m), 0,59 (2H, m), 0,33 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 19: 2-cloro-6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 6-clorop¡r¡d¡n-2-t¡ol obten¡do de la etapa A del ejemplo de preparac¡ón 18 (0,2 g, 1,3 mmol) en 4,6 ml de DMF. Se añad¡eron Cs2CO3 (0,9 g, 2,6 mmol) y bromoc¡clobutano (0,16 ml, 1,6 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas a temperatura amb¡ente y durante 4 horas ad¡c¡onales a 70°C. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,16 g, 58%).
1H-RMN (CDCl3) 87,40 (1H, t), 6,98 (2H, m), 4,30 (1H, m), 2,56 (2H, m), 2,08 (4H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 20: 2-cloro-6-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 6-clorop¡r¡d¡n-2-t¡ol obten¡do de la etapa A del ejemplo de preparac¡ón 18 (0,2 g, 1,3 mmol) en 4,6 ml de DMF. Se añad¡eron Cs2CO3 (0,9 g, 2,6 mmol) y yodopropano (0,16 ml, 1,6 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas a temperatura amb¡ente y durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales a 70°C. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,18 g, 70%).
1H-RMN (CDCl3) 87,40 (1H, t), 7,07 (1H, d), 6,97 (1H, d), 3,14 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,04 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 21: 2-cloro-6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó ¡sopropanol (0,97 g, 16,1 mmol) en 45 ml de THF y se enfr¡ó la d¡soluc¡ón hasta 0°C. Se añad¡ó NaH (55% en ace¡te m¡neral, 0,7 g, 16 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (2,0 g, 13,5 mmol) a la misma, y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas a reflujo. Se enfr¡ó la mezcla a temperatura amb¡ente, se le añad¡ó agua (20 ml) y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,917 g, 82%).
1H-RMN (CDCla) 87,48 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,58 (1H, d), 5,29 (1H, m), 1,34 (6H, d)
Ejemplo de preparación 22: 2-cloro-6-propoxi-p¡r¡d¡na
Se añadieron 30 ml de DMF a 6-cloro-2-piridol (2,0 g, 15 mmol), 1-yodopropano (2,75 g, 16 mmol) y K2CO3 (4,27 g, 30 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 80°C. Se concentró la mezcla a presión reducida, se le añadió agua y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,146 g, 43%).
1H-RMN (CDCla) 87,50 (1H, t), 6,87 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,24 (2H, t), 1,80 (2H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo de preparación 23: 2-cloro-6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-p¡r¡d¡na
Se añadieron 15 ml de DMF a 6-cloro-2-piridol (1,0 g, 7,7 mmol), K2CO3 (2,13 g, 15,4 mmol) y (bromometil)ciclopropano (1,1 g, 8,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 80°C. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,65 g, 45%).
1H-RMN (CDCla) 87,50 (1H, t), 6,87 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,12 (2H, d), 1,26 (1H, m), 0,62 (2H, m), 0,36 (2H, m) Ejemplo de preparación 24: 2-cloro-6-(c¡clobutox¡)-p¡r¡d¡na
Se añadieron 5 ml de DMF a 6-cloro-2-piridol (0,2 g, 1,5 mmol), bromociclobutano (0,26 g, 1,8 mmol) y K2CO3 (0,43 g, 3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 80°C. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,28 g, 98%).
1H-RMN (CDCl3) 87,49 (1H, t), 6,86 (1H, d), 6,59 (1H, d), 5,16 (1H, m), 2,46 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,66 (1H, m)
Ejemplo de preparación 25: éster etílico del ácido 4-r2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxilbutírico
Etapa A: 4-bromo-2-metil-fenol
Se añadió lentamente disolución acuosa de HBr al 48% (4,8 ml) disuelta en 4,8 ml de DMSO a o-cresol (1,04 g, 9.6 mmol) disuelto en 9,6 ml de acético ácido. Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se añadió lentamente disolución acuosa de NaHCO3. Se extrajo la mezcla con Et2O y se secó el extracto con MgSO4 para obtener el compuesto del título (1,82 g, 99%).
1H-RMN (DMSO-d6) 89,62 (1H, s a), 7,22 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 2,09 (3H, s)
Etapa B: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se añadieron 4,6 ml de 1,4-dioxano a 4-bromo-2-metil-fenol obtenido de la etapa A (0,26 g, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,39 g, 1,5 mmol) y acetato de potasio (0,41 g, 4,1 mmol). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,057 g, 0,07 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 16 horas a reflujo. Se retiraron los sólidos y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,228 g, 70%).
1H-RMN (DMSO-d6) 89,70 (1H, s a), 7,37 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 2,09 (3H, s), 1,25 (12H, s)
Etapa C: éster etílico del ácido 4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico
Se disolvió 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol obtenido de la etapa B (0,228 g, 0,97 mmol) en 3,2 ml de DMF. Se añadieron Cs2CO3 (0,8 g, 2,43 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,15 ml, 1.06 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se retiraron los sólidos y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,268 g, 79%).
1H-RMN (CDCh) 87,60 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 6,79 (1H, d), 4,13 (2H, q), 4,03 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,20 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 26: éster etílico del ácido 4-r4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)fenoxilbutírico
Etapa A: 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol
Se disolvió 2-hidroxibenzotrifluoruro (1,0 g, 6,2 mmol) en 20 ml de cloroformo. Se añadió lentamente Br2 (0,98 g, 6,2 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 para obtener el compuesto del título (0,97 g, 65%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8 10,93 (1H, s a), 7,63 (2H, m), 6,99 (1H, dd)
Etapa B: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenol
Se añadieron 13 ml de 1,4-dioxano a 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol obtenido de la etapa A (0,97 g, 4 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,13 g, 4,4 mmol), acetato de potasio (1,18 g, 12 mmol) y DPPF (0,11 g, 0,2 mmol). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,164 g, 0,2 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 1 hora a reflujo. Se filtró la mezcla a través de Celite para retirar los sólidos, y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,76 g, 65%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8 11,02 (1H, s a), 7,72 (2H, m), 7,02 (1H, dd), 1,27 (12H, s)
Etapa C: éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico Se disolvió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenol obtenido de la etapa B (0,36 g, 1,26 mmol) en 4,2 ml de DMF. Se añadieron Cs2CO3 (0,81 g, 2,52 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,2 ml, 1,38 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se retiraron los sólidos y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,374 g, 74%).
1H-RMN (CDCla) 87,99 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 4,13 (4H, m), 2,54 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 27: éster metílico del ácido 4-r2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoico
Etapa A: ácido 4-hidroxipentanoico
Se disolvió r-valerolactona (0,97 g, 9,68 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano. Se añadió disolución acuosa de NaOH 1 N (10,6 ml, 10,6 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 1 hora. Usando disolución acuosa de HCl 1 N, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 5 y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 para obtener el compuesto del título (0,88 g, 74%).
1H-RMN (CDCla) 83,89 (1H, m), 2,51 (2H, t), 1,82 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,24 (3H, d)
Etapa B: éster metílico del ácido 4-hidroxipentanoico
Se disolvió ácido 4-hidroxipentanoico obtenido de la etapa A (0,62 g, 5,25 mmol) en 17 ml de THF, y se añadió lentamente diazometano (0,25 M en Et2O, 31 ml, 7,88 mmol) a la misma. Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,42 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 83,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,46 (2H, t), 1,82 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,21 (3H, d)
Etapa C: éster metílico del ácido 4-[2,6-difluom-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabomlan-2-il)fenoxi]pentanoico Se disolvieron éster metílico del ácido 4-hidroxipentanoico obtenido de la etapa B (0,05 g, 0,39 mmol), 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol obtenido de la etapa B del ejemplo de preparación 2 (0,1 g, 0,39 mmol) y trifenilfosfina (0,1 g, 0,39 mmol) en 4 ml de THF, y se enfrió lentamente la mezcla hasta 0°C. Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (0,077 ml, 0,39 mmol) a la misma y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener compuesto del título (0,1 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (2H, m), 4,38 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,59 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,25 (3H, d) Ejemplo de preparación 28: éster metílico del ácido 4-rr5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2piridilloxilpentanoico
Etapa A: éster metílico del ácido 4-[(5-bromo-2-piridil)oxi]pentanoico
Se disolvieron 5-bromo-2(1H)-piridona (0,05 g, 0,29 mmol), éster metílico del ácido 4-hidroxipentanoico (0,047 g, 0,29 mmol) y trifenilfosfina (0,075 g, 0,29 mmol) en 3 ml de THF. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,056 ml, 0,29 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,051 g, 62%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,15 (1H, m), 7,60 (1H, m), 6,58 (1H, d), 5,18 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,31 (3H, d)
Etapa B: éster metílico del ácido metil-4-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]oxi]pentanoico Se disolvieron éster metílico del ácido 4-[(5-bromo-2-piridil)oxi]pentanoico obtenido de la etapa A (0,05 g, 0,17 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,048 g, 0,19 mmol) y acetato de potasio (0,067 g, 0,68 mmol) en 1 ml de 1,4-dioxano, y se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,007 g, 0,009 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 80°C. Se filtró la mezcla a través de Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,038 g, 65%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,05 (1H, m), 7,89 (1H, m), 6,64 (1H, d), 5,30 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,44 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,34 (3H, d), 1,26 (12H, s)
Ejemplo de preparación 29: éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenilsulfan¡l)-prop¡ón¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-bencenotiol (0,5 g, 2,64 mmol), NaH (60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,64 mmol) y 2-bromopropionato de metilo (0,32 ml, 2,91 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,58 g, 80%).
1H-RMN (CDCls) 87,43 (2H, d), 7,30 (2H, d), 3,76 (1H, q), 3,66 (3H, s), 1,47 (3H, d).
Ejemplo______ de______ preparación______ 30______ 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoximetil]ciclopropil]acetonitrilo
Etapa A: [1-(hidroximetil)ciclopropil]metanol
Se disolvió LAH (0,28 g, 7,52 mmol) en 10 ml de THF, y se enfrió la disolución hasta -18°C. Se añadió lentamente 1,1-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (1,0 g, 5,37 mmol) en 7 ml de THF a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 0,3 ml de agua y 0,3 ml de disolución acuosa de NaOH 4 M a la misma. Se filtró la mezcla con Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,2 g, 35%).
1H-RMN (CDCls) 83,62 (4H, s), 2,35 (2H, s a), 0,53 (4H, s)
Etapa B: [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]ciclopropil]metanol
Se disolvieron [1-(hidroximetil)ciclopropil]metanol obtenido de la etapa A (0,2 g, 1,96 mmol), 4-bromo-2,6-difluorofenol (0,314 g, 1,5 mmol) y trifenilfosfina (0,393 g, 1,5 mmol) en 24 ml de THF. Se añadió azocarboxilato de diisopropilo (0,3 ml, 1,5 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,307 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 87,08 (2H, m), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, d), 1,84 (1H, t, OH), 0,62 (4H, m)
Etapa C: metanosulfonato de [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]cidopropil]metilo
Se disolvió [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]ciclopropil]metanol obtenido de la etapa B (0,3 g, 1 mmol) en 5 ml de DCM, y se enfrió la disolución hasta 0°C. Se añadieron secuencialmente cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml, 1,12 mmol) y TEA (0,21 ml, 1,5 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 0°C durante 40 minutos. Se añadieron 5 ml de agua a la misma, y se extrajo la mezcla con DCM para obtener el compuesto del título (0,4 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 87,09 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,05 (3H, s), 0,77 (2H, m), 0,73 (2H, m)
Etapa D: 2-[1-1[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]ciclopropil]acetonitrilo
Se disolvió metanosulfonato de [1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]cidopropil]metilo obtenido de la etapa C (0,4 g, 1 mmol) en 5 ml de DMF. Se añadió cianuro de sodio (0,054 g, 1,1 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se purificó el extracto mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,205 g, 63%).
1H-RMN (CDCla) 87,09 (2H, m), 3,98 (2H, s), 2,72 (2H, s), 0,75 (2H, m), 0,70 (2H, m)
Etapa E: 2-[1-[[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]ciclopropil]acetonitrilo
Se disolvieron 2-[1-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)metil]ciclopropil]acetonitrilo obtenido de la etapa D (0,2 g, 0,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,172 g, 0,67 mmol), acetato de potasio (0,266 g, 2,71 mmol) y DPPF (0,019 g, 0,033 mmol) en 4 ml de 1,4-dioxano. Se cargó la mezcla durante 5 minutos con N2 gas. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,027 g, 0,033 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,185 g, 79%).
1H-RMN (CDCla) 87,32 (2H, m), 4,04 (2H, s), 2,75 (2H, s), 1,33 (12H, s), 0,73 (2H, m), 0,68 (2H, m)
Ejemplo de preparación 31: éster etílico del ácido 4-[[6-(3-h¡drox¡fenil)-3-p¡r¡d¡l1ox¡1butír¡co
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[(6-bromo-3-pirídil)oxi]butíríco
Se disolvió 2-bromo-5-hidroxipiridina (1,07 g, 6,18 mmol) en 20 ml de DMF. Se añadieron K2CO3 (1,7 g, 12,4 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (1,2 g, 6,18 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc para obtener el compuesto del título (1,67 g, 94%).
1H-RMN (CDCls) 88,04 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,09 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,04 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-[[6-(3-hidroxifenil)-3-piridil]oxi]butírico
Se disolvieron éster etílico del ácido 4-[(6-bromo-3-pir¡d¡l)ox¡]butír¡co obtenido de la etapa A (0,3 g, 1 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (0,172 g, 1,25 mmol) en 3 ml de 1,2-dimetoxietano y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 1,6 ml, 3,2 mmol). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (0,036 g, 0,052 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 3 horas. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,129 g, 41%).
1H-RMN (CDCls) 88,34 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,29 (1H, t), 7,25 (1H, m), 6,85 (1H, m), 5,75 (1H, s a), 4,16 (2H, q), 4,10 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,16 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Ejemplo de preparación 32: 2'-fenoxi-b¡fen¡l-4-ol
Se disolvieron ácido 2-fenoxifenilborónico (0,033 g, 0,15 mmol) y 4-yodofenol (0,034 g, 0,15 mmol) en 3 ml de H2O, y se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadieron Pd/C (cantidad catalítica) y K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1 N a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,022 g, 55%).
1H-RMN (CDCls) 87,46 (3H, m), 7,25 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,00 (2H, 6,90 (2H, m), 6,89 (2H, m), 4,65 (1H, s) Ejemplo de preparación 33: 4-(2-¡soprop¡lsulfanil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenol
Etapa A: 3-cloro-2-isopropilsulfanil-piridina
A isopropiltiol (0,102 g, 1,351 mmol) disuelto en DMF seca (2 ml), se le añadió lentamente gota a gota NaH (60%) (0,07 g, 1,75 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se añadió al matraz cargado con 2,3-dicloropiridina (0,53 g, 3,58 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadirse disolución acuosa de NH4Cl a la misma, se separó la fase orgánica extrayendo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,062 g, 24%).
1H-RMN (CDCla) 88,35 (1H, m), 7,52 (1H, m), 6,94 (1H, m), 4,05 (1H, m), 1,43 (6H, d)
Etapa B: 2-isopropilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina
Se disolvieron 3-cloro-2-isopropilsulfanil-piridina obtenida de la etapa A (0,02 g, 0,10 mmol) y ácido (4-metoxi-fenil)-borónico (0,024 g, 0,15 mmol) en DMF. Se cargó la mezcla durante 5 minutos con N2 gas. Se añadieron Pd2(dba)3 (cantidad catalítica) y SPhos (cantidad catalítica) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 16 horas. Después de añadirse disolución acuosa de NaCl a la misma, se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,01 g, 37%).
1H-RMN (CDCl3) 88,41 (1H, m), 7,35 (3H, m), 7,02 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,84 (3H, s), 1,35 (6H, d) Etapa C: 4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol
Se disolvió 2-isopropilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina obtenida de la etapa B (0,02 g, 0,07 mmol) en DCM (3 ml), y se enfrió la disolución hasta -78°C. Se añadió lentamente BBr3 (1,0 M en DCM, 0,116 ml, 0,11 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se enfrió la mezcla hasta -20°C. Se añadió metanol al residuo para diluir. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/3) para obtener el compuesto del título (15 mg, 75%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,41 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,02 (1H, m), 6,89 (2H, m), 4,79 (1H, s), 4,05 (1H, m), 1,35 (6H, d)
Ejemplo de preparación 34: 3.5-difluoro-2'-fenox¡-b¡fen¡l-4-ol
Etapa A: 3,5-difluoro-4-metoxi-2’-fenoxi-bifenilo
Se disolvieron ácido 2-fenoxifenilborónico (0,045 g, 0,21 mmol) y 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (0,031 g, 0,14 mmol) en alcohol isopropílico/agua (1/1). Se añadieron Pd/C (cantidad catalítica) y Na3PO4-12 H2O (0,186 g, 0,49 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 80°C durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se extrajo con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/20) para obtener el compuesto del título (0,026 g, 40%).
1H-RMN (CDCl3) 8 7,40 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,91 (2H, m), 4,00 (3H, s)
Etapa B: 3,5-difluoro-2’-fenoxi-bifenil-4-ol
Se hizo reaccionar 3,5-difluoro-4-metoxi-2'-fenoxi-bifenilo obtenido de la etapa A (0,026 g, 0,083 mmol) de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 33 para obtener el compuesto del título (0,018 g, 72%).
1H-RMN (CDCl3) 8 7,40 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,91 (2H, m), 5,08 (1H, s)
Ejemplo de preparación 35: 4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenol
Etapa A: 3-cloro-2-cidopentilsulfanil-piridina
Se disolvió ciclopentiltiol (0,477 g 4,67 mmol) en DMF seca (2 ml) y se enfrió la disolución hasta 0°C. Se añadió lentamente gota a gota NaH (60%) (0,24 g, 6,03 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió la mezcla al matraz cargado con 2,3-dicloropiridina (0,69 g, 4,67 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió disolución acuosa de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,61 g, 61%).
1H-RMN (CDCl3) 88,33 (1H, m), 7,51 (1H, m), 6,92 (1H, m), 4,09 (1H, m), 2,23 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,66 (4H, m) Etapa B: 2-ciclopentilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina
Se hizo reaccionar 3-cloro-2-ciclopentilsulfanil-piridina obtenida de la etapa A (0,057 g, 0,266 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 33 para obtener el compuesto del título (0,046 g, 61%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,41 (1H, m), 7,36 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,96 (2H, m), 4,08 (1H, m), 3,85 (3H, s), 2,19 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1,66 (4H, m)
Etapa C: 4-(2-ddopentilsulfanil-pirídin-3-il)-fenol
Se hizo reaccionar 2-ciclopentilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina obtenida de la etapa B (0,046 g, 0,161 mmol) de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 33 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 55%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,33 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,98 (2H, m), 4,87 (1H, s), 4,09 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1,66 (4H, m)
Ejemplo de preparación 36: 3-vodo-2-fenoxi-p¡r¡d¡na
Se disolvieron 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,054 g, 0,24 mmol) y CS2CO3 (0,158 g, 0,266 mmol) y fenol (0,025 g, 0,266 mmol) en 2 ml de d Mf . Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 16 horas. Se añadió disolución acuosa de NaCl a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/7) para obtener el compuesto del título (0,058 g, 71%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,75 (1H, m)
Ejemplo de preparación 37: 3-vodo-2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na
Se disolvió alcohol isopropílico (0,043 g, 717 mmol) en DMF seca (3 ml), y se añadió lentamente gota a gota NaH (60%) (0,03 g, 0,71 mmol) a 0°C a la misma. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió la mezcla de reacción al matraz cargado con 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,10 g, 0,44 mmol), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa de NH4Cl a la misma, y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,029 g, 24%).
1H-RMN (CDCls) 88,08 (1H, m), 8,00 (1H, m), 6,59 (1H, m), 5,27 (1H, m), 1,38 (6H, d)
Ejemplo de preparación 38: 2-c¡clopentox¡-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclopentanol y 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,10 g, 0,44 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,091 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 88,09 (1H, m), 7,99 (1H, m), 6,59 (1H, m), 5,43 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,94 (4H, m), 1,66 (2H, m) Ejemplo de preparación 39: 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se disolvieron 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,065 g, 0,29 mmol), Cs2CO3 (0,19 g, 0,58 mmol) y ciclopentiltiol (0,03 g, 0,291 mmol) en 2 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa de NaCl a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,053 g, 65%).
1H-RMN (CDCl3) 88,38 (1H, m), 7,89 (1H, m), 6,68 (1H, m), 4,00 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,66 (4H, m) Ejemplo de preparación 40: 2-c¡cloprop¡lmetox¡-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se disolvió ciclopropil-metanol (0,089 g, 1,23 mmol) en DMF seca (2 ml), y se añadió lentamente gota a gota NaH (60%) (0,054g, 1,35 mmol) a 0°C a la misma. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se añadió lentamente al matraz cargado con 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,137 g, 0,617 mmol) y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió de disolución acuosa NH4Cl a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/5) para obtener el compuesto del título (0,141 g, 83%).
1H-RMN (CDCl3) 88,07 (1H, m), 8,00 (1H, m), 6,61 (1H, m), 4,20 (2H, d), 1,32 (1H, m), 0,60 (2H, m), 0,39 (2H, m) Ejemplo de preparación 41: 2-c¡cloprop¡lmet¡lsulfan¡l-3-(3.5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Etapa A: 3-yodo-2-(4-metoxi-bendlsulfanil)-pirídina
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,42 g, 1,8 mmol) y (4-metoxifenil)metanotiol (0,43 g, 2,8 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,56 g, 84%).
1H-RMN (CDCla) 88,43 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,32 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,74 (1H, m), 4,35 (2H, s), 3,79 (3H, s) Etapa B: 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piridina
Se hicieron reaccionar 3-yodo-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piridina obtenida de la etapa A (0,1 g, 0,28 mmol) y 2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido del ejemplo de preparación 238 (0,11 g, 0,42 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,08 g, 77%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,47 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,30 (2H, d), 7,07 (1H, m), 6,96 (2H, m), 6,81 (2H, d), 4,38 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,78 (3H, s)
Etapa C: 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-piridin-2-tiol
Se disolvió 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piridina obtenida de la etapa B (0,033 g, 0,097 mmol) en TFA (2 ml). Se añadieron lentamente anisol (0,5 ml) y ácido tríflico (0,2 ml) a la misma, y se agitó la mezcla a 70°C durante 1 hora. A 0°C, se añadió lentamente disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se evaporó a presión reducida y se recristalizó con Et2O para obtener el compuesto del título (0,033 g, 61%).
1H-RMN (DMSO-d6) 87,72 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,42 (2H, m), 6,84 (1H, m), 3,96 (3H, s)
Etapa D: 2-ddopropilmetilsulfanil-3-(3,5-difluom-4-metoxi-fenil)-pirídina
Se disolvió 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-piridin-2-tiol obtenido de la etapa C (0,033 g, 0,13 mmol) en DMF seca (1,5 ml), y se añadió lentamente gota a gota NaH (60%) (0,01 g, 0,195 mmol) a 0°C a la misma. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió lentamente bromometil-ciclopropano (0,021 g, 0,156 mmol) a 0°C a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa de NH4Cl a la misma, y se extrajo la mezcla con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se purificó con cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/5) para obtener el compuesto del título (0,032 g, 82%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,42 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,06 (3H, s), 3,12 (2H, d), 1,12 (1H, m), 0,57 (2H, m), 0,29 (2H, m)
Ejemplo de preparación 42: 2-c¡clobutilsulfan¡l-3-(4-metox¡-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Etapa A: 2-(4-metoxi-bendlsulfanil)-3-(4-metoxi-fenil)-pirídina
Se hicieron reaccionar 3-yodo-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piridina obtenida de la etapa A del ejemplo de preparación 41 (0,1 g, 0,28 mmol) y ácido (4-metoxifenil)borónico (0,085 g, 0,56 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,075 g, 79%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,33 (4H, m), 7,05 (1H, m), 6,93 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,36 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,76 (3H, s)
Etapa B: 3-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-tiol
Se hizo reaccionar 2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-3-(4-metoxi-fenil)-piridina obtenida de la etapa A (0,212 g, 0,628 mmol) de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 41 para obtener el compuesto del título (0,109 g, 80%).
1H-RMN (DMSO-d6) 87,65 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,48 (1H, m), 6,93 (2H, d), 6,82 (1H, m), 3,78 (3H, s)
Etapa C: 2-ddobutilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-pirídina
Se hicieron reaccionar 3-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-tiol obtenido de la etapa B (0,212 g, 0,628 mmol), NaH (0,012 g, 0,294 mmol) y bromo-ciclobutano (0,024 g, 0,176 mmol) de la misma manera que en la etapa D del ejemplo de preparación 41 para obtener el compuesto del título (0,0094 g, 24%).
1H-RMN (CDCls) 88,37 (1H, m), 7,34 (3H, m), 7,02 (3H, m), 4,42 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,49 (2H, m), 2,03 (4H, m) Ejemplo de preparación 43: 2-c¡cloprop¡lmetilsulfan¡l-3-(4-metox¡-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hizo reaccionar 2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-3-(4-metoxi-fenil)-piridina obtenida de la etapa A del ejemplo de preparación 42 (0,04 g, 0,184 mmol) de la misma manera que en las etapas C y D del ejemplo de preparación 41 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 44%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,37 (3H, m), 7,02 (3H, m), 4,09 (2H, m), 3,86 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,27 (2H, m)
Ejemplo de preparación 44: 2-c¡clobutilsulfan¡l-3-vodo-p¡r¡d¡na
Etapa A: ciclobutanotiol
Se disolvió magnesio (0,99 g, 40,74 mmol) en THF (20 ml). A 50°C, se añadió lentamente bromuro de ciclobutilo (5,0 g, 37,03 mmol) en THF (5 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 2 horas a reflujo. A 0°C, se añadió lentamente azufre (l,06 g, 33,33 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas. A 0°C, se añadió lentamente LAH (0,843 g, 22,22 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos a reflujo. A 0°C, se usó disolución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) y HCl 1 N (20 ml) para terminar la reacción. Se extrajo la mezcla con Et2O (30 ml*3) para separar las fases orgánicas. Se secaron las fases orgánicas con MgSO4 y se usaron para la siguiente reacción.
Etapa B: 2-cidobutilsulfanil-3-yodo-piridina
Se disolvieron ciclobutanotiol obtenido de la etapa A (0,069 g, 0,782 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,1 g, 0,43 mmol) en DMF (3 ml). Se añadió Cs2CO3 (0,26 g, 0,86 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento a 80°C. Se añadió disolución acuosa de NaCl a la misma y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,115 g, 91%).
1H-RMN (CDCla) 88,36 (1H, m), 7,90 (1H, m), 6,69 (1H, m), 4,33 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,05 (2H, m) Ejemplo de preparación 45: 3-(4-metoxi-fen¡l)-2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 3-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-tiol obtenido de la etapa B del ejemplo de preparación 42 (0,053 g, 0,243 mmol), NaH (0,02 g, 0,487 mmol) y 1-yodo-propano (0,049 g, 0,292 mmol) de la misma manera que en la etapa D del ejemplo de preparación 41 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 36%).
1H-RMN (CDCls) 88,40 (1H, m), 7,36 (3H, m), 7,03 (1H, m), 6,98 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,13 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,01 (3H, m)
Ejemplo de preparación 46: 1-bromo-2-isopropox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-fenol (0,373 g, 2,15 mmol) y 2-bromo-propano (0,291 g, 2,371 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,257 g, 55%).
1H-RMN (CDCls) 87,52 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,54 (1H, m), 1,38 (6H, d)
Ejemplo de preparación 47: 1-bromo-2-ciclobutox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-fenol (0,235 g, 1,35 mmol) y bromo-ciclobutano (0,201 g, 1,49 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,061 g, 19%).
1H-RMN (CDCls) 87,53 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,68 (1H, m), 2,46 (2H, m), 2,27 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,68 (1H, m)
Ejemplo de preparación 48: 1-bromo-2-cicloprop¡lmetox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-fenol (0,235 g, 1,35 mmol) y bromometil-ciclopropano (0,201 g, 1,49 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,267 g, 86%).
1H-RMN (CDCls) 87,54 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,90 (1H, m), 6,83 (1H, m), 3,89 (2H, d), 1,31 (1H, m), 0,63 (2H, m), 0,40 (2H, m)
Ejemplo de preparación 49: 1-bromo-2-ciclopentox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-fenol (0,366 g, 2,11 mmol) y bromo-ciclopentano (0,341 g, 2,32 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,369 g, 72%).
1H-RMN (CDCla) 87,51 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,80 (1H, m), 1,88 (6H, m), 1,65 (2H, m) Ejemplo de preparación 50: éster etílico del ácido 4-bromo-2-metil-butír¡co
Etapa A: éster etílico del ácido (E)-4-benciloxi-2-metil-2-butenoico
Se disolvió benciloxi-acetaldehído (0,95 g, 6,35 mmol) en benceno (21 ml) y, a temperatura ambiente, se añadió (1-etoxicarboniletiliden)trifenilfosforano (2,76 g, 7,63 mmol) a la misma. Se agitó la mezcla a 70°C durante 16 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (1,31 g, 94%).
1H-RMN (CDCla) 87,35 (5H, m), 6,86 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,19 (4H, m), 1,81 (3H, m), 1,28 (3H, m)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-butírico
Se disolvió éster etílico del ácido (E)-4-benciloxi-2-metil-2-butenoico obtenido de la etapa A (1,31 g, 5,97 mmol) en EtOAc/MeOH (8/2) (20 ml), y se añadió Pd al 10%/C (0,13 g) a la misma. Se agitó la mezcla durante 12 horas en atmósfera de H2 a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se filtró la mezcla mediante Celite, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/2) para obtener el compuesto del título (0,726 g, 98%).
1H-RMN (CDCls) 84,13 (2H, m), 3,68 (2H, m), 2,62 (1H, m), 1,19 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,24 (3H, m), 1.18 (3H, d)
Etapa C: éster etílico del ácido 4-bromo-2-metil-butírico
Se disolvió NBS (2,14 g, 12,05 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió trifenilfosfina (2,94 g, 11,22 mmol) a la misma. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron piridina (0,38 g, 4,80 mmol) y luego éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-butírico (0,586 g, 4,00 mmol) obtenido de la etapa B a la misma. Se agitó la mezcla durante 16 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para obtener una pequeña cantidad del compuesto del título (0,061 g, 7,3%).
1H-RMN (CDCls) 84,13 (2H, m), 3,41 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,26 (3H, m), 1,19 (3H, d) Ejemplo de preparación 51: 4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fenol
Se hicieron reaccionar 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,193 g, 0,66 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,254 g, 0,992 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 2 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 para obtener el compuesto del título (0,078 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 88,39 (1H, m), 7,30 (1H, m), 6,98 (3H, m), 5,15 (1H, s), 4,40 (1H, m), 2,49 (2H, m), 2,02 (4H, m) Ejemplo de preparación 52: éster etílico del ácido 2-r2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-H,3,21dioxaborolan-2-il)-fenoximetill-ciclopropanocarboxílico
Etapa A: éster etílico del ácido (E/Z)-4-benciloxi-but-2-enoico
Se hicieron reaccionar benciloxi-acetaldehído (0,95 g, 6,35 mmol) y 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (1,36 g, 3,92 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (mezcla E/Z) (0,043 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,34 (5H, m), 6,96 (0,62H, m), 6,42 (0,38H, m), 6,13 (0,62H, m), 5,82 (0,38H, m), 4,56 (2H, s), 4.19 (4H, m), 1,27 (3H, m)
Etapa B: éster etílico del ácido 2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico
Después de disolverse éster etílico del ácido (E/Z)-4-benciloxi-but-2-enoico (0,36 g, 1,63 mmol) obtenido en la etapa A en THF (5 ml), se añadió diazometano (30 ml, 8,23 mmol, Et2O 0,25 M) a la misma. Después de enfriarse el reactante hasta 0-5°C, se añadió lentamente acetato de paladio (II) (0,022 g, 0,098 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras terminarse la reacción, se añadió agua al reactante y luego se extrajo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,119 g, 31%).
1H-RMN (CDCla) 87,32 (5H, m), 4,51 (2H, s), 4,10 (2H, m), 3,41 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,24 (4H, m), 0,85 (1H, m)
Etapa C: éster etílico del ácido 2-hidroximetil-cidopropanocarboxílico
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico (0,119 g, 0,50 mmol) obtenido en la etapa B de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 91%).
1H-RMN (CDCla) 84,13 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,20 (4H, m), 0,85 (1H, m) Etapa D: éster etílico del ácido 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-ciclopropanocarboxílico
Después de disolverse éster etílico del ácido 2-hidroximetil-ciclopropanocarboxílico (0,067 g, 0,46 mmol) obtenido en la etapa C, 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,118 g, 0,46 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 2 y trifenilfosfina (0,121 g, 0,46 mmol) en THF (5 ml), se añadió azocarboxilato de diisopropilo a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el reactante a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,084 g, 47%).
1H-RMN (CDCls) 87,28 (2H, m), 4,11 (3H, m), 4,00 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,29 (12H, s), 1,25 (4H, m), 0,85 (1H, m)
Ejemplo de preparación 53: éster etílico del ácido 4-r2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-H,3,21dioxaborolan-2-il)-fenox¡1-butírico
Etapa A: 4-bromo-2,5-difluoro-fenol
Se disolvió 2,5-difluoro-fenol (0,70 g, 2,4 mmol) en cloroformo (18 ml), y se añadió gota a gota bromo (0,431 g, 5,4 mmol) disuelto en cloroformo (2 ml) a la misma a 0°C. Se hizo reaccionar la mezcla durante 16 horas, y se terminó la reacción añadiendo disolución acuosa de NaS2O3. Se diluyó el reactante con agua, y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4 y se avanzó a la siguiente etapa.
1H-RMN (CDCls) 87,25 (1H, m), 6,83 (1H, m), 5,23 (1H, s)
Etapa B: éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenoxi)-butírico
Se hizo reaccionar 4-bromo-2,5-difluoro-fenol (0,865 g, 4,13 mmol) obtenido en la etapa A de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 38 para obtener el compuesto del título (1,07 g, 79%).
1H-RMN (CDCls) 87,24 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,05 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,25 (3H, t) Etapa C: éster etílico del ácido 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]butírico
Se disolvieron éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenoxi)-butírico (1,07 g, 3,31 mmol) obtenido en la etapa B, bis(pinacolato)diboro (0,88 g, 3,47 mmol), acetato de potasio (1,30 g, 13,24 mmol) y DPPF (0,092 g, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos, luego se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,135 g, 0,16 mmol) a la misma. Se agitó el reactante a 80°C durante 16 horas, y se filtró usado Celite, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,727 g, 59%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,37 (1H, m), 6,16 (1H, m), 4,13 (2H, q), 4,06 (2H, t), 2,52 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,30 (12H, s), 1.25 (3H, t)
Ejemplo de preparación 54: éster etílico del ácido 4-r3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡1butírico
Se hicieron reaccionar 4-bromo-3,5-difluoro-fenol (1,1 g, 5,26 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (1,03 g, 5.26 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 4 para obtener éster etílico del ácido 4-(4-bromo-3,5-difluoro-fenoxi)-butírico (0,90 g, 54%).
A continuación, se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(4-bromo-3,5-difluoro-fenoxi)-butírico (0,37 g, 1,15 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,35 g, 1,37 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título (0,10 g, 24%).
1H-RMN (CDCla) 86,38 (2H, m), 4,15 (2H, q), 3,98 (2H, t), 2,49 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,35 (12H, s), 1,26 (3H, t) Ejemplo de preparación 55: 4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fenol
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-c¡clopentox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,52 g, 1,8 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 38 y 2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenol (0,46 g, 1,8 mmol) obten¡do en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 2 de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0,35 g, 67%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (1H, m), 5,96 (1H, bs), 5,51 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,63 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 56: ác¡do 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]butír¡co
Se h¡zo reacc¡onar 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]butanoato de et¡lo (1,7 g, 5,01 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 109 de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (1,5 g, 96%).
1H-RMN (CDCls) 88,22 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,15 (2H, m), 4,27 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,14 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 57: éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-form¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Se h¡c¡eron reacc¡onar 6-bromo-p¡r¡d¡n-2-carbaldehído (0,50 g, 2,7 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (1,0 g, 2,7 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0,40 g, 43%).
1H-RMN (CDCls) 810,1 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,69 (2H, m), 4,27 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,62 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,28 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 58: 3-vodo-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lox¡)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar tetrah¡dro-p¡ran-4-ol (0,45 g, 4,44 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,66 g, 2,96 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 para obtener el compuesto del título (0,80 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 88,07 (1H, d), 8,01 (1H, d), 6,63 (1H, m), 5,30 (1H, m), 4,01 (2H, m), 3,68 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,85 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 59: 3-vodo-2-(tetrah¡drofuran-3-¡lox¡)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar tetrah¡drofuran-3-ol (0,39 g, 4,44 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,66 g, 2,96 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 para obtener el compuesto del título (0,68 g, 80%).
1H-RMN (CDCls) 88,08 (1H, m), 8,03 (1H, m), 6,65 (1H, m), 5,53 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,94 (2H, m), 2,23 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 60: 1-c¡clobutox¡-3-yodo-benceno
Después de d¡solverse 3-yodofenol (0,5 g, 2,27 mmol) en CH3CN (5 ml), se añad¡eron Cs2CO3 (2,22 g, 6,81 mmol) y bromoc¡clobutano (0,21 ml, 2,27 mmol) a la misma. Se ag¡tó la mezcla a 80-85°C durante 10 horas, y se enfr¡ó el reactante y se filtró usando Celite. Se concentró el residuo a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/10) para obtener el compuesto del título (0,45 g, 72%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 87,25-7,20 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 4,59-4,50 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 61: 2-c¡clobut¡lmetox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclobutil-metanol (0,37 g, 4,31 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-pirid¡na (0,60 g, 2,69 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,75 g, 96%).
1H-RMN (CDCls) 88,08 (1H, m), 8,02 (1H, m), 6,63 (1H, m), 4,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,96 (4H, m) Ejemplo de preparación 62: 2-c¡clopropox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclopropanol (0,20 g, 3,43 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-pirid¡na (0,51 g, 2,29 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,30 g, 50%).
1H-RMN (CDCla) 88,16 (1H, d), 8,01 (1H, d), 6,68 (1H, m), 4,30 (1H, m), 0,82 (4H, m)
Ejemplo de preparación 63: 2.6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfanil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenol
Etapa A: 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-2-isopropilsulfanil-piridina
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-cloro-2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0,04 g, 0,213 mmol) obten¡da en la etapa A del ejemplo de preparac¡ón 33 y 2-(3,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolano (0,086 g, 0,139 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 238 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 33 para obtener el compuesto del título (0,015 g, 24%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,05 (4H, m), 1,37 (6H, d)
Etapa B: 2,6-difluom-4-(2-isopmpilsulfanil-pirídin-3-il)-fenol
Se h¡zo reacc¡onar 3-(3,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0,015 g, 0,05 mmol) obten¡da en la etapa A de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparac¡ón 33 para obtener el compuesto del título (0,012 g, 85%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 5,25 (1H, s), 4,06 (1H, m), 1,37 (6H, d)
Ejemplo de preparac¡ón 64: N-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡r¡d¡n-2-am¡na
Después de d¡solverse 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol), c¡clopent¡lam¡na (0,34 g, 4 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,46 ml, 2,68 mmol) en C^CN (3,3 ml), se ag¡tó la mezcla a 110°C durante 2 horas usando m¡croondas. Se concentró el reactante a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,155 g, 40%).
1H-RMN (CDCh) 88,07 (1H, d), 7,80 (1H, d), 6,28 (1H, m), 4,88 (1H, s a), 4,30 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 65: 6-cloro-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se d¡solv¡eron 2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (0,15 g, 10 mmol), c¡cloprop¡lmetanoam¡na (1,3 ml, 15 mmol), (2-bifenil)d¡-tercbut¡lfosf¡na (0,15 g, 0,5 mmol) y terc-butóx¡do de sod¡o (1,44 g, 15 mmol) en tolueno (50 ml), se añad¡ó lentamente acetato de palad¡o (II) (0,11 g, 0,05 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla a 80°C durante 6 horas. Se concentró el reactante a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,21 g, 8,8%).
1H-RMN (CDCh) 87,33 (1H, t), 6,56 (1H, d), 6,24 (1H, d), 3,10 (2H, m), 1,06 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,25 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 66: 3-vodo-N-¡soprop¡l-p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,15 g, 0,67 mmol) y propano-2-am¡na (0,17 ml, 2 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 64 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 27%).
1H-RMN (CDCh) 88,06 (1H, m), 7,80 (1H, d), 6,28 (1H, m), 4,73 (1H, s a), 4,20 (1H, m), 1,25 (6H, d)
Ejemplo de preparac¡ón 67: N-c¡cloprop¡l-3-yodo-p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,15 g, 0,67 mmol) y c¡clopropanoam¡na (0,14 ml, 2 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 64 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 8%).
1H-RMN (CDCh) 88,17 (1H, m), 7,82 (1H, m), 6,37 (1H, m), 5,17 (1H, s a), 2,78 (1H, m), 0,86 (2H, m), 0,56 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 68: N-(6-bromo-2-p¡r¡d¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡eron 6-bromo-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡na (0,717 g, 4,14 mmol), TEA (0,75 ml, 5,39 mmol) y d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (0,1 g, 0,83 mmol) en DCM (6 ml), se añad¡ó lentamente carbonato de terc-butox¡carbon¡lo-terc-but¡lo (1,08 g, 4,96 mmol) d¡suelto en DCM (1,4 ml) a la misma a temperatura amb¡ente. Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 3 horas, y se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,648 g, 57%).
1H-RMN (CDCla) 87,88 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,20 (1H, s a), 7,12 (1H, d), 1,51 (9H, s)
Ejemplo de preparación 69: N-(6-bromo-2-p¡rid¡l)-N-¡soprop¡l-carbamato de tere-butilo
Después de disolverse N-(6-bromo-2-piridil)carbamato de tere-butilo (0,2 g, 0,73 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 68 en DMF (2,5 ml), se añadió lentamente NaH (60% en aceite mineral, 0,048 g, 1,1 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-bromopropano (0,14 ml, 1,46 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el reactante a presión reducida, y se le añadió disolución acuosa de cloruro de amonio y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,06 g, 26%).
1H-RMN (CDCla) 87,84 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,55 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,30 (6H, d)
Ejemplo de preparación 70: N-ciclopentil-2-yodo-anilina
Después de disolverse 2-yodoanilina (0,39 g, 1,78 mmol) en dicloroetano (6 ml), se añadieron ciclopentanona (0,15 g, 1,78 mmol) y ácido acético (0,11 ml, 1,96 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,56 g, 2,67 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 5 horas. Se diluyó el reactante con agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,12 g, 23%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,64 (1H, d), 7,18 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,40 (1H, t), 4,14 (1H, s a), 3,80 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,53 (2H, m)
Ejemplo de preparación 71: 3-bromo-N-ciclopentil-anilina
Se hicieron reaccionar 3-bromoanilina (0,306 g, 1,78 mmol) y ciclopentanona (0,15 g, 1,78 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 70 para obtener el compuesto del título (0,347 g, 81%).
1H-RMN (CDCls) 8 6,98 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,72 (1H, m), 6,49 (1H, m), 3,77 (2H, m), 2,02 (2H, m) 1,72 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,45 (2H, m)
Ejemplo de preparación 72: 2-yodo-N-propil-anilina
Se hicieron reaccionar 2-yodoanilina (0,5 g, 2,3 mmol) y propanal (0,22 ml, 3,0 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 70 para obtener el compuesto del título (0,39 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 87,65 (1H, d), 7,20 (1H, t), 6,56 (1H, d), 6,42 (1H, t), 4,15 (1H, s a), 3,12 (2H, q), 1,70 (2H, m), 1,03 (3H, t)
Ejemplo de preparación 73: N-íciclopropilmetiD^-vodo-anilina
Se hicieron reaccionar 2-yodoanilina (0,5 g, 2,3 mmol) y ciclopropanocarbaldehído (0,2 ml, 2,76 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 70 para obtener el compuesto del título (0,5 g, 80%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,66 (1H, d), 7,20 (1H, t), 6,54 (1H, d), 6,43 (1H, t), 4,27 (1H, s a), 3,00 (2H, m), 1,15 (1H, m), 0,60 (2H, m), 0,28 (2H, m)
Ejemplo de preparación 74: 2-yodo-N-isopropil-anilina
Se hicieron reaccionar 2-yodoanilina (0,5 g, 2,3 mmol) y acetona (0,25 ml, 3,42 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 70 para obtener el compuesto del título (0,4 g, 66%).
1H-RMN (CDCls) 87,69 (1H, d), 7,23 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,45 (1H, t), 4,03 (1H, s a), 3,70 (1H, m), 1,31 (6H, d) Ejemplo de preparación 75: 2-bromo-N-ciclobutil-anilina
Después de disolverse 1,2-dibromobenceno (0,3 g, 1,27 mmol), ciclobutilamina (0,22 ml, 2,54 mmol), Cs2CO3 (0,83 g, 2,54 mmol) y 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (0,073 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml), se añadió Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,03 mmol) a la misma y se agitó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se filtró el reactante usando Celite y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,136 g, 47%).
1H-RMN (CDCls) 87,39 (1H, d), 7,15 (1H, t), 6,54 (2H, m), 4,42 (1H, s a), 3,92 (1H, m), 2,45 (2H, m), 1,87 (4H, m) Ejemplo de preparación 76: 3-bromo-N-(c¡cloprop¡lmetil)an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-bromoan¡l¡na (0,5 g, 2,9 mmol) y c¡clopropanocabaldehído (0,26 ml, 3,48 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 70 para obtener el compuesto del título (0,413 g, 62%).
1H-RMN (CDCl3) 86,99 (1H, t), 6,79 (1H, d), 6,73 (1H, m), 6,51 (1H, m), 3,86 (1H, s a), 2,93 (2H, d), 1,07 (1H, m), 0,56 (2H, m), 0,24 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 77: 3-bromo-N-¡soprop¡l-an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-bromoan¡l¡na (0,5 g, 2,9 mmol) y acetona (0,43 ml, 5,8 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 70 para obtener el compuesto del título (0,6 g, 96%).
1H-RMN (CDCla) 87,00 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,70 (1H, m), 6,46 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (1H, s a), 1,20 (6H, d) Ejemplo de preparac¡ón 78: 1-(3-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡na
Después de d¡solverse 1,3-d¡bromobenceno (1,0 g, 4,24 mmol), p¡rrol¡d¡na (0,43 ml, 5,0 mmol), terc-butóxido de sod¡o (1,14 g, 11,87 mmol) y BINAP (0,2 g, 0,32 mmol) en tolueno (17 ml), se añad¡ó Pd2(dba)3 (0,097 g, 0,1 mmol) a la misma y se ag¡tó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se f¡ltró el reactante usando Cel¡te y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,52 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 87,05 (1H, t), 6,75 (1H, d), 6,67 (1H, m), 6,45 (1H, m), 3,26 (4H, m), 2,00 (4H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 79: 3-bromo-N-prop¡l-an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-bromoan¡l¡na (1,45 g, 8,42 mmol) y propanal (0,49 g, 8,42 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 70 para obtener el compuesto del título (0,22 g, 12%).
1H-RMN (CDCls) 8 6,99 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,72 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,70 (1H, s a), 3,05 (2H, t), 1,66 (2H, m), 1,00 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 80: 3-bromo-N-c¡clobut¡l-an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 1,3-d¡bromobenceno (0,45 ml, 3,7 mmol) y c¡clobut¡lam¡na (0,53 g, 7,45 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 75 para obtener el compuesto del título (0,028 g, 3%).
1H-RMN (CDCls) 87,00 (1H, t), 6,79 (1H, d), 6,66 (1H, m), 6,45 (1H, m), 3,87 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,81 (4H, m) Ejemplo de preparac¡ón 81: 2-bromo-4-cloro-N-c¡clopent¡l-an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-bromo-4-cloroan¡l¡na (0,508 g, 2,46 mmol) y c¡clopentanona (0,207 g, 2,46 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 70 para obtener el compuesto del título (0,083 g, 12%).
1H-RMN (CDCls) 87,39 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,25 (1H, s a), 3,76 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1,50 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 82: N-c¡clopent¡l-4-fluoro-2-yodo-an¡l¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4-fluoro-2-yodo-an¡l¡na (2,0 g, 18 mmol) y c¡clopentanona (0,195 g, 2,32 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 70 para obtener el compuesto del título (0,19 g, 27%).
1H-RMN (CDCls) 87,40 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,52 (1H, m), 3,93 (1H, s a), 3,75 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1,51 (2H, m)
Ejemplo de preparación 83: trifluorometanosulfonato de ciclopenten-1-ilo
Se disolvió ciclopentanona (0,3 g, 3,6 mmol) en THF (10 ml), y se enfrió la mezcla hasta -78°C. Se añadió lentamente bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de litio (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 50 minutos. Se añadió lentamente N-fenil-bis(tr¡fluorometanosulfon¡m¡da) (1,17 g, 3,27 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se le añadió al reactante disolución acuosa de cloruro de amonio y luego se extrajo con Et2O. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna, y se concentró a presión reducida a 20°C para obtener el compuesto del título (0,196 g, 27%).
1H-RMN (CDCls) 85,63 (1H, m), 2,57 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,03 (2H, m)
Ejemplo de preparación 84: 1-íciclopenten-1-¡l)-3-n¡tro-benceno
Después de añadirse trifluorometanosulfonato de ciclopenten-1-ilo (0,525 g, 2,43 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 83 y ácido ^-nitrofeni^borónico (0,81 g, 4,86 mmol) con disolución acuosa de NaOH 1 N (7,29 ml, 7,29 mmol) y 1,4-dioxano (24 ml), se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos, luego se añadieron PdCh(dppf)-DCM (0,10 g, 0,12 mmol) y DPPF (0,067 g, 0,12 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc, y se secó con MgSO4. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,055 g, 12%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,24 (1H, m), 8,04 (1H, m), 7,72 (1H, d), 7,48 (1H, t), 6,35 (1H, m), 2,74 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,07 (2H, m)
Ejemplo de preparación 85: 3-ciclopentilanilina
Se hizo reaccionar 1-(ciclopenten-1-il)-3-nitro-benceno (0,073 g, 0,39 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 84 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 95%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,05 (1H, t), 6,66 (1H, d), 6,58 (1H, m), 6,52 (1H, m), 3,59 (2H, s a), 2,90 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,55 (2H, m)
Ejemplo de preparación 86: 1-c¡clopent¡l-3-vodo-benceno
Después de disolverse 3-ciclopentilanilina (0,06 g, 0,37 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 85 en disolución acuosa de HCl 6M (1,9 ml), se añadió lentamente nitrito de sodio (disolución acuosa 0,5 M, 1,2 ml, 0,6 mmol) a la misma a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 10 minutos, y se le añadió lentamente yoduro de potasio (disolución acuosa 1,0 M, 0,9 ml, 0,9 mmol), y luego se agitó la mezcla durante 40 minutos. Después de añadirse disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la misma para ajustar el pH de la disolución a 10, se extrajo el reactante con EtOAc, y se secó la fase orgánica con MgSO4 para obtener el compuesto del título (0,07 g, 70%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,58 (1H, m), 7,50 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,00 (1H, t), 2,92 (1H, m), 2,04 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,58 (2H, m)
Ejemplo de preparación 87: 1-bromo-3-(c¡clopent¡lmet¡l)benceno
Se añadió bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en Et2O, 2,4 ml, 4,8 mmol) con yoduro de cobre(I) catalítico a 0°C, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió lentamente 1-bromo-3-(bromometil)benceno (1,0 g, 4 mmol) disuelto en THF (10 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se le añadió al reactante disolución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,116 g, 12%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,33 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,12 (1H, t), 7,09 (1H, m), 2,57 (2H, d), 2,06 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,17 (2H, m)
Ejemplo de preparación 88: 1-bromo-2-(c¡clopent¡lmet¡l)benceno
Se hizo reaccionar 1-bromo-2-(bromometil)benceno (1,0 g, 4 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 87 para obtener el compuesto del título (0,24 g, 25%).
1H-RMN (CDCls) 87,51 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,03 (1H, m), 2,74 (2H, d), 2,20 (1H, m), 1,68 (4H, m), 1,26 (4H, m) Ejemplo de preparación 89: 2-bromo-6-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na
Después de disolverse (6-bromo-2-piridil)metanol (0,768 g, 4,08 mmol) y trifenilfosfina (1,12 g, 4,28 mmol) en DCM (7 ml), se añadió tetrabromuro de carbono (1,48 g, 4,45 mmol) a la misma a 0°C, y luego se agitó la mezcla durante 2 horas. Se concentró el reactante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,527 g, 51%).
1H-RMN (CDCls) 87,55 (1H, t), 7,42 (2H, m), 4,49 (2H, s)
Ejemplo de preparación 90: 2-bromo-6-(d¡etox¡fosfor¡lmet¡l)p¡r¡d¡na
Después de disolverse 2-bromo-6-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na (0,527 g, 2,1 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 89 y fosfito de trietilo ( 0,36ml, 2,1 mmol) en tolueno (4 ml), se agitó la mezcla a reflujo durante 5 días, y luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,718 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 87,50 (1H, t), 7,37 (2H, m), 4,10 (4H, m), 3,38 (2H, d), 1,29 (6H, t)
Ejemplo de preparación 91: 2-bromo-6-(ciclopent¡l¡denmet¡l)p¡r¡d¡na
Después de disolverse 2-bromo-6-(dietoxifosforilmetil)piridina (0,24 g, 0,7 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 90 y ciclopentanona (0,058 mg, 0,7 mmol) en THF (3,5 ml), se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 0,84 ml, 0,84 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se le añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,115 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,43 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,40 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,52 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,68 (2H, m)
Ejemplo de preparación 92: 1-bromo-2-(ciclobut¡lmet¡l)benceno
Se hicieron reaccionar 1-bromo-2-(bromometil)benceno (0,4 g, 1,6 mmol) y bromuro de ciclobutilmagnesio (1,0 M en THF) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 87 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 17%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,50 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,16 (1H, m), 7,03 (1H, m), 2,83 (2H, d), 2,67 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,75 (2H, m)
Ejemplo de preparación 93: 1-bromo-3-(ciclobut¡lmet¡l)benceno
Se hicieron reaccionar 1-bromo-3-(bromometil)benceno (0,4 g, 1,6 mmol) y bromuro de ciclobutilmagnesio (1,0 M en THF) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 87 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 8%).
1H-RMN (CDCh) 8 7,28 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,05 (1H, m), 2,66 (2H, d), 2,55 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,71 (2H, m)
Ejemplo de preparación 94: 2-bromo-6-(ciclobut¡l¡denmet¡l)p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-bromo-6-(dietoxifosforilmetil)piridina (0,225 g, 0,73 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 90 y ciclobutanona (0,051 g, 0,73 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 91 para obtener el compuesto del título (0,1 g, 61%).
1H-RMN (CDCh) 87,42 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,04 (1H, d), 6,18 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,13 (2H, m) Ejemplo de preparación 95: 1-(ciclopenten-1-¡l)-2-nitro-benceno
Se hicieron reaccionar trifluorometanosulfonato de ciclopenten-1-ilo (0,196 g, 0,9 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 83 y ácido (2-nitrofenil)borónico (0,226 g, 1,36 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,085 g, 50%).
1H-RMN (CDCh) 87,74 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,35 (2H, m), 5,84 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,02 (2H, m) Ejemplo de preparación 96: 2-ciclopentilanilina
Se hizo reaccionar 1-(ciclopenten-1-il)-2-nitro-benceno (0,085 g, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 95 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 85 para obtener el compuesto del título (0,061 g, 84%).
1H-RMN (CDCh) 8 7,13 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6,75 (1H, t), 6,68 (1H, d), 3,66 (2H, s a), 2,98 (1H, m), 2,04 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,69 (4H, m)
Ejemplo de preparación 97: 1-c¡clopent¡l-2-yodo-benceno
Se hizo reaccionar 2-ciclopentilanilina (0,061 g, 0,38 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 96 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 85 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 65%).
1H-RMN (CDCh) 8 7,91 (1H, m), 7,27 (2H, m), 6,87 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,53 (2H, m)
Ejemplo de preparación 98: 2-bromo-6-ciclopent¡l-p¡r¡d¡na
Después de disolverse 2,6-dibromopiridina (0,41 g, 1,73 mmol), yoduro de cobre(I) (0,078 g, 0,41 mmol) y PdCl2(dppf)-DCM (0,167 g, 0,20 mmol) en THF (3,5 ml), se cargó la mezcla con gas N2 durante 5 minutos. Se añadió lentamente el reactante con bromuro de ciclopentilzinc (0,5 M en THF, 4,1 ml, 2,05 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le añadió al reactante Hex y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,175 g, 44%).
1H-RMN (CDCla) 87,42 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,12 (1H, d), 3,14 (1H, m), 2,07 (2H, m), 1,79 (6H, m)
Ejemplo de preparación 99: 3-bencilox¡-2-met¡l-p¡rid¡na
Después de añadirse 2-metilpiridin-3-ol (1,25 g, 11 mmol) con CH3CN (32 ml) e hidróxido de tetrabutilamonio (disolución acuosa al 40% en peso, 2,97 g, 11 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró el reactante a presión reducida, y se le añadió bromometilbenceno (1,37 ml, 11 mmol) y CH3CN (63 ml), y se agitó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se concentró el reactante a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,94 g, 88%).
1H-RMN (CDCla) 88,08 (1H, m), 7,41 (4H, m), 7,35 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,07 (1H, m), 5,09 (2H, s), 2,53 (3H, s) Ejemplo de preparación 100: 3-benc¡lox¡p¡r¡d¡na-2-carbaldehído
Después de disolverse 3-benciloxi-2-metil-piridina (0,36 g, 1,8 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 99 en 1,4-dioxano (30 ml), se añadió dióxido de selenio (0,4 g, 3,6 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a reflujo durante 4 días. Se añadió el reactante con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,29 g, 75%).
1H-RMN (CDCls) 810,44 (1H, s), 8,41 (1H, m), 7,40 (7H, m), 5,26 (2H, s)
Ejemplo de preparación 101: 3-benc¡lox¡-2-(2-met¡lprop-1-en¡l)p¡r¡d¡na
Se añadió yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (0,7 g, 1,6 mmol) con THF (10 ml), y se enfrió hasta 0°C. Después de añadirse lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) a la misma, se agitó la mezcla durante 10 minutos, y se añadió lentamente 3-benciloxipiridin-2-carbaldehído (0,29 g, 1,35 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 100 disuelto en THF (5 ml) a la misma. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y se le añadió disolución acuosa de cloruro de amonio, y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,03 g, 9%).
1H-RMN (CDCls) 88,19 (1H, m), 7,37 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,02 (1H, m), 6,57 (1H, s), 5,09 (2H, s), 2,08 (3H, s), 1,97 (3H, s)
Ejemplo de preparación 102: 2-¡sobut¡lp¡r¡d¡n-3-ol
Se hizo reaccionar 3-benciloxi-2-(2-metilprop-1-enil) piridina (0,03 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 101 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 88,00 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,34 (1H, m), 2,90 (2H, d), 2,54 (1H, m), 0,94 (6H, d)
Ejemplo de preparación 103: trifluorometanosulfonato de (2-¡sobut¡l-3-p¡r¡d¡lo)
Se añadió 2-isobutilpiridin-3-ol (0,023 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 102 con DCM (0,8 ml), TEA (0,023 ml, 0,17 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (0,06 g, 0,17 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le añadió agua al reactante, y se extrajo con DCM, y luego se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,017 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 88,57 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,25 (1H, m), 2,79 (2H, d), 2,22 (1H, m), 0,95 (6H, d)
Ejemplo de preparación 104: 3-benc¡lox¡-2-bromo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-bromo-3-piridol (10 g, 57 mmol) y bromometilbenceno (7,2 ml, 60 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 8 para obtener el compuesto del título (15 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 88,00 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,18 (2H, m), 5,19 (2H, s)
Ejemplo de preparación 105: 3-benc¡loxi-2-c¡clopent¡l-p¡r¡d¡na
Se añad¡ó 3-benc¡lox¡-2-bromo-p¡r¡d¡na (1,32 g, 5 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 104 con tolueno (10 ml), acetato de palad¡o (II) (0,17 g, 0,75 mmol) y SPhos (0,62 g, 1,5 mmol), y luego se enfr¡ó hasta 0°C. Se añad¡ó lentamente el reactante con bromuro de c¡clopent¡lz¡nc (0,5 M en THF, 15 ml, 7,5 mmol), y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. Luego se añad¡ó el reactante con d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgán¡ca con MgSO4, y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,832 g, 65%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,15 (1H, m), 7,42 (4H, m), 7,40 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,05 (1H, m), 5,08 (2H, s), 3,64 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,85 (4H, m), 1,67 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 106: tr¡fluorometanosulfonato de (2-c¡clopent¡l-3-p¡r¡d¡lo)
Se h¡zo reacc¡onar 3-benc¡lox¡-2-c¡clopent¡l-p¡r¡d¡na (0,5 g, 2 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 105 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 50 y el ejemplo de preparac¡ón 103 a su vez para obtener el compuesto del título (0,376 g, 66%).
1H-RMN (CDCla) 88,58 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,22 (1H, m), 3,49 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,89 (4H, m), 1,72 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 107: 3-benc¡lox¡-2-(c¡clopent¡l¡denmet¡l)p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-benc¡lox¡p¡r¡d¡n-2-carbaldehído (0,3 g, 1,4 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 100 y bromuro de c¡clopent¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (0,87 g, 2,11 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 101 para obtener el compuesto del título (0,096 g, 26%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,19 (1H, m), 7,42 (4H, m), 7,32 (1H, m), 7,10 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,83 (1H, m), 5,09 (2H, s), 2,84 (2H, m), 2,54 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,68 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 108: tr¡fluorometanosulfonato de [2-(c¡clopent¡lmet¡l)-3-p¡r¡d¡lo1
Se h¡zo reacc¡onar 3-benc¡lox¡-2-(c¡clopent¡l¡denmet¡l)p¡r¡d¡na (0,096 g, 0,36 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 107 de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 50 y el ejemplo de preparac¡ón 103 a su vez para obtener el compuesto del título (0,04 g, 36%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,56 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,25 (1H, m), 2,92 (2H, d), 2,37 (1H, m), 1,72 (4H, m), 1,56 (2H, m), 1,26 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 109: 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butanoato de et¡lo
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,394 g, 1,77 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butmco (0,72 g, 1,94 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0,55 g, 92%).
1H-RMN (CDCls) 88,22 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,15 (2H, m), 4,25 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,59 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Ejemplo de preparac¡ón 110: 4-(3-vodo-2-p¡r¡d¡l)morfol¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y morfol¡na (0,35 g, 4 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 64 para obtener el compuesto del título (0,12 g, 28%).
1H-RMN (CDCls) 88,27 (1H, m), 8,07 (1H, m), 6,68 (1H, m), 3,88 (4H, m), 3,28 (4H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 111: 3-vodo-N-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 4-am¡nomet¡ltetrah¡drop¡rano (0,46 g, 4 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 64 para obtener el compuesto del título (0,24 g, 56%).
1H-RMN (CDCls) 88,06 (1H, m), 7,81 (1H, m), 6,32 (1H, m), 5,00 (1H, s a), 4,00 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,36 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,38 (2H, m)
Ejemplo de preparac¡ón 112: (2R)-2-(4-bromo-2,6-d¡fluoro-fenox¡)propanoato de met¡lo
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4-bromo-2,6-d¡fluoro-fenol (2,57 g, 12,3 mmol) obten¡do en la etapa A del ejemplo de preparación 2 y (S)-lactato de metilo (1,28 g, 12,3 mmol) de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 27 para obtener el compuesto del título (3,28 g, 90%).
1H-RMN (CDCla) 87,08 (2H, m), 4,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 1,62 (3H, d)
Ejemplo de preparación 113: (2R)-2-(4-bromo-2.6-difluoro-fenox¡)propan-1-ol
Se hizo reaccionar (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propanoato de metilo (3,28 g, 11,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 112 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 30 para obtener el compuesto del título (2,80 g, 94%).
1H-RMN (CDCla) 87,10 (2H, m), 4,33 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,70 (1H, m), 2,08 (1H, s a), 1,31 (3H, d)
Ejemplo de preparación 114: (2R)-2-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fenox¡)propanal
Se añadió DCM (75 ml) con cloruro de oxalilo (1,08 ml, 12,6 mmol), y se enfrió hasta -78°C. Se añadió lentamente DMSO (1,93 ml, 27,3 mmol) disuelto en DCM (37 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió lentamente la mezcla con (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propan-1-ol (2,80 g, 10,48 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 113 disuelto en DCM (37 ml) y TEA (7,0 ml, 50 mmol) a su vez. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, y se le añadió disolución acuosa de HCl 1 N, y luego se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (2,28 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 89,85 (1H, s), 7,13 (2H, m), 4,51 (1H, m), 1,48 (3H, d)
Ejemplo de preparación 115: (Z,4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pent-2-enoato de metilo
Se disolvió bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato (1,2 g, 3,77 mmol) en THF (30 ml), se enfrió hasta 0°C, y se le añadió yoduro de sodio (0,67 g, 4,52 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (0,62 ml, 4,15 mmol) a su vez. Después, se enfrió la mezcla hasta -78°C en 10 minutos, se le añadió lentamente (2R)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propanal (1,0 g, 3,77 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 114 disuelto en THF (8 ml). Se agitó el reactante a 0°C durante 1 hora, se le añadió disolución acuosa de cloruro de amonio, y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,7 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 87,05 (2H, m), 6,37 (1H, m), 5,81 (2H, m), 3,68 (3H, s), 1,51 (3H, d)
Ejemplo de preparación 116: Í4R)-4-Í4-bromo-2.6-d¡fluoro-fenox¡)pentanoato de metilo
Se hizo reaccionar (Z,4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pent-2-enoato de metilo (0,66 g, 2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 115 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,45 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 87,08 (2H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,58 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,27 (3H, d)
Ejemplo de preparación 117: Í4R)-4-[2.6-d¡fluoro-4-Í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1pentanoato de metilo
Se hizo reaccionar (4R)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pentanoato de metilo (0,45 g, 1,4 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 116 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,062 g, 13%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (2H, m), 4,38 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,59 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,25 (3H, d) Ejemplo de preparación 118: Í2S)-2-Í4-bromo-2.6-d¡fluoro-fenox¡)propanoato de metilo
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2,6-difluoro-fenol (1,0 g, 4,7 mmol) obtenido en la etapa A del ejemplo de preparación 2 y (R)-lactato de metilo (0,49 g, 4,7 mmol) de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 27 para obtener el compuesto del título (1,17 g, 83%).
1H-RMN (CDCls) 87,08 (2H, m), 4,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 1,62 (3H, d)
Ejemplo de preparación 119: Í2S)-2-Í4-bromo-2.6-d¡fluoro-fenox¡)propan-1-ol
Se hizo reaccionar (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propanoato de metilo (1,17 g, 4,0 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 118 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 30 para obtener el compuesto del título (0,9 g, 85%).
1H-RMN (CDCla) 87,10 (2H, m), 4,33 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,70 (1H, m), 2,08 (1H, s a), 1,31 (3H, d)
Ejemplo de preparación 120: (2S)-2-(4-bromo-2.6-difluoro-fenox¡)propanal
Se hizo reaccionar (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propan-1-ol (0,9 g, 3,3 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 119 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 114 para obtener el compuesto del título (0,61 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 89,85 (1H, s), 7,13 (2H, m), 4,51 (1H, m), 1,48 (3H, d)
Ejemplo de preparación 121: (E,4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pent-2-enoato de etilo
Se hicieron reaccionar (2S)-2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)propanal (0,61 g, 2,3 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 120 y (trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (0,8 g, 2,3 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,69 g, 90%, E/Z = 2/1).
1H-RMN (CDCls) 8 (isómero Z) 7,05 (2H, m), 6,34 (1H, m), 5,81 (2H, m), 4,14 (2H, q), 1,51 (3H, d), 1,26 (3H, t) (isómero E) 87,08 (2H, m), 6,93 (1H, m), 6,03 (1H, d), 4,83 (1H, m), 4,20 (2H, q), 1,48 (3H, d), 1,29 (3H, t) Ejemplo de preparación 122: (4S)-4-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fenox¡)pentanoato de etilo
Se hizo reaccionar (E,4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pent-2-enoato de etilo (0,49 g, 1,4 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 121 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,326 g, 71%).
1H-RMN (CDCls) 87,08 (2H, m), 4,29 (1H, m), 4,14 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,27 (6H, m)
Ejemplo de preparación 123: (4S)-4-r2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxilpentanoato de etilo
Se hizo reaccionar (4S)-4-(4-bromo-2,6-difluoro-fenoxi)pentanoato de etilo (0,326 g, 1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 122 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,237 g, 62%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (2H, m), 4,37 (1H, m), 4,13 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,27 (6H, m) Ejemplo de preparación 124: 1-(6-cloro-2-p¡r¡d¡l)-N.N-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-am¡na
Se hicieron reaccionar 2,6-dicloropiridina (1 g, 6,75 mmol) y N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,77 g, 6,75 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 5 para obtener el compuesto del título (1,42 g, 90%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,35 (1H, t), 6,52 (1H, m), 6,20 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,31 (6H, s), 2,23 (1H, m), 1,93 (1H, m)
Ejemplo de preparación 125: 2-cloro-6-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2,6-dicloropiridina (3,0 g, 20,3 mmol) y propan-2-tiol(1,88 ml, 20,3 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (3,63 g, 95%).
1H-RMN (CDCls) 87,40 (1H, t), 7,05 (1H, t), 6,98 (1H, t), 4,00 (1H, m), 1,40 (6H, d)
Ejemplo de preparación 126: 2-cloro-6-fenox¡-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2,6-dicloropiridina (2,0 g, 13,5 mmol) y fenol (1,4 ml, 14,9 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (3,5 g, 84%).
1H-RMN (CDCls) 87,62 (1H, t), 7,41 (2H, m), 7,21 (1H, t), 7,14 (2H, d), 6,74 (2H, d)
Ejemplo de preparación 127: 2-bromo-5-metoxi-fenol
Después de disolverse 3-metoxi-fenol (1 g, 8,05 mmol) en CS2 (4 ml), se añadió Br2 (0,4 ml) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió el reactante con disolución acuosa de Na2S2O3 y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,05 g, 64%).
1H-RMN (CDCh) 87,31 (1H, d), 6,59 (1H, m), 6,40 (1H, m), 5,45 (1H, s), 3,79 (3H, s).
Ejemplo de preparación 128: 1-bromo-2-ciclopent¡lox¡-4-metox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-5-metoxi-fenol (0,2 g, 0,98 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 127, bromo-ciclopentano (0,16 ml) y Cs2CO3 (0,96 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,26 g, 96%).
1H-RMN (CDCh) 87,38 (1H, d), 6,47 (1H, m), 6,36 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3,79 (3H, s), 1,88 (6H, m), 1,61 (2H, m). Ejemplo de preparación 129: 2-bromo-1-c¡clopent¡lox¡-4-fluoro-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-fluoro-fenol (0,3 g, 1,57 mmol), bromo-ciclopentano (0,25 ml) y Cs2CO3 (1,53 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,38 g, 93%).
1H-RMN (CDCh) 87,27 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,82 (1H, m), 4,73 (1H, m), 1,86 (6H, m), 1,62 (2H, m).
Ejemplo de preparación 130: 3-bromo-5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-ol
Se hicieron reaccionar 5-metil-piridin-2-ol (1 g, 9,16 mmol) y Br2 (0,47 ml) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 127 para obtener el compuesto del título (1,7 g, 98%).
1H-RMN (CDCh) 87,73 (1H, s), 7,22 (1H, s), 2,10 (3H, s).
Ejemplo de preparación 131: 3-bromo-2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 3-bromo-5-metil-piridin-2-ol (0,5 g, 2,66 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 130, bromo-ciclopentano (0,43 ml) y Cs2CO3 (2,6 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,25 g, 37%).
1H-RMN (CDCh) 87,86 (1H, s), 7,60 (1H, s), 5,38 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,93 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,61 (2H, m). Ejemplo de preparación 132: 1-bromo-2-¡sopropox¡-4-metox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-5-metoxi-fenol (0,2 g, 0,98 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 127, 2-bromo-propano (0,14 ml) y Cs2CO3 (0,96 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,23 g, 94%).
1H-RMN (CDCh) 87,39 (1H, d), 6,48 (1H, m), 6,39 (1H, m), 4,51 (1H, m), 3,77 (3H, s), 1,37 (6H, d).
Ejemplo de preparación 133: 3-bromo-2-¡sopropox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 3-bromo-5-metil-piridin-2-ol (0,3 g, 2,66 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 130, 2-bromo-propano (0,22 ml) y Cs2CO3 (1,56 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,09 g, 25%).
1H-RMN (CDCh) 87,85 (1H, s), 7,62 (1H, s), 5,26 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,35 (6H, d).
Ejemplo de preparación 134: 2-bromo-4-fluoro-1-¡sopropox¡-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-fluoro-fenol (0,3 g, 1,57 mmol), 2-bromo-propano (0,22 ml) y Cs2CO3 (1,53 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,33 g, 89%).
1H-RMN (CDCh) 87,28 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,44 (1H, m), 1,32 (6H, d).
Ejemplo de preparación 135: 3-bromo-6-met¡l-p¡r¡d¡n-2-ol
Se hicieron reaccionar 6-metil-piridin-2-ol (0,3 g, 2,7 mmol) y Br2 (0,14 ml) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 127 para obtener el compuesto del título (0,09 g, 18%).
1H-RMN (CDCla) 87,48 (1H, d), 6,32 (1H, d), 2,43 (3H, s).
Ejemplo de preparación 136: 3-bromo-2-ciclopent¡lox¡-6-met¡l-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-bromo-6-met¡l-p¡r¡d¡n-2-ol (0,09 g, 0,50 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 135, bromo-c¡clopentano (0,08 ml) y CS2CO3 (0,49 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0,12 g, 93%).
1H-RMN (CDCl3) 87,60 (1H, d), 6,40 (1H, d), 5,30 (1H, m), 2,53 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,78 (4H, m), 1,61 (2H, m). Ejemplo de preparac¡ón 137: 2-bromo-6-fluoro-4-met¡l-fenol
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-4-met¡l-fenol (0,4 g, 3,17 mmol) y Br2 (0,16 ml) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 127 para obtener el compuesto del título (0,37 g, 56%).
1H-RMN (CDCl3) 87,07 (1H, s), 6,87 (1H, m), 5,32 (1H, s), 2,26 (3H, s).
Ejemplo de preparac¡ón 138: 1-bromo-3-fluoro-2-¡sopropox¡-5-met¡l-benceno
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-bromo-6-fluoro-4-met¡l-fenol (0,10 g, 0,49 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 137, 2-bromo-propano (0,07 ml) y Cs2CO3 (0,48 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0,11 g, 88%).
1H-RMN (CDCl3) 87,12 (1H, s), 6,84 (1H, m), 4,45 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,34 (6H, d).
Ejemplo de preparac¡ón 139: 1-bromo-3-fluoro-5-met¡l-2-propox¡-benceno
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-bromo-6-fluoro-4-met¡l-fenol (0,10 g, 0,49 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 137, 1-bromo-propano (0,07 ml) y Cs2CO3 (0,48 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0,10 g, 85%).
1H-RMN (CDCl3) 87,11 (1H, s), 6,83 (1H, m), 3,99 (2H, t), 2,26 (3H, s), 1,80 (2H, m), 1,05 (3H, t).
Ejemplo de preparac¡ón 140: 1-bromo-2,4-d¡propox¡-benceno
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4-bromo-benceno-1,3-d¡ol (0,1 g, 0,53 mmol), 1-bromo-propano (0,10 ml) y Cs2CO3 (0,52 g) de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0,13 g, 93%).
1H-RMN (CDCh) 87,37 (1H, d), 6,46 (1H, m), 6,36 (1H, m), 3,94 (2H, t), 3,86 (2H, t), 1,84 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,06 (3H, t), 1,02 (3H, t).
Ejemplo de preparac¡ón 141: 2-bromo-3-fluoro-4-met¡l-fenol
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-fluoro-4-met¡l-fenol (0,3 g, 2,38 mmol) y Br2 (0,12 ml) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 127 para obtener el compuesto del título (0,37 g, 75%).
1H-RMN (CDCl3) 87,03 (1H, m), 6,83 (1H, m), 5,35 (1H, s), 2,26 (3H, s).
Ejemplo de preparación 142: 2-bromo-1-ciclopent¡lox¡-3-fluoro-4-met¡l-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-3-fluoro-4-metil-fenol (0,10 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 141, bromo-c¡clopentano (0,08 ml) y Cs2CO3 (0,48 g) de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,09 g, 67%).
1H-RMN (CDCl3) 87,11 (1H, m), 6,84 (1H, m), 4,66 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,90 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,60 (2H, m). Ejemplo de preparación 143: 2-bromo-6-fluoro-fenol
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-fenol (0,32 g, 2,85 mmol) y Br2 (0,14 ml) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 127 para obtener el compuesto del título (0,53 g, 97%).
1H-RMN (CDCl3) 87,25 (1H, m), 7,14 (1H, d), 6,88 (1H, t), 5,20 (1H, s).
Ejemplo de preparación 144: 1-bromo-2-ciclopent¡lox¡-3-fluoro-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-6-fluoro-fenol (0,10 g, 0,52 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 143, bromo-ciclopentano (0,08 ml) y Cs2CO3 (0,51 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,13 g, 96%).
1H-RMN (CDCh) 87,23 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,83 (1H, t), 4,75 (1H, m), 1,89-1,78 (6H, m), 1,63 (2H, m).
Ejemplo de preparación 145: 1-bromo-2-ciclopent¡lox¡-3-fluoro-5-met¡l-benceno
Se hicieron reaccionar 2-bromo-6-fluoro-4-metil-fenol (0,10 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 137, bromo-ciclopentano (0,08 ml) y CS2CO3 (0,48 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,12 g, 87%).
1H-RMN (CDCh) 87,13 (1H, s), 6,84 (1H, d), 4,87 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,94 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,60 (2H, m). Ejemplo de preparación 146: 6-r2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxilhexanoato de etilo Se añadieron 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,11 g, 4,34 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 2, 6-bromohexanoato de etilo (0,97 g, 4,34 mmol) y Cs2CO3 (2,83 g, 8,68 mmol) con CH3CN (15 ml), y se agitó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se separó el residuo y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,4 g, 80%).
1H-RMN (CDCh) 87,31 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,14 (2H, q), 2,32 (2H, t), 1,77 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,24 (3H, t)
Ejemplo de preparación 147: éster etílico del ácido 5-r2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-H,3,21dioxaborolan-2-il)-fenoxilpentanoico
Se añadieron 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,50 g, 2,10 mmol) obtenido en la etapa A del ejemplo de preparación 4, 5-bromopentanoato de etilo (0,53 g, 2,52 mmol) y Cs2CO3 (1,37 g, 4,20 mmol) con CH3CN (7 ml), y se agitó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se separó el residuo y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,40 g, 52%).
1H-RMN (CDCh) 87,50 (2H, t), 6,92 (1H, t), 4,13 (2H, q), 4,06 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,92-1,77 (4H, m), 1,32 (12H, s), 1,24 (3H, t)
Ejemplo de preparación 148: éster etílico del ácido 4-(4-bromo-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-bencenotiol (0,5 g, 2,64 mmol), NaH (60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,64 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,42 ml, 2,91 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,80 g, 99%).
1H-RMN (CDCh) 87,38 (2H, d), 7,19 (2H, d), 4,13 (2H, q), 2,93 (2H, t), 2,43 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,24 (3H, t).
Ejemplo de preparación 149: éster etílico del ácido 4-(3'-h¡drox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(4-bromo-fenilsulfanil)-butírico (0,92 g, 3,04 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 148, ácido 3-hidroxifenilborónico (0,42 g, 3,04 mmol), disolución de Na2CO32M (3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,15 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,27 g, 28%).
1H-RMN (CDCh) 87,48 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,13 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,81 (1H, m), 5,00 (1H, s), 4,13 (2H, q), 2,99 (2H, t), 2,49 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparación 150: éster metílico del ácido r1-(1-metoxicarbonilmetil-ciclopropilmetildisulfanilmetil)-ciclopropill-acético
Después de disolverse éster metílico del ácido (1-mercaptometil-ciclopropil)-acético (1 g, 6,2 mmol) en metanol (20 ml), se añadió I2 (0,79 g, 3,1 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,80 g, 40%).
1H-RMN (CDCh) 83,68 (6H, s), 2,89 (4H, s), 2,44 (4H, s), 0,62 (4H, m), 0,56 (4H, m).
Ejemplo de preparación 151: éster metílico del ácido r1-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanilmetil)-ciclopropill-acético Se cargaron éster metílico del ácido [1-(1-metoxicarbonilmetil-cidopropilmetildisulfanilmetil)-cidopropil]-acético (0,40 g, 1,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 150 y 4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (0,2 g, 0,96 mmol) con gas N2 a 75°C. Se añadió lentamente gota a gota nitrito de isopentilo (0,33 ml, 2,50 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 75°C durante 1 hora. Se concentró el reactante a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,10 g, 29%).
1H-RMN (CDCla) 87,10 (2H, d), 3,66 (3H, s), 2,99 (2H, s), 2,55 (2H, s), 0,45 (2H, m), 0,36 (2H, m).
Ejemplo de preparación 152: éster metílico del ácido [1-(3,5-difluoro-3'-hidroxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciclopropil1-acético
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido [1-(4-bromo-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡lmet¡l)-c¡cloprop¡l]-acét¡co (0,10 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 151, ácido 3-hidroxifenilborónico (0,04 g, 0,28 mmol), disolución acuosa de Na2CO3 2 M (0,3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 19%).
1H-RMN (CDCla) 87,32 (1H, t), 7,12 (3H, m), 7,03 (1H, s), 6,89 (1H, m), 5,51 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,00 (2H, s), 2,57 (2H, s), 0,45-0,39 (4H, m).
Ejemplo de preparación 153: éster metílico del ácido metoxicarbonilmetildisulfanil-acético
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido mercapto-acético (1 g, 9,4 mmol) y I2 (1,19 g, 4,7 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 150 para obtener el compuesto del título (0,50 g, 25%).
1H-RMN (CDCl3) 83,75 (6H, s), 3,58 (4H, s).
Ejemplo de preparación 154: éster metílico del ácido (4-bromo-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-acét¡co
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido metoxicarbonilmetildisulfanil-acético (0,9 g, 4,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 153, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (0,5 g, 2,40 mmol) y nitrito de isopentilo (0,84 ml, 6,25 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 151 para obtener el compuesto del título (0,30 g, 42%).
1H-RMN (CDCl3) 87,13 (2H, d), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s).
Ejemplo de preparación 155: éster metílico del ácido (3.5-d¡fluoro-3'-h¡drox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-acét¡co
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido (4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-acético (0,12 g, 0,40 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 154, ácido 3-hidroxifenilborónico (0,06 g, 0,40 mmol), disolución acuosa de Na2CO32 M (0,4 ml) y Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,04 g, 30%).
1H-RMN (CDCl3) 87,31 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,11 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,88 (1H, m), 4,84 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,58 (2H, s).
Ejemplo de preparación 156: éster metílico del ácido (3'-c¡dopent¡lox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-acét¡co Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido (3,5-difluoro-3'-hidroxi-bifenil-4-ilsulfanil)-acético (0,037 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 155, bromo-ciclopentano (0,02 ml) y Cs2CO3 (0,12 g, 0,36 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 77%).
1H-RMN (CDCl3) 87,33 (1H, t), 7,16 (2H, d), 7,07 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,90 (1H, m), 4,80 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,57 (2H, s), 1,92-1,80 (6H, m), 1,63 (2H, m).
Ejemplo de preparación 157: 2-(3'-c¡dopent¡lox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-etanol
Después de disolverse éster metílico del ácido (3'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-acético (0,034 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 156 en THF (1 ml), se añadió L¡BH4 (0,09 g, 0,18 mmol) a la misma a 0°C, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,027 g, 87%).
1H-RMN (CDCl3) 87,33 (1H, t), 7,16 (2H, d), 7,07 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,91 (1H, m), 4,81 (1H, m), 3,65 (2H, q), 3,04 (2H, t), 2,24 (1H, t), 1,92-1,80 (6H, m), 1,63 (2H, m).
Ejemplo de preparación 158: 4-(2-cloro-et¡lsulfan¡l)-3'-ciclopent¡lox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡lo
Después de d¡solverse 2-(3'-c¡clopent¡lox¡-3,5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-etanol (0.027 g. 0.08 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 157 en CH3CN (1 ml). se añad¡ó SOCl2 (0.01 ml. 0,15 mmol) a la misma a 0°C. se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se concentró el reactante a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (0.028 g. 98%).
1H-RMN (CDCl3) 87.34 (1H. t). 7.17 (2H. d). 7.08 (1H. m). 7.03 (1H. s). 6.91 (1H. m). 4.81 (1H. m). 3.62 (2H. t). 3.17 (2H. t). 1.93-1.81 (6H. m). 1.64 (2H. m).
Ejemplo de preparac¡ón 159: éster etílico del ác¡do 4-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21dioxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butíríco
Se h¡c¡eron reacc¡onar éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-bromo-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co (0.83 g. 2.7 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 148. b¡s(p¡nacolato)d¡boro (0.76 g. 3.0 mmol). acetato de potas¡o (0.67 g. 6.8 mmol) y d¡cloro[1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno1palad¡o (II) (0.20 g. 0.27 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparac¡ón 1 para obtener el compuesto del título (0.73 g. 75%).
1H-RMN (CDCla) 87.70 (2H. d). 7.27 (2H. d). 4.11 (2H. q). 2.99 (2H. t). 2.44 (2H. t). 1.96 (2H. m). 1.32 (12H. s). 1.24 (3H. t).
Ejemplo de preparac¡ón 160: éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-metox¡-benc¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se h¡c¡eron reacc¡onar (4-metox¡-fen¡l)-metanot¡ol (0.5 g. 3.24 mmol). NaH (60% en ace¡te m¡neral. 0.13 g.
3.24 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-bromobutír¡co (0.51 ml. 3.57 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 12 para obtener el compuesto del título (0.70 g. 80%).
1H-RMN (CDCla) 8 7.22 (2H. d). 6.83 (2H. d). 4.12 (2H. q). 3.79 (3H. s). 3.65 (2H. s). 2.43 (2H. t). 2.38 (2H. t). 1.87 (2H. m). 1.24 (3H. t).
Ejemplo de preparac¡ón 161: éster etíl¡co del ác¡do 4-mercapto-butír¡co
Después de d¡solverse éster etíl¡co del ác¡do 4-(4-metox¡-benc¡lsulfan¡l)-butír¡co (0.7 g. 2.61 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 160 en TFA (5 ml). se añad¡eron an¡sol (1.5 ml) y ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (0.5 ml) a la m¡sma. y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó el reactante con d¡soluc¡ón acuosa de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgán¡ca y se secó con MgSO4. y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0.37 g. 95%).
1H-RMN (CDCls) 84.13 (2H. q). 3.11 (2H. t). 2.41 (2H. t). 1.99 (2H. m). 1.26 (3H. t).
Ejemplo de preparac¡ón 162: 3'.4'.5'-tr¡fluoro-b¡fen¡l-3-ol
Se h¡c¡eron reacc¡onar 5-bromo-1.2.3-tr¡fluoro-benceno (0.20 g. 0.95 mmol). ác¡do 3-h¡drox¡fen¡lborón¡co (0.13 g.
0.95 mmol). d¡soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (0.9 ml) y Pd(PPh3)4 (0.055 g. 0.05 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.18 g. 83%).
1H-RMN (CDCls) 87.30 (1H. t). 7.17 (2H. m). 7.06 (1H. m). 6.95 (1H. s). 6.85 (1H. m). 4.91 (1H. s).
Ejemplo de preparac¡ón 163: 3'-c¡clobutox¡-3.4.5-tr¡fluoro-b¡fen¡lo
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3'.4'.5'-tr¡fluoro-b¡fen¡l-3-ol (0.05 g. 0.22 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 162. bromo-c¡clobutano (0.03 ml) y Cs2CO3 (0.22 g) de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0.04 g. 64%).
1H-RMN (CDCls) 8 7.32 (1H. t). 7.15 (2H. m). 7.04 (1H. m). 6.92 (1H. s). 6.82 (1H. m). 4.68 (1H. m). 2.46 (2H. m).
2.20 (2H. m). 1.88 (1H. m). 1.71 (1H. m).
Ejemplo de preparac¡ón 164: 3.4.5-tr¡fluoro-3'-¡sopropox¡-b¡fen¡lo
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3'.4'.5'-tr¡fluoro-b¡fen¡l-3-ol (0.05 g. 0.22 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 162. 2-bromo-propano (0.03 ml) y Cs2CO3 (0.22 g) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0.06 g. 100%).
1H-RMN (CDCls) 87.32 (1H. t). 7.18 (2H. m). 7.03 (1H. m). 6.99 (1H. s). 6.89 (1H. m). 4.60 (1H. m). 1.35 (6H. d).
Ejemplo de preparación 165: 4.4.5.5-tetramet¡l-2-í3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-H.3.21d¡oxaborolano
Se hicieron reaccionar 5-bromo-1.2.3-trifluoro-benceno (0.50 g. 2.37 mmol). bis(pinacolato)diboro (0.66 g.
2.61 mmol). acetato de potasio (0.58 g. 5.92 mmol) y trans-diclorobis^rifenilfosfino^aladio (II) (0.17 g. 0.24 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0.24 g. 39%).
1H-RMN (CDCh) 87.36 (2H. m). 1.35 (12H. s).
Ejemplo de preparación 166: 2-propox¡-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(3,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1,3,2]d¡oxaborolano (0.03 g. 0.12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165. 2-bromo-6-propox¡-p¡r¡d¡na (0.027. 0.13 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 227. disolución acuosa de Na2CO32 M (0.2 ml) y Pd(PPh3)4 (0.007 g. 0.006 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0.023 g. 74%).
1H-RMN (CDCh) 87.64 (3H. m). 7.23 (1H. d). 6.71 (1H. d). 4.35 (2H. t). 1.84 (2H. m). 1.05 (3H. t).
Ejemplo de preparación 167: 2-¡sopropox¡-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(3,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1,3,2]d¡oxaborolano (0.054 g. 0.21 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165. 2-bromo-6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na (0.050 g. 0.23 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 228. disolución acuosa de Na2CO32 M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.012 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0.02 g. 32%).
1H-RMN (CDCh) 87.63 (3H. m). 7.22 (1H. d). 6.67 (1H. d). 5.44 (1H. m). 1.40 (6H. d).
Ejemplo de preparación 168: 4-bromo-2.6-d¡fluoro-bencenot¡ol
Etapa A: cloruro de 4-bromo-2,6-difluoro-bencenosulfonilo
Después de disolverse CuCh (0.77 g. 5.77 mmol) en agua (200 ml). se añadió SOCh (29 ml. 0.40 mol) a la misma a 0°C. y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación. se disolvió 4-bromo-2.6-difluoroanilina (20 g. 0.096 mol) en HCl (240 ml) y agua (900 ml). y se añadió una disolución de NaNO2 (7 g.
0.10 mol) disuelto en agua (200 ml) a la misma a 0°C. Se añadió la mezcla con una disolución de cloruro de tionilo preparada. y se hizo reaccionar durante 1 hora para obtener el compuesto del título en estado sólido (24 g. 85%).
Etapa B: 4-bromo-2,6-difluoro-bencenotiol
Después de disolverse cloruro de 4-bromo-2.6-difluoro-bencenosulfonilo (24 g. 0.08 mol) obtenido en la etapa A en THF (270 ml). se añadió PPh3 (75 g. 0.28 mol) a la misma. A continuación. se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. se le añadió agua. y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4. y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (15 g. 83%).
1H-RMN (CDCh) 87.10 (2H. d). 3.58 (1H. s).
Ejemplo de preparación 169: éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2.6-difluoro-bencenotiol (15 g. 0.066 mol) obtenido en el ejemplo de preparación 168. NaH (60% en aceite mineral. 2.6 g. 0.066 mol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (10 ml. 0.073 mol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (18.56 g. 82%).
1H-RMN (CDCh) 87.11 (2H. d). 4.11 (2H. q). 2.90 (2H. t). 2.43 (2H. t). 1.82 (2H. m). 1.24 (3H. t).
Ejemplo de preparación 170: éster etílico del ácido 4-^2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-^1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-fenilsulfanill-butírico
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co (11.6 g. 0.034 mol) obtenido en el ejemplo de preparación 169. bis(pinacolato)diboro (9.5 g. 0.038 mol). acetato de potasio (8.4 g.
0.085 mol) y d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) (2.5 g. 0.003 mol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (10.6 g. 80%).
1H-RMN (CDCh) 87.30 (2H. d). 4.09 (2H. q). 2.94 (2H. t). 2.43 (2H. t). 1.83 (2H. m). 1.33 (12H. s). 1.22 (3H. t).
Ejemplo de preparación 171: 2-propox¡-3-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡rid¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.05 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 3-yodo-2-propox¡-p¡r¡d¡na (0.056 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 202. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ32 M (0.3 ml) y Pd(Pph3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.02 g. 43%).
1H-RMN (CDCla) 88.15 (1H. m). 7.55 (1H. m). 7.21 (2H. m). 6.95 (1H. m). 4.31 (2H. t). 1.77 (2H. m). 1.00 (3H. t). Ejemplo de preparac¡ón 172: 2-¡soprop¡lsulfan¡l-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.050 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 2-bromo-6-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0.049 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 201. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ3 2M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.035 g. 64%).
1H-RMN (CDCla) 87.67 (2H. m). 7.53 (1H. t). 7.32 (1H. d). 7.12 (1H. d). 4.11 (1H. m). 1.46 (6H. d).
Ejemplo de preparac¡ón 173: 2-prop¡lsulfan¡l-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.050 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 2-bromo-6-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0.049 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 229. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ32 M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.03 g. 57%).
1H-RMN (CDCl3) 87.66 (2H. m). 7.53 (1H. t). 7.32 (1H. d). 7.14 (1H. d). 3.22 (2H. t). 1.80 (2H. m). 1.09 (3H. t).
Ejemplo de preparac¡ón 174: 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.050 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0.062 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 44. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ32 M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.056 g. 98%).
1H-RMN (CDCl3) 88.43 (1H. m). 7.33 (1H. m). 7.04 (3H. m). 4.43 (1H. m). 2.52 (2H. m). 2.05 (4H. m).
Ejemplo de preparac¡ón 175: 2-c¡clobutox¡-3-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.050 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 2-c¡clobutox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0.059 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 200. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ32 M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0.01 g. 18%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8.14 (1H. m). 7.55 (1H. m). 7.25 (2H. m). 6.93 (1H. m). 5.28 (1H. m). 2.46 (2H. m). 2.12 (2H. m).
1.82 (1H. m). 1.68 (1H. m).
Ejemplo de preparac¡ón 176: 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-[1.3.2]d¡oxaborolano (0.050 g. 0.19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 165. 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0.065 g. 0.21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 39. d¡soluc¡ón acuosa de Na2CÜ32 M (0.3 ml) y Pd(PPh3)4 (0.011 g. 0.01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0.02 g. 33%).
1H-RMN (CDCl3) 88.44 (1H. m). 7.31 (1H. m). 7.05 (3H. m). 4.10 (1H. m). 2.19 (2H. m). 1.72-1.52 (6H. m).
Ejemplo de preparación 177: cloruro de 4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonilo
Se hizo reaccionar 4-bromo-2-fluoro-anilina (1 g. 5.26 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 168 para obtener el compuesto del título (0.49 g. 34%).
1H-RMN (CDCl3) 87.85 (1H. m). 7.55 (2H. m).
Ejemplo de preparación 178: 4-bromo-2-fluoro-bencenotiol
Se hizo reaccionar cloruro de 4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonilo (0.49 g. 1.79 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 177 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 168 para obtener el compuesto del título (0,37 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 87,23 (1H, m), 7,16 (2H, m), 3,57 (1H, s).
Ejemplo de preparación 179: éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluoro-fenilsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2-fluoro-bencenotiol (0,37 g, 1,81 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 178, NaH (60% en aceite mineral, 0,07 g, 1,81 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (0,28 ml, 1,99 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,43 g, 75%).
1H-RMN (CDCla) 87,23 (3H, m), 4,12 (2H, q), 2,92 (2H, t), 2,44 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparación 180: éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanill-butírico
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-butírico (0,43 g, 1,36 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 179, bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,50 mmol), acetato de potasio (0,33 g, 3,4 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il) (0,10 g, 0,14 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,27 g, 53%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,50 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,32 (1H, t), 4,11 (2H, q), 2,98 (2H, t), 2,45 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,24 (3H, t).
Ejemplo de preparación 181: 2-c¡clobutox¡-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,050 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165, 2-bromo-6-(ciclobutoxi)-piridina (0,044 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 230, disolución acuosa de Na2CO32 M (0,3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 49%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,64 (3H, m), 7,22 (1H, d), 6,67 (1H, d), 5,25 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,19 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m).
Ejemplo de preparación 182: 2-c¡clopent¡lox¡-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,050 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165, 2-bromo-6-(ciclopentoxi)piridina (0,047 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 231, disolución acuosa de Na2CO32 M (0,3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 62%).
1H-RMN (CDCls) 87,67-7,59 (3H, m), 7,19 (1H, d), 6,67 (1H, d), 5,49 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,85 (4H, m), 1,65 (2H, m).
Ejemplo de preparación 183: 2-c¡cloprop¡lmetox¡-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,04 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165, 2-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridina (0,035 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 232, disolución acuosa de Na2CO32 M (0,2 ml) y Pd(PPh3)4 (0,01 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,034 g, 80%).
1H-RMN (CDCls) 87,64 (3H, m), 7,24 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,23 (2H, d), 1,33 (1H, m), 0,64 (2H, m), 0,39 (2H, m). Ejemplo de preparación 184: 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,050 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165, 2-bromo-6-ciclobutilsulfanil-piridina (0,047 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 233, disolución acuosa de Na2CO3 2M (0,3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 52%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,66 (2H, m), 7,53 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,41 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,20-2,10 (4H, m).
Ejemplo de preparación 185: 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-6-(3.4.5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,050 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 165, 2-bromo-6-ciclopentilsulfanil-piridina (0,050 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 234, disolución acuosa de Na2CÜ32M (0,3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,042 g, 71%).
1H-RMN (CDCh) 87,66 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,11 (1H, d), 4,13 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,80-1,63 (6H, m).
Ejemplo de preparación 186: éster etílico del ácido 4-(2'-h¡droxi-5'-met¡l-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-bromo-4-metil-fenol (0,038 ml, 0,31 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 21%).
1H-RMN (CDCh) 87,47 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,02 (2H, m), 6,86 (1H, d), 5,00 (1H, s), 4,12 (2H, q), 3,00 (2H, t), 2,47 (2H, t), 2,30 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparación 187: éster etílico del ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-5'-metil-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 4-(2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico (0,02 g, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 186, bromo-ciclopentano (0,01 ml) y Cs2CCh (0,06 g, 0,18 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 83%).
1H-RMN (CDCh) 87,45 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,10 (1H, s), 7,04 (1H, m), 6,85 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4,12 (2H, q), 3,00 (2H, t), 2,48 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,78 (4H, m), 1,64-1,53 (4H, m), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparación 188: éster metílico del ácido 2-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21dioxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-propiónico
Etapa A: éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-propiónico
Se hicieron reaccionar 4-bromo-bencenotiol (0,5 g, 2,64 mmol), NaH (60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,64 mmol) y 2-bromopropionato de metilo (0,32 ml, 2,91 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,58 g, 80%).
1H-RMN (CDCh) 87,43 (2H, d), 7,30 (2H, d), 3,76 (1H, q), 3,66 (3H, s), 1,47 (3H, d).
Etapa B: éster metílico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propiónico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-propiónico (0,62 g, 2,2 mmol) obtenido en la etapa A, bis(pinacolato)diboro (0,63 g, 2,4 mmol), acetato de potasio (0,55 g, 5,6 mmol) y dicloro[1,1'-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]palad¡o (II) (0,16 g, 0,22 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,30 g, 42%).
1H-RMN (CDCh) 87,72 (2H, d), 7,40 (2H, d), 3,88 (1H, q), 3,67 (3H, s), 1,51 (3H, d), 1,33 (12H, s).
Ejemplo de preparación 189: éster metílico del ácido 2-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡din-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-prop¡ón¡co Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-propiónico (0,15 g, 0,46 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 188 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,16 g, 0,56 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,045 g, 27%).
1H-RMN (CDCh) 88,13 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,50 (2H, d), 7,46 (2H, d), 6,91 (1H, m), 5,50 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,68 (3H, s), 1,93 (2H, m), 1,82-1,58 (6H, m), 1,53 (3H, d)
Ejemplo de preparación 190: éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pent-2-eno¡co Después de disolverse éster metílico del ácido 2-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propiónico (0,07 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 189 en DCM (1 ml), se añadió DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 0,15 ml, 0,21 mol) a la misma a -78°C. A continuación, se añadió una disolución preparada disolviendo NaH (60% en aceite mineral, 0,009 g, 0,23 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (0,053 g, 0,23 mmol) en DCM (1 ml) con agitación durante 30 minutos a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió el reactante con disolución acuosa de tartrato de potasio y sodio, y luego se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,023 g, 29%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,13 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,90 (2H, m), 5,64 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,85 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,82-1,58 (6H, m), 1,46 (3H, d), 1,24 (3H, t).
Ejemplo de preparación 191: éster etílico del ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico Después de disolverse éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pent-2-eno¡co (0,023 g, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 190 en etanol (0,8 ml) y THF (0,3 ml), se añadió cloruro de cobalto (cobalto (11) 6 H2O (0,016 g, 0,07 mmol) a la misma. A continuación, se añadió NaBH4 (0,005 g, 0,14 mol) a la misma a 0°C, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con Et2O. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4, y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,01 g, 43%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,13 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,91 (1H, m), 5,51 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,30 (1H, m), 2,53 (2H, m), 1,93 (4H, m), 1,81-1,60 (6H, m), 1,35 (3H, d), 1,24 (3H, t).
Ejemplo de preparación 192: éster metílico del ácido 2-[4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡din-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-prop¡ón¡co
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-propiónico (0,15 g, 0,46 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 188 y 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (0,15 g, 0,56 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,043 g, 27%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,53 (2H, d), 7,47 (2H, d), 6,91 (1H, m), 5,39 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,69 (3H, s), 1,55 (3H, d), 1,33 (6H, d)
Ejemplo de preparación 193: éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-¡sopropox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pent-2-eno¡co Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propiónico (0,054 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 192, DlBAL-H (1,5 M en tolueno, 0,12 ml, 0,18 mol), NaH (60% en aceite mineral, 0,008 g, 0,19 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (0,044 g, 0,19 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 190 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 41%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,12 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,42 (2H, d), 6,92 (2H, m), 5,67 (1H, d), 5,39 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3,85 (1H, m), 1,46 (3H, d), 1,34 (6H, d), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparación 194: éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2.6-difluoro-fen¡lsulfan¡l)-prop¡ón¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2,6-difluoro-bencenotiol (0,45 g, 2,0 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 168, NaH (60% en aceite mineral, 0,08 g, 2,0 mmol) y 2-bromopropionato de metilo (0,24 ml, 2,2 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,52 g, 83%).
1H-RMN (CDCls) 87,14 (2H, d), 3,72 (1H, q), 3,69 (3H, s), 1,45 (3H, d).
Ejemplo de preparación 195: éster metílico del ácido 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fen¡lsulfan¡l1-prop¡ón¡co
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-propiónico (0,52 g, 1,67 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 194, bis(pinacolato)diboro (0,47 g, 1,84 mmol), acetato de potasio (0,41 g, 4.18 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,12 g, 0,17 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,27 g, 45%).
1H-RMN (CDCls) 87,32 (2H, d), 3,80 (1H, q), 3,64 (3H, s), 1,46 (3H, d), 1,33 (12H, s).
Ejemplo de preparación 196: éster metílico del ácido 2-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-propiónico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propiónico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 195 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,12 g, 0,42 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,052 g, 47%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,18 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,22 (2H, d), 6,95 (1H, m), 5,54 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,66 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,82-1,63 (6H, m), 1,48 (3H, d).
Ejemplo de preparación 197: éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2.6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-enoico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l]-prop¡ón¡co (0.052 g. 0.13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 196, DIBAL-H (1.5 M en tolueno. 0.10 ml. 0.14 mol). NaH (60% en aceite mineral. 0.006 g. 0.16 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (0.035 g. 0.16 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 190 para obtener el compuesto del título (0.041 g. 71%).
1H-RMN (CDCl3) 88.18 (1H. m). 7.61 (1H. m). 7.19 (2H. d). 6.95 (1H. m). 6.85 (1H. m). 5.60 (1H. d). 5.52 (1H. m).
4.14 (2H. m). 3.95 (1H. m). 1.95 (2H. m). 1.81-1.64 (6H. m). 1.48 (3H. d). 1.24 (3H. t).
Ejemplo de preparación 198: éster metílico del ácido 2-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2.6-difluoro-fenilsulfanil]-propiónico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[2.6-difluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-propiónico (0.1 g. 0.28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 195 y 2-ciclopentilsulfanil-3-yodopiridina (0.13 g. 0.42 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0.064 g. 56%).
1H-RMN (CDCla) 88.46 (1H. m). 7.36 (1H. m). 7.07 (3H. m). 4.10 (1H. m). 3.83 (1H. m). 3.69 (3H. s). 2.19 (2H. m).
1.72-1.55 (6H. m). 1.54 (3H. d).
Ejemplo de preparación 199: éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2.6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-enoico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2.6-difluoro-fenilsulfanil]-propiónico (0.064 g. 0.15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 196. DIBAL-H (1.5 M en tolueno. 0.11 ml.
0.17 mol). NaH (60% en aceite mineral. 0.008 g. 0.19 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (0.042 g. 0.19 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 190 para obtener el compuesto del título (0.039 g. 55%).
1H-RMN (CDCla) 88.45 (1H. m). 7.33 (1H. m). 7.04 (3H. m). 6.81 (1H. m). 5.60 (1H. d). 4.15 (3H. m). 3.95 (1H. m).
2.19 (2H. m). 1.72-1.51 (6H. m). 1.47 (3H. d). 1.25 (3H. t).
Ejemplo de preparación 200: 2-c¡clobutox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclobutanol (0.064 g. 1.34 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-piridina (0.2 g. 0.89 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0.16 g. 66%).
1H-RMN (CDCls) 8 8.07(1H. m). 8.00(1H. m). 6.61(1H. m). 5.18(1H. m). 2.47 (2H. m). 2.20(2H. m). 1.84(1H. m).
1.67(1H. m)
Ejemplo de preparación 201: 2-bromo-6-isoprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Después de disolverse 2.6-dibromopiridina (0.2 g. 0.84 mmol) y Cs2CO3 (0.41 g. 1.27 mmol) en DMF (4 ml). se añadió propano-2-tiol (0.08 ml. 0.84 mmol) a la misma. y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó con MgSO4. y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0.17 g. 89%).
1H-RMN (CDCls) 87.28 (1H. t). 7.11 (1H. d). 7.08 (1H. d). 3.98 (1H. m). 1.41 (6H. d).
Ejemplo de preparación 202: 3-yodo-2-propox¡-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar propanol (0.1 ml. 1.34 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-piridina (0.2 g. 0.89 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0.11 g. 46%).
1H-RMN (CDCls) 88.08(1H. m). 8.00(1H. m). 6.61(1H. m). 4.28(2H. t). 1.82(2H. m). 1.04(3H. t)
Ejemplo de preparación 203: 3-vodo-2-prop¡lsulfanil-p¡r¡d¡na
Después de añadirse 2-fluoro-3-yodo-piridina (2.08 g. 9.3 mmol) y propano-1-tiol (0.89 ml. 9.8 mmol) con CH3CN (31 ml) y Cs2COs (3.33 g. 10.2 mmol). se agitó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se enfrió el reactante hasta temperatura ambiente y se separó. y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1.58 g. 60%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,92 (1H, m), 6,71 (1H, m), 3,13 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,06 (3H, t) Ejemplo de preparación 204: 3-vodo-2-p¡rrolid¡n-1-¡l-p¡r¡d¡na
Después de d¡solverse 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) en DMF (5 ml), se añad¡eron TEA (0,19 ml, 1,34 mmol) y p¡rrol¡d¡na (0,17 ml, 2,02 mmol) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla a 60°C durante 4 horas. Se añad¡ó agua al reactante y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgán¡ca y se secó con MgSO4, y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,36 g, 98%).
1H-RMN (CDCla) 88,11 (1H, m), 7,97 (1H, m), 6,39 (1H, m), 3,65 (4H, m), 1,92 (4H, m).
Ejemplo de preparac¡ón 205: 3-^(3-vodo-2-p¡r¡d¡l)ox¡1-5-met¡l-¡soxazol
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 5-met¡l¡soxazol-3-ol (0,147 g, 1,47 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,15 g, 37%).
1H-RMN (CDCls) 88,17 (2H, m), 6,87 (1H, m), 6,03 (1H, s), 2,44 (3H, s)
Ejemplo de preparac¡ón 206: 2-^(3-vodo-2-p¡r¡d¡l)ox¡1-N.N-d¡met¡l-etanam¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 2-(d¡met¡lam¡no)etanol (0,131 g, 1,47 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,29 g, 75%).
1H-RMN (CDCls) 88,09 (1H, m), 8,02 (1H, m), 6,64 (1H, m), 4,46 (2H, t), 2,79 (2H, t), 2,38 (6H, s)
Ejemplo de preparac¡ón 207: 2-r2-(az¡r¡d¡n-1-¡l)etox¡1-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 2-(az¡r¡d¡n-1-¡l)etanol (0,117 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,19 g, 49%).
1H-RMN (CDCls) 88,09 (1H, m), 8,02 (1H, m), 6,64 (1H, m), 4,52 (2H, t), 2,65 (2H, t), 1,82 (2H, m), 1,35 (2H, m) Ejemplo de preparac¡ón 208: 2-(3-fur¡lmetox¡)-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 3-fur¡lmetanol (0,132 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,36 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 8,04 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,53 (1H, m), 5,30 (2H, s) Ejemplo de preparac¡ón 209: 2-(2-fur¡lmetox¡)-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y 2-fur¡lmetanol (0,132 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,334 g, 83%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 8,03 (1H, m), 7,44 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,47 (1H, m), 6,37 (1H, m), 5,38 (2H, s) Ejemplo de preparación 210: 3-vodo-2-^(3-met¡loxetan-3-¡l)metox¡1p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-pirid¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,137 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,30 g, 74%).
1H-RMN (CDCls) 88,11 (1H, m), 8,04 (1H, m), 6,67 (1H, m), 4,68 (2H, d), 4,46 (2H, d), 4,40 (2H, s), 1,48 (3H, s) Ejemplo de preparación 211: 3-vodo-2-(tetrah¡drofuran-3-¡lmetox¡)p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-pirid¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y tetrahidrofuran-3-ilmetanol (0,137 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,30 g, 74%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,08 (1H, m), 8,02 (1H, m), 6,65 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,94 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,80 (1H, m)
Ejemplo de preparación 212: 3-vodo-2-(tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡)p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-pirid¡na (0,3 g, 1,34 mmol) y tetrahidrofuran-2-ilmetanol (0,137 g, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 a 80°C para obtener el compuesto del título (0,31 g, 76%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,08 (1H, m), 8,01 (1H, m), 6,63 (1H, m), 4,34 (3H, m), 3,99 (1H, m), 3,86 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,92 (2H, m)
Ejemplo de preparación 213: 2-[3-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-c¡clopent¡lox¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 3-(terc-butil-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-ciclopentanol (0,44 g, 2,02 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,30 g, 1,35 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 para obtener el compuesto del título (0,39 g, 69%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,08(1H, m), 7,99(1H, m), 6,60(1H, m), 5,49(1H, m), 4,49(1H, m), 2,23(1H, m), 2,04(3H, m), 1,80(1H, m), 1,62(1H, m), 0,88(9H, s), 0,06(6H, s)
Ejemplo de preparac¡ón 214: éster metíl¡co del ác¡do 2-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-il)-fen¡lsulfan¡ll-prop¡ón¡co
Se h¡c¡eron reacc¡onar éster metíl¡co del ác¡do 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2ld¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡llprop¡ón¡co (0,52 g, 1,62 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 188 y 2-fluoro-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,54 g, 2,43 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 13 para obtener el compuesto del título (0,27 g, 57%).
1H-RMN (CDCls) 88,20 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,55 (4H, m), 7,30 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 1,53 (3H, d). Ejemplo de preparac¡ón 215: éster etíl¡co del ác¡do (E)-4-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pent-2-eno¡co
Se h¡zo reacc¡onar éster metíl¡co del ác¡do 2-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-prop¡ón¡co (0,27 g, 0,92 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 214 de la misma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 190 para obtener el compuesto del título (0,17 g, 54%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,20 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,52 (4H, m), 7,27 (1H, m), 6,88 (1H, q), 5,65 (1H, d), 4,16 (2H, q), 3,86 (1H, m), 1,46 (3H, d), 1,25 (3H, t).
Ejemplo de preparac¡ón 216: éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pentano¡co
Después de d¡solverse éster etíl¡co del ác¡do (E)-4-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pent-2-eno¡co (0,17 g, 0,5 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 215 en 1,2-d¡metox¡etano (5 ml), se añad¡ó ptoluenosulfonh¡draz¡da (0,65 g, 3,51 mmol) a la misma, y se ag¡tó la mezcla a reflujo durante 5 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de NaOAc 1,4 M (3,6 ml) a la m¡sma, y se ag¡tó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se d¡luyó el reactante con agua y luego se extrajo con DCM. Se separó la fase orgán¡ca y se secó con MgSO4, y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,1 g, 59%).
1H-RMN (CDCls) 88,20 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,53-7,44 (4H, m), 7,28 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,35 (1H, m), 2,54 (2H, t), 1,94 (2H, m), 1,32 (3H, d), 1,26 (3H, t).
Ejemplo de preparac¡ón 217: éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pentano¡co Se h¡c¡eron reacc¡onar éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(2-fluoro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pentano¡co (0,03 g, 0,09 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 216, c¡clopent¡lt¡ol (0,01 ml, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (0,044 g, 0,13 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 44 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 10%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,40 (1H, m), 7,41 (2H, d), 7,35 (3H, m), 7,02 (1H, m), 4,13 (2H, q), 3,30 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,71-1,48 (6H, m), 1,34 (3H, d), 1,26 (3H, t).
Ejemplo de preparación 218: éster metílico del ácido 2-[2,6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡llpropiónico
Se hicieron reaccionar éster metílico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2ld¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡llpropiónico (0,07 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 188 y 3-yodo-2-¡sopropoxi-p¡r¡d¡na (0,077 g, 0,29 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título (0,05 g, 71%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,15 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,21 (2H, d), 6,93 (1H, m), 5,42 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,67 (3H, s), 1,50 (3H, d), 1,35 (6H, d).
Ejemplo de preparación 219: éster etílico del ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡ll-pentano¡co Se hizo reaccionar éster metílico del ácido 2-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-propiónico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 218 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 190 y el ejemplo de preparación 191 a su vez para obtener el compuesto del título (0,015 g, 26%).
1H-RMN (CDCla) 88,21 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,24 (2H, d), 6,97 (1H, m), 5,46 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,36 (1H, m), 2,60 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,40 (6H, d), 1,34 (3H, d), 1,27 (3H, t).
Ejemplo de preparación 220: 3-vodo-2-(2.2,2-tr¡fluoro-etox¡)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2,2,2-trifluoroetanol (0,098 ml, 1,34 mmol) y 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,2 g, 0,89 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,22 g, 81%).
1H-RMN (CDCla) 88,08 (2H, m), 6,74 (1H, m), 4,78 (2H, m).
Ejemplo de preparación 221: éster etílico del ácido 5-(4-bromo-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-pentano¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2,6-difluoro-bencenotiol (0,5 g, 2,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 168, NaH (60% en aceite mineral, 0,1 g, 2,44 mmol) y 5-bromopentanoato de etilo (0,387 ml, 2,44 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,7 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 87,10 (2H, d), 4,10 (2H, q), 2,84 (2H, t), 2,27 (2H, t), 1,72 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Ejemplo de preparación 222: éster etílico del ácido 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanill-pentanoico
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 5-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-pentanoico (0,7 g, 1,99 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 221, bis(pinacolato)diboro (0,56 g, 2,19 mmol), acetato de potasio (0,49 g, 4,99 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,15 g, 0,20 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,42 g, 53%).
1H-RMN (CDCls) 87,30 (2H, d), 4,08 (2H, q), 2,90 (2H, t), 2,26 (2H, t), 1,72 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,23 (3H, t).
Ejemplo de preparación 223: éster etílico del ácido 5-(4-bromo-fenilsulfan¡l)-pentano¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-bencenotiol (0,5 g, 2,64 mmol), NaH (60% en aceite mineral, 0,12 g, 2,91 mmol) y 5-bromopentanoato de etilo (0,46 ml, 2,91 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,78 g, 93%).
1H-RMN (CDCls) 87,38 (2H, d), 7,16 (2H, d), 4,11 (2H, q), 2,88 (2H, t), 2,30 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Ejemplo de preparación 224: éster etílico del ácido 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfan¡npentanoico
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 5-(4-bromo-fenilsulfanil)-pentanoico (0,78 g, 2,46 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 223, bis(pinacolato)diboro (0,69 g, 2,70 mmol), acetato de potasio (0,6 g, 6,15 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,18 g, 0,25 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,73 g, 81%).
1H-RMN (CDCls) 87,68 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,10 (2H, q), 2,94 (2H, t), 2,30 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,32 (12H, s), 1,22 (3H, t).
Ejemplo de preparación 225: 5-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1pentanoato de etilo Después de añadirse 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,23 g, 8,7 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 2, 5-bromopentanoato de etilo (1,82 g, 8,7 mmol) y Cs2CO3 (5,67 g, 17,4 mmol) con CH3CN (29 ml), se agitó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se separó el reactante y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (2,40 g, 72%).
1H-RMN (CDCls) 87,30 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,13 (2H, q), 2,37 (2H, t), 1,81 (4H, m), 1,32 (12H, s), 1,25 (3H, t) Ejemplo de preparación 226: 3-vodo-2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,3 g, 1,34 mmol), Cs2CO3 (0,66 g, 1,34 mmol) y propano-2-tiol (0,125 ml, 1,34 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 201 para obtener el compuesto del título (0,21 g, 56%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,92 (1H, m), 6,69 (1H, m), 3,95 (1H, m), 1,39 (6H, d)
Ejemplo de preparación 227: 2-bromo-6-propoxi-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar propanol (0,07 ml, 0,92 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 36%).
1H-RMN (CDCla) 87,39 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,65 (1H, d), 4,23 (2H, t), 1,76 (2H, m), 1,00 (3H, t)
Ejemplo de preparación 228: 2-bromo-6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar propan-2-ol (0,065 ml, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,027 g, 14%).
1H-RMN (CDCls) 87,37 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,27 (1H, m), 1,33 (6H, d)
Ejemplo de preparación 229: 2-bromo-6-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol), Cs2CO3 (0,412 g, 1,27 mmol) y propanotiol (0,076 ml, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 201 para obtener el compuesto del título (0,184 g, 93%).
1H-RMN (CDCls) 87,27 (1H, t), 7,11 (2H, m), 3,13 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,04 (3H, t)
Ejemplo de preparación 230: 2-bromo-6-(c¡clobutox¡)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclobutanol (0,06 ml, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 31%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,39(1H, t), 7,01(1H, d), 6,61(1H, d), 5,14(1H, m), 2,45 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,65(1H, m)
Ejemplo de preparación 231: 2-bromo-6-(c¡clopentox¡)p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclopentanol (0,077 ml, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,09 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 87,36 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,36 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,77 (4H, m), 1,61 (2H, m) Ejemplo de preparación 232: 2-bromo-6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclopropilmetanol (0,068 ml, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,1 g, 53%).
1H-RMN (CDCls) 87,39 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,12 (2H, d), 1,24 (1H, m), 0,59 (2H, m), 0,35 (2H, m) Ejemplo de preparación 233: 2-bromo-6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclobutiltiol (0,074 g, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 22%).
1H-RMN (CDCls) 87,27 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,00 (1H, d), 4,28 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,08 (4H, m)
Ejemplo de preparación 234: 2-bromo-6-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar ciclopentanotiol (0,09 ml, 0,84 mmol) y 2,6-dibromopiridina (0,2 g, 0,84 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (0,2 g, 92%).
1H-RMN (CDCls) 87,27 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,08 (1H, d), 3,98 (1H, m), 2,21 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,63 (4H, m) Ejemplo de preparación 235: c¡cloprop¡lmet¡l-(3-vodo-p¡r¡d¡n-2-¡l)-am¡na
Después de disolverse 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,3 g, 1,34 mmol) en DMF (4 ml), se añadieron ciclopropanometilamina (0,173 ml, 2,02 mmol) y trietilamina (0,186 ml, 1,34 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 110°C durante 18 horas. Se concentró el reactante a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,09 g, 24%).
1H-RMN (CDCla) 88,05 (1H, d), 7,80 (1H, d), 6,29 (1H, m), 5,01 (1H, s a), 3,26 (2H, t), 1,12 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,27 (2H, m)
Ejemplo de preparación 236: éster etílico del ácido 6-(4-bromo-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-hexano¡co
Se hicieron reaccionar 4-bromo-2,6-difluoro-bencenotiol (0,455 g, 2,02 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 168, NaH (60% en aceite mineral, 0,09 g, 2,22 mmol) y éster etílico del ácido 6-bromo-hexanoico (0,496 g, 2,22 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener el compuesto del título (0,7 g, 94%).
1H-RMN (CDCla) 87,10 (2H, d), 4,11 (2H, q), 2,83 (2H, t), 2,26 (2H, t), 1,60 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Ejemplo de preparación 237: éster etílico del ácido 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanill-hexanoico
Se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 6-(4-bromo-2,6-difluoro-fenilsulfanil)-hexanoico (0,7 g, 1,91 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 236, bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,10 mmol), acetato de potasio (0,467 g, 4,76 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,14 g, 0,19 mmol) de la misma manera que en la etapa A del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título (0,4 g, 50%).
1H-RMN (CDCh) 87,28 (2H, d), 4,12 (2H, q), 2,90 (2H, t), 2,28 (2H, t), 1,64-1,55 (4H, m), 1,45 (2H, m), 1,34 (12H, s), 1,24 (3H, t).
Ejemplo de preparación 238: 2-(3.5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
Se hizo reaccionar 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (1,04 g, 4,66 mmol) de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 2 para obtener el compuesto del título (0,85 g, 68%).
1H-RMN (CDCh) 87,32 (2H, m), 4,03 (3H, s), 1,33 (12H, s)
Ejemplo de preparación 239: 2-c¡cloprop¡lsulfan¡l-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,1 g, 0,34 mmol), Cs2CO3 (0,335 g, 1,03 mmol) y ciclopropanotiol (0,02 ml, 0,51 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 39 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 63%).
1H-RMN (CDCh) 88,47 (1H, m), 7,90 (1H, m), 6,74 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,68 (2H, m)
Ejemplo de preparación 240: 2-et¡lsulfan¡l-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,475 g, 2,13 mmol), Cs2CO3 (3,47 g, 10,65 mmol) y etanotiol (0,239 ml, 3,19 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 39 para obtener el compuesto del título (0,512 g, 90%).
1H-RMN (CDCh) 88,40 (1H, m), 7,92 (1H, m), 6,72 (1H, m), 3,16 (2H, q), 1,39 (3H, t)
Ejemplo de preparación 241: 2-but¡lsulfan¡l-3-vodo-p¡r¡d¡na
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-yodo-piridina (0,262 g, 1,17 mmol), Cs2CO3 (1,91 g, 5,87 mmol) y butanotiol (0,189 ml, 1,76 mmol) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 39 para obtener el compuesto del título (0,228 g, 66%).
1H-RMN (CDCh) 88,40 (1H, m), 7,92 (1H, m), 6,71 (1H, m), 3,15 (2H, t), 1,73 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,95 (3H, t) Ejemplo 1: ácido 4-[4-(6-fenox¡-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000060_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico
Se disolvieron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,04 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 1 y 2-doro-6-fenoxi-piridina (0,025 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 126 en 0,2 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 0,6 ml de 1,4-dioxano, y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) a la misma y se agitó el resultante a reflujo durante 1 hora. Después de terminar la reacción, se le añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,034 g, 75%).
1H-RMN (CDCh) 87,86 (2H, d), 7,68 (1H, t), 7,39 (3H, m), 7,21 (3H, m), 6,90 (2H, d), 6,70 (1H, d), 4,14 (2H, q), 4,04 (2H, t), 2,52 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico (0,034 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa A en 0,3 ml de cada uno de THF, MeOH y disolución acuosa de NaOH 1 N, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de terminar la reacción, se eliminó el disolvente orgánico, y se ajustó el pH a 3 mediante el uso de disolución acuosa de HCl 1 N. Se secó el precipitado para obtener el compuesto del título (0,019 g, 60%).
1H-RMN (CDCh) 87,86 (2H, d), 7,68 (1H, t), 7,39 (3H, m), 7,21 (3H, m), 6,90 (2H, d), 6,70 (1H, d), 4,05 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,14 (2H, m)
Ejemplo 2: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡soprop¡lsulfanil-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000060_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico
Se disolvieron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,06 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 y 2-cloro-6-isopropilsulfanil-piridina (0,037 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 125 en 0,24 ml de disolución acuosa de Na2CO32 M y 1,6 ml de 1,4-dioxano, y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,018 g, 0,015 mmol) a la misma y se agitó el resultante a reflujo durante 16 horas. Después de terminar la reacción, se diluyó el resultante con agua, y se separó la fase orgánica mediante la extracción con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,05 g, 78%).
1H-RMN (CDCh) 87,58 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,08 (1H, d), 4,23 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,15 (1H, m), 2,58 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,47 (6H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico (50 mg, 0,12 mmol) obtenido en la etapa A en 0,4 ml de cada uno de NaOH 1 N, THF y EtOH, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de terminar la reacción, se eliminó el disolvente orgánico, y se ajustó el pH a 3 mediante el uso de HCl 1 N. Se separó la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,04 g, 85%).
1H-RMN (CDCla) 87,60 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,09 (1H, d), 4,25 (2H, m), 4,13 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,47 (6H, d)
Figure imgf000061_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,032 g, 0,086 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 y 2-cloro-6-fenoxi-piridina (0,018 g, 0,087 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 126 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 72%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,73 (1H, t), 7,44 (4H, m), 7,36 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,20 (2H, m), 6,81 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,13 (2H, q), 2,56 (2H, t), 2,08 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico (0,025 g, 0,06 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,018 g, 77%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,72 (1H, t), 7,44 (4H, m), 7,36 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,20 (2H, m), 6,81 (1H, d), 4,21 (2H, t), 2,64 (2H, t), 2,10 (2H, m)
Ejemplo 4: ácido 4-[2-cloro-4-(6-¡soprop¡lsulfanil-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000061_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,052 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 3 y 2-cloro-6-isopropilsulfanil-piridina (0,026 g, 0,14 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 125 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,012 g, 23%).
1H-RMN (CDCls) 88,05 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,48 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,98 (1H, d), 4,16 (2H, t), 4,12 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,46 (6H, d)
Ejemplo 5: ácido 4-[2-fluoro-4-(6-¡soprop¡lsulfanil-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,053 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 4 y 2-cloro-6-isopropilsulfanil-piridina (0,028 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 125 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 13%).
1H-RMN (CDCla) 87,82 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,04 (2H, m), 4,17 (2H, t), 4,11 (1H, m), 2,64 (2H, t), 2,19 (2H, m), 1,47 (6H, d)
Ejemplo 6: ácido 4-[4-(6-c¡clopent¡lsulfan¡l-2-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000062_0001
Se usaron 2-cloro-6-ciclopentilsulfanil-piridina (0,044 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 5 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,068 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,008 g, 10%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,60 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,26 (2H, t), 4,16 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,24 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,70 (4H, m)
Ejemplo 7: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-2-metox¡-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000062_0002
Se hicieron reaccionar 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,060 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y éster etílico del ácido 4-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,075 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 6 de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,050 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,38 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,94 (3H, m), 4,27 (1H, m), 4,14 (2H, t), 3,88 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,49 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,00 (4H, m)
Ejemplo 8: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfanil-4-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000062_0003
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico
Se añadieron 0,7 ml de DMF a éster etílico del ácido 4-[4-(2-cloro-4-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico (0,025 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 7, Cs2CO3 (0,046 g, 0,14 mmol) y 2-propanotiol (0,013 ml, 0,14 mmol), y se agitó el resultante a 80°C durante 4 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,007 g, 25%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,43 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,32 (1H, m), 7,18 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,17 (3H, m), 2,63 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,34 (6H, d), 1,28 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico (0,007 g, 0,018 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 55%).
1H-RMN (CDCla) 88,43 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,35 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,20 (1H, dd), 4,21 (2H, t), 3,55 (1H, m), 2,73 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,35 (6H, d)
Ejemplo 9: ácido 4-[4-[6-(c¡clopentox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000063_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ddopentoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se hicieron reaccionar 2-cloro-6-(ciclopentoxi)piridina (0,055 g, 0,27 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 8 y éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,068 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,051 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 87,58 (3H, m), 7,18 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,22 (2H, t), 4,16 (2H, m), 2,58 (2H, t), 2,12 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ddopentoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(c¡clopentox¡)-2-p¡rid¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butír¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 50%).
1H-RMN (CDCls) 87,59 (3H, m), 7,18 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,14 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,65 (2H, m)
Ejemplo 10: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡met¡l-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000063_0002
Se hicieron reaccionar 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,048 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y éster etílico del ácido 4-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,060 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 11 en de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,040 g, 61%).
1H-RMN (CDCls) 88,37 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,05 (2H, s), 6,99 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,89 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,49 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,18 (2H, m), 2,07 (4H, m)
Ejemplo 11: ácido 4-[4-[3-(c¡clopentox¡)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Se usaron 1-bromo-3-(ciclopentoxi)benceno (0,04 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 9 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01 g, 20%).
1H-RMN (CDCla) 87,30 (1H, t), 7,11 (2H, m), 7,04 (1H, d), 7,00 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 4,81 (1H, m), 4,22 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,64 (2H, m)
Ejemplo 12: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-p¡rrol¡d¡n-1-il-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000064_0001
Se usaron 2-cloro-6-pirrolidin-1 -il-piridina (0,028 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 10 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,051 g, 0,13 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,006 g, 13%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,62 (2H, m), 7,46 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,32 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,53 (4H, t), 2,65 (2H, t), 2,12 (2H, t), 2,01 (4H, m)
Ejemplo 13: ácido 4-[4-(2-sec-but¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000064_0002
Se usaron butan-2-tiol (27 mg, 0,29 mmol) y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (100 mg, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 5 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (65 mg, 54%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,43 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,26 (2H, t), 3,96 (1H, m), 2,69 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,33 (3H, d), 1,00 (3H, t)
Ejemplo 14: ácido 4-[4-[3-(c¡clopentox¡)fen¡l1-2,3-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000064_0003
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[3-(ddopentoxi)fenil]-2,3-difluoro-fenoxi]butírico
Se añadieron 1,5 ml de acetonitrilo a éster etílico del ácido 4-[2,3-difluoro-4-(3-hidroxifenil)fenoxi]butírico (0,089 g, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 13, bromuro de ciclopentilo (0,034 g, 0,31 mmol) y K2CO3 (0,036 g, 0,26 mmol), y se agitó el resultante a reflujo durante 16 horas. Después de terminar la reacción, se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,042 g, 39%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (1H, t), 7,10 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 6,78 (1H, m), 4,79 (1H, m), 4,15 (4H, m), 2,55 (2H, t), 2,16 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(ddopentoxi)fenil]-2,3-difluoro-fenoxi]butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil1-2,3-difluoro-fenoxi]butírico (0,041 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A en 0,5 ml de cada uno de EtOH y NaOH (disolución acuosa 1 M), y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de terminar la reacción, se añadió EtOAc a la misma, y se ajustó la fase acuosa a pH 4 mediante el uso de disolución acuosa de HCl 1 N. Se separó la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,036 g, 96%).
1H-RMN (CDCla) 87,31 (1H, t), 7,09 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 6,78 (1H, dd), 4,79 (1H, m), 4,15 (2H, t), 2,63 (2H, t), 2,18 (2H, m), 1,90 (4H, m), 1,81 (2H, m), 1,62 (2H, m)
Ejemplo 15: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[6-(1-p¡per¡dil)-2-p¡r¡d¡l1fenox¡1butír¡co
Figure imgf000065_0001
Se usaron 2-cloro-6-(1-piperidil)piridina (0,09 g, 0,45 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 14 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,154 g, 0,41 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 39%).
1H-RMN (CDCla) 87,56 (2H, m), 7,49 (1H, t), 6,92 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,61 (4H, s a), 2,64 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,67 (6H, s a)
Ejemplo 16: ácido 4-[4-(6-an¡l¡no-2-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000065_0002
Se usaron 6-cloro-N-fenil-piridin-2-amina (0,09 g, 0,44 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 15 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,148 g, 0,4 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,037 g, 24%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,54 (3H, m), 7,37 (4H, m), 7,08 (2H, m), 6,83 (1H, s a), 6,82 (1H, d), 4,24 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,11 (2H, m)
Ejemplo 17: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[6-(N-met¡lan¡l¡no)-2-p¡r¡d¡l1fenox¡1butír¡co
Figure imgf000065_0003
Etapa A: éster metílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butírico
Se disolvió ácido 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico (0,033 g, 0,085 mmol) obtenido en el ejemplo 16 en 1 ml de DMF, y se añadieron terc-butóxido de potasio (0,036 g, 0,34 mmol) y yodometano (0,02 ml, 0,34 mmol) a la misma. Se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de terminar la reacción, se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,02 g, 57%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,63 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (1H, t), 7,30 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,98 (1H, d), 6,48 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,70 (3H, s), 3,57 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,11 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butíríco
Se usó éster metílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butírico (0,02 g, 0,048 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 66%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,62 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,98 (1H, d), 6,48 (1H, d), 4,21 (2H, t), 3,58 (3H, s), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m)
Ejemplo 18: ácido 4-[4-[6-(c¡clopent¡lam¡no)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000066_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[6-(cidopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se usaron 6-cloro-N-ciclopentil-piridin-2-amina (0,05 g, 0,25 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 16 y éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenox¡]butír¡co (0,06 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 48%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,50 (2H, m), 7,46 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,05 (1H, m), 2,58 (2H, t), 2,08 (4H, m), 1,76 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(cidopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(c¡clopent¡lam¡no)-2-pir¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butír¡co (0,03 g, 0,07 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 93%).
1H-RMN (CDCls) 87,47 (3H, m), 6,87 (1H, d), 6,36 (1H, d), 4,22 (2H, t), 4,02 (1H, m), 2,64 (2H, t), 2,10 (4H, m), 1,78 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,52 (2H, m)
Ejemplo 19: ácido 4-[4-[6-(c¡cloprop¡lmet¡lsulfan¡l)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000066_0002
Se usaron 2-cloro-6-(ciclopropilmetilsulfanil)piridina (0,033 g, 0,16 mmol) obtenida en la etapa B del ejemplo de preparación 18 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,14 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,22 (2H, d), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,21 (1H, m), 0,62 (2H, m), 0,36 (2H, m)
Ejemplo 20: ácido 4-[4-(6-c¡clobut¡lsulfan¡l-2-p¡r¡d¡l)-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000067_0001
Se usaron 2-cloro-6-ciclobutilsulfanil-piridina (0,033 g, 0,165 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 19 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 87,58 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,42 (1H, m), 4,25 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,12 (6H, m)
Ejemplo 21: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-prop¡lsulfanil-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000067_0002
Se usaron 2-cloro-6-propilsulfanil-piridina (0,03 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 20 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,037 g, 75%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,12 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,23 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,08 (3H, t)
Ejemplo 22: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡sopropox¡-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000067_0003
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butírico
Se usaron 2-cloro-6-isopropoxi-piridina (0,03 g, 0,17 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 21 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,038 g, 74%).
1H-RMN (CDCls) 87,57 (3H, m), 7,19 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,44 (1H, m), 4,22 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,59 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,40 (6H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butírico (0,037 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 88%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,61 (1H, t), 7,56 (2H, m), 7,19 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,44 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,40 (6H, d)
Ejemplo 23: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-propox¡-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000068_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-2-piridil)fenoxi]butírico
Se usaron 2-doro-6-propoxi-piridina (0,03 g, 0,17 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 22 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 40%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,62 (1H, t), 7,58 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,35 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,59 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,06 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-2-piridil)fenoxi]butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-2-piridil)fenoxi]butírico (0,026 g, 0,068 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,018 g, 81%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,60 (1H, t), 7,58 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,35 (2H, t), 4,24 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,06 (3H, t)
Ejemplo 24: ácido 4-[4-[6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000068_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[6-(cidopropilmetoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se usaron 2-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-piridina (0,033 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 23 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,050 g, 95%).
1H-RMN (CDCls) 87,61 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,22 (4H, m), 4,16 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,33 (1H, m), 1,26 (3H, t), 0,64 (2H, m), 0,39 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(cidopropilmetoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-pir¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butír¡co (0,05 g, 0,127 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,034 g, 73%).
1H-RMN (CDCls) 87,62 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,23 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,33 (1H, m), 0,64 (2H, m), 0,39 (2H, m)
Ejemplo 25: ácido 4-[4-[6-(c¡clobutox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butír¡co
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ddobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico
Se usaron 2-cloro-6-(ciclobutoxi)-piridina (0,033 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 24 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1butírico (0,05 g, 0,135 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,042 g, 80%).
1H-RMN (CDCla) 87,61 (1H, t), 7,56 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,26 (1H, m), 4,22 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,60 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ddobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico (0,042 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 61%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,61 (1H, t), 7,56 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,25 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m)
Ejemplo 26: ácido 4-[4-[6-(c¡clobutox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2-met¡l-fenox¡1butír¡co
Figure imgf000069_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ddobutoxi)-2-piridil]-2-metil-fenoxi]butírico
Se usaron 2-cloro-6-(ciclobutoxi)-piridina (0,041 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 24 y éster etílico del ácido 4-[2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,059 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 25 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,031 g, 49%).
1H-RMN (CDCla) 87,80 (2H, m), 7,57 (1H, t), 7,25 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,56 (1H, d), 5,56 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,06 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,54 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,27 (3H, t) Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-metil-fenoxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil1-2-metil-fenoxi]butírico (0,031 g, 0,08 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 45%).
1H-RMN (CDCls) 87,80 (2H, m), 7,56 (1H, t), 7,24 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,56 (1H, d), 5,25 (1H, m), 4,08 (2H, t), 2,63 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,18 (4H, m), 1,87 (1H, m), 1,72 (1H, m)
Ejemplo 27: ácido 4-[4-[6-(c¡clobutox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡1butír¡co
Figure imgf000069_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-16-(cidobutoxi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico
Se usaron 2-cloro-6-(ciclobutoxi)-piridina (0,035 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 24 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenox¡1butírico (0,061 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 26 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,041 g, 63%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,24 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,61 (1H, t), 7,25 (1H, m), 7,05 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,25 (1H, m), 4,15 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,17 (4H, m), 1,87 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ddobutoxi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil1-2-(trifluorometil)fenoxi]butmco (0,04 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 84%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,24 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,04 (1H, m), 6,62 (1H, d), 5,25 (1H, m), 4,17 (2H, t), 2,65 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,20 (4H, m), 1,87 (1H, m), 1,73 (1H, m)
Ejemplo 28: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000070_0001
Etapa A: éster metílico del ácido 4-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluom-fenoxi]pentanoico
Se disolvieron éster metílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]pentano¡co (0,053 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 27 y 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,045 g, 0,15 mmol) obtenida en la etapa B del ejemplo de preparación 44 en 0,7 ml de 1,2-dimetoxietano y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 0,21 ml, 0,43 mmol), y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(PPhs)2 (0,005 g, 0,007 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 80°C durante 3 horas. Después de terminar la reacción, se añadió la disolución de reacción con 3 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,046 g, 79%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,41 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,63 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,33 (3H, d)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-pirídil)-2,6-difíuoro-fenoxi]pentanoico
Se usó éster metílico del ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico (0,069 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,045 g, 67%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,41 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,35 (3H, d)
Ejemplo 29: ácido 4-[4-[6-(c¡clobutox¡)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000070_0002
Etapa A: éster metílico del ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico
Se disolvieron éster metílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoico (0,04 g, 0,11 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 27 y 2-cloro-6-(ciclobutoxi)-piridina (0,02 g, 0,11 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 24 en 1 ml de 1,2-dimetoxietano y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 0,16 ml, 0,32 mmol), y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,011 g, 0,01 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 80°C durante 2 horas. Después de terminar la reacción, se añadió la disolución de reacción con 3 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,028 g, 66%).
1H-RMN (CDCla) 87,58 (3H, m), 7,22 (1H, d), 6,66 (1H, d), 5,26 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,64 (2H, t), 2,53 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,89 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,31 (3H, d)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ddobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico
Se usó éster metílico del ácido 4-[4-[6-(cidobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico (0,027 g, 0,07 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 76%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,60 (3H, m), 7,21 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,26 (1H, m), 4,40 (1H, m), 2,70 (2H, t), 2,53 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,32 (3H, d)
Ejemplo 30: ácido 4-[[5-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2-p¡rid¡l1ox¡1pentano¡co
Figure imgf000071_0001
Etapa A: éster metílico del ácido 4-[[5-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2-pirídil]oxi]pentanoico
Se añadieron 0,6 ml de 1,2-dimetoxietano a éster metílico del ácido 4-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-p¡rid¡l]ox¡]pentano¡co (0,038 g, 0,11 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 28, 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,033 g, 0,11 mmol) obtenida en la etapa B del ejemplo de preparación 44 y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 0,17 ml, 0,34 mmol), y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(PPhs)2 (0,004 g, 0,005 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 80°C durante 16 horas. Se añadió agua al reactante y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,006 g, 14%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,40 (1H, m), 8,12 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,05 (1H, m), 6,73 (1H, d), 5,29 (1H, m), 4,43 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,04 (6H, m), 1,37 (3H, d)
Etapa B: ácido 4-[[5-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oxi]pentanoico
Se usó éster metílico del ácido 4-[[5-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡rid¡l)-2-p¡r¡d¡l]ox¡]pentano¡co (0,006 g, 0,016 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 90%).
1H-RMN (MeOH-d4) 8 8,56 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,17 (1H, m), 7,98 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,33 (1H, d), 5,23 (1H, m), 4,36 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,42 (3H, d)
Ejemplo 31: ácido 4-(2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico
Figure imgf000071_0002
Se usaron 3-metil-butano-1-tiol (31 mg, 0,29 mmol) y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (100 mg, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 5 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (75 mg, 60%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,03 (3H, m), 4,26 (2H, t), 3,18 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,56 (2H, m), 0,93 (6H, d)
Ejemplo 32: ácido 4-(2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico
Figure imgf000072_0001
Se usaron 2-fluoro-etanol (29 mg, 0,45 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (5 mg, 6%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,25 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,13 (2H, m)
Ejemplo 33: ácido 2-[1-[[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2.6-d¡fluoro-fenox¡1metil1c¡cloprop¡l1acét¡co
Figure imgf000072_0002
Etapa A: 2-[1-[[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ddopropil]acetonitrilo
Se disolvieron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,064 g, 0,22 mmol) obtenida en la etapa B del ejemplo de preparación 44 y 2-[1-[[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]met¡l]c¡clopropil]aceton¡tr¡lo (0,092 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa E del ejemplo de preparación 30 en 2 ml de 1,2-dimetoxietano y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 0,33 ml, 0,66 mmol), y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(PPha)2 (0,008 g, 0,011 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 80°C durante 2 horas. Se añadió agua al reactante y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,043 g, 50%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,42 (1H, m), 4,06 (2H, s), 2,77 (2H, s), 2,51 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0,77 (4H, m)
Etapa B: ácido 2-[1-[[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ddopropil]acético
Se disolvió 2-[1-[[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡]met¡l]c¡clopropil]aceton¡tr¡lo (0,042 g, 0,108 mmol) obtenido en la etapa A en 1 ml de etanol, y se añadió NaOH (disolución acuosa 6 M, 0,11 ml, 6,6 mmol) a la misma. Se agitó el resultante a 100°C durante 16 horas. Se ajustó el pH a 3 mediante el uso de disolución acuosa de HCl, y luego se extrajo el reactante con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,008 g, 18%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,98 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,11 (2H, s), 2,66 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0,66 (4H, m)
Ejemplo 34: ácido 2-[1-[[4-[3-(c¡clobutox¡)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1met¡l1c¡cloprop¡l1acét¡co
Figure imgf000072_0003
Etapa A: 2-[1-[[4-[3-(ddobutoxi)fenil]-2,6-difíuoro-fenoxi]metil]ddopropil]acetonitrilo
Se disolvieron 1-ciclobutoxi-3-yodo-benceno (0,06 g, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 60 y 2-[1-[[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]metil]c¡cloprop¡l]aceton¡tr¡lo (0,092 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa E del ejemplo de preparación 30 en 2 ml de 1,2-dimetoxietano y Na2CO3 (disolución acuosa 2 M, 0,33 ml, 0,66 mmol), y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,025 g, 0,022 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 80°C durante 3 horas. Se le añadió agua al reactante y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,067 g, 83%).
1H-RMN (CDCla) 87,31 (1H, t), 7,12 (2H, m), 7,06 (1H, d), 6,94 (1H, m), 6,81 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,77 (2H, s), 2,47 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,72 (1H, m), 0,74 (4H, m)
Etapa B: ácido 2-[1-[[4-[3-(ddobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ddopropil]acético
Se disolvió 2-[1-[[4-[3-(ciclobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]metil]cidopropil]acetonitrilo (0,067 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa A en 2 ml de EtOH, y se añadió NaOH (disolución acuosa 6 M, 0,18 ml, 1,08 mmol) a la misma. Se agitó el resultante a 100°C durante 16 horas. Se ajustó el pH a 3 mediante el uso de disolución acuosa de HCl, y luego se extrajo el reactante con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,04 g, 55%).
1H-RMN (CDCla) 87,29 (1H, t), 7,08 (3H, m), 6,93 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,11 (2H, s), 2,65 (2H, s), 2,48 (2H, m), 2,19 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,72 (1H, m), 0,66 (4H, m)
Figure imgf000073_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[[6-[3-(ddobutoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[[6-(3-hidroxifenil)-3-piridil]oxi]butírico (0,061 g, 0,2 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 31 en 2 ml de DMF y se enfrió hasta 0°C. Se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,012 g, 0,3 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 0°C durante 1 hora. Se añadió bromociclobutano (0,027 g, 0,2 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 70°C durante 6 horas. Después se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se le añadió agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,014 g, 19%).
1H-RMN (CDCla) 88,35 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,24 (1H, m), 6,83 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,16 (2H, q), 4,10 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,50 (2H, m), 2,17 (4H, m), 1,86 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[[6-[3-(ciclobutoxi)fenil]-3-piridil]oxi]1 butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[[6-[3-(ciclobutoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico (0,014 g, 0,039 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 99%).
1H-RMN (CDCh) 88,39 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,27 (1H, m), 6,83 (1H, m), 4,74 (1H, m), 4,13 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,48 (2H, m), 2,18 (4H, m), 1,87 (1H, m), 1,70 (1H, m)
Ejemplo 36: ácido 4-[[6-[3-(c¡clopentox¡)fen¡l1-3-p¡rid¡l1ox¡1butír¡co
Figure imgf000073_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[[6-[3-(ciclopentoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[[6-(3-h¡drox¡fen¡l)-3-pir¡d¡l]ox¡]butír¡co (0,068 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa B del ejemplo de preparación 31 en 2 ml de DMF y se enfrió hasta 0°C. Se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,013 g, 0,33 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 0°C durante 1 hora. Se añadió bromociclopentano (0,033 g, 0,2 mmol) a la misma, y se agitó el resultante a 70°C durante 16 horas. Después se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se le añadió agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,028 g, 34%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,35 (1H, m), 7,63 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,25 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,87 (1H, m), 4,16 (2H, q), 4,10 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,82 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[[6-[3-(ddopentoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[[6-[3-(ciclopentoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico (0,028 g, 0,075 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 77%).
1H-RMN (CDCla Metanol^) 8 8,68 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,06 (1H, m), 4,99 (1H, m), 4,29 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,19 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,64 (2H, m)
Figure imgf000074_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-(2’-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico
Se disolvieron 2'-fenoxi-bifenil-4-ol (0,022 g, 0,083 mmol), Cs2CO3 (0,055 g, 0,16 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromobutírico (0,027 g, 0,10 mmol) en 2 ml de DMF, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el sólido y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,026 g, 86%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,46 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,00 (3H, m), 6,89 (2H, m), 6,84 (2H, m), 4,15 (2H, q), 4,00 (2H, t), 2,50 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,25 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-(2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-(2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico (26 mg, 0,071 mmol) obtenido en la etapa A en 1 ml de cada uno de NaOH 1 N, TFH y MeOH, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente orgánico, se ajustó el pH a 3 mediante el uso de HCl 1 N, y se extrajo el resultante con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/2) para obtener el compuesto del título (0,018 g, 75%).
1H-RMN (MeOD) 8 7,46 (3H, m), 7,31 (1H, m), 7,25 (3H, m), 7,01 (2H, m), 6,89 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,02 (2H, t), 2,48 (2H, t), 2,04 (2H, m)
Ejemplo 38: ácido 4-[4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000074_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]butírico
Se disolvieron 4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenol (0,015 g, 0,061 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 33, carbonato de cesio (0,04 g, 0,12 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromobutírico (0,014 g, 0,07 mmol) en 2 ml de DMF, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió la disolución de reacción con disolución acuosa de NaCl y se extrajo con EtOAc para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica con MgSO4 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,01 g, 45%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,02 (1H, m), 6,94 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,04 (3H, m), 2,53 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,35 (6H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico (0,01 g, 0,02 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,006 g, 65%).
1H-RMN (CDCla) 88,41 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,02 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,06 (3H, m), 2,62 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,35 (6H, d)
Ejemplo 39: ácido 4-(3.5-d¡fluoro-2'-fenoxi-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000075_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-2’-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico
Se usaron 3,5-difluoro-2'-fenoxi-bifenil-4-ol (0,017 g, 0,056 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 34 y éster etílico del ácido 4-bromobutírico (0,013 g, 0,068 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 95%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,40 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,91 (2H, m), 4,15 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,07 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-(3,5-difluoro-2’-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico (0,022 g, 0,053 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 69%).
1H-RMN (CDCh) 8 7,40 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,91 (2H, d), 4,19 (2H, t), 2,64 (2H, t), 2,08 (2H, m)
Ejemplo 40: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000075_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-(2-cidopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico
Se usó 4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenol (0,024 g, 0,088 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 35 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 38 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 88%).
1H-RMN (CDCh) 88,38 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,94 (2H, m), 4,14 (2H, q), 4,05 (3H, m), 2,52 (2H, t), 2,13 (4H, m), 1,60 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi1-butírico (0,03 g, 0,077 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,017 g, 63%).
1H-RMN (CDCh) 88,40 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,07 (3H, m), 2,62 (2H, t), 2,15 (4H, m), 1,69 (2H, m), 1,58 (4H, m)
Ejemplo 41: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000076_0001
Se usó 2,6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenol (0.015 g. 0.053 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 63 para reacc¡onar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 38 para obtener el compuesto del título (0,005 g. 27%).
1H-RMN (CDCh) 88.44 (1H. m). 7.32 (1H. m). 7.03 (1H. m). 6.99 (2H. m). 4.25 (2H. t). 4.06 (1H. m). 2.67 (2H. t).
2.13 (2H. m). 1.37 (6H. d)
Ejemplo 42: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fenox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000076_0002
Se usaron 3-yodo-2-fenox¡-p¡r¡d¡na (0.043 g. 0.144 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 36 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0.048 g. 0.131 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparac¡ón 33 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0.004 g. 7%).
1H-RMN (CDCh) 88.42 (1H. m). 7.12 (1H. m). 7.40 (2H. m). 7.22 (3H. m). 7.11 (3H. m). 4.23 (2H. t). 2.65 (2H. t).
2.11 (2H. m)
Ejemplo 43: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000076_0003
Se usaron 3-yodo-2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na (0.029 g. 0.11 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 37 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0.034 g. 0.091 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0.011 g. 21%).
1H-RMN (CDCh) 88.14 (1H. m). 7.55 (1H. m). 7.15 (2H. m). 6.91 (1H. m). 5.41 (1H. m). 4.24 (2H. t). 2.67 (2H. t).
2.13 (2H. m). 1.37 (6H. d)
Ejemplo 44: ác¡do 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000076_0004
Se usaron 2-c¡clopentox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0.042 g. 0.14 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 38 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0.045 g. 0.121 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0.021 g. 41%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,91 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,78 (4H, m), 1,65 (2H, m)
Ejemplo 45: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000077_0001
Se usaron 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,026 g, 0,09 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 39 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0,031 g, 0,083 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,009 g, 25%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,42 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,02 (3H, m), 4,25 (2H, t), 4,07 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,15 (4H, m), 1,69 (2H, m), 1,58 (4H, m)
Ejemplo 46: ác¡do 4-[4-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000077_0002
Se usaron 2-c¡cloprop¡lmetox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,05 g, 0,181 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 40 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,061 g, 0,165 mmol) obten¡do en la etapa C del ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 34%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,20 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,23 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,42 (1H, m), 0,59 (2H, m), 0,34 (2H, m)
Ejemplo 47: ác¡do 4-[4-(2-c¡cloprop¡lmet¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000077_0003
Se usó 2-c¡cloprop¡lmet¡lsulfan¡l-3-(3,5-d¡fluoro-4-metox¡-fen¡l)-p¡r¡d¡na (0,033 g, 0,107 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 41 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparac¡ón 33, la etapa A del ejemplo 38 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,0088 g, 13%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,40 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,02 (3H, m), 4,26 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,15 (1H, m), 0,57 (2H, m), 0,34 (2H, m)
Ejemplo 48: ác¡do 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Se usó 2-ciclobutilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina (0,009 g, 0,034 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 42 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 33, la etapa A del ejemplo 38 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,0034 g, 28%).
1H-RMN (CDCla) 88,38 (1H, m), 7,34 (3H, m), 7,02 (3H, m), 4,42 (1H, m), 4,08 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,01 (4H, m)
Ejemplo 49: ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi1-butírico
Figure imgf000078_0001
Se usó 2-ciclopropilmetilsulfanil-3-(4-metoxi-fenil)-piridina (0,02 g, 0,073 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 43 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 33, la etapa A del ejemplo 38 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,0031 g, 12%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,40 (1H, m), 7,37 (3H, m), 7,02 (3H, m), 4,09 (2H, m), 3,09 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,09 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,27 (2H, m)
Ejemplo 50: ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi1-butírico
Figure imgf000078_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[4-(2-ddobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico
Se disolvieron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,15 g, 0,394 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y éster etílico del ácido et¡l-4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,12 g, 0,329 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 en 1 ml de disolución acuosa de Na2CO32 M y 2 ml de 1,2-dimetoxietano, y se cargó gas N2 a la misma durante 5 minutos. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (0,012 g, 0,016 mmol) a la misma y se agitó el resultante a reflujo durante 5 horas. Después de terminar la reacción, se diluyó el resultante con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0,084 g, 62%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,42 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,16 (2H, q), 2,59 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,13 (3H, m), 2,06 (3H, m), 1,28 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-ddobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butmco
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico (0,068 g, 0,166 mmol) obtenido en la etapa A de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,031 g, 50%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,26 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,15 (3H, m), 2,06 (3H, m)
Ejemplo 51: ácido 4-[4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Se usó 3-(4-metoxi-fenil)-2-propilsulfanil-piridina (0,023 g, 0,088 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 45 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 33, la etapa A del ejemplo 38 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 18%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,34 (3H, m), 7,02 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,08 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,00 (3H, t)
Ejemplo 52: ácido 4-(3.5-d¡fluoro-2'-¡sopropoxi-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000079_0001
Se usaron 1-bromo-2-isopropoxi-benceno (0,051 g, 0,237 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 46 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,067 g, 0,182 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 35%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,28 (2H, m), 7,14 (2H, m), 6,98 (2H, m), 4,49 (1H, m), 4,23 (2H, t), 2,69 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,29 (6H, d)
Ejemplo 53: ácido 4-(2'-c¡clobutox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000079_0002
Se usaron 1-bromo-2-ciclobutoxi-benceno (0,023 g, 0,101 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 47 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,029 g, 0,0779 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,01 g, 35%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,28 (2H, m), 7,15 (2H, m), 6,99 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,23 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,17 (4H, m), 1,85 (1H, m), 1,70 (1H, m)
Ejemplo 54: ácido 4-(2'-c¡cloprop¡lmetox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000079_0003
Se usó 1-bromo-2-ciclopropilmetoxi-benceno (0,054 g, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 48 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,067 g, 0,182 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,021 g, 32%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,29 (2H, m), 7,16 (2H, m), 6,99 (1H, m), 6,94 (1H, m), 4,23 (2H, m), 3,83 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,22 (1H, m), 0,61 (2H, m), 0,31 (2H, m)
Ejemplo 55: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000080_0001
Se usaron 1-bromo-2-ciclopentoxi-benceno (0,079 g, 0,33 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 49 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,093 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 50%).
1H-RMN (CDCla) 87,28 (2H, m), 7,13 (2H, m), 6,96 (2H, m), 4,77 (1H, m), 4,23 (2H, m), 2,68 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,64 (2H, m), 1,55 (2H, m)
Figure imgf000080_0002
Se usaron 1-bromo-2-ciclopentoxi-benceno (0,063 g, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 49 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,067 g, 0,20 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,027 g, 39%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,46 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,97 (2H, m), 6,89 (2H, m), 4,74 (1H, m), 4,07 (2H, m), 2,62 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,64 (2H, m), 1,55 (2H, m)
Figure imgf000080_0003
Se usaron 1-bromo-2-isopropoxi-benceno (0,058 g, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 46 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,069 g, 0,20 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,48 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,96 (2H, m), 6,90 (2H, m), 4,41 (1H, m), 4,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,24 (6H, d)
Ejemplo 58: ácido 4-(2'-c¡cloprop¡lmetoxi-b¡fen¡l-4-¡lox¡)-butír¡co
Figure imgf000080_0004
Se usaron 1-bromo-2-ciclopropilmetoxi-benceno (0,059 g, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 48 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,066 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 36%).
1H-RMN (CDCla) 87,51 (2H, m), 7,29 (2H, m), 6,99 (2H, m), 6,92 (2H, m), 4,06 (2H, m), 3,79 (2H, d), 2,61 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,19 (1H, m), 0,55 (2H, m), 0,26 (2H, m)
Ejemplo 59: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡]-2-met¡l-butír¡co
Figure imgf000081_0001
Se usaron 4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenol (0,078 g, 0,26 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 51 y éster etíl¡co del ác¡do 4-bromo-2-met¡l-butír¡co (0,055 g, 0,266 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 50 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,043 g, 40%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,40 (1H, m), 7,30 (1H, m), 6,98 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,26 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,02 (4H, m), 1,90 (1H, m), 1,31 (3H, d)
Ejemplo 60: ác¡do 2-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡met¡l]-c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000081_0002
Se usaron 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,035 g, 0,12 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 44 y éster etíl¡co del ác¡do 2-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fenox¡met¡l]-c¡clopropanocarboxíl¡co (0,042 g, 0,112 mmol) obten¡do en la etapa D del ejemplo de preparac¡ón 52 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 27%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,40 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,05 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,03 (5H, m), 1,72 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,06 (1H, m)
Ejemplo 61: ác¡do 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,5-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000081_0003
Se usaron 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,11 g, 0,38 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 44 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,5-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fenox¡]-butír¡co (0,132 g, 0,35 mmol) obten¡do en la etapa C del ejemplo de preparac¡ón 53 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,061 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,00 (2H, m), 6,78 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,11 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,02 (4H, m)
Ejemplo 62: ác¡do 4-[4-(6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.5-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000082_0001
Se usaron 2-cloro-6-ciclobutilsulfanil-piridina (0,081 g, 0,40 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 19 y éster etílico del ácido 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-butírico (0,14 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa C del ejemplo de preparación 53 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 50 y la etapa B del ejemplo 37 para obtener el compuesto del título (0,057 g, 39%).
1H-RMN 8 (CDCla) 7,89 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,11 (2H, m), 2,63 (4H, m), 2,19 (6H, m)
Ejemplo 63: ácido 4-[4-(2-terc-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi1-butírico
Figure imgf000082_0002
Se usaron 2-metil-propano-2-tiol (27 mg, 0,29 mmol) y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-p¡rid¡l)fenox¡]butír¡co (100 mg, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 5 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (55 mg, 46%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,45 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,27 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,15 (2H, m), 1,55 (9H, s)
Ejemplo 64: ácido 6-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfanil-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000082_0003
Etapa A: 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-propilsulfanil-piridina (0,073 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 203 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,076 g, 69%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,00 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,13 (2H, q), 3,14 (2H, t), 2,34 (2H, t), 1,81 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,53 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,02 (3H, t)
Etapa B: ácido 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]hexanoato de etilo (0,076 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,068 g, 96%).
1H-RMN (CDCls) 88,44 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,20 (2H, t), 3,15 (2H, t), 2,42 (2H, t), 1,83 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,58 (2H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo 65: ácido 4-(2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il1-fenoxi}-butírico
Figure imgf000083_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-formil-piridin-2-il)-fenoxi]-butírico (0,25 g, 0,72 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 57 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 101 para obtener el compuesto del título (80 mg, 30%).
Etapa B: ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico (20 mg, 0,05 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (17 mg, 97%).
1H-RMN (CDCla) 87,68 (1H, t), 7,62 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,10 (1H, d), 6,35 (1H, s), 4,25 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,21 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,98 (3H, s)
Ejemplo 66: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡sobutil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000083_0002
Se usó éster etílico del ácido 4-{2,6-d¡fluoro-4-[6-(2-met¡l-propen¡l)-pir¡d¡n-2-¡l]-fenox¡}-butír¡co (60 mg, 0,16 mmol) obtenido en la etapa A del ejemplo 65 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (40 mg, 86%).
1H-RMN (CDCla) 87,65 (1H, t), 7,59 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,24 (2H, t), 2,70 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,12 (2H, m), 0,96 (6H, d)
Ejemplo 67: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,5-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000083_0003
Se hicieron reaccionar 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,040 g, 0,14 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y éster etílico del ácido 4-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,051 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 54 de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 10%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,45 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,56 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,06 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,59 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,05 (4H, m)
Ejemplo 68: ácido 4-{2.6-d¡fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-fenox¡}-butír¡co
Figure imgf000084_0001
Se hicieron reaccionar 3-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina (0,040 g, 0,13 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 58 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,049 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 88,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,95 (1H, m), 5,37 (1H, m), 4,24 (2H, t), 3,90 (2H, m), 3,64 (2H, m), 2,67 (2H, t), 2,13 (4H, m), 1,82 (2H, m)
Ejemplo 69: ácido 4-(2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il1-fenoxi}-butírico
Figure imgf000084_0002
Se hicieron reaccionar 3-yodo-2-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridina (0,040 g, 0,14 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 59 y éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,051 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,030 g, 58%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (1H, m), 5,63 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,07 (1H, m), 3,94 (3H, m), 2,68 (2H, t), 2,25 (1H, m), 2,14 (3H, m)
Ejemplo 70: ácido 4-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000084_0003
Se hicieron reaccionar 2-ciclobutoxi-3-yodo-piridina (0,040 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 200 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,054 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,020 g, 38%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,93 (1H, m), 5,28 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,47 (2H, m), 2,12 (4H, m), 1,83 (1H, m), 1,69 (1H, m)
Ejemplo 71: ácido 4-(2,6-difluoro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il1-fenoxi}-butírico
Figure imgf000084_0004
Se usaron 2-metoxi-etanol (51 mg, 0,67 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (55 mg, 67%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,22 (2H, m), 6,96 (1H, m), 4,54 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,76 (2H, t), 3,42 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,12 (2H, m)
Ejemplo 72: ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000085_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo
Se añad¡eron 1,2 ml de DMF a 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]butanoato de et¡lo (0,078 g, 0,23 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 109, p¡rrol¡d¡na (0,022 g, 0,32 mmol) y CS2CO3 (0,15 g, 0,46 mmol), y se ag¡tó el resultante a 50°C durante 8 horas. Se concentró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,056 g, 62%).
1H-RMN (CDCl3) 88,16 (1H, m), 7,31 (1H, m), 6,90 (2H, m), 6,69 (1H, m), 4,21 (2H, t), 4,17 (2H, q), 3,15 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]butanoato de et¡lo (0,056 g, 0,14 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,038 g, 73%).
1H-RMN (CDCl3) 88,19 (1H, m), 7,33 (1H, m), 6,90 (2H, m), 6,70 (1H, m), 4,23 (2H, t), 3,17 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,81 (4H, m)
Ejemplo 73: ác¡do 4-[4-[2-(c¡clopent¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000085_0002
Se usaron N-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,03 g, 0,1 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 64 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,043 g, 0,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en la etapa A del ejemplo 29 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 50%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,15 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,94 (2H, m), 6,60 (1H, m), 4,45 (1H, s a), 4,33 (1H, m), 4,25 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,15 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,64 (4H, m), 1,34 (2H, m)
Ejemplo 74: ác¡do 4-[4-[2-(c¡cloprop¡lmet¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000085_0003
Etapa A: 4-[4-[2-(cidopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butanoato de et¡lo (0,078 g, 0,23 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparación 109 y N-(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (0,047 g, 0,27 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 72 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 29%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,13 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,98 (2H, m), 6,62 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,17 (2H, q), 3,26 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,05 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,20 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(cidopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,026 g, 0,066 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 82%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,12 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,99 (2H, m), 6,62 (1H, m), 4,64 (1H, s a), 4,24 (2H, t), 3,24 (2H, d), 2,63 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,05 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,20 (2H, m)
Ejemplo 75: ácido 4-[4-[6-(c¡cloprop¡lmet¡lam¡no)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000086_0001
Etapa A: 4-[4-[6-(ddopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 6-cloro-N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina (0,17 g, 0,93 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 65 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,34 g, 0,93 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,125 g, 34%).
1H-RMN (CDCls) 87,54 (2H, m), 7,45 (1H, t), 6,91 (1H, d), 6,34 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,19 (2H, t), 2,58 (2H, t), 2,09 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,13 (1H, m), 0,55 (2H, m), 0,28 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[6-(ddopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[6-(c¡cloprop¡lmetilam¡no)-2-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,32 g, 0,34 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,115 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 87,50 (3H, m), 6,90 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,20 (2H, d), 2,66 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,12 (1H, m), 0,55 (2H, m), 0,29 (2H, m)
Ejemplo 76: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(¡soprop¡lam¡no)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000086_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-N-isopropil-piridin-2-amina (0,045 g, 0,17 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 66 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,063 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 74%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,13 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,93 (2H, m), 6,60 (1H, m), 4,25 (4H, m), 4,17 (2H, q), 2,59 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,20 (6H, d)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo (0,046 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,95 (2H, m), 6,62 (1H, m), 4,25 (3H, m), 2,65 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,18 (6H, d)
Ejemplo 77: ácido 4-[4-[2-(c¡cloprop¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000087_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(ddopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron N-ciclopropil-3-yodo-piridin-2-amina (0,05 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 67 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,07 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,043 g, 60%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,24 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,92 (2H, m), 6,69 (1H, m), 4,76 (1H, s a), 4,23 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,75 (1H, m), 2,58 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,27 (3H, t), 0,80 (2H, m), 0,47 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(c¡clopropilam¡no)-3-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,043 g, 0,11 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,015 g, 39%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,25 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,90 (2H, m), 6,69 (1H, m), 4,82 (1H, s a), 4,25 (2H, t), 2,75 (1H, m), 2,66 (2H, t), 2,13 (2H, m), 0,80 (2H, m), 0,47 (2H, m)
Ejemplo 78: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[6-(¡soprop¡lam¡no)-2-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000087_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[6-(isopropilamino)-2-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se disolvió N-(6-bromo-2-piridil)-N-isopropil-carbamato de terc-butilo (0,06 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 69 en 0,4 ml de TFA y 0,4 ml de DCM, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Se usaron el reactante que se concentró a presión reducida y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,07 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,028 g, 39%).
1H-RMN (CDCls) 87,54 (2H, m), 7,45 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,31 (1H, d), 4,43 (1H, s a), 4,21 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,00 (1H, m), 2,58 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,26 (9H, m)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(isopropilamino)-2-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[6-(¡soprop¡lamino)-2-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,028 g, 0,07 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,017 g, 65%).
1H-RMN (CDCla) 87,52 (2H, m), 7,46 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,33 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,97 (1H, m), 2,66 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,26 (6H, d)
Ejemplo 79: ácido 4-[4-[2-(c¡clopent¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000088_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(ddopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron N-c¡clopent¡l-2-yodo-an¡l¡na (0,046 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 70 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0,05 g, 0,135 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,044 g, 81%).
1H-RMN (CDCla) 87,21 (1H, t), 7,00 (3H, m), 6,71 (2H, m), 4,23 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,79 (2H, m), 2,60 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,41 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(c¡clopent¡lam¡no)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de et¡lo (0,044 g, 0,11 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 85%).
1H-RMN (CDCls) 87,21 (1H, t), 7,00 (1H, m), 6,98 (2H, m), 6,75 (2H, m), 4,24 (2H, t), 3,76 (1H, m), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,41 (2H, m)
Ejemplo 80: ác¡do 4-[4-[3-(c¡clopent¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000088_0002
Etapa A: 4-{4-[3-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-bromo-N-c¡clopent¡l-an¡l¡na (0,039 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 71 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0,05 g, 0,135 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 87,20 (1H, t), 7,07 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,68 (1H, m), 6,59 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,85 (1H, m), 3,77 (1H, s a), 2,58 (2H, t), 2,10 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(ddopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[3-(c¡clopent¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butanoato de et¡lo (0,024 g, 0,06 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,021 g, 94%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,23 (1H, t), 7,09 (2H, m), 6,87 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,72 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,82 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,58 (2H, m)
Ejemplo 81: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(prop¡lam¡no)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000089_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-yodo-N-propil-anilina (0,056 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 72 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,066 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,048 g, 57%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,25 (1H, t), 7,02 (1H, d), 6,99 (2H, m), 6,73 (1H, t), 6,69 (1H, d), 4,23 (2H, t), 4,16 (2H, q), 3,82 (1H, s a), 3,07 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,27 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo (0,048 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 51%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,23 (1H, t), 7,00 (3H, m), 6,74 (1H, t), 6,69 (1H, d), 4,23 (2H, t), 3,07 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,60 (2H, m), 0,94 (3H, t)
Ejemplo 82: ácido 4-[4-[2-(c¡cloprop¡lmet¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000089_0002
Etapa A: 4-[4-[2-(cidopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenil]butanoato de etilo
Se usaron N-(ciclopropilmetil)-2-yodo-anilina (0,059 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 73 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,066 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,048 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 87,22 (1H, t), 7,00 (3H, m), 6,74 (1H, t), 6,69 (1H, d), 4,23 (2H, t), 4,16 (2H, q), 3,97 (1H, s a), 2,96 (2H, d), 2,60 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,04 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,18 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(cidopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(c¡cloprop¡lmetilam¡no)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,048 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,042 g, 97%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,23 (1H, t), 7,00 (3H, m), 6,76 (1H, t), 6,70 (1H, d), 4,24 (2H, t), 2,96 (2H, d), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,03 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,18 (2H, m)
Ejemplo 83: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(¡soprop¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-yodo-N-isopropil-anilina (0,05 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 74 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,059 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,043 g, 60%).
1H-RMN (CDCla) 87,22 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,95 (2H, m), 6,70 (2H, m), 4,23 (2H, t), 4,17 (2H, q), 3,03 (2H, m), 2,59 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,26 (3H, t), 1,17 (6H, d)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo (0,043 g, 0,11 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,038 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 87,23 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,95 (2H, m), 6,72 (2H, m), 4,24 (2H, t), 3,63 (1H, m), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,17 (6H, d)
Ejemplo 84: ácido 4-[4-[2-(c¡clopent¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000090_0001
Se usaron N-ciclopentil-2-yodo-anilina (0,068 g, 0,24 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butmco (0,061 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01g, 15%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,02 (1H, d), 6,95 (2H, m), 6,72 (2H, m), 4,07 (2H, t), 3,78 (1H, m), 2,62 (2H, t), 2,17 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,58 (4H, m), 1,38 (2H, m)
Ejemplo 85: ácido 4-[4-[2-(c¡cloprop¡lmetilam¡no)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000090_0002
Se usaron N-(ciclopropilmetil)-2-yodo-anilina (0,057 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 73 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,061 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,015g, 23%).
1H-RMN (CDCls) 87,35 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,06 (1H, m), 6,97 (2H, m), 6,73 (1H, t), 6,68 (1H, d), 4,07 (2H, t), 2,95 (2H, d), 2,63 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,15 (2H, m)
Ejemplo 86: ácido 4-[4-[2-(prop¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000091_0001
Se usaron 2-yodo-N-propil-anilina (0,056 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 72 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,061 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 11%).
1H-RMN (CDCla) 87,32 (2H, m), 7,21 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,95 (2H, m), 6,72 (1H, t), 6,68 (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,05 (2H, t), 2,62 (2H, t), 2,17 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,91 (3H, t)
Ejemplo 87: ácido 4-[4-[2-(¡soprop¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000091_0002
Se usaron 2-yodo-N-isopropil-anilina (0,05 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 74 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1butírico (0,053 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,008 g, 15%).
1H-RMN (CDCla) 87,30 (2H, m), 7,19 (1H, t), 7,04 (1H, d), 6,95 (2H, m), 6,69 (2H, m), 4,07 (2H, t), 3,63 (1H, m), 2,63 (2H, t), 2,16 (2H, m), 1,14 (6H, d)
Ejemplo 88: ácido 4-[4-[2-(c¡clobut¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000091_0003
Se usaron 2-bromo-N-ciclobutil-anilina (0,07 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 75 y éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1butírico (0,095 g, 0,42 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 0,1%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,33 (2H, m), 7,19 (1H, t), 7,06 (1H, d), 6,97 (2H, m), 6,73 (1H, t), 6,58 (1H, d), 4,12 (2H, t), 3,91 (1H, m), 2,63 (2H, t), 2,36 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,75 (4H, m)
Ejemplo 89: ácido 4-[4-[2-(c¡clobut¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000091_0004
Se usaron 2-bromo-N-ciclobutil-anilina (0,136 g, 0,6 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 75 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1butírico (0,1 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 0,04%).
1H-RMN (CDCla) 87,21 (1H, t), 6,99 (3H, m), 6,73 (1H, t), 6,58 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,89 (1H, m), 2,68 (2H, t), 2,40 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,77 (4H, m)
Ejemplo 90: ácido 4-r4-r3-(c¡cloprop¡lmet¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000092_0001
Etapa A: 4-[4-[3-(ddopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-bromo-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)an¡l¡na (0,063 g, 0,23 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 76 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butmco (0,072 g, 0,19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,04 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,21 (1H, t), 7,09 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,70 (1H, m), 6,60 (1H, m), 4,18 (4H, m), 3,95 (1H, s a), 3,00 (2H, d), 2,59 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,10 (1H, m), 0,57 (2H, m), 0,26 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(ddopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[3-(c¡cloprop¡lmet¡lam¡no)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de et¡lo (0,04 g, 0,1 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 72%).
1H-RMN (CDCls) 87,21 (1H, t), 7,11 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,70 (1H, m), 6,61 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,00 (2H, d), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,18 (1H, m), 0,57 (2H, m), 0,27 (2H, m)
Ejemplo 91: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-[3-(¡soprop¡lam¡no)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000092_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-bromo-N-¡soprop¡l-an¡l¡na (0,06 g, 0,23 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 77 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,072 g, 0,19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,043 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,20 (1H, t), 7,09 (2H, m), 6,78 (1H, d), 6,66 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,18 (4H, m), 3,68 (1H, m), 3,60 (1H, s a), 2,59 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,27 (9H, m)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[3-(¡soprop¡lam¡no)fen¡l]fenox¡]butanoato de et¡lo (0,043 g, 0,11 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,032 g, 83%).
1H-RMN (CDCls) 87,20 (1H, t), 7,10 (2H, m), 6,78 (1H, d), 6,67 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,69 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,24 (6H, d)
Ejemplo 92: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lfen¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000093_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-(3-bromofenil)pirrolidina (0,039 g, 0,17 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 78 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,053 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,037 g, 60%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,26 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,77 (1H, d), 6,63 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,18 (4H, m), 3,33 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,11 (2H, m), 2,03 (4H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)fenoxi]butanoato de etilo (0,033 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 45%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,26 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,76 (1H, d), 6,62 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,33 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m), 2,03 (4H, m)
Ejemplo 93: ácido 4-[4-[3-(c¡clobut¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000093_0002
Etapa A: 4-[4-[3-(cidobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-bromo-N-ciclobutil-anilina (0,028 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 80 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,045 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 87,19 (1H, t), 7,10 (2H, m), 6,81 (1H, d), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,95 (2H, m), 2,60 (2H, t), 2,44 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,85 (4H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(cidobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[3-(ciclobut¡lam¡no)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,019 g, 0,05 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 77%).
1H-RMN (CDCls) 87,20 (1H, t), 7,07 (2H, m), 6,81 (1H, d), 6,63 (1H, m), 6,54 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,96 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,45 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,84 (4H, m)
Ejemplo 94: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[3-(prop¡lamino)fen¡l1fenox¡1butano¡co
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-bromo-N-propil-anilina (0,07 g, 0,3 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 79 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,08 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 37%).
1H-RMN (CDCla) 87,21 (1H, t), 7,09 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,69 (1H, m), 6,61 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,75 (1H, s a), 3,13 (2H, t), 2,58 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,02 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoato de etilo (0,029 g, 0,076 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,021 g, 78%).
1H-RMN (CDCla) 87,21 (1H, t), 7,11 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,69 (1H, m), 6,60 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo 95: ácido 4-[4-[5-cloro-2-(c¡clopent¡lam¡no)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000094_0001
Etapa A: 4-[4-[5-doro-2-(cidopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-bromo-4-cloro-N-ciclopentil-anilina (0,083 g, 0,3 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 81 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,112 g, 0,3 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,1 g, 76%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,16 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,92 (2H, m), 6,61 (1H, d), 4,24 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,74 (2H, m), 2,57 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,39 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[5-doro-2-(ddopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[5-cloro-2-(ciclopent¡lam¡no)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,1 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,059 g, 63%).
1H-RMN (CDCls) 87,15 (1H, m), 6,98 (1H, m), 6,92 (2H, m), 6,62 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,73 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,64 (4H, m), 1,38 (2H, m)
Ejemplo 96: ácido 4-[4-[2-(c¡clopent¡lam¡no)-5-fluoro-fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000094_0002
Etapa A: 4-[4-[2-(ddopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron N-ciclopentil-4-fluoro-2-yodo-anilina (0,055 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 82 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,066 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,053 g, 70%).
1H-RMN (CDCla) 86,96 (3H, m), 6,77 (1H, m), 6,63 (1H, m), 4,23 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, s a), 2,59 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,64 (4H, m), 1,38 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(ciclopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,053 g, 0,125 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 8%).
1H-RMN (CDCla) 8 6,96 (3H, m), 6,76 (1H, m), 6,64 (1H, m), 4,25 (2H, t), 3,71 (1H, m), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,38 (2H, m)
Ejemplo 97: ácido 4-[4-(3-c¡clopent¡lfen¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000095_0001
Se usaron 1-ciclopentil-3-yodo-benceno (0,045 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 86 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,061 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,017 g, 30%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,36 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,12 (2H, m), 4,23 (2H, t), 3,04 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,11 (4H, m), 1,83 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,62 (2H, m)
Ejemplo 98: ácido 4-[4-[3-(c¡clopent¡lmet¡l)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000095_0002
Etapa A: 4-[4-[3-(cidopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-bromo-3-(ciclopentilmetil)benceno (0,115 g, 0,48 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 87 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,118 g, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,08 g, 62%).
1H-RMN (CDCls) 87,31 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,11 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,66 (2H, d), 2,58 (2H, t), 2,10 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,20 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(cidopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[3-(ciclopent¡lmet¡l)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,08 g, 0,2 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,07 g, 94%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,31 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,11 (2H, m), 4,22 (2H, t), 2,67 (4H, m), 2,11 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,22 (2H, m)
Ejemplo 99: ácido 4-[4-[2-(c¡clopent¡lmet¡l)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000096_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(ddopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-bromo-2-(ciclopentilmetil)benceno (0,24 g, 1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 88 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,24 g, 0,66 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,13 g, 49%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,29 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,12 (1H, d), 6,84 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,17 (2H, q), 2,60 (4H, m), 2,12 (2H, m), 1,89 (1H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,02 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(cidopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(ciclopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,13 g, 0,32 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,1 g, 83%).
1H-RMN (CDCla) 87,28 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,12 (1H, d), 6,82 (2H, m), 4,24 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,59 (2H, d), 2,14 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,02 (2H, m)
Ejemplo 100: ácido 4-[4-[6-(c¡clopent¡lmet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000096_0002
Etapa A: 4-[4-[6-(ddopentilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-bromo-6-(ciclopentilidenmetil)piridina (0,13 g, 0,54 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 91 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,155 g, 0,42 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,15 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 87,63 (3H, m), 7,39 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,50 (1H, m), 4,23 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,88 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,10 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: 4-[4-[6-(ddopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usó 4-[4-[6-(c¡clopent¡lidenmet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,15 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,15 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,63 (1H, t), 7,59 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,07 (1H, t), 4,21 (2H, t), 4,14 (2H, q), 2,82 (2H, d), 2,58 (2H, t), 2,34 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,65 (8H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa C: ácido 4-[4-[6-(ddopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[6-(c¡clopent¡lmet¡l)-2-p¡rid¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,15 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa B para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,106 g, 76%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,63 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,07 (1H, d), 4,23 (2H, t), 2,82 (2H, d), 2,66 (2H, t), 2,34 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,27 (2H, m)
Ejemplo 101: ácido 4-r4-r2-íc¡clobut¡lmet¡l)fen¡l1-2.6-difluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000097_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(ddobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-bromo-2-(c¡clobut¡lmet¡l)benceno (0.06 g. 0.26 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 92 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butmco (0.08 g. 0.21 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,035 g. 43%).
1H-RMN (CDCla) 8 7.28 (1H. m). 7.21 (2H. m). 7.12 (1H. m). 6.82 (2H. m). 4,23 (2H. t). 4,16 (2H. q). 2,66 (2H. d).
2,60 (2H. t). 2,41 (1H. m). 2,13 (2H. m). 1.95 (2H. m). 1.76 (2H. m). 1.57 (2H. m). 1.27 (3H. t)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(c¡clobut¡lmet¡l)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de et¡lo (0,035 g. 0.09 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g.
61%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,78 (1H. m). 7,21 (2H. m). 7,12 (1H. m). 6,84 (2H. m). 4,24 (2H. t). 2,67 (4H. m). 2,41 (1H. m).
2,13 (2H. m). 1.95 (2H. m). 1,75 (2H. m). 1,57 (2H. m)
Ejemplo 102: ác¡do 4-[4-[3-(c¡clobut¡lmet¡l)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000097_0002
Etapa A: 4-[4-[3-(cidobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-bromo-3-(c¡clobut¡lmet¡l)benceno (0,03 g. 0,13 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 93 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,041 g. 0,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,012 g. 28%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,32 (3H. m). 7,10 (3H. m). 4,21 (2H. t). 4,15 (2H. q). 2,75 (2H. d). 2,59 (3H. m). 2,10 (4H. m).
1,85 (2H. m). 1,74 (2H. m). 1,27 (3H. t)
Etapa B: ácido 4-[4-[3-(cidobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[3-(c¡clobut¡lmet¡l)fen¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de et¡lo (0,012 g. 0,03 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01 g.
92%).
1H-RMN (MeOH-d4) 8 7,34 (3H. m). 7,22 (2H. m). 7,16 (1H. m). 4,19 (2H. t). 2,75 (2H. d). 2,61 (1H. m). 2,56 (2H. t).
2,06 (4H. m). 1,85 (2H. m). 1,76 (2H. m)
Ejemplo 103: ác¡do 4-[4-[6-(c¡clobut¡lmet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000098_0001
Etapa A: 4-[4-[6-(ddobutilidenmetil)-2-pirídil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-bromo-6-(ciclobutilidenmetil)piridina (0,096 g, 0,43 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 94 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,105 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,085 g, 75%).
1H-RMN (CDCla) 87,64 (1H, t), 7,60 (2H, m), 7,38 (1H, d), 7,04 (1H, d), 6,27 (1H, m), 4,23 (2H, t), 4,17 (2H, q), 3,27 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,59 (2H, t), 2,18 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: 4-[4-[6-(ddobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usó 4-[4-[6-(ciclobutilidenmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,085 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 50 para obtener el compuesto del título (0,082 g, 95%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,62 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,22 (2H, t), 2,16 (2H, q), 2,92 (2H, d), 2,79 (1H, m), 2,57 (2H, t), 2,10 (4H, m), 1,88 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa C: ácido 4-[4-[6-(ddobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[6-(ciclobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,08 g, 0,2 mmol) obtenido en la etapa B para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,075 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 87,62 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,23 (2H, t), 2,93 (2H, d), 2,78 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,11 (4H, m), 1,89 (2H, m), 1,80 (2H, m)
Ejemplo 104: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lfen¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000098_0002
Etapa A: 4-[4-(2-ddopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 1-ciclopentil-2-yodo-benceno (0,065 g, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 97 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,073 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,036 g, 46%).
1H-RMN (CDCls) 87,37 (2H, m), 7,18 (1H, t), 7,11 (1H, d), 6,82 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,00 (1H, m), 2,60 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,58 (4H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-ddopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-(2-ciclopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,036 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 92%).
1H-RMN (CDCls) 87,36 (2H, m), 7,18 (1H, t), 7,11 (1H, d), 6,82 (2H, m), 4,23 (2H, t), 2,99 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,59 (4H, m)
Ejemplo 105: ácido 4-[4-(6-c¡clopent¡l-2-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000099_0001
Etapa A: 4-[4-(6-ddopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-bromo-6-cidopentil-piridina (0,1 g, 0,44 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 98 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,125 g, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,091 g, 68%).
1H-RMN (CDCla) 87,60 (3H, m), 7,43 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,20 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,21 (1H, m), 2,56 (2H, t), 2,09 (4H, m), 1,86 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(6-ddopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-(6-ciclopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,09 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,07 g, 84%).
1H-RMN (CDCla) 87,62 (3H, m), 7,42 (1H, d), 7,11 (1H, d), 4,23 (2H, t), 3,22 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (4H, m), 1,86 (4H, m), 1,71 (2H, m)
Ejemplo 106: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sobutil-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000099_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutil-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron trifluorometanosulfonato de (2-isobutil-3-piridilo) (0,017 g, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 103 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,026 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 57%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,57 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,83 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,65 (2H, d), 2,61 (2H, t), 2,13 (3H, m), 1,26 (3H, t), 0,80 (6H, d)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutil-3-piridil)fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutil-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo (0,013 g, 0,034 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 32%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,60 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,82 (2H, m), 4,27 (2H, t), 2,67 (4H, m), 2,15 (2H, m), 2,05 (1H, m), 0,78 (6H, d)
Ejemplo 107: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000100_0001
Etapa A: 4-[4-(2-ddopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron trifluorometanosulfonato de (2-ciclopentil-3-piridilo) (0,376 g, 1,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 106 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,51 g, 1,4 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,284 g, 57%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,60 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,83 (2H, m), 4,24 (2H, t), 4,16 (2H, q), 3,16 (1H, m), 2,60 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,87 (6H, m), 1,59 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(2-ddopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-(2-ciclopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,18 g, 0,46 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,15 g, 90%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,62 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,14 (1H, m), 6,84 (2H, m), 4,27 (2H, t), 3,16 (1H, m), 2,69 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,89 (6H, m), 1,60 (2H, m)
Ejemplo 108: ácido 4-[4-[2-(c¡clopent¡lmet¡l)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000100_0002
Etapa A: 4-[4-[2-(ddopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron trifluorometanosulfonato de [2-(c¡clopent¡lmet¡l)-3-pir¡d¡lo] (0,04 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 108 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,052 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,037 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,56 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,82 (2H, m), 4,24 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,78 (2H, d), 2,60 (2H, t), 2,23 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,53 (6H, m), 1,27 (3H, t), 1,04 (2H, m)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(ddopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(c¡clopentilmet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]butanoato de etilo (0,037 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 65%).
1H-RMN (CDCls) 88,58 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,17 (1H, m), 6,85 (2H, m), 4,26 (2H, t), 2,80 (2H, d), 2,67 (2H, t), 2,16 (3H, m), 1,55 (6H, m), 1,03 (2H, m)
Ejemplo 109: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-p¡rrol-1-¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butano¡co
Se usaron 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 y pirrol (0,04 g, 0,59 mmol) para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener 2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenol. Se hizo reaccionar el 2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenol obtenido con éster etílico del ácido 4-bromo-butírico de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12 para obtener 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo. Se hizo reaccionar el 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo obtenido de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,07 g, 0,07%).
1H-RMN (CDCla) 88,51 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,30 (1H, m), 6,82 (2H, m), 6,71 (2H, m), 6,19 (2H, m), 4,23 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,12 (2H, m)
Ejemplo 110: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(4-met¡lp¡razol-1-¡l)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000101_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenoxi]butanoato de etilo (0,071 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 y 4-metilpirazol (0,021 g, 0,25 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 72 para obtener el compuesto del título (0,054 g, 64%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,50 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, m), 6,68 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,57 (2H, t), 2,10 (5H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difíuom-4-[2-(4-metilpimzole-1-il)-3-pindil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[2-(4-met¡lpirazol-1-¡l)-3-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,054 g, 0,13 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,016 g, 33%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,51 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,36 (1H, m), 6,69 (2H, m), 4,22 (2H, t), 2,64 (2H, m), 2,11 (5H, m)
Ejemplo 111: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-morfol¡no-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000101_0002
Se usaron 4-(3-yodo-2-piridil)morfolina (0,056 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 110 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,072 g, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo 72 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,009 g, 12%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,26 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,96 (1H, m), 4,25 (2H, t), 3,67 (4H, m), 3,10 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (2H, m)
Ejemplo 112: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000102_0001
Se usaron 3-yodo-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-2-amina (0,063 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 111 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,075 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo 72 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,003 g, 4%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,94 (2H, m), 6,64 (1H, m), 4,57 (1H, s a), 4,28 (2H, t), 3,97 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,31 (2H, m), 2,67 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m)
Ejemplo 113: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(1-p¡per¡d¡l)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000102_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-p¡rid¡l)fenox¡]butanoato de etilo (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109, piperidina (0,05 g, 0,58 mmol) y DMSO para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 72 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 19%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,22 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,87 (1H, m), 4,22 (2H, t), 4,15 (2H, q), 3,03 (4H, m), 2,60 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,52 (6H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[2-(1-p¡perid¡l)-3-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,021 g, 0,05 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 74%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,24 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,89 (1H, m), 4,23 (2H, t), 3,05 (4H, m), 2,67 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,53 (6H, m)
Ejemplo 114: ácido (4S)-4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000102_0003
Etapa A: (4S)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,077 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y (4S)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,095 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 123 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 88,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,41 (2H, m), 4,16 (2H, q), 2,61 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,33 (3H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido (4S)-4-[4-(2-cidobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico
Se usó (4S)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenox¡1pentanoato de etilo (0,067 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,033 g, 52%).
1H-RMN (CDCla) 88,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,41 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,35 (3H, d)
Ejemplo 115: ácido (4R)-4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000103_0001
Etapa A: (4R)-4-[4-(2-cidobutilsulfanil-3-pirídil)-2,6-difluom-fenoxi]pentanoato de metilo
Se usaron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,051 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de metilo (0,062 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 117 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,04 g, 61%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,41 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,63 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,33 (3H, d)
Etapa B: ácido (4R)-4-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluom-fenoxi]pentanoico
Se usó (4R)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenox¡1pentanoato de metilo (0,04 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,039 g, 99%).
1H-RMN (CDCh) 8 8,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,41 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,35 (3H, d)
Ejemplo 116: ácido (4R)-4-[4-[3-(c¡clobutox¡)fen¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000103_0002
Etapa A: (4R)-4-[4-[3-(ddobutoxi)fenil]-2,6-difluom-fenoxi]pentanoato de metilo
Se usaron 1-ciclobutoxi-3-yodo-benceno (0,049 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 60 y (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de metilo (0,055 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 117 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,039 g, 71%).
1H-RMN (CDCh) 8 7,31 (1H, t), 7,09 (3H, m), 6,94 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,47 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,31 (3H, d)
Etapa B: ácido (4R)-4-[4-[3-(ciclobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico
Se usó (4R)-4-[4-[3-(ciclobutoxi)fenil1-2,6-difluoro-fenox¡1pentanoato de metilo (0,039 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,031 g, 82%).
1H-RMN (CDCla) 87,31 (1H, t), 7,12 (3H, m), 6,95 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,36 (1H, m), 2,70 (2H, t), 2,46 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,30 (3H, d)
Ejemplo 117: ácido (4R)-4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡]pentano¡co
Figure imgf000104_0001
Etapa A: (4R)-4-[4-(2-ddopentilsulfanil-3-pirídil)-2,6-difluom-fenoxi]pentanoato de metilo
Se usaron 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,054 g, 0,18 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 39 y (4R)-4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1pentanoato de met¡lo (0,055 g, 0,15 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 117 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,045 g, 66%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,42 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,37 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,63 (2H, t), 2,20 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,33 (3H, d)
Etapa B: ácido (4R)-4-[4-(2-ddopentilsulfanil-3-pirídil)-2,6-difluom-fenoxi]pentanoico
Se usó (4R)-4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡]pentanoato de met¡lo (0,045 g, 0,1 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,041 g, 95%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,43 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,00 (3H, m), 4,39 (1H, m), 4,09 (1H, m), 2,70 (2H, t), 2,20 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,34 (3H, d)
Ejemplo 118: ác¡do (4R)-4-[2.6-d¡fluoro-4-(3-fenox¡fen¡l)fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000104_0002
Etapa A: (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxi)fenil)fenoxi]pentanoato de metilo
Se usaron (4R)-4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]pentanoato de met¡lo (0,055 g, 0,15 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 117 y 1-bromo-3-fenox¡-benceno (0,044 g, 0,18 mmol) para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,044 g, 72%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,37 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,34 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,02 (2H, m), 1,30 (3H, d)
Etapa B: ácido (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxifenil)fenoxi]pentanoico
Se usó (4R)-4-[2,6-d¡fluoro-4-(3-fenox¡fen¡l)fenox¡]pentanoato de met¡lo (0,044 g, 0,1 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,041 g, 96%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,36 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,35 (1H, m), 2,68 (2H, t), 2,03 (2H, m), 1,30 (3H, d)
Ejemplo 119: ác¡do 4-(3'-c¡clobutox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000105_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-(3’-ddobutoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico
Se usaron éster etílico del ácido 4-(3'-hidroxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico (0,1 g, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 149, bromo-ciclobutano (0,044 ml) y Cs2CO3 (0,31 g, 0,95 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,075 g, 64%).
1H-RMN (CDCl3) 87,48 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,30 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,78 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,12 (2H, q), 3,00 (2H, t), 2,47 (4H, m), 2,20 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,24 (3H, t).
Etapa B: ácido 4-(3’-ddobutoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butíríco
Se usó éster etílico del ácido 4-(3'-ciclobutoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico (0,075 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 28%).
1H-RMN (CDCla) 87,48 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,30 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,78 (1H, m), 4,68 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,46 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,70 (1H, m).
Ejemplo 120: ácido 4-(3'-¡sopropoxi-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000105_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-(3’-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico
Se usaron éster etílico del ácido 4-(3'-hidroxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico (0,11 g, 0,35 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 149, 2-bromo-propano (0,049 ml) y Cs2CO3 (0,34 g, 1,04 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,12 g, 96%).
1H-RMN (CDCla) 87,50 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,07 (1H, s), 6,86 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,13 (2H, q), 3,00 (2H, t), 2,47 (2H, t), 1,98 (2H, m), 1,36 (6H, d), 1,24 (3H, t).
Etapa B: ácido 4-(3’-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-(3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico (0,12 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,10 g, 95%).
1H-RMN (CDCl3) 87,50 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,07 (1H, s), 6,86 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,34 (6H, d).
Ejemplo 121: ácido [1-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciclopropil1-acético
Figure imgf000105_0003
Etapa A: éster metílico del ácido [1-(3,5-difluoro-3’-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-cidopropil]-acético
Se usaron éster metílico del ácido [1-(3,5-d¡fluoro-3'-h¡drox¡-b¡fen¡l-4-ilsulfan¡lmet¡l)-c¡cloprop¡l]-acét¡co (0,02 g, 0,05 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 152, 2-bromo-propano (0,008 ml) y Cs2CO3 (0,05 g, 0,16 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo de preparación 44 para obtener el compuesto del título (0,006 g, 27%).
1H-RMN (CDCla) 87,34 (1H, t), 7,13-7,08 (3H, m), 7,04 (1H, s), 6,91 (1H, m), 4,61 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,01 (2H, s), 2,56 (2H, s), 1,35 (6H, d), 0,45-0,38 (4H, m).
Etapa B: ácido [1-(3,5-difluoro-3’-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ddopropil]-acético
Se usó éster metílico del ácido [1-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciclopropil]-acético (0,006 g, 0,015 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 69%).
1H-RMN (CDCla) 87,33 (1H, t), 7,13-7,05 (4H, m), 6,90 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,01 (2H, s), 2,62 (2H, s), 1,36 (6H, d), 0,46-0,35 (4H, m).
Ejemplo 122: ácido 4-(3'-c¡clopent¡lox¡-3.5-difluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000106_0001
Etapa A: éster dimetílico del ácido 2-[2-(3’-cidopentiloxi-3,5-difluom-bifenil-ilsulfanil)-etil]-malónico
Se disolvió NaH (60% en aceite mineral, 0,005 g, 0,12 mmol) en 1 ml de DMF. Se añadió malonato de dimetilo (0,013 ml, 0,12 mmol) a la misma y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-(2-cloro-etilsulfanil)-3'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenilo (0,03 g, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 158 a la misma, y se agitó el resultante a 65°C durante 18 horas. Se le añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con EtoAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,01 g, 25%).
Etapa B: ácido 4-(3’-ddopentiloxi-3,5-difluom-bifenil-ilsulfanil)-butírico
Se disolvió éster dimetílico del ácido 2-[2-(3'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-ilsulfanil)-etil]-malónico (0,01 g, 0,02 mmol) obtenido en la etapa A en 0,3 ml de cada uno de EtOH y THF. Se añadieron 0,2 ml de KOH 4 N a la misma, y se agitó el resultante a 60°C durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, y luego se añadió agua a la misma. Se ajustó el pH a 3 mediante el uso de HCl 2 N, y luego se extrajo el resultante con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se disolvió la fase orgánica concentrada en 1 ml de piridina, y se agitó el resultante a 80°C durante 18 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, y luego se añadió agua a la misma. Se ajustó el pH a 3 mediante el uso de HCl 2 N, y luego se extrajo el resultante con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,002 g, 20%).
1H-RMN (CDCls) 87,32 (1H, t), 7,13 (2H, m), 7,08 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,90 (1H, m), 4,81 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,92-1,81 (8H, m), 1,64 (2H, m).
Ejemplo 123: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡din-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000106_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,056 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,046 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,50 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,03-1,92 (4H, m), 1,84-1,60 (6H, m).
Ejemplo 124: ácido 4-[4-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co
Figure imgf000107_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,08 g, 0,29 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-c¡cloprop¡lmetox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,10 g, 0,29 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 40 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 25%).
1H-RMN (CDCl3) 88,10 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,38 (2H, d), 6,95 (1H, m), 4,20 (2H, d), 3,04-3,01 (2H, t), 2,57-2,54 (2H, t), 2,02-1,99 (2H, m), 1,27 (1H, m), 0,55 (2H, m), 0,33 (2H, m).
Ejemplo 125: ác¡do 4-(3'-fenox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000107_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,03 g, 0,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 1-bromo-3-fenox¡-benceno (0,03 g, 0,12 mmol) para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 16%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,48 (2H, d), 7,38-7,26 (6H, m), 7,25 (1H, s), 7,1 (1H, t), 7,05 (2H, d), 6,97 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,98 (2H, m).
Ejemplo 126: ác¡do 4-(3'-c¡clopent¡lox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000107_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-(3'-h¡drox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co (0,056 g, 0,17 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 149, bromo-c¡clopentano (0,030 ml) y Cs2CO3 (0,17 g, 0,53 mmol) para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 119 para obtener el compuesto del título (0,052 g, 82%).
1H-RMN (CDCla) 87,49 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,30 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,06 (1H, s), 6,85 (1H, m), 4,81 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,00-1,81 (8H, m), 1,62 (2H, m).
Ejemplo 127: ác¡do 4-(3'-propox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000107_0004
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-(3'-h¡drox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co (0,053 g, 0,17 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 149, 2-bromo-propano (0,023 ml) y Cs2CO3 (0,16 g, 0,50 mmol) para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 119 para obtener el compuesto del título (0,045 g, 81%). 1H-RMN (CDCls) 87,50 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,32 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,09 (1H, s), 6,87 (1H, m), 3,97 (2H, t), 3,01 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,05 (3H, t).
Ejemplo 128: ácido 4-[4-(6-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co
Figure imgf000108_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-cloro-6-(c¡clobutox¡)-p¡r¡d¡na (0,033 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 24 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 10%).
1H-RMN (CDCla) 87,93 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,28 (1H, d), 6,61 (1H, d), 5,26 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,56­ 2,53 (4H, m), 2,19 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,85 (1H, q), 1,73 (1H, m).
Ejemplo 129: ác¡do 4-[4-(6-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000108_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-cloro-6-(c¡clopentox¡)p¡r¡d¡na (0,036 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 8 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 8%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,95 (2H, d), 7,57 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,26 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,50 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,10-1,97 (4H, m), 1,82 (4H, m), 1,63 (2H, m).
Ejemplo 130: ác¡do 4-[4-(6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000108_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,031 g, 0,09 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-bromo-6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na (0,021 g, 0,10 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 228 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 37%).
1H-RMN (CDCh) 87,94 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,26 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,46 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,39 (6H, d).
Ejemplo 131: ác¡do 4-[4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000108_0004
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,11 g, 0,32 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 3-yodo-2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na (0,12 g, 0,35 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparación 37 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,05 g, 34%).
1H-RMN (CDCla) 88,11 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,50 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,38 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,02 (2H, m), 1,33 (6H, d).
Ejemplo 132: ácido 4-[4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico
Figure imgf000109_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,06 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-bromo-6-propoxi-piridina (0,041 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 227 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 52%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,94 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,39 (2H, d), 7,28 (1H, d), 6,65 (1H, d), 4,36 (2H, t), 3,02 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,04 (3H, t).
Ejemplo 133: ácido 4-[4-(6-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000109_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,06 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-bromo-6-ciclopentilsulfanil-piridina (0,049 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 234 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 28%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,95 (2H, d), 7,50 (1H, t), 7,40-7,38 (3H, m), 7,05 (1H, d), 4,17 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,24 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,82-1,63 (6H, m).
Ejemplo 134: ácido 4-(3'-c¡clobutox¡-3.5-difluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000109_0003
Se usaron 3'-ciclobutoxi-3,4,5-trifluoro-bifenilo (0,02 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 163, Cs2COs (0,022 g, 0,07 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,01 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,001 g, 4%).
H-RMN (CDCls) 87,32 (1H, t), 7,13 (2H, d), 7,12 (1H, m), 6,96 (1H, s), 6,84 (1H, m), 4,68 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,47 (2H, m), 2,19 (2H, m), 1,87 (3H, m), 1,71 (1H, m).
Ejemplo 135: ácido 4-(3.5-d¡fluoro-3'-¡sopropox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000110_0001
Se usaron 3,4,5-trifluoro-3'-isopropoxi-bifenilo (0,06 g, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 164, CS2CO3 (0,074 g, 0,23 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,034 g, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 13%).
1H-RMN (CDCla) 87,33 (1H, t), 7,13 (2H, d), 7,09 (1H, m), 7,04 (1H, s), 6,92 (1H, m), 4,60 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,87 (2H, m), 1,35 (6H, d).
Ejemplo 136: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil1-butírico
Figure imgf000110_0002
Se usaron 2-propoxi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,02 g, 0,08 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 166, Cs2COa (0,028 g, 0,08 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,01 g, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,008 g, 24%).
1H-RMN (CDCla) 87,63-7,59 (3H, m), 7,27 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,35 (2H, t), 2,96 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,88-1,82 (4H, m), 1,05 (3H, t).
Ejemplo 137: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil1-butírico
Figure imgf000110_0003
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico
Se disolvió 2-isopropoxi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,02 g, 0,07 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 167 en 1 ml de DMF, y se añadieron Cs2CO3 (0,024 g, 0,07 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,011 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 a la misma. Se agitó el resultante a 65°C durante 4 horas. Se le añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada con MgSO4 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (0,017 g, 58%). Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butíríco
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(6-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fenilsulfan¡l]-butír¡co (0,017 g, 0,04 mmol) obtenido en la etapa A de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 73%).1
1H-RMN (CDCl3) 87,63-7,57 (3H, m), 7,23 (1H, d), 6,67 (1H, d), 5,44 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,88 (2H, m), 1,40 (6H, d).
Ejemplo 138: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000111_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (1,22 g, 3,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (1,24 g, 4,74 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,78 g, 67%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,19 (2H, d), 6,93 (1H, m), 5,40 (1H, m), 2,96 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,36 (6H, d).
Ejemplo 139: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-propox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000111_0002
Se usaron 2-propoxi-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,02 g, 0,08 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 171, Cs2COa (0,027 g, 0,08 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,012 g, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,009 g, 30%).
1H-RMN (CDCla) 88,16 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,20 (2H, d), 6,95 (1H, m), 4,32 (2H, t), 2,96 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,89 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,00 (3H, t).
Ejemplo 140: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000111_0003
Se usaron 2-isopropilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,035 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 172, Cs2CO3 (0,04 g, 0,12 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,018 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 46%).
1H-RMN (CDCls) 87,62-7,53 (3H, m), 7,37 (1H, d), 7,13 (1H, d), 4,14 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,89 (2H, m), 1,45 (6H, d).
Ejemplo 141: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(6-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000111_0004
Se usaron 2-propilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,03 g, 0,11 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 173, Cs2COs (0,035 g, 0,11 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,016 g, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 57%).
1H-RMN (CDCla) 87,62-7,53 (3H, m), 7,37 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,24 (2H, t), 2,98 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,92-1,77 (4H, m), 1,09 (3H, t).
Ejemplo 142: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000112_0001
Se usaron 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-(3,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na (0,056 g, 0,19 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 174, Cs2CO3 (0,093 g, 0,19 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-mercapto-butír¡co (0,028 g, 0,19 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 161 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 40%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,42 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,02 (3H, m), 4,42 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,58-2,48 (4H, m), 2,10-1,89 (6H, m).
Ejemplo 143: ác¡do 4-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000112_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,018 g, 0,05 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-c¡clobutox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,016 g, 0,06 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 200 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 23%).
1H-RMN (CDCl3) 8 8,09 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,91 (1H, m), 5,26 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,56-2,42 (4H, m), 2,15-1,99 (4H, m), 1,81 (1H, m), 1,67 (1H, m).
Ejemplo 144: ác¡do 4-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,063 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 2-cidopentoxi-3-yodo-piridina (0,052 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 39%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,17 (2H, d), 6,92 (1H, m), 5,51 (1H, m), 2,96 (2H, t), 2,55 (2H, m), 1,98-1,87 (4H, m), 1,81-1,73 (4H, m), 1,63 (2H, m).
Ejemplo 146: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000113_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,02 g, 0,05 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 3-yodo-2-isopropilsulfanil-piridina (0,015 g, 0,054 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 226 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 36%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,45 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,04-7,00 (3H, m), 4,06 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,34 (6H, d).
Ejemplo 147: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000113_0002
Se usaron 2-ciclopentilsulfanil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,02 g, 0,06 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 176, Cs2CO3 (0,02 g, 0,06 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,01 g, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 26%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,44 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,03-7,01 (3H, m), 4,09 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,18 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,72-1,52 (6H, m).
Ejemplo 148: ácido 4-[4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000113_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 3-yodo-2-isopropilsulfanil-piridina (0,044 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 226 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 27%).1
1H-RMN (CDCls) 8 8,41 (1H, m), 7,39-7,32 (5H, m), 7,02 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,04 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,03 (2H, m), 1,34 (6H, d).
Ejemplo 149: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000114_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-cidopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,048 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 20%).
1H-RMN (CDCla) 88,41 (1H, m), 7,39-7,32 (5H, m), 7,02 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,18 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,72-1,52 (6H, m).
Ejemplo 150: ácido 4-[2-fluoro-4-(6-¡sopropox¡-p¡rid¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000114_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-bromo-6-isopropoxi-piridina (0,032 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 228 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 29%).
1H-RMN (CDCla) 87,73-7,71 (2H, m), 7,59 (1H, t), 7,42 (1H, t), 7,25 (1H, m), 6,64 (1H, d), 5,45 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,38 (6H, d).
Ejemplo 151: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡din-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000114_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,04 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,027 g, 54%).
1H-RMN (CDCls) 88,14 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,38 (1H, t), 7,29-7,27 (2H, m), 6,91 (1H, m), 5,50 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,98-1,93 (4H, m), 1,86-1,59 (6H, m).
Ejemplo 152: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000114_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,04 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,032 g, 62%).
1H-RMN (CDCI3) 88,40 (1H, m), 7,41 (1H, t), 7,33 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,02 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,55 (2H, m), 2,10-1,97 (6H, m).
Ejemplo 153: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000115_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,046 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 44 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,015 g, 29%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,38 (1H, m), 7,37-7,34 (5H, m), 7,02 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,54 (2H, m), 2,10-1,97 (6H, m).
Ejemplo 154: ác¡do 4-[4-(6-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000115_0002
Se usaron 2-c¡clobutox¡-6-(3,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na (0,03 g, 0,11 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 181, Cs2COa (0,035 g, 0,11 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-mercapto-butír¡co (0,016 g, 0,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 161 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 27%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,64-7,57 (3H, m), 7,27 (1H, d), 6,69 (1H, d), 5,26 (1H, m), 2,96 (2H, t), 2,57-2,51 (4H, m), 2,18 (2H, m), 1,87 (3H, m), 1,76 (1H, m).
Ejemplo 155: ác¡do 4-[4-(6-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000115_0003
Se usaron 2-c¡clopent¡lox¡-6-(3,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-p¡r¡d¡na (0,035 g, 0,12 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 182, Cs2COs (0,039 g, 0,12 mmol) y éster etíl¡co del ác¡do 4-mercapto-butír¡co (0,018 g, 0,12 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 161 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,016 g, 34%).
1H-RMN (CDCl3) 87,62-7,58 (3H, m), 7,24 (1H, d), 6,67 (1H, d), 5,50 (1H, m), 2,96 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,03 (2H, m), 1,89-1,78 (6H, m), 1,65 (2H, m).
Ejemplo 156: ác¡do 4-[4-(6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,011 g, 0,03 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-bromo-6-ciclobutilsulfanil-piridina (0,008 g, 0,03 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 233 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,003 g, 27%).
1H-RMN (CDCla) 87,94 (2H, d), 7,49 (1H, t), 7,40-7,37 (3H, m), 7,00 (1H, d), 4,44 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,63-2,53 (4H, m), 2,20-1,98 (6H, m).
Ejemplo 157: ácido 4-[4-(6-c¡cloprop¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6-difluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000116_0001
Se usaron 2-ciclopropilmetoxi-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,034 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 183, Cs2CO3 (0,04 g, 0,12 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,018 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,012 g, 26%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,65 (1H, t), 7,59 (2H, d), 7,27 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,24 (2H, d), 2,96 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,87 (2H, m), 1,32 (1H, m), 0,64 (2H, m), 0,39 (2H, m).
Ejemplo 158: ácido 4-[4-(6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000116_0002
Se usaron 2-ciclobutilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,03 g, 0,1 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 184, Cs2COs (0,033 g, 0,1 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,015 g, 0,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,016 g, 40%).
1H-RMN (CDCls) 87,60 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,07 (1H, d), 4,42 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,63-2,53 (4H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,88 (2H, m).
Ejemplo 159: ácido 4-[4-(6-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000116_0003
Se usaron 2-ciclopentilsulfanil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-piridina (0,04 g, 0,13 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 185, Cs2CO3 (0,044 g, 0,13 mmol) y éster etílico del ácido 4-mercapto-butírico (0,02 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 161 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 137 para obtener el compuesto del título (0,016 g, 29%).1
1H-RMN (CDCls) 8 7,61 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,13 (1H, d), 4,16 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,24 (2H, m), 1,89-1,69 (8H, m)
Ejemplo 160: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lam¡no-3-fluoro-bifen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000117_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y N-ciclopentil-2-yodo-anilina (0,043 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 40%).
1H-RMN (CDCla) 87,42 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,02 (1H, m), 6,72 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,98 (4H, m), 1,60 (4H, m), 1,37 (2H, m).
Ejemplo 161: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lam¡no-3.5-d¡fluoro-bifen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000117_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,06 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y N-ciclopentil-2-yodo-anilina (0,05 g, 0,17 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 21%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,23 (1H, m), 7,01 (3H, m), 6,72 (2H, m), 3,77 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,03-1,89 (4H, m), 1,66-1,58 (4H, m), 1,40 (2H, m).
Ejemplo 162: ácido 4-[2'-(c¡cloprop¡lmet¡l-am¡no)-3.5-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000117_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,054 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y N-(ciclopropilmetil)-2-yodo-anilina (0,042 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 73 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 21%).
1H-RMN (CDCls) 87,25 (1H, m), 7,05 (3H, m), 6,74 (1H, t), 6,68 (1H, d), 2,96 (4H, m), 2,57 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,04 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,18 (2H, m).
Ejemplo 163: ácido 4-[2-fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000117_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-2-isopropilsulfanil-piridina (0,057 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 226 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 46%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 (1H, m), 7,44-7,35 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,99 (2H, m), 1,36 (6H, d).
Ejemplo 164: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co
Figure imgf000118_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co (0,04 g, 0,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 180 y 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,05 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 39 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 33%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 (1H, m), 7,43-7,35 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,18 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,73-1,53 (6H, m).
Ejemplo 165: ác¡do 4-(3.5-d¡fluoro-2'-¡soprop¡lam¡no-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000118_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y 2-yodo-N-¡soprop¡l-an¡l¡na (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 74 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,033 g, 70%).
1H-RMN (CDCls) 8 7,24 (1H, m), 7,02 (3H, m), 6,72 (2H, m), 3,64 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,17 (6H, d).
Ejemplo 166: ác¡do 4-(3.5-d¡fluoro-2'-prop¡lam¡no-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000118_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y 2-yodo-N-prop¡l-an¡l¡na (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 72 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 48%).
1H-RMN (CDCls) 87,25 (1H, m), 7,04 (3H, m), 6,73 (2H, m), 3,07 (2H, t), 2,97 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,57 (2H, m), 0,94 (3H, t).
Ejemplo 167: ác¡do 4-[4-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 2-ciclopropilmetoxi-3-yodo-piridina (0,07 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 40 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 51%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,24 (2H, d), 6,96 (1H, m), 4,23 (2H, d), 2,97 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,29 (1H, m), 0,59 (2H, m), 0,34 (2H, m).
Ejemplo 168: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000119_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 3-yodo-2-propilsulfanil-piridina (0,07 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 203 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 61%).
1H-RMN (CDCla) 88,45 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,07-7,01 (3H, m), 3,15 (2H, t), 2,99 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,92 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,02 (3H, t).
Ejemplo 169: ácido 4-[4-(6-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡din-2-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000119_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,04 g, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-cloro-6-ciclobutilsulfanil-piridina (0,04 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 19 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,009 g, 21%).
1H-RMN (CDCls) 87,74 (2H, m), 7,51 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,36 (1H, d), 7,03 (1H, d), 4,41 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,61­ 2,53 (4H, m), 2,21-2,07 (4H, m), 1,99 (2H, m).
Ejemplo 170: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lam¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000119_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y N-ciclopentil-3-yodo-piridin-2-amina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 64 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,016 g, 32%).1
1H-RMN (CDCls) 8 8,14 (1H, m), 7,44 (1H, t), 7,21 (1H, m), 7,12 (2H, m), 6,61 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,09-1,97 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,33 (2H, m).
Ejemplo 171: ácido 4-[2-fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000120_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (0,053 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 40%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,39-7,30 (3H, m), 6,92 (1H, m), 5,40 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,98 (2H, m), 1,35 (6H, d).
Ejemplo 172: ácido 4-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡din-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000120_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-ciclobutoxi-3-yodo-piridina (0,056 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 200 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,015 g, 30%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,11 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,40-7,32 (3H, m), 6,93 (1H, m), 5,25 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,57-2,42 (4H, m), 2,11 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,67 (1H, m).
Ejemplo 173: ácido 4-[2-fluoro-4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-il-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000120_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-2-pirrolidin-1 -il-piridina (0,056 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 204 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 61%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,20 (1H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,71 (1H, m), 3,16 (4H, m), 3,01 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,97 (2H, m), 1,80 (4H, m).
Ejemplo 174: ácido 4-[2-fluoro-4-(2-¡soprop¡lam¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000120_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-N-isopropil-piridin-2-amina (0,053 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 66 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 61%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,46 (1H, t), 7,24 (1H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 6,62 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,04 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,19 (6H, d).
Ejemplo 175: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lam¡no-3.5'-d¡fluoro-bifen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000121_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 180 y N-c¡clopent¡l-4-fluoro-2-yodo-an¡l¡na (0,046 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 82 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 39%).
1H-RMN (CDCl3) 8 7,43 (1H, t), 7,13 (2H, m), 6,92 (1H, m), 6,78 (1H, m), 6,62 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,99-1,91 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,36 (2H, m).
Ejemplo 176: ác¡do 4-(2'-c¡clopent¡lam¡no-5'-fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000121_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 159 y N-c¡clopent¡l-4-fluoro-2-yodo-an¡l¡na (0,048 g, 0,16 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 82 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,028 g, 52%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,39 (2H, d), 7,29 (2H, d), 6,91 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,62 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,02-1,93 (4H, m), 1,59 (4H, m), 1,36 (2H, m).
Ejemplo 177: ác¡do 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-5'-met¡l-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000121_0003
Se usó éster etíl¡co del ác¡do 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-5'-met¡l-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co (0,02 g, 0,05 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 187 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01 g, 55%).1
1H-RMN (CDCls) 87,45 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,10 (1H, s), 7,04 (1H, m), 6,86 (1H, d), 4,67 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,77 (4H, m), 1,64-1,53 (4H, m).
Ejemplo 178: ác¡do 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-4'-metox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000122_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,025 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 1-bromo-2-cidopentiloxi-4-metoxi-benceno (0,02 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 128 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,002 g, 7%).
1H-RMN (CDCla) 87,45 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,10 (1H, s), 7,04 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,67 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,77 (4H, m), 1,64-1,53 (4H, m).
Ejemplo 179: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-5'-fluoro-bifen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000122_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 2-bromo-1-ciclopentiloxi-4-fluoro-benceno (0,04 g, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 129 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,003 g, 5%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,43 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,02 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,63 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,53 (2H, t), 1,99 (2H, m), 1,75 (4H, m), 1,63-1,52 (4H, m).
Ejemplo 180: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.5'-d¡fluoro-bifen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000122_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,1 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-bromo-1-ciclopentiloxi-4-fluoro-benceno (0,1 g, 0,4 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 129 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 87,38 (1H, t), 7,27-7,24 (2H, m), 7,03 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,98 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,70-1,47 (4H, m).
Ejemplo 181: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y 3-bromo-2-cidopentiloxi-5-metil-piridina (0,11 g, 0,43 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 131 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 28%).
1H-RMN (CDCla) 87,91 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,40 (1H, s), 7,34 (2H, d), 5,44 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,26 (3H, s), 2,01 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,78-1,58 (6H, m).
Ejemplo 182: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.5.5'-trifluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000123_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,036 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 2-bromo-1-ciclopentiloxi-4-fluoro-benceno (0,026 g, 0,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 129 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,002 g, 4%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,11 (2H, d), 7,02 (2H, m), 6,89 (1H, m), 4,68 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,53 (2H, m), 1,89-1,79 (6H, m), 1,66-1,58 (4H, m).
Ejemplo 183: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3-fluoro-4'-metoxi-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000123_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benceno (0,04 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 128 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 9%).
1H-RMN (CDCls) 87,38 (1H, t), 7,28-7,21 (4H, m), 6,53 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,98 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,99 (2H, m), 1,84 (4H, m), 1,71-1,58 (4H, m).
Ejemplo 184: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.5-d¡fluoro-4'-metox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000123_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 1-bromo-2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benceno (0,04 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 128 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,004 g, 7%).
1H-RMN (CDCls) 87,22 (1H, m), 7,10 (2H, d), 6,55 (2H, m), 4,76 (1H, m), 3,84 (3H, s), 2,94 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,91­ 1,86 (6H, m), 1,71 (2H, m), 1,62 (2H, m).
Ejemplo 185: ácido 4-(3-fluoro-2'-¡sopropox¡-4'-metoxi-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000124_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-2-isopropoxi-4-metoxi-benceno (0,04 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 132 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 13%).
1H-RMN (CDCla) 87,37 (1H, t), 7,30-7,22 (3H, m), 6,56 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,84 (3H, s), 2,99 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,96 (2H, m), 1,29 (6H, d).
Ejemplo 186: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fenilsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000124_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-bromo-2-ciclopentiloxi-5-metil-piridina (0,05 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 131 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,018 g, 34%).
1H-RMN (CDCla) 87,96 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, t), 7,31-7,25 (2H, m), 5,47 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,27 (3H, s), 1,98-1,93 (4H, m), 1,78-1,61 (6H, m).
Ejemplo 187: ácido 4-[2-fluoro-4-(2-¡sopropox¡-5-metil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000124_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-bromo-2-isopropoxi-5-metil-piridina (0,05 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 133 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,017 g, 34%).
1H-RMN (CDCls) 87,94 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,41 (1H, t), 7,38-7,30 (2H, m), 5,34 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,27 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,32 (6H, d).
Ejemplo 188: ácido 4-(3.5'-d¡fluoro-2'-¡sopropoxi-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000124_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-bromo-4-fluoro-1-isopropoxi-benceno (0,05 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 134 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 40%).
1H-RMN (CDCla) 87,39 (1H, t), 7,33-7,27 (2H, m), 7,05-6,90 (3H, m), 4,33 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,97 (2H, m), 1,24 (6H, d).
Ejemplo 189: ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico
Figure imgf000125_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-bromo-2-ciclopentiloxi-6-metil-piridina (0,05 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 136 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,011 g, 20%).
1H-RMN (CDCla) 87,39 (2H, m), 7,01 (2H, m), 6,55 (1H, d), 5,34 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,39 (3H, s), 2,01­ 1,91 (4H, m), 1,81 (4H, m), 1,62 (2H, m).
Ejemplo 190: ácido 4-(3.3'-d¡fluoro-2'-¡sopropoxi-5'-met¡l-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000125_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-3-fluoro-2-isopropoxi-5-metil-benceno (0,05 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 138 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 43%).
1H-RMN (CDCls) 87,39 (1H, t), 7,31 (2H, m), 6,91 (2H, m), 3,97 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,33 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,05 (6H, d).
Ejemplo 191: ácido 4-(3.3'-d¡fluoro-5'-met¡l-2'-propox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000125_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-3-fluoro-5-metil-2-propoxi-benceno (0,05 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 139 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 39%).1
1H-RMN (CDCls) 8 7,39 (1H, t), 7,26 (2H, m), 6,91 (2H, m), 3,72 (2H, t), 2,99 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 192: ácido 4-(3-fluoro-2'.4'-d¡propox¡-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000126_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-2,4-dipropoxi-benceno (0,056 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 140 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,033 g, 60%).
1H-RMN (CDCla) 87,37 (1H, t), 7,28-7,21 (3H, m), 6,53 (2H, m), 3,93 (4H, m), 2,98 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,87-1,72 (4H, m), 1,05 (3H, m), 0,98 (3H, m).
Ejemplo 193: ácido 4-(6'-c¡clopent¡lox¡-3.2'-d¡fluoro-3'-metil-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000126_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-bromo-1-ciclopentiloxi-3-fluoro-4-metil-benceno (0,056 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 142 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,035 g, 63%).
1H-RMN (CDCla) 8 7,41 (1H, t), 7,31-7,26 (2H, m), 6,89-6,83 (2H, m), 4,03 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,40 (4H, m).
Ejemplo 194: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.3'-d¡fluoro-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000126_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-2-ciclopentiloxi-3-fluoro-benceno (0,053 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 144 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A yB del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01 g, 18%).
1H-RMN (CDCls) 87,42 (1H, t), 7,30-7,21 (4H, m), 7,01 (1H, t), 4,84 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,99-1,83 (8H, m), 1,64 (2H, m).
Ejemplo 195: ácido 4-(2'-c¡clopent¡lox¡-3.3'-d¡fluoro-5'-met¡l-b¡fen¡l-4-¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000126_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 1-bromo-2-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-metil-benceno (0,053 g, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 145 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 45%).
1H-RMN (CDCla) 87,40 (1H, t), 7,38-7,26 (2H, m), 6,91 (2H, m), 4,46 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,32 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,47-1,39 (6H, m).
Ejemplo 196: ácido 5-[4-(2-c¡clobut¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡]-pentano¡co
Figure imgf000127_0001
Se usaron 2-c¡clobut¡lmetox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,040 g, 0,14 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 61 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,053 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,14 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,33 (2H, d), 4,20 (2H, t), 2,79 (1H, m), 2,48 (2H, t), 2,14 (2H, m), 2,00-1,80 (8H, m)
Ejemplo 197: ác¡do 5-[4-(2-c¡clopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000127_0002
Se usaron 2-c¡clopropox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,040 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 62 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,059 g, 0,15 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 43%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,23 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,07 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,18 (2H, t), 2,48 (2H, t), 1,89 (4H, m), 0,82 (2H, m), 0,75 (2H, m)
Ejemplo 198: ác¡do 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000127_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y 3-bromo-2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡na (0,05 g, 0,26 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 131 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 40%).1
1H-RMN (CDCls) 87,97 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,16 (2H, d), 5,47 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,27 (3H, s), 1,92 (4H, m), 1,88-1,62 (6H, m).
Ejemplo 199: ác¡do 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000128_0001
Se usó éster etílico del ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico (0,01 g, 0,02 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 191 para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 48%).
1H-RMN (CDCla) 88,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,41 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,49 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,59 (2H, t), 1,93-1,91 (4H, m), 1,82-1,59 (6H, m), 1,34 (3H, d).
Ejemplo 200: ácido 4-[4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡din-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000128_0002
Se usó éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfanil]-pent-2-eno¡co (0,025 g, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 193 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 191 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 20%).
1H-RMN (CDCla) 8 8,11 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,51 (2H, d), 7,42 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,38 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,60 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,34 (9H, m).
Ejemplo 201: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000128_0003
Se usó éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-enoico (0,04 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 197 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 191 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,01 g, 26%).
1H-RMN (CDCls) 8 8,17 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,19 (2H, d), 6,93 (1H, m), 5,51 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,62 (2H, t), 1,94 (2H, m), 1,86-1,73 (6H, m), 1,63 (2H, m), 1,30 (3H, d).
Ejemplo 202: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000128_0004
Se usó éster etílico del ácido (E)-4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pent-2-enoico (0,04 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 199 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en el ejemplo de preparación 191 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,005 g, 12%).
H-RMN (CDCls) 88,44 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,03 (3H, m), 4,08 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,62 (2H, t), 2,19 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,71-1,51 (6H, m), 1,30 (3H, d).
Ejemplo 203: ácido 4-r4-r2-í2-d¡met¡lam¡noet¡lox¡)-3-p¡r¡d¡ll-2.6-d¡fluoro-fenoxilbutano¡co
Figure imgf000129_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-[(3-yodo-2-p¡r¡d¡l)ox¡]-N,N-d¡met¡l-etanam¡na (0.117 g. 0.4 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 206 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,163 g.
0,44 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0.06 g. 37%).
1H-RMN (CDCla) 88.14 (1H. m). 7.58 (1H. m). 7.22 (2H. m). 6.96 (1H. m). 4.49 (2H. t). 4.21 (2H. t). 4.15 (2H. q). 2.72 (2H. t). 2.59 (2H. t). 2.31 (6H. s). 2.11 (2H. m). 1.27 (3H. t)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(2-d¡met¡lam¡noet¡lox¡)-3-p¡r¡d¡l]-2.6-d¡fluoro-fenox¡lbutanoato de et¡lo (0.06 g. 0.15 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0.02 g. 38%).
1H-RMN (MeOH-d4) 88.14 (1H. m). 7.73 (1H. m). 7.21 (2H. m). 7.08 (1H. m). 4.63 (2H. t). 2.19 (2H. t). 3.23 (2H. t).
2.63 (6H. s). 2.40 (2H. t). 2.02 (2H. m)
Ejemplo 204: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡l-butano¡co
Figure imgf000129_0002
Etapa A: éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butanoico
Se d¡solv¡eron 3-yodo-2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0.114 g. 0.410 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 203 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaboran-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0.142 g. 0.383 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 en 2 ml de d¡soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o 2 M y 4 ml de 1.2-d¡metox¡etano. y se cargó gas N2 a la misma durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡no)palad¡o (II) (0.013 g. 0.019 mmol) a la m¡sma y se ag¡tó el resultante a 80°C durante 16 horas. Después de term¡nar la reacc¡ón. se d¡luyó el resultante con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. Se secó la fase orgán¡ca con MgSO4 anh¡dro y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para obtener el compuesto del título (0.113 g. 74%).1
1H-RMN (CDCla) 88.42 (1H. m). 7.32 (1H. m). 7.01 (3H. m). 4.22 (2H. t). 4.15 (2H. q). 3.13 (2H. t). 2.58 (2H. t). 2.11 (2H. m). 1.68 (2H. m). 1.25 (3H. t). 1.01 (3H. t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butanoico
Se d¡solv¡ó éster etíl¡co del ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡]-butano¡co (0.026 g.
0.065 mmol) obten¡do en la etapa A en THF/MeOH/agua (1:1:1.3 ml). Se añad¡ó NaoH 1 N (12 mg. 0.50 mmol) a la m¡sma. y se ag¡tó el resultante a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de term¡nar la reacc¡ón. se concentró el resultante a pres¡ón reduc¡da. y se d¡luyó el res¡duo con agua. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 2-3 med¡ante el uso de HCl 1 N. y se extrajo el resultante con acetato de et¡lo. Se secó la fase orgán¡ca con MgSO4 anh¡dro y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/1) para obtener el compuesto del título (0.014 g. 58%).
1H-RMN (CDCla) 88,43 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,01 (3H, m), 4,26 (2H, t), 3,14 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo 205: ácido 4-[4-(2-c¡cloprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butano¡co
Figure imgf000130_0001
Se usaron 2-c¡cloprop¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,06 g, 0,21 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 239 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboran-2-¡l)fenox¡1butír¡co (0,074 g, 0,202 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 38%).
1H-RMN (CDCla) 88,52 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,09 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,25 (2H, m), 2,67 (2H, t), 2,40 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,07 (2H, m), 0,59 (2H, m)
Ejemplo 206: ác¡do 4-[4-(2-et¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butano¡co
Figure imgf000130_0002
Se usaron 2-et¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,098 g, 0,369 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 240 y éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboran-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,127 g, 0,345 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 2 para reacc¡onar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 35%).
H-RMN (CDCls) 88,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,05 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,26 (2H, t), 3,17 (2H, q), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,33 (3H, t)
Ejemplo 207: ác¡do 4-[4-(2-but¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butano¡co
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 159 y N-ciclopentil-2-yodo-anilina (0,045 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 40%).
1H-RMN (CDCla) 87,39 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,21 (1H, t), 7,03 (1H, m), 6,72 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,03-1,95 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,38 (2H, m).
Ejemplo 209: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000131_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,05 g, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 y 3-bromo-2-ciclopentiloxi-5-metil-piridina (0,05 g, 0,20 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 131 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,027 g, 52%).
1H-RMN (CDCla) 87,95 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,12 (2H, d), 5,46 (1H, m), 4,22 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,27 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,80-1,72 (4H, m), 1,62 (2H, m).
Ejemplo 210: ácido 4-[4-(6-¡soprop¡lsulfan¡l-2-p¡rid¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000131_0002
Etapa A: 4-[4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron éster etílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,143 g, 0,43mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 1 y 2-cloro-6-isopropilsulfanil-piridina (0,03 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 125 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,036 g, 62%).
1H-RMN (CDCls) 87,97 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,95 (2H, d), 4,14 (3H, m), 4,07 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,46 (6H, d), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butanoato de etilo (0,036 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 57%).
1H-RMN (CDCls) 87,98 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,96 (2H, m), 4,16 (1H, m), 4,09 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,46 (6H, d)
Ejemplo 211: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(3-fenoxifen¡l)fenox¡1butano¡co
Figure imgf000131_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,090 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 y 1-bromo-3-fenoxi-benceno (0,06 g. 0,24 mmol) para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,078 g, 80%).
1H-RMN (CDCla) 87,36 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,21 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,11 (2H, m)
Ejemplo 212: ácido 4-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il1-2-piridil1-2,6-difluoro-fenoxi1butanoico
Figure imgf000132_0001
Se usaron 1-(6-cloro-2-piridil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina (0,04 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 124 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butmco (0,066 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (3,3 mg, 5%). 1H-RMN (CDCla) 87,43 (3H, m), 6,88 (1H, m), 6,31 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,85 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,56 (2H, t), 2,47 (6H, s), 2,27 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,08 (2H, m)
Ejemplo 213: ácido 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000132_0002
Se usaron 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (0,040 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,058 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,038 g, 68%).
1H-RMN (CDCls) 8,13 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,92 (1H, m), 5,41 (1H, m), 4,20 (2H, t), 2,49 (2H, t), 1,89 (4H, m), 1,36 (6H, d)
Ejemplo 214: ácido 5-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000132_0003
Se usaron 2-ciclobutoxi-3-yodo-piridina (0,040 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 200 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de etilo (0,056 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,033 g, 60%).1
1H-RMN (CDCls) 8,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,94 (1H, m), 5,28 (1H, m), 4,20 (2H, t), 2,48 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,89 (5H, m), 1,72 (1H, m)
Ejemplo 215: ácido 4-[4-[2-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-p¡r¡d¡l1-2.6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000133_0001
Etapa A: 4-[4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-pirídil]-2,6-difluoro-12henoxi]butanoato de etilo
Se usaron 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butanoato de etilo (0,09 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (0,11 g, 0,8 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 72 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 6%).
1H-RMN (CDCla) 88,20 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,98 (2H, m), 6,84 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,16 (2H, q), 4,45 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,27 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico
Se usó 4-[4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoato de etilo (0,007 g, 0,016 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,006 g, 98%).
1H-RMN (CDCla) 88,21 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,95 (2H, m), 6,8 (1H, m), 4,25 (2H, t), 3,43 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,28 (2H, m), 2,14 (2H, m)
Ejemplo 216: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000133_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-p¡rid¡l)fenox¡]butanoato de etilo (0,09 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 109 y 1-metilpiperazina (0,088 g, 0,8 mmol) para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 72 para obtener el compuesto del título (0,007 g, 6%).
1H-RMN (CDCls) 88,23 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,92 (1H, m), 4,23 (2H, t), 4,17 (2H, q), 3,14 (4H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,11 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[2-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)-3-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,007 g, 0,016 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,0013 g, 20%).1
1H-RMN (CDCls) 88,21 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,91 (1H, m), 4,26 (2H, t), 3,23 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,52 (2H, t), 2,39 (3H, s), 2,07 (2H, m)
Ejemplo 217: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)ox¡-3-p¡r¡d¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000134_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)oxi-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-[(3-yodo-2-piridil)oxi]-5-metil-isoxazol (0,15 g, 0,5 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 205 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,20 g, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,14 g, 67%).
1H-RMN (CDCla) 88,21 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,02 (1H, s), 4,23 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,43 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)oxi-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)oxi-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo (0,14 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,1 g, 78%).
1H-RMN (CDCla) 88,21 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,17 (3H, m), 6,02 (1H, s), 4,25 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,43 (3H, s), 2,12 (2H, m)
Ejemplo 218: ácido 4-[4-[2-[2-(az¡r¡d¡n-1-¡l)etox¡-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1butano¡co
Figure imgf000134_0002
Se usaron 2-[2-(az¡r¡d¡n-1-¡l)etox¡]-3-yodo-pir¡d¡na (0,095 g, 0,33 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 207 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,133 g, 0,36 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 y la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,001 g, 0,1%).
1H-RMN (MeOH-d4) 88,11 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,04 (1H, m), 4,51 (2H, m), 4,18 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,45 (2H, t), 2,02 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,34 (2H, m)
Ejemplo 219: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-fur¡lmetox¡)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000134_0003
Etapa A: 4-[2,6-difíuoro-4-[2-(3-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-(3-furilmetoxi)-3-yodo-piridina (0,107 g, 0,36 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 208 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,10 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,058 g, 51%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,98 (1H, m), 6,47 (1H, m), 5,34 (2H, s), 4,21 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,58 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(3-funlmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(3-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo (0,058 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,054 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 88,18 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,98 (1H, m), 6,47 (1H, m), 5,33 (2H, s), 4,23 (2H, t), 2,67 (2H, t), 2,11 (2H, m)
Ejemplo 220: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(2-fur¡lmetox¡)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000135_0001
Etapa A: 4-[2,6-difíuoro-4-[2-(2-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 2-(2-furilmetoxi)-3-yodo-piridina (0,12 g, 0,4 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 209 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,18 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,108 g, 65%).
1H-RMN (CDCls) 88,17 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,41 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,14 (2H, q), 2,57 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-funlmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[2-(2-furilmetox¡)-3-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,108 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,077 g, 76%).
1H-RMN (CDCls) 88,17 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,42 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4,21 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,10 (2H, m)
Ejemplo 221: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-[(3-met¡loxetan-3-¡l)metox¡1-3-p¡r¡d¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000135_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina (0,12 g, 0,4 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 210 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,18 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,10 g, 59%).
1H-RMN (CDCls) 88,15 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,58 (2H, d), 4,48 (2H, s), 4,42 (2H, d), 4,23 (2H, t), 4,16 (2H, q), 2,59 (2H, t), 2,11 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo (0,10 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,047 g, 48%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,62 (2H, d), 4,43 (4H, m), 4,27 (2H, t), 2,63 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,40 (3H, s)
Ejemplo 222: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(tetrah¡drofuran-3-¡lmetox¡)-3-p¡rid¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000136_0001
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)piridina (0,12 g, 0,4 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 211 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butmco (0,18 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,15 g, 89%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,22 (2H, t), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,65 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,59 (2H, t), 2,11 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-d¡fluoro-4-[2-(tetrah¡drofuran-3-ilmetox¡)-3-p¡r¡d¡l]fenox¡]butanoato de etilo (0,15 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,11 g, 79%).
1H-RMN (CDCls) 88,14 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,26 (3H, m), 3,89 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,64 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,12 (3H, m), 1,74 (1H, m)
Ejemplo 223: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡)-3-p¡r¡d¡l1fenox¡1butano¡co
Figure imgf000136_0002
Etapa A: 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)piridina (0,12 g, 0,4 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 212 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,18 g, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,13 g, 77%).
1H-RMN (CDCls) 88,31 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,20 (2H, m), 6,96 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,29 (1H, m), 4,21 (2H, t), 4,16 (2H, q), 3,89 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,59 (2H, t), 2,10 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico
Se usó 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoato de etilo (0,13 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,10 g, 82%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,97 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,24 (2H, t), 3,88 (1H, m), 3,81 (1H, m), 2,66 (2H, t), 2,11 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,77 (1H, m) Ejemplo 224: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000137_0001
Se usaron 2-ciclobutilmetoxi-3-yodo-piridina (0,040 g, 0,14 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 61 y éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]butír¡co (0,051 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 48%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,32 (2H, t), 4,24 (2H, t), 2,77 (1H, m), 2,69 (2H, t), 2,13 (4H, m), 1,88 (4H, m)
Ejemplo 225: ácido 4-[4-(2-c¡clopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000137_0002
Se usaron 2-ciclopropoxi-3-yodo-piridina (0,040 g, 0,14 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 62 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,051 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,025 g, 52%).
1H-RMN (CDCls) 88,23 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,07 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,12 (2H, m), 0,82 (4H, m)
Ejemplo 226: ácido 4-(4-(2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi1-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico
Figure imgf000137_0003
Etapa A: éster etílico del ácido 4-(4-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cidopentiloxi]-pirídin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico
Se usaron 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi-3-yodo-piridina (0,10 g, 0,24 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 213 y éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]butírico (0,088 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 2 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,12 g, 94%).
Etapa B: ácido 4-(4-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ddopentiloxi]-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico
Se usó éster etílico del ácido 4-(4-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi1-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico (20 mg, 0,04 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (15 mg, 79%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,13 (2H, m), 6,92 (1H, m), 5,59 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,28 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,75 (1H, m), 1,61 (1H, m), 0,91 (9H, s), 0,08 (6H, s) Ejemplo 227: ácido 4-{2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-h¡drox¡-c¡clopent¡lox¡)-p¡rid¡n-3-¡l1-fenox¡}-butír¡co
Figure imgf000138_0001
Etapa A: éster etílico del ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroxi-ddopentiloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico
Se disolvió éster etílico del ácido 4-(4-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi1-piridin-3-il}-2,6-difluoro-fenoxi)-butírico (0,10 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa A del ejemplo 226 en 1 ml de tetrahidrofurano. Se añadió TBAF (0,28 ml, 0,28 mmol, 1,0 M en THF) a la misma, y se agitó el resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se llevó a cabo extracción con agua y acetato de etilo, y se lavó el resultante con salmuera. Se secó el resultante con MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (60 mg, 76%).
Etapa B: ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroxi-ddopentiloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butmco
Se usó éster etílico del ácido 4-{2,6-d¡fluoro-4-[2-(3-h¡drox¡-c¡clopent¡lox¡)-p¡r¡din-3-¡l]-fenox¡}-butír¡co (55 mg, 0,13 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (45 mg, 88%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,94 (1H, m), 5,64 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,25 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,28 (1H, m), 2,13 (5H, m), 1,83 (1H, m), 1,66 (1H, m)
Ejemplo 228: ácido 4-[4-(2-c¡clohex¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000138_0002
Se usaron ciclohexanol (45 mg, 0,45 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (40 mg, 45%).1
1H-RMN (CDCls) 88,13 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,92 (1H, m), 5,18 (1H, m), 4,24 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,58 (3H, m), 1,45 (2H, m), 1,35 (1H, m)
Ejemplo 229: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000139_0001
Se usaron ciclopentil-metanol (45 mg, 0,45 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (55 mg, 62%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,24 (4H, m), 2,69 (2H, t), 2,37 (1H, m), 2,13 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,36 (2H, m)
Ejemplo 230: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sobutoxi-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000139_0002
Se usaron 2-metil-propan-1-ol (33 mg, 0,45 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenox¡1butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (50 mg, 61%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,25 (2H, t), 4,13 (2H, d), 2,69 (2H, t), 2,13 (3H, m), 1,00 (6H, d)
Ejemplo 231: ácido 4-(4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-piridin-3-il1-2,6-difluoro-fenoxi1butírico
Figure imgf000139_0003
Se usaron 2,2-dimetil-propan-1-ol (40 mg, 0,45 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (70 mg, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (40 mg, 47%).
1H-RMN (CDCls) 88,15 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,25 (2H, t), 4,02 (2H, s), 2,69 (2H, t), 2,13 (2H, m), 0,98 (9H, s)
Ejemplo 232: ácido 5-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000139_0004
Etapa A: éster etílico del ácido 5-[4-(2-ddopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico
Se usaron éster etílico del ácido 5-bromo-pentanoico (43 mg, 0,21 mmol) y 4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluorofenol (50 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 55 para reaccionar de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para obtener el compuesto del título (50 mg, 69%).
Etapa B: ácido 5-[4-(2-ddopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico
Se usó éster etílico del ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenox¡1-pentanoico (45 mg, 0,11 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (36 mg, 86%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,92 (1H, m), 5,51 (1H, m), 4,19 (2H, t), 2,47 (2H, t), 2,00-1,70 (10H, m), 1,64 (2H, m)
Ejemplo 233: ácido 5-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000140_0001
Etapa A: 5-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difíuom-fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,064 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de etilo (0,095 g, 0,247 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,07 g, 75%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,98 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,21 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,51 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,04 (4H, m), 1,86 (4H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-pirídil)-2,6-difíuoro-fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenox¡1pentanoato de etilo (0,07 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,065 g, 99%).
1H-RMN (CDCls) 88,41 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,97 (2H, m), 4,43 (1H, m), 4,21 (2H, t), 2,52 (4H, m), 2,10 (4H, m), 1,90 (4H, m)
Ejemplo 234: ácido 5-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000140_0002
Etapa A: 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-ciclopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,067 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de etilo (0,095 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,057 g, 59%).1
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,98 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,16 (2H, q), 4,11 (1H, m), 2,40 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,73 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[4-(2-cidopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-diHuoro-fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenox¡1pentanoato de etilo (0,057 g, 0,13 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,051 g, 97%).
1H-RMN (CDCla) 88,43 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,97 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,10 (1H, m), 2,48 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,89 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,60 (4H, m)
Ejemplo 235: ácido 5-[2,6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]pentano¡co
Figure imgf000141_0001
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-¡soprop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0,062 g, 0,22 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 226 y 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡1pentanoato de et¡lo (0,095 g, 0,25 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 225 para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,063 g, 70%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,97 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,07 (1H, m), 2,41 (2H, t), 1,87 (4H, m), 1,37 (6H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]pentanoato de et¡lo (0,063 g, 0,155 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la m¡sma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,058 g, 98%).
1H-RMN (CDCls) 88,44 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,96 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,06 (1H, m), 2,48 (2H, t), 1,89 (4H, m), 1,36 (6H, d)
Ejemplo 236: ác¡do 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000141_0002
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0,062 g, 0,22 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 203 y 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡]pentanoato de et¡lo (0,095 g, 0,25 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 225 para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,04 g, 44%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,15 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,86 (4H, m), 1,69 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,02 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)fenox¡]pentanoato de et¡lo (0,04 g, 0,1 mmol) obten¡do en la etapa A para reacc¡onar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,2 (2H, t), 3,14 (2H, t), 2,49 (2H, t), 1,89 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo 237: ác¡do 5-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡soprop¡lsulfan¡l-2-p¡r¡d¡l)fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000142_0001
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-cloro-6-isopropilsulfanil-piridina (0,05 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 125 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,098 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,068 g, 65%).
1H-RMN (CDCla) 87,58 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,08 (1H, d), 4,20 (2H, t), 4,14 (3H, m), 2,40 (2H, t), 1,85 (4H, m), 1,47 (6H, d), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo (0,068 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,046 g, 73%).
1H-RMN (CDCla) 87,59 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,08 (1H, d), 4,22 (2H, t), 4,14 (1H, m), 2,47 (2H, t), 1,87 (4H, m), 1,48 (6H, d)
Ejemplo 238: ácido 5-[2.6-d¡fluoro-4-(6-¡sopropox¡-2-p¡rid¡l)fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000142_0002
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-cloro-6-isopropoxi-piridina (0,039 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 21 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡1pentanoato de etilo (0,098 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 29 para obtener el compuesto del título (0,079 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 87,57 (3H, m), 7,19 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,45 (1H, m), 4,19 (2H, t), 4,14 (2H, q), 2,40 (2H, t), 1,85 (4H, m), 1,40 (6H, d), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenox¡1pentanoato de etilo (0,079 g, 0,2 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,070 g, 96%).1
1H-RMN (CDCls) 87,58 (3H, m), 7,19 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,44 (1H, m), 4,20 (2H, t), 2,47 (2H, t), 1,87 (4H, m), 1,40 (6H, d)
Ejemplo 239: ácido 5-[4-[2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000143_0001
Etapa A: 5-[4-[2-(ddopropilmetoxi)-3-pirídil]-2,6-difluom-fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 2-ciclopropilmetoxi-3-yodo-piridina (0,062 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 40 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,095 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,072 g, 79%).
1H-RMN (CDCla) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,22 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,22 (2H, d), 4,19 (2H, t), 4,14 (2H, q), 2,40 (2H, t), 1,85 (4H, m), 1,26 (4H, m), 0,60 (2H, m), 0,35 (2H, m)
Etapa B: ácido 5-[4-[2-(ddopropilmetoxi)-3-pirídil]-2,6-difluom-fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoato de etilo (0,072 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,21 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,21 (4H, m), 2,48 (2H, t), 1,88 (4H, m), 1,30 (1H, m), 0,60 (2H, m), 0,34 (2H, m)
Ejemplo 240: ácido 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-¡lox¡-3-p¡r¡d¡l) fenoxilpentanoico
Figure imgf000143_0002
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridina (0,066 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 59 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,095 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,06 g, 63%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,97 (1H, m), 5,63 (1H, m), 4,19 (2H, t), 4,14 (2H, q), 4,10 (1H, m), 3,93 (3H, m), 2,40 (2H, t), 2,25 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,85 (4H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo (0,06 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,055 g, 99%).1
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,12 (2H, m), 6,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 4,21 (2H, t), 4,07 (1H, m), 3,93 (3H, m), 2,46 (2H, t), 2,25 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,86 (4H, m)
Ejemplo 241: ácido 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-tetrah¡drop¡ran-4-¡lox¡-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1pentano¡co
Figure imgf000144_0001
Etapa A: 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo
Se usaron 3-yodo-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-piridina (0,069 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 58 y 5-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pentanoato de etilo (0,095 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 225 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,071 g, 72%).
1H-RMN (CDCla) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,95 (1H, m), 5,37 (1H, m), 4,20 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,91 (2H, m), 3,63 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,06 (2H, m), 1,85 (6H, m), 1,27 (3H, t)
Etapa B: ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico
Se usó 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoato de etilo (0,071 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,054 g, 83%).
1H-RMN (CDCla) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,95 (1H, m), 5,38 (1H, m), 4,21 (2H, t), 3,90 (2H, m), 3,64 (2H, m), 2,47 (2H, t), 2,06 (2H, m), 1,88 (4H, m), 1,80 (2H, m)
Ejemplo 242: ácido 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000144_0002
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,015 g, 0,04 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 219 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,008 g, 57%).
1H-RMN (CDCls) 88,16 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,21 (2H, d), 6,93 (1H, m), 5,40 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,62 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,36 (6H, d), 1,31 (3H, d).
Ejemplo 243: ácido 4-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000144_0003
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico (0,004 g, 0,01 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 217 de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,002 g, 54%).1
1H-RMN (CDCls) 88,41 (1H, m), 7,42 (2H, d), 7,35 (3H, m), 7,02 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,69-1,51 (6H, m), 1,36 (3H, d).
Ejemplo 244: ácido 4-(2-fluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-piridin-3-il1-fenilsulfanil}-butírico
Figure imgf000145_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-piridina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 58 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 66%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,96 (1H, m), 5,37 (1H, m), 3,88 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,02 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,08 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,80 (2H, m)
Ejemplo 245: ácido 4-(2-fluoro-4-[2-(tetrah¡drofuran-3-¡lox¡)-p¡rid¡n-3-¡l1-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000145_0002
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 3-yodo-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 59 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,028 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 88,13 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,29 (2H, m), 6,98 (1H, m), 5,66 (1H, m), 4,02 (2H, m), 3,93 (2H, m), 3,03 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,26 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,95 (2H, m)
Ejemplo 246: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lmetox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-2-fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000145_0003
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 180 y 2-ciclobutilmetoxi-3-yodo-piridina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 61 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 60%).
1H-RMN (CDCls) 88,14 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,42-7,29 (3H, m), 6,96 (1H, m), 4,32 (2H, d), 3,01 (2H, t), 2,77 (1H, m), 2,56 (2H, t), 2,09 (2H, m), 2,01-1,83 (6H, m)
Ejemplo 247: ácido 4-(2.6-d¡fluoro-4-r2-í2.2.2-tr¡fluoro-etox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡ll-fen¡lsulfanil)-butír¡co
Figure imgf000145_0004
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,04 g, 0,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y 3-yodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (0,05 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 220 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 45%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,16 (2H, d), 7,09 (1H, m), 4,82 (2H, q), 2,97 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,88 (2H, m)
Ejemplo 248: ácido 4-[4-(2-c¡clobut¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co
Figure imgf000146_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,04 g, 0,1 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y 2-c¡clobut¡lmetox¡-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,045 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 61 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,022 g, 55%).
1H-RMN (CDCl3) 88,16 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,20 (2H, d), 6,96 (1H, m), 4,32 (2H, d), 2,95 (2H, t), 2,77 (1H, m), 2,54 (2H, t), 2,09 (2H, m), 2,01-1,83 (6H, m)
Ejemplo 249: ác¡do 4-[4-(2-c¡clopent¡lam¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000146_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,04 g, 0,1 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y N-c¡clopent¡l-3-yodo-p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,045 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 64 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,02 g, 49%).
1H-RMN (CDCla) 88,16 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,01 (2H, d), 6,63 (1H, m), 4,34 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,07 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,64 (4H, m), 1,35 (2H, m)
Ejemplo 250: ác¡do 4-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡soprop¡lam¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-butír¡co
Figure imgf000146_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-butír¡co (0,04 g, 0,1 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 170 y 3-yodo-N-¡soprop¡l-p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,04 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 66 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,017 g, 44%).1
1H-RMN (CDCls) 88,16 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,01 (2H, d), 6,62 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,58 (2H, t), 1,92 (2H, m), 1,20 (6H, d)
Ejemplo 251: ác¡do 4-(4-r2-íc¡cloprop¡lmet¡l-am¡no)-p¡r¡d¡n-3-¡ll-2.6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l)-butír¡co
Figure imgf000147_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-butírico (0,04 g, 0,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 170 y cidopropilmetil-(3-yodo-piridin-2-il)-amina (0,043 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 235 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,013 g, 31%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,02 (2H, d), 6,65 (1H, m), 3,26 (2H, d), 3,00 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,05 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,21 (2H, m).
Ejemplo 252: ácido 5-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-difluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000147_0002
Se usaron éster etílico del ácido 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,055 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 222 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,06 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 51%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,16 (2H, d), 6,92 (1H, m), 5,52 (1H, m), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,76 (6H, m), 1,64 (4H, m)
Ejemplo 253: ácido 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000147_0003
Se usaron éster etílico del ácido 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 222 y 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (0,05 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 48%).
1H-RMN (CDCls) 88,16 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,18 (2H, d), 6,92 (1H, m), 5,40 (1H, m), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H, t), 1,79 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,35 (6H, d)
Ejemplo 254: ácido 5-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000147_0004
Se usaron éster etílico del ácido 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 224 y 2-ciclopentoxi-3-yodo-piridina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 51%).
1H-RMN (CDCI3) 88,12 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,47 (2H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,49 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,37 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,82-1,65 (8H, m), 1,60 (2H, m)
Ejemplo 255: ácido 5-[4-(2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000148_0001
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 5-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 224 y 3-yodo-2-¡sopropox¡-p¡r¡d¡na (0,054 g, 0,2 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 37 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 55%).
1H-RMN (CDCla) 88,11 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (1H, m), 5,39 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,82-1,69 (4H, m), 1,34 (6H, d)
Ejemplo 256: ác¡do 5-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000148_0002
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 222 y 2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,057 g, 0,19 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 39 para reacc¡onar secuenc¡almente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,014 g, 26%).
H-RMN (CDCla) 88,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,03 (3H, m), 4,09 (1H, m), 2,93 (2H, t), 2,37 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,79-1,52 (10H, m)
Ejemplo 257: ác¡do 5-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000148_0003
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 222 y 3-yodo-2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡na (0,052 g, 0,19 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 203 para reacc¡onar secuenc¡almente de la m¡sma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 46%).
1H-RMN (CDCh) 88,44 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,03 (3H, m), 3,15 (2H, t), 2,93 (2H, t), 2,37 (2H, t), 1,80 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,02 (3H, t)
Ejemplo 258: ác¡do 5-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000148_0004
Se usaron éster etíl¡co del ác¡do 5-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 224 y 2-cidopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,062 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 54%).
1H-RMN (CDCla) 88,40 (1H, m), 7,34 (5H, m), 7,01 (1H, m), 4,08 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,39 (2H, t), 2,18 (2H, m), 1,81-1,52 (10H, m)
Ejemplo 259: ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico
Figure imgf000149_0001
Se usaron éster etílico del ácido 5-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fenilsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 224 y 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,06 g, 0,2 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,03 g, 58%).
1H-RMN (CDCla) 88,39 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,01 (1H, m), 4,42 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,48 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,02 (4H, m), 1,79 (4H, m)
Ejemplo 260: ácido 5-[4-(2-c¡clobut¡lmetox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000149_0002
Se usaron éster etílico del ácido 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 222 y 2-ciclobutilmetoxi-3-yodo-piridina (0,054 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 61 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 38%).
1H-RMN (CDCls) 88,16 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (2H, d), 6,96 (1H, m), 4,33 (2H, d), 2,92 (2H, t), 2,77 (1H, m), 2,34 (2H, t), 2,09 (2H, m), 1,87 (4H, m), 1,78 (2H, m), 1,64 (2H, m)
Ejemplo 261: ácido 5-[4-(2-c¡clobutox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-pentano¡co
Figure imgf000149_0003
Se usaron éster etílico del ácido 5-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-pentano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 222 y 2-ciclobutoxi-3-yodo-piridina (0,052 g, 0,19 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 200 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,019 g, 38%).1
1H-RMN (CDCls) 88,14 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,21 (2H, d), 6,94 (1H, m), 5,27 (1H, m), 2,92 (2H, t), 2,47 (2H, m), 2,36 (2H, t), 2,12 (2H, m), 1,80 (3H, m), 1,65 (3H, m)
Ejemplo 262: ácido 6-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-d¡fluoro-fenox¡1-hexano¡co
Figure imgf000150_0001
Se usaron éster etílico del ácido 6-bromo-hexanoico (46 mg, 0,21 mmol) y 4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluorofenol (50 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 55 para reaccionar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 232 para obtener el compuesto del título (43 mg, 62%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,91 (1H, m), 5,51 (1H, m), 4,19 (2H, t), 2,41 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,83 (4H, m), 1,74 (4H, m), 1,57 (4H, m)
Ejemplo 263: ácido 7-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-heptanoico
Figure imgf000150_0002
Se usaron éster etílico del ácido 7-bromo-heptanoico (49 mg, 0,21 mmol) y 4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluorofenol (50 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 55 para reaccionar de la misma manera que en la etapa C del ejemplo de preparación 2 para obtener el compuesto del título (45 mg, 59%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,91 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,18 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,85-1,40 (14H, m)
Ejemplo 264: ácido 5-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-pentanoico
Figure imgf000150_0003
Se usaron 3-yodo-2-isopropoxi-piridina (0,030 g, 0,11 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 37 y éster etílico del ácido 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fenoxi]-pentano¡co (0,042 g, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 147 para reaccionar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,023 g, 58%).
1H-RMN (CDCls) 88,10 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,25 (1H, d), 6,97 (1H, t), 6,90 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,10 (2H, t), 2,49 (2H, t), 1,91(4H, m), 1,43 (6H, d)
Ejemplo 265: ácido 5-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-2-fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000150_0004
Se usaron 2-ciclopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,030 g, 0,10 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 y éster etílico del ácido 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fenoxi]-pentano¡co (0,036 g, 0,10 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 147 para reaccionar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,026 g, 68%).
1H-RMN (CDCls) 88,41 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,01 (2H, m), 4,10 (3H, m), 2,49 (2H, t), 2,19 (2H, m), 1,91 (4H, m), 1,75-1,50 (6H, m)
Ejemplo 266: ácido 5-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000151_0001
Se usaron 2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-yodo-p¡r¡d¡na (0,030 g, 0,10 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 44 y éster etíl¡co del ác¡do 5-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,21d¡oxaborolan-2-¡l)-fenox¡1-pentano¡co (0,038 g, 0,10 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 147 para reacc¡onar de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,024 g, 62%).
1H-RMN (CDCl3) 88,39 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,02 (2H, m), 4,43 (1H, m), 4,11 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,04 (4H, m), 1,92 (4H, m)
Ejemplo 267: ác¡do 5-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-fenox¡1-pentano¡co
Figure imgf000151_0003
Se usaron metanol (26 mg, 0,80 mmol) y ác¡do 4-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)fenox¡1butír¡co (50 mg, 0,16 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 56 para reacc¡onar de la m¡sma manera que en el ejemplo de preparac¡ón 37 para obtener el compuesto del título (35 mg, 67%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,24 (2H, t), 3,98 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m)
Ejemplo 269: ác¡do 4-[4-(2-al¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000151_0002
Se usaron prop-2-en-1-ol (47 mg, 0,80 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenoxi]butírico (50 mg, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (7 mg, 12%).
1H-RMN (CDCla) 88,15 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,98 (1H, m), 6,09 (1H, m), 5,36 (1H, m), 5,24 (1H, m), 4,91 (2H, m), 4,24 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m)
Ejemplo 270: ácido 4-[4-(2-but-2-¡n¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1-butír¡co
Figure imgf000152_0001
Se usaron but-2-in-1-ol (47 mg, 0,80 mmol) y ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-piridil)fenox¡1butírico (50 mg, 0,16 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 para reaccionar de la misma manera que en el ejemplo de preparación 37 para obtener el compuesto del título (35 mg, 60%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,00 (1H, m), 5,00 (2H, m), 4,24 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,13 (2H, m), 1,85 (3H, t)
Ejemplo 271: ácido 6-[4-[2-(c¡clobutox¡)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000152_0002
Etapa A: 6-[4-[2-(ddobutoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 2-ciclobutoxi-3-yodo-piridina (0,072 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 200 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,064 g, 59%).
1H-RMN (CDCls) 88,11 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,20 (2H, m), 6,93 (1H, m), 5,28 (1H, m), 4,15 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,44 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,82 (3H, m), 1,72 (3H, m), 1,55 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 6-[4-[2-(ddobutoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[4-[2-(ciclobutox¡)-3-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenoxi]hexanoato de etilo (0,064 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,058 g, 97%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (1H, m), 5,27 (1H, m), 4,18 (2H, t), 2,48 (2H, m), 1,41 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,83 (3H, m), 1,71 (3H, m), 1,59 (2H, m),
Ejemplo 272: ácido 6-[4-[2-(c¡clobut¡lmetox¡)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000153_0001
Etapa A: 6-[4-[2-(ddobutilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 2-cidobutilmetoxi-3-yodo-piridina (0,076 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 61 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,058 g, 97%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,32 (2H, d), 4,15 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,34 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,82 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 6-[4-[2-(ddobutilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[4-[2-(ciclobutilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo (0,064 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 99%).
1H-RMN (CDCla) 88,14 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (1H, m), 4,32 (2H, d), 4,17 (2H, t), 2,78 (1H, m), 2,41 (2H, t), 2,10 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,96 (1H, m), 1,88 (3H, m), 1,82 (2H, m), 1,73 (2H, m)
Ejemplo 273: ácido 6-[4-[2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-3-p¡r¡d¡l1-2,6-d¡fluoro-fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000153_0002
Etapa A: 6-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 2-ciclopropilmetoxi-3-yodo-piridina (0,072 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 40 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,075 g, 69%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,23 (2H, m), 6,94 (1H, m), 4,22 (2H, d), 4,15 (4H, m), 2,34 (2H, t), 1,80 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,26 (4H, m), 0,60 (2H, m), 0,35 (2H, m)
Etapa B: ácido 6-[4-[2-(ddopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[4-[2-(c¡cloprop¡lmetoxi)-3-p¡r¡d¡l]-2,6-d¡fluoro-fenox¡]hexanoato de etilo (0,075 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,049 g, 69%).
1H-RMN (CDCls) 88,12 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,22 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,22 (2H, d), 4,18 (2H, t), 2,41 (2H, t), 1,82 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,31 (1H, m), 0,60 (2H, m), 0,35 (2H, m)
Ejemplo 274: ácido 6-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000154_0001
Etapa A: 6-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluom-fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,076 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 59%).
1H-RMN (CDCla) 88,41 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,95 (2H, m), 4,43 (1H, m), 4,19 (2H, t), 4,14 (2H, q), 2,52 (2H, m), 2,35 (2H, t), 2,06 (4H, m), 1,82 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 6-[4-(2-ddobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo (0,067 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,057 g, 91%).
1H-RMN (CDCla) 88,41 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,19 (2H, t), 2,52 (2H, m), 2,42 (2H, t), 2,05 (4H, m), 1,82 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,58 (2H, m)
Ejemplo 275: ácido 6-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-3-p¡r¡d¡l)-2,6-d¡fluoro-fenox¡1hexano¡co
Figure imgf000154_0002
Etapa A: 6-[4-(2-ddopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluom-fenoxi]hexanoato de etilo
Se usaron 2-ciclopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,079 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 y 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡]hexanoato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 146 para reaccionar de la misma manera que en la etapa A del ejemplo 28 para obtener el compuesto del título (0,080 g, 68%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,98 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,13 (3H, m), 2,34 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,59 (4H, m), 1,26 (3H, t)
Etapa B: ácido 6-[4-(2-ddopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluom-fenoxi]hexanoico
Se usó 6-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoato de etilo (0,080 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa A para reaccionar de la misma manera que en la etapa B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,067 g, 89%).
1H-RMN (CDCls) 88,43 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,98 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,10 m), 2,41 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,56 (4H, m)
Ejemplo 276: ácido 6-[4-(2-c¡clopent¡lox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-hexano¡co
Se usaron éster etílico del ácido 6-[2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilsulfanil]-hexanoico (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 237 y 2-cidopentoxi-3-yodo-piridina (0,052 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 38 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 58%).
1H-RMN (CDCla) 88,17 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,16 (2H, d), 6,92 m), 5,52 m), 2,90 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,94 (2H, m), 1,82-1,71 (4H, m), 1,63 (6H, m), 1,48 (2H, m).
Ejemplo 277: ácido 6-[4-(2-c¡clopent¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.6-difluoro-fen¡lsulfan¡l1-hexano¡co
Figure imgf000155_0001
Se usaron éster etílico del ácido 6-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-hexano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 237 y 2-ciclopentilsulfanil-3-yodo-piridina (0,055 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 39 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,032 g, 60%).
1H-RMN (CDCla) 88,44 m), 7,34 (1H, m), 7,02 (3H, m), 4,08 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,34 (2H, t), 2,19 (2H, m), 1,78­ 1,48 (12H, m).
Ejemplo 278: ácido 6-[4-(2-c¡clobut¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lsulfan¡l1-hexano¡co
Figure imgf000155_0002
Se usaron éster etílico del ácido 6-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-hexano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 237 y 2-ciclobutilsulfanil-3-yodo-piridina (0,053 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 44 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,029 g, 56%).
1H-RMN (CDCls) 88,42 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,02 (3H, m), 4,42 (1H, m), 2,92 (2H, t), 2,49 (2H, m), 2,35 (2H, t), 2,03 (4H, m), 1,63 (4H, m), 1,49 (2H, m).
Ejemplo 279: ácido 6-[2.6-d¡fluoro-4-(2-prop¡lsulfan¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fen¡lsulfan¡l1-hexano¡co
Figure imgf000155_0003
Se usaron éster etílico del ácido 6-[2,6-d¡fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡lsulfan¡l]-hexano¡co (0,05 g, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 237 y 3-yodo-2-propilsulfanil-piridina (0,05 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 203 para reaccionar secuencialmente de la misma manera que en las etapas A y B del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (0,027 g, 55%).
1H-RMN (CDCls) 88,44 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,03 (3H, m), 3,14 (2H, t), 2,92 (2H, t), 2,34 (2H, t), 1,69-1,62 (6H, m), 1,49 (2H, m), 1,02 (3H, t).
Ejemplo experimental 1: medición de la actividad de agonista de GPR120 (ensayo basado en células)
Se dispensaron células CHO-K1 que expresan Ga16 y hGPR120 en cada pocillo de una placa de 96 pocillos (3x104 células/100 |il/pocillo) y luego se incubaron en una incubadora con el 5% de CO2, a 37°C durante 18 horas. Se trató cada pocillo con 100 |il de disolución de colorante Calcium 5 (Molecular Devices) que incluía DMSO al 2% y luego se incubó en una incubadora con el 5% de CO2, a 37°C durante 1 hora. Se prepararon agonistas de GPR120 diluidos en serie hasta una concentración final de DMSO al 0,5% en una placa de 96 pocillos. Se trató cada pocillo con 50 |il de los compuestos agonistas usando el dispositivo Plexstation II, y luego se midió la fluorescencia a 485 nm (excitación), 525 nm (emisión).
La fluorescencia aumentada por los agonistas de GPR120 diluidos en serie se calcula como un valor en porcentaje relativo (%) basándose en la fluorescencia representada por el tratamiento de DMSO al 1% solo. La CE50 se refiere a la concentración de agonista que muestra el 50% de fluorescencia máxima aumentada por el tratamiento de agonista. El cálculo de la medición se llevó a cabo usando software estadístico (Prizm).
Los afectos agonistas de los compuestos del ejemplo obtenidos mediante el experimento anterior se muestran en la siguiente tabla 1 con unidad de CE50 (|iM). La actividad se indica basándose en los siguientes criterios:
A = >20 |iM, B = 20—2 |iM, C = 2-0,2 |iM, D = <0,2 |iM
Tal como se muestra en la tabla, la mayoría de los nuevos compuestos según la presente invención tienen efectos agonistas de GPR120 superiores (CE50), menores de 0,2 |iM.
[Tabla 1]
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Derivado de biarilo, o sal farmacéuticamente aceptable o isómero E o Z, o isómero R o S del mismo, seleccionado de los siguientes compuestos:
    ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-(trifluorometil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[[5-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2-piridil]oxi]pentanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(N-metilanilino)-2-piridil]fenoxi]butírico;
    ácido 4-{2,6-difluoro-4-[6-(2-metil-propenil)-piridin-2-il]-fenoxi}-butírico;
    ácido 4-(4-{2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-piridin-3-il}-2,6-difluorofenoxi)-butírico; ácido 4-[4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-fenoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2-cloro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2-fluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-metoxi-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-4-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclopentoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-pirrolidin-1-il-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(2-sec-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico
    ácido 4-[4-[3-(ciclopentoxi)fenil]-2,3-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(1-piperidil)-2-piridil]fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(6-anilino-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclopentilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetilsulfanil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-2-piridil)fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridil]-2-metil-fenoxi]butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclobutoxi)-2-piridN]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
    ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-butilsulfanil)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico
    ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-fluoro-etoxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico;
    ácido 2-[1-[[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ciclopropil]acético; ácido 2-[1-[[4-[3-(ciclobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]metil]ciclopropil]acético;
    ácido 4-[[6-[3-(ciclobutoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico;
    ácido 4-[[6-[3-(ciclopentoxi)fenil]-3-piridil]oxi]butírico;
    ácido 4-(2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-(3,5-difluoro-2'-fenoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-fenoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-(3,5-difluoro-2'-isopropoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclobutoxi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopropilmetoxi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-isopropoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-iloxi)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-2-metil-butírico;
    ácido 2-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoximetil]-ciclopropanocarboxílico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,5-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,5-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-terc-butNsulfanil-piridin-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]-butmco; ácido 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]hexanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isobutil-piridin-2-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-3,5-difluoro-fenoxi]-butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-[2-(ciclopropilmetilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-[6-(ciclopropilmetilamino)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopropilamino)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[6-(isopropilamino)-2-piridil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[3-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopropilmetilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclobutilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[3-(ciclopropilmetilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(isopropilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[3-(ciclobutilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[3-(propilamino)fenil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[5-cloro-2-(ciclopentilamino)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-[2-(ciclopentilamino)-5-fluoro-fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-(3-cidopentilfeml)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[3-(cidopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopentilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclopentilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[3-(ciclobutilmetil)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[6-(ciclobutilmetil)-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentilfenil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-(6-ciclopentil-2-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutil-3-piridil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[2-(ciclopentilmetil)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-pirrol-1-il-3-piridil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpirazol-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-morfolino-3-piridil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(1-piperidil)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
    ácido (4S)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[4-[3-(ciclobutoxi)fenil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico;
    ácido (4R)-4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido (4R)-4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxifenil)fenoxi]pentanoico;
    ácido 4-(3'-ciclobutoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido [1-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-ciclopropil]-acético; ácido 4-(3'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-(3'-fenoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(3'-ciclopentiloxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(3'-propoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclobutoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclopentiloxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(3,5-difluoro-3'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-propilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[2-fluoro-4-(6-isopropoxi-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclobutoxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclopentiloxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-[2'-(ciclopropilmetil-amino)-3,5-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-cidopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,5-difluoro-2'-isopropilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(3,5-difluoro-2'-propilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(6-ciclobutilsulfanil-piridin-2-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico;
    ácido 4-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentilamino-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-5'-fluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5,5'-trifluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3-fluoro-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,5-difluoro-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(3-fluoro-2'-isopropoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,5'-difluoro-2'-isopropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-6-metil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-(3,3'-difluoro-2'-isopropoxi-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(3,3'-difluoro-5'-metil-2'-propoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(3-fluoro-2',4'-dipropoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(6'-ciclopentiloxi-3,2'-difluoro-3'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,3'-difluoro-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-(2'-ciclopentiloxi-3,3'-difluoro-5'-metil-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico; ácido 5-[4-(2-cidobutiliTietoxi-piridin-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-cidopropoxi-piridin-3-N)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 4-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 4-[4-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenoxi]-butanoico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico; ácido 4-[4-(2-etilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico;
    ácido 4-[4-(2-butilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butanoico;
    ácido 4-(2'-ciclopentilamino-bifenil-4-ilsulfanil)-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico; ácido 4-[4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(3-fenoxifenil)fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[4-[6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 4-[4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)oxi-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-[2-[2-(aziridin-1-il)etoxi]-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(3-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(2-furilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-3-piridil]fenoxi]butanoico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopropoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-piridin-3-il]-fenoxi}-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclohexiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-ciclopentilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isobutoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenoxi}-butírico; ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
    ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-3-piridil)fenoxi]pentanoico;
    ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropilsulfanil-2-piridil)fenoxi]pentanoico;
    ácido 5-[2,6-difluoro-4-(6-isopropoxi-2-piridil)fenoxi]pentanoico;
    ácido 5-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidrofuran-3-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-tetrahidropiran-4-iloxi-3-piridil)fenoxi]pentanoico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-butírico; ácido 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-{2,6-difluoro-4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-fenilsulfanil}-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[4-(2-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-isopropilamino-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-butírico; ácido 4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-2,6-difluoro-fenilsulfanil}-butírico; ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 5-[4-(2-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-pentanoico; ácido 6-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-hexanoico;
    ácido 7-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-heptanoico;
    ácido 5-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 5-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-pentanoico;
    ácido 4-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-aliloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 4-[4-(2-but-2-iniloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenoxi]-butírico;
    ácido 6-[4-[2-(ciclobutoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
    ácido 6-[4-[2-(ciclobutilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
    ácido 6-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
    ácido 6-[4-(2-ciclobutilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
    ácido 6-[4-(2-ciclopentilsulfanil-3-piridil)-2,6-difluoro-fenoxi]hexanoico;
    ácido 6-[4-(2-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico;
    ácido 6-[4-(2-ciclopentilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico;
    ácido 6-[4-(2-ciclobutilsulfanil-piridin-3-il)-2,6-difluoro-fenilsulfanil]-hexanoico; y
    ácido 6-[2,6-difluoro-4-(2-propilsulfanil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-hexanoico.
    Composición farmacéutica como agonistas de GPR120, que comprende el derivado de biarilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero E o Z, o un isómero R o S del mismo según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, que comprende el derivado de biarilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero E o Z, o un isómero R o S del mismo según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Composición para su uso en la reducción de la glucemia, que comprende el derivado de biarilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero E o Z, o un isómero R o S del mismo según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Método para preparar una composición para su uso en la prevención o el tratamiento de diabetes, complicaciones de diabetes, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación, que comprende la etapa de mezclar el derivado de biarilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero E o Z, o un isómero R o S del mismo según la reivindicación 1 con un portador farmacéuticamente aceptable.
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