KR20150001669A - Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체 - Google Patents

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KR20150001669A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 바이아릴 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 바이아릴 유도체는 GPR120 효능제로서 위장관에서 GLP-1 생성을 촉진시키고, 대식세포, 지방세포 등에서 항염증 작용으로 간이나 근육 등에서 인슐린 저항성을 개선하며, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00288

상기 식에서 A, B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R7, m 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

GPR120 효능제로서의 바이아릴 유도체{BIARYL DERIVATIVES AS GPR120 AGONISTS}
본 발명은 GPR120 효능제 활성을 나타내는 신규 화합물 유도체, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다. 본 명세서에서 GPR120 효능제는 위장관에서 GLP-1을 촉진시키고 항염증 작용을 가져 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 화합물을 의미한다.
당뇨병은 크게 두 가지 유형으로 분류되고 있는데, 인슐린 의존형 제1형 당뇨병과, 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하는 인슐린 비의존형(인슐린 저항성) 제2형 당뇨병으로 나뉜다.
제2형 당뇨치료제로서 가능성을 주목받고 있는 GPR120 효능제는, 크게 (1) 장내세포에서 인크레틴 호르몬을 증가시켜 혈당강하 작용을 하는 것, (2) 대식세포에서의 항염증 작용, 그리고 이에 따른 (3) 지방세포에서의 인슐린 저항성 개선 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 더불어 항염증 작용으로 췌장세포의 증식을 개선시켜 제1형 당뇨병 치료제로서의 가능성도 알려져 있다.
G 단백질 커플링된 수용체 120(GPR120)은 장, 폐, 지방조직, 그리고 염증을 유발시키는 대식세포 내에서 풍부하게 발현되며, 긴사슬 유리 지방산(FFA)에 의해 활성화된다. GPR120은 FFA에 의하여 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)을 분비시키며, 인크레틴 호르몬인 GLP-1은 췌장에서 혈당 농도 의존적으로 인슐린을 분비시키고 인슐린 저항성 개선, 베타세포 증식, 식욕저하 그리고 포만감을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 최근에는 GPR120가 인슐린 저항성 개선과 항염증 효과에 관여하는 것으로 알려져 있어 낮은 수준의 만성적 염증이 발생하는 비만이나 제2형 당뇨, 그리고 인슐린 저항성을 효율적으로 개선하는 약물 개발이 가능한 타겟으로 여겨지고 있다. 더불어 제1형 당뇨질환 동물모델 시험에서도 GPR120 효능제를 처리하였을 때 베타세포 증식을 통해 췌장의 인슐린 분비 기능의 개선을 보이는 것으로 보고되었다.
또한 GPR120 효능제는 항염증 작용을 가지고 있어, 염증과 관련된 질환, 예를 들어, 지방성 간염, 류마티스 관절염 등의 치료제로서의 개발 가능성도 보고되어 있다.
이에 따라, GPR120 효능제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 발표된 대표적인 화합물들을 구조적으로 분석해보면 대부분 두 개의 아릴기가 중간 연결고리를 통하여 연결되어 있으며 그 중 한쪽의 아릴 그룹이 카르복실산 치환기를 가지고 있는 것이 특징이다. 선행특허로서는 WO2011/159297, WO2010/080537, WO2010/104195, WO2010/048207, WO2009/147990, WO2008/066131, WO2008/103500, 및 WO2008/139879 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 목적은 GPR120 효능제로서의 신규 바이아릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이아릴 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 사용하는 것을 특징으로 하여 대상의 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 화학식 1의 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
A 및 B는 각기 독립적으로 페닐 또는 피리딘을 나타내고,
R1-D- 및 R2-E- 중 하나는 존재하지 않을 수 있고, D와 E는 각각 독립적으로 직접 결합이거나 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C6-알킬아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬-C5-C6-헤테로아릴을 나타내고, D와 E가 질소 또는 탄소일 때 R1과 R2는 각각 서로 같거나 다른 2 또는 3개의 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-C3-C10-사이클로알킬, 아릴 또는 C1-C6-알킬아릴을 나타낼 수 있고,
G는 -J-(CR5R6)p를 나타내고, 여기에서 J는 산소 또는 황이고, R5 및R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 하이드록시 또는 아민을 나타내며, 동일한 탄소 또는 각기 다른 탄소에 치환된R5 와 R6 가 서로 연결되어 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있고,
R3 및 R4는 m 또는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시를 나타내며,
R7는 수소, 알킬, 사이클로알킬을 나타내며,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5를 나타내고,
p는 1 내지 6를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트라이스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트라이에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성체, R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
할로겐 또는 할로는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
알킬은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서 C1-C6-알킬이 바람직하다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, tert-뷰틸, 아세틸렌, 비닐, 트라이플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
사이클로알킬은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10-사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴은 방향족 탄화수소를 의미하며, C5-C10-아릴이 바람직하다. 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 방향족 탄화수소를 의미하며, C3-C9-헤테로아릴이 바람직하다. 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 싸이오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, C3-C10-헤테로사이클이 바람직하다. 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로싸이오푸란 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 싸이오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아민, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 옥소, 시아노, 할로, 니트로, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(S)R, -C(O)NRR, -NR2, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(S)R, -NRC(S)NRR, 여기에서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택될 수 있으며, 두 개의 R 이 치환되어 있을 경우, 이들은 서로 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
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4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰포리노-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
(4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
(4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
(4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
(4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
(4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜탄산;
4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
[1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산;
4-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(3'-페녹시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3'-사이클로펜틸옥시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(3'-사이클로뷰톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[2'-(사이클로프로필메틸-아미노)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(3,5-다이플루오로-2'-아이소프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3,5-다이플루오로-2'-프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로필아미노-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸아미노-5'-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5,5'-트라이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3-플루오로-2'-아이소프로폭시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(3,5'-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-(3,3'-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3,3'-다이플루오로-5'-메틸-2'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(3-플루오로-2',4'-다이프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(6'-사이클로펜틸옥시-3,2'-다이플루오로-3'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,3'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,3'-다이플루오로-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산;
4-[4-(2-사이클로프로필설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
4-[4-(2-에틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
4-[4-(2-뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
4-(2'-사이클로펜틸아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]뷰탄산;
4-[4-[6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산
5-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
4-[4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[4-[2-[2-(아지리딘-1-일)에톡시]-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-(4-{2-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일}-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산;
4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로헥실옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-피리딘-3-일]-2,6-다이플루오로-페녹시}-뷰티르산;
5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜탄산;
5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
4-{2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
4-{2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필아미노-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
4-{4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이플루오로-페닐설판일}-뷰티르산;
5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헥산산;
7-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헵탄산;
5-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
4-[4-(2-알릴옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
4-[4-(2-뷰트-2-인일옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
6-[4-[2-(사이클로뷰톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
6-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산;
6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산;
6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산; 및
6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-헥산산.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 다음 [반응식 1]에 예시된 바와 같이, 통상의 금속 촉매 하에서 화합물 2와 화합물 3의 탄소-탄소 결합반응을 통해 제조하거나, 필요에 따라 추가적으로 가수분해를 통하여 화합물 1을 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 다음 [반응식 2]에 예시된 바와 같이, 통상의 염기 또는 커플링 물질의 존재 하에서 화합물 4를 화합물 5, 화합물 6또는 화합물7과 결합반응시키고, 필요에 따라 추가적 가수분해를 통하여 얻을 수 있다. 반응식 2에서 화합물 4 및 7의 Z-R7 및 J는 할로겐, OH, SH 또는 O-알킬을 나타내며, O-알킬의 경우에는 커플링 반응을 하기 전에 탈 알킬화 반응에 의해 OH로 전환한 뒤 사용한다.
[반응식 2]
Figure pat00003
본 발명의 화학식 1의 화합물은 다음 [반응식 3]에 예시된 바와 같이, 다단계의 반응을 거쳐 다양한 치환체를 갖는 화학식 1의 화합물로 제조할 수도 있다. 즉, 화학식 1의 화합물을 통산의 환원제를 이용하여 화합물 1-1 로 환원하고, 이어서 산화제를 이용하여 알데히드 화합물 1-2로 산화시킬 수 있다. 다음에, HWE(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응과 같은 통상의 올레핀화 반응을 이용하여 화합물 1-3을 제조한 다음, 이중 결합을 환원제를 이용하여 다양한 치환체를 가지는 화합물 1로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
본 발명의 화학식 1의 화합물은 또한 다음 [반응식 4]에 예시된 바와 같이, J 치환체를 가지는 화합물 8을 먼저 제조한 다음 통상의 염기, 금속 촉매 또는 커플링 물질을 이용하여 화합물 9 또는 화합물 10과 반응시켜 얻을 수도 있다. 여기에서, J 및 Y 는 할로겐, OH, SH 또는 NH2을 나타내며, J 가 아민일 경우에는 화합물 11과도 '환원-아미노화 반응'을 진행할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00005
위 [반응식 1]에서 화합물 3은 아래 [반응식 5]에서와 같이 화합물 12를 통상의 염기 또는 커플링 물질의 존재 하에서 화합물 5, 화합물 6 또는 화합물 7과 결합반응시켜 제조할 수 있다. 여기에서, J와 Z-R7은 [반응식 2]에서 정의한 바와 같다.
[반응식 5]
Figure pat00006
위 [반응식 2]에서 화합물 4는 아래 [반응식 6]에서와 같이 화합물 2와 화합물 12를 금속 촉매와 같은 통상의 커플링 물질의 존재하에 결합반응을 통해 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00007
위 반응식 1 내지 6에서,
X는 할로겐, 보론산, 또는-OSO2CF3를 나타내며,
Y는 보론산, 할로겐, 또는 보론산 에스터를 나타내며,
A, B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R7, m, n 및 p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기의 반응에 사용되는 통상의 금속 촉매로는 팔라듐(Pd)과 같은 전이 금속 등이 사용될 수 있다. 상기 반응들은 또한, 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상의 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 1,2-다이클로로에테인, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 메틸 tert-뷰틸에터, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 GPR120 효능제로서의 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GPR120 효능제용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 1의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질병, 즉, GPR120 효능제를 통하여 예방 또는 치료될 수 있는 질병으로는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)" 또는 "혈당 강하용 조성물"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 활성성분으로 사용하여, GPR120 효능제로서의 약효를 나타내는 것을 통해 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. GPR120 효능제를 통하여 치료할 수 있는 대표적인 예로는, 상기 언급된 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 바이아릴 유도체는 GPR120 효능제로서 위장관에서 GLP-1 생성을 촉진시키고, 대식세포나 지방세포 등에서의 항염증 작용으로 간이나 근육 등에서 인슐린 저항성을 개선하며, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증, 염증 등 대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
BBr3: 보론 트라이브로마이드
BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Br2: 브로민
CH3CN: 아세토나이트릴
Cs2CO3: 세슘 카보네이트
DCM: 다이클로로메테인
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Et2O: 다이에틸에터
HCl: 염산
Hex: 노르말 헥세인
K2CO3: 포타슘 카보네이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeOH: 메탄올
MgSO4: 마그네슘 설페이트
NaBH4: 소듐 보로하이드라이드
NaCl: 소듐 클로라이드
Na2CO3: 소듐 카보네이트
NaH: 소듐 하이드라이드
NaOH: 수산화나트륨
NBS: N-브로모석시니마이드
Pd/C: 팔라듐/카본
PdCl2(dppf)-DCM: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인
PdCl2(PPh3)2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드
Pd2(dba)3: 트라이스(다이벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
SOCl2: 싸이오닐 클로라이드
SPhos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐
TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
XPhos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐
제조예 1: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페놀
4-클로로페놀(2 g, 15.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.92 g, 23.3 mmol), 포타슘 아세테이트(4.58 g, 46.6 mmol) 및 XPhos(0.3 g, 0.62 mmol)을 30 mL의 1,4-다이옥산에 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. Pd2(dba)3(0.14 g, 0.15 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (2H, d), 6.82 (2H, d), 5.00 (1H, s), 1.33 (12H, s)
단계 B: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.32 g, 1.4 mmol)을 5 mL의 DMF에 녹인 후 K2CO3(0.39 g, 2.8 mmol)와 4-브로모뷰티르산 에틸 에스터(0.22 mL, 1.54 mmol)를 첨가하고 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.38 g, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.14 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 2: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 -페놀
2,6-다이플루오로페놀(1.02 g, 7.8 mmol)을 15 mL의 DMF에 녹인 후 0 ℃에서 NBS(1.40 g, 7.84 mmol)을 첨가한 후 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 물 50 mL를 첨가하였다. Et2O로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(1.41 g, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 5.42 (1H, brs)
단계 B: 2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페놀
단계 A에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-페놀(1.414 g, 6.76 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.8 g, 7.09 mmol), 포타슘 아세테이트(2.66 g, 27 mmol) 및 DPPF(0.19 g, 0.34 mmol)을 23 mL의 1,4-다이옥산에 녹이고 5 분간 N2 gas로 충전한 후 PdCl2(dppf)-DCM(0.27 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 80 ℃에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.366 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 5.25 (1H, s), 1.32 (12H, s)
단계 C: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.87 g, 7.3 mmol), Cs2CO3(4.76 g, 14.6 mmol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(1.42 g, 7.3 mmol)를 24 mL의 DMF에 녹인 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.66 g, 61 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 3: 4-[2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페녹시] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페놀
4-브로모-2-클로로페놀(2.0 g, 9.6 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.81 g, 11 mmol), 포타슘 아세테이트(3.78 g, 38.5 mmol) 및 DPPF (0.27 g, 0.49 mmol)을 32 mL의 1,4-다이옥산에 녹이고 N2 gas를 5분간 충전한 후 PdCl2(dppf)-DCM (0.4 g, 0.49 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트를 통하여 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.91 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 5.73 (1H, s), 1.36 (12H, s)
단계 B: 4-[2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.43 g, 1.7 mmol)과 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.25 mL, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3(0.66 g, 2 mmol)을 5 mL의 DMF에 녹여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.47 g, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 4: 4-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페놀
4-브로모-2-플루오로페놀(1,9 g, 9.9 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.9 g, 11.4 mmol), 포타슘 아세테이트(3.90 g, 39.7 mmol) 및 DPPF(0.27 g, 0.49 mmol)를 32 mL의 1,4-다이옥산에 녹이고 N2 gas를 5 분간 충전한 후 PdCl2(dppf)-DCM (0.4 g, 0.49 mmol)을 넣고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트를 통하여 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.98 (1H, t), 5.31 (1H, brs), 1.33 (12H, s)
단계 B: 4-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페녹시] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.56 g, 2.3 mmol)과 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.34 mL, 2.3 mmol) 및 Cs2CO3(0.92 g, 2.8 mmol)을 8 mL의 DMF에 녹여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.52 g, 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.53 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 5: 2- 클로로 -6- 사이클로펜틸설판일 -피리딘
2,6-다이클로로피리딘(3.08 g, 20.7 mmol) 및 Cs2CO3 (6.8 g, 20.7 mmol)을 40 mL의 DMF에 녹인 후 사이클로펜틸싸이올(2.17 mL, 20.7 mmol)을 넣고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여과액을 농축하여 표제 화합물(4.24 g, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.01 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (4H, m)
제조예 6: 4-[2- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페녹시] 뷰티르산 에틸 에스터
4-브로모-2-메톡시-페놀(0.41 g, 2.02 mmol)과 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.39 g, 2.02 mmol)를 이용하여 제조예 4의 단계 B 방법과 동일하게 반응시켜 4-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(0.55 g, 86 %)를 얻었다.
이어서 4-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(130 mg, 0.41 mmol)와 비스(피나콜라토)다이보론(125 mg, 0.49 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 A 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(80 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, d), 7.28(1H, s), 6.88(1H, d), 4.14(2H, q), 4.09(2H, t), 3.89(3H, s), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.33(12H, s), 1.26(3H, t)
제조예 7: 4-[4-(2- 클로로 -4- 피리딜 )-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.27 mmol)와 2-클로로-4-아이오도피리딘(0.078 g, 0.32 mmol), K2CO3(0.112 g, 0.81 mmol)에 2 mL의 THF와 0.5 mL의 물을 넣고 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(dppf)-DCM(0.011 g, 0.013 mmol)을 가하고 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.084 g, 87 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.17 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
제조예 8: 2- 클로로 -6-( 사이클로펜톡시 )피리딘
6-클로로-2-피리딘올(1.95 g, 15 mmol)과 K2CO3(4.16 g, 30 mmol)를 50 mL의 DMF에 녹인 후 사이클로펜틸 브로마이드(1.94 mL, 18 mmol)를 첨가하여 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 여과액을 농축하여 표제 화합물(2.92 g, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.38 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.62 (2H, m)
제조예 9: 1- 브로모 -3-( 사이클로펜톡시 )벤젠
3-브로모페놀(2.31 g, 13.3 mmol) 및 K2CO3(1.84 g, 13.3 mmol)에 44 mL의 CH3CN을 더한 후 1 시간 동안 환류 교반하였다. 브로모사이클로펜테인(1.43 mL, 13.3 mmol)을 가한 후 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 46 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (1H, t), 7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 1.94-1.73 (6H, m), 1.62 (2H, m),
제조예 10: 2- 클로로 -6- 피롤리딘 -1-일-피리딘
2,6-다이클로로피리딘(2.08 g, 14 mmol)과 피롤리딘(1.0 g, 14 mmol), Cs2CO3(4.58 g, 14 mmol)을 28 mL의 DMF로 녹인 후 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통하여 여과한 후 감압농축하고 물로 희석하였다. EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(2.31 g, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.20 (1H, d), 3.43 (4H, m), 1.99 (4H, m)
제조예 11: 4-[2,6- 다이메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
4-브로모-2,6-다이메틸-페놀(1.0 g, 4.97 mmol)과 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.97 g, 4.97 mmol)를 이용하여 제조예 4의 단계 B 방법과 동일하게 반응시켜 4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(1.4 g, 89 %)를 얻었다.
이어서 4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(200 mg, 0.63 mmol)와 비스(피나콜라토)다이보론(193 mg, 0.76 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 A 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(60 mg, 26 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.47(2H, s), 4.16(2H, q), 3.80(2H, t), 2.60(2H, t), 2.25(6H, s), 2.14(2H, m), 1.32(12H, s), 1.27(3H, t)
제조예 12: 4-(4- 브로모 -2,3- 다이플루오로 - 페녹시 ) 뷰티르산 에틸 에스터
4-브로모-2,3-다이플루오로페놀(0.45 g, 2 mmol)을 10 mL의 DMF로 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 NaH(60% in mineral oil, 0.11 g, 2.6 mmmol)를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.37 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.533 g, 76 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.09 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.26 (3H, t)
제조예 13: 4-[2,3- 다이플루오로 -4-(3- 하이드록시페닐 ) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 12에서 수득한 4-(4-브로모-2,3-다이플루오로-페녹시)뷰티르산 에틸 에스터(0.108 g, 0.33 mmol)와 3-하이드록시페닐 보론산(0.059 g, 0.43 mmol)을 1.7 mL의 1,4-다이옥산과 2M Na2CO3 수용액(0.5 mL, 1 mmol)으로 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. Pd(PPh3)4(0.019 g, 0.016 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 환류교반하였다. EtOAc로 추출한 유기층을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.089 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (1H, t), 7.06 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 6.78 (1H, m), 5.15 (1H, brs), 4.16 (4H, m), 2.56 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.27 (3H, t)
제조예 14: 2- 클로로 -6-(1- 피페리딜 )피리딘
2,6-다이클로로피리딘(2.0 g, 13.5 mmol)과 피페리딘(1.33 mL, 13.5 mmol), Cs2CO3(4.4 g, 13.5 mmol)을 27 mL의 DMF로 녹인 후 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통하여 여과한 후 감압농축하고 물로 희석하였다. EtOAc로 추출하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.91g, 72 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 6.52 (1H, d), 6.47 (1H, d), 3.52 (4H, m), 1.64 (6H, m)
제조예 15: 6- 클로로 -N- 페닐 -피리딘-2-아민
2,6-다이클로로피리딘(2.0 g, 13.5 mmol), 아닐린(1.23 mL, 13.5 mmol), BINAP(0.33 g, 0.53 mmol ) 및 소듐 tert - 뷰톡사이드(1.82 g, 18.9 mmol)를 27 mL 의 톨루엔으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. Pd2(dba)3(0.25 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통하여 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.32 g, 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.27 (2H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.57 (1H, brs)
제조예 16: 6- 클로로 -N- 사이클로펜틸 -피리딘-2-아민
2,6-다이클로로피리딘(2 g, 13.5 mmol)을 14 mL의 피리딘에 녹인 후 사이클로펜틸아민(4 mL, 40.5 mmol)을 첨가하고 24 시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 44 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.69 (1H, brs), 3.91 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.47 (2H, m)
제조예 17: 2- tert - 뷰틸설판일 -6- 클로로 -피리딘
2,6-다이클로로피리딘(2.0 g, 13.5 mmol)과 Cs2CO3(8.8 g, 27 mmol)에 27 mL의 DMF를 첨가한 후 2-메틸-2-프로판싸이올(1.68 mL, 14.8 mmol)을 가하여 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후 감압농축하여 표제 화합물(2.4 g, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.15 (1H, d), 7.04 (1H, d), 1.56 (9H, s)
제조예 18: 2- 클로로 -6-( 사이클로프로필메틸설판일 )피리딘
단계 A : 6- 클로로피리딘 -2- 싸이올
제조예 17에서 수득한 2-tert-뷰틸설판일-6-클로로-피리딘(1.98 g, 9.8 mmol)을 50 mL의 아세틸 클로라이드에 녹인 후 아세틸 클로라이드와 아세트산 각 2.5 mL에 녹여진 0.05 mL(0.098 mmol)의 Br2을 천천히 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.787 g, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (2H, m), 7.15 (1H, m)
단계 B: 2- 클로로 -6-( 사이클로프로필메틸설판일 )피리딘
단계 A에서 수득한 6-클로로피리딘-2-싸이올(0.2 g, 1.3 mmol)을 4.6 mL의 DMF로 녹인 후 Cs2CO3(0.9 g, 2.6 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로페인(0.16 mL, 1.6 mmol)을 첨가하여 상온에서 16 시간, 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.206 g, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.12 (2H, d), 1.15 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.33 (2H, m)
제조예 19: 2- 클로로 -6- 사이클로뷰틸설판일 -피리딘
제조예 18의 단계 A에서 수득한 6-클로로피리딘-2-싸이올(0.2 g, 1.3 mmol)을 4.6 mL의 DMF로 녹인 후 Cs2CO3(0.9 g, 2.6 mmol) 및 브로모사이클로뷰테인(0.16 mL, 1.6 mmol)을 첨가하여 상온에서 16 시간, 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 58 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 6.98 (2H, m), 4.30 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.08 (4H, m)
제조예 20: 2- 클로로 -6- 프로필설판일 -피리딘
제조예 18의 단계 A에서 수득한 6-클로로피리딘-2-싸이올(0.2 g, 1.3 mmol)을 4.6 mL의 DMF로 녹인 후 Cs2CO3(0.9 g, 2.6 mmol) 및 아이오도프로페인(0.16 mL, 1.6 mmol)을 첨가하여 상온에서 16 시간, 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.18g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.14 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)
제조예 21: 2- 클로로 -6- 아이소프로폭시 -피리딘
아이소프로판올(0.97 g, 16.1 mmol)을 45 mL의 THF에 녹인 후 0 ℃로 냉각 한 후 NaH(55 % in mineral oil, 0.7 g, 16 mmol)를 첨가하여 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합액에 2,6-다이클로로피리딘(2.0 g, 13.5 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 상온에서 냉각한 후 물 20 mL를 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.917 g, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.29 (1H, m), 1.34 (6H, d)
제조예 22: 2- 클로로 -6- 프로폭시 -피리딘
6-클로로-2-피리돌(2.0 g, 15 mmol), 1-아이오도프로페인(2.75 g, 16 mmol) 및 K2CO3(4.27 g, 30 mmol)에 30 mL의 DMF를 첨가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.146 g, 43 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.24 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.02 (3H, t)
제조예 23: 2- 클로로 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-피리딘
6-클로로-2-피리돌(1.0 g, 7.7 mmol), K2CO3(2.13 g, 15.4 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로페인(1.1 g, 8.1 mmol)에 15 mL의 DMF를 첨가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.65 g, 45 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.12 (2H, d), 1.26 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)
제조예 24: 2- 클로로 -6-( 사이클로뷰톡시 )-피리딘
6-클로로-2-피리돌(0.2 g, 1.5 mmol), 브로모사이클로뷰테인(0.26 g, 1.8 mmol) 및 K2CO3(0.43 g. 3 mmol)에 5 mL의 DMF를 첨가하여 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.16 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)
제조예 25: 4-[2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 4- 브로모 -2- 메틸 -페놀
o-크레졸(1.04 g, 9.6 mmol)을 9.6 mL의 아세트산으로 녹인 혼합액에, 4.8 mL의 DMSO에 녹여진 48% HBr 수용액 4.8 mL를 천천히 첨가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하였다. Et2O로 추출하고 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(1.82 g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (1H, brs), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.09 (3H, s)
단계 B: 2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페놀
단계 A에서 수득한 4-브로모-2-메틸-페놀(0.26 g, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.39 g, 1.5 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.41 g, 4.1 mmol)에 4.6 mL의 1,4-다이옥산을 넣고 5 분간 N2 gas로 충전하였다. 혼합액에 PdCl2(dppf)-DCM(0.057 g, 0.07 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 고체를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.228 g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (1H, brs), 7.37 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 2.09 (3H, s), 1.25 (12H, s)
단계 C: 4-[2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.228 g, 0.97 mmol)을 3.2 mL의 DMF로 녹인 후 Cs2CO3(0.8 g, 2.43 mmol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.15 mL, 1.06 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.268 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.13 (2H, q), 4.03 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.20 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 26: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 4- 브로모 -2-( 트라이플루오로메틸 )페놀
2-하이드록시벤조트라이플루오라이드(1.0 g, 6.2 mmol)를 20 mL의 클로로포름에 녹인 후 Br2(0.98 g, 6.2 mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 소듐 싸이오설페이트 수용액을 첨가한 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(0.97 g, 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (1H, brs), 7.63 (2H, m), 6.99 (1H, dd)
단계 B: 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )페놀
단계 A에서 수득한 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페놀(0.97 g, 4 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.13 g, 4.4 mmol), 포타슘 아세테이트(1.18 g, 12 mmol) 및 DPPF(0.11 g, 0.2 mmol)에 13 mL의 1,4-다이옥산을 첨가하고 N2 gas로 5 분 동안 충전하였다. PdCl2(dppf)-DCM(0.164 g, 0.2 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트를 통하여 고체를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.76 g, 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (1H, brs), 7.72 (2H, m), 7.02 (1H, dd), 1.27 (12H, s)
단계 C : 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페놀(0.36 g, 1.26 mmol)을 4.2 mL의 DMF로 녹인 후 Cs2CO3 (0.81 g, 2.52 mmol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.2 mL, 1.38 mmol)를 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.374 g, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.13 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 27: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 펜탄산 메틸 에스터
단계 A: 4- 하이드록시펜탄산
r-발레로락톤(0.97 g, 9.68 mmol)을 10 mL의 1,4-다이옥산에 녹인 후 1N NaOH 수용액(10.6 mL, 10.6 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 5로 조절한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(0.88 g, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.89 (1H, m), 2.51(2H, t), 1.82 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.24 (3H, d)
단계 B: 4- 하이드록시펜탄산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-하이드록시펜탄산(0.62 g, 5.25 mmol)을 17 mL의 THF로 녹인 후 다이아조메테인(0.25M in Et2O, 31 mL, 7.88 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.42 g, 60 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.46 (2H, t), 1.82 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.21 (3H, d)
단계 C: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 펜탄산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-하이드록시펜탄산 메틸 에스터(0.05 g, 0.39 mmol)와 제조예 2의 단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.1 g, 0.39 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.1 g, 0.39 mmol)을 4 mL의 THF로 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 혼합액에 다이아이소프로필 아조디카복실레이트(0.077 mL, 0.39 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, d)
제조예 28: 4-[[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2- 피리딜 ] 옥시 ] 펜탄산 메틸 에스터
단계 A: 4-[(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 옥시 ] 펜탄산 메틸 에스터
5-브로모-2(1H)-피리돈(0.05 g, 0.29 mmol), 4-하이드록시펜탄산 메틸 에스터(0.047 g, 0.29 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.075 g, 0.29 mmol)을 3 mL의 THF로 녹인 후 다이아이소프로필 아조디카복실레이트(0.056 mL, 0.29 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.051 g, 62 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 6.58 (1H, d), 5.18 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.31 (3H, d)
단계 B: 메틸 4-[[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2- 피리딜 ] 옥시 ] 펜탄산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-[(5-브로모-2-피리딜)옥시]펜탄산 메틸 에스터(0.05 g, 0.17 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.048 g, 0.19 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.067 g, 0.68 mmol)를 1 mL의 1,4-다이옥산으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(dppf)-DCM(0.007 g, 0.009 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.038 g, 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, m), 7.89 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.30 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.44 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.26 (12H, s)
제조예 29: 2-(4- 브로모 - 페닐설판일 )-프로피온산 메틸 에스터
4-브로모-벤젠싸이올(0.5 g, 2.64 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.11 g, 2.64 mmmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(0.32 mL, 2.91 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.58 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (2H, d), 7.30 (2H, d), 3.76 (1H, q), 3.66 (3H, s), 1.47 (3H, d).
제조예 30: 2-[1-[[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 메틸 ] 사이클로프로필 ] 아세토니트릴
단계 A: [1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]메탄올
LAH(0.28 g, 7.52 mmol)를 10 mL의 THF로 녹인 후 -18 ℃로 냉각하였다. 이 혼합액에 7 mL의 THF에 녹인 디에틸 1,1-사이클로프로판디카복실레이트(1.0 g, 5.37 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 0.3 mL의 물을 첨가하고 0.3 mL의 4M NaOH 수용액을 첨가하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 35 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.62 (4H, s), 2.35 (2H, brs), 0.53 (4H, s)
단계 B: [1-[(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필 ]메탄올
단계 A에서 수득한 [1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메탄올(0.2 g, 1.96 mmol), 4-브로모-2,6-다이플루오로-페놀(0.314 g, 1.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.393 g, 1.5 mmol)을 24 mL의 THF로 녹인 후 다이아이소프로필 아조카복실레이트(0.3 mL, 1.5 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.307 g, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, d), 1.84 (1H, t, OH), 0.62 (4H, m)
단계 C: [1-[(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필 ] 메틸 메탄설포네이트
단계 B에서 수득한 [1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)메틸]사이클로프로필]메탄올(0.3 g, 1 mmol)을 5 mL의 DCM에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 혼합액에 메탄설폰일 클로라이드(0.09 mL, 1.12 mmol)와 TEA(0.21 mL, 1.5 mmol)을 순서대로 넣고 0 ℃에서 40 분간 교반하였다. 5 mL의 물을 첨가하고 DCM으로 추출하여 표제 화합물(0.4g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.05 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.73 (2H, m)
단계 D: 2-[1-[(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 메틸 ] 사이클로프로필 ] 아세토니트릴
단계 C에서 수득한 [1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)메틸]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(0.4 g, 1 mmol)를 5 mL의 DMF에 녹인 후 소듐 시아나이드(0.054 g, 1.1 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.205 g, 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 2.72 (2H, s), 0.75 (2H, m), 0.70 (2H, m)
단계 E: 2-[1-[[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 메틸 ] 사이클로프로필 ] 아세토니트릴
단계 D에서 수득한 2-[1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(0.2 g, 0.67 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.172 g, 0.67 mmol), 포타슘 아세테이트(0.266 g, 2.71 mmol) 및 DPPF(0.019 g, 0.033 mmol)을 4 mL의 1,4-다이옥산에 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(dppf)-DCM(0.027 g, 0.033 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.185 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (2H, m), 4.04 (2H, s), 2.75 (2H, s), 1.33 (12H, s), 0.73 (2H, m), 0.68 (2H, m)
제조예 31: 4-[[6-(3- 하이드록시페닐 )-3- 피리딜 ] 옥시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: 4-[(6- 브로모 -3- 피리딜 ) 옥시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
2-브로모-5-하이드록시피리딘(1.07 g, 6.18 mmol)을 20 mL의 DMF로 녹인 후 K2CO3(1.7 g, 12.4 mmol)와 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(1.2 g, 6.18 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 표제 화합물(1.67 g, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.09 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[[6-(3- 하이드록시페닐 )-3- 피리딜 ] 옥시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-[(6-브로모-3-피리딜)옥시]뷰티르산 에틸 에스터(0.3 g, 1 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(0.172 g, 1.25 mmol)을 3 mL의 1,2-다이메톡시에테인과 Na2CO3(2M 수용액, 1.6 mL, 3.2 mmol)으로 녹인 후 5분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(PPh3)2(0.036 g, 0.052 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.129 g, 41 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.75 (1H, brs), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.26 (3H, t)
제조예 32: 2'- 페녹시 - 바이페닐 -4-올
2-페녹시페닐보론산(0.033 g, 0.15 mmol)과 4-아이오도페놀(0.034 g, 0.15 mmol)을 3 mL의 H2O에 녹인 후 5분간 N2 gas로 충전하였다. Pd/C(촉매량)과 K2CO3(0.064 g, 0.46 mmol)을 넣은 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N HCl을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.022 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46(3H, m), 7.25(3H, m), 7.20(1H, m), 7.00(2H, 6.90(2H, m), 6.89(2H, m), 4.65(1H, s)
제조예 33: 4-(2- 아이소프로필설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 A: 3- 클로로 -2- 아이소프로필설판일 -피리딘
아이소프로필 싸이올(0.102 g, 1.351 mmol)을 dry DMF(2 ml) 0 ℃에서 NaH(60 %)(0.07 g, 1.75 mmol)을 천천히 적가한 후 30 분간 교반하였다. 그리고 혼합물을 2,3-다이클로로 피리딘(0.53 g, 3.58 mmol)이 있는 플라스크에 천천히 첨가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.062 g, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(1H, m), 7.52(1H, m), 6.94(1H, m), 4.05(1H, m), 1.43(6H, d)
단계 B: 2- 아이소프로필설판일 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 A에서 수득한 3-클로로-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.02 g, 0.10 mmol)과 (4-메톡시-페닐)-보론산(0.024 g, 0.15 mmol)을 DMF에 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. Pd2(dba)3(촉매량)과 SPhos(촉매량)를 첨가한 후 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응액에 NaCl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 37 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.35(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.06(1H, m), 3.84(3H, s), 1.35(6H, d)
단계 C: 4-(2- 아이소프로필설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 B에서 수득한 2-아이소프로필설판일-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.07 mmol)를 DCM(3 mL)에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하였다. BBr3(1.0 M in DCM, 0.116 mL, 0.11 mmol)를 서서히 넣어준 후 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 -20 ℃로 냉각하고 잔류물에 메탄올을 넣어 희석시켜 주었다. DCM를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/3)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 75 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.34(1H, m), 7.26(2H, m), 7.02(1H, m), 6.89(2H, m), 4.79(1H, s), 4.05(1H, m), 1.35(6H, d)
제조예 34: 3,5- 다이플루오로 -2'- 페녹시 - 바이페닐 -4-올
단계 A : 3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 -2'- 페녹시 - 바이페닐
2-페녹시페닐보론산(0.045 g, 0.21 mmol)과 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-메톡시-벤젠(0.031 g, 0.14 mmol)을 아이소프로필 알코올/물(1/1)에 녹였다. Pd/C(촉매량)와 Na3PO4 12H2O(0.186 g, 0.49 mmol)를 첨가한 후 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/20)로 정제하여 표제 화합물(0.026 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, m), 4.00(3H, s)
단계 B: 3,5- 다이플루오로 -2'- 페녹시 - 바이페닐 -4-올
단계 A에서 수득한 3,5-다이플루오로-4-메톡시-2'-페녹시-바이페닐(0.026 g, 0.083 mmol)을 제조예 33의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.018 g, 72 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.91(2H, m), 5.08(1H, s)
제조예 35: 4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 A : 3- 클로로 -2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘
사이클로펜틸 싸이올(0.477 g 4.67 mmol) 을 dry DMF(2 ml)에 녹이고 0 ℃ 로 냉각 후 NaH(60 %)(0.24 g, 6.03 mmol)를 천천히 적가하여 30 분간 교반하였다. 그리고 혼합물을 2,3-다이클로로 피리딘(0.69 g, 4.67 mmol)이 있는 플라스크에 천천히 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.61 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33(1H, m), 7.51(1H, m), 6.92(1H, m), 4.09(1H, m), 2.23(2H, m), 1.79(2H, m), 1.66(4H, m)
단계 B: 2- 사이클로펜틸설판일 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 A에서 수득한 3-클로로-2-사이클로펜틸설판일-피리딘(0.057 g, 0.266 mmol)을 사용하여 제조예 33의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.046 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.36(3H, m), 7.01(1H, m), 6.96(2H, m), 4.08(1H, m), 3.85(3H, s), 2.19(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)
단계 C: 4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 B에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.046 g, 0.161 mmol)을 사용하여 제조예 33의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.33(3H, m), 7.01(1H, m), 6.98(2H, m), 4.87(1H, s), 4.09(1H, m), 2.18(2H, m), 1.70(2H, m), 1.66(4H, m)
제조예 36: 3- 아이오도 -2- 페녹시 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.054 g, 0.24 mmol)과 Cs2CO3(0.158 g, 0.266 mmol), 페놀(0.025 g, 0.266 mmol)을 2 mL의 DMF로 녹인 후 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaCl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/7)로 정제하여 표제 화합물(0.058 g, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15(1H, m), 8.08(1H, m), 7.40(2H, m), 7.26(1H, m), 7.15(2H, m), 6.75(1H, m)
제조예 37: 3- 아이오도 -2- 아이소프로폭시 -피리딘
아이소프로필 알콜(0.043 g, 717 mmol)을 dry DMF(3 ml)에 녹이고 0 ℃에서 NaH(60 %)(0.03 g, 0.71 mmol)을 천천히 적가한 후 30 분간 교반하였다. 혼합물을 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.10 g, 0.44 mmol)이 있는 플라스크에 천천히 첨가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.029 g, 24 %)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.59(1H, m), 5.27(1H, m), 1.38(6H, d)
제조예 38: 2- 사이클로펜톡시 -3- 아이오도 -피리딘
사이클로펜탄올과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.10 g, 0.44 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.091 g, 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09(1H, m), 7.99(1H, m), 6.59(1H, m), 5.43(1H, m), 2.00(2H, m), 1.94(4H, m), 1.66(2H, m)
제조예 39: 2- 사이클로펜틸설판일 -3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.065 g, 0.29 mmol)과 Cs2CO3(0.19 g, 0.58 mmol), 사이클로펜틸싸이올(0.03 g, 0.291 mmol)을 2 mL의 DMF로 녹인 후 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaCl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.053 g, 65 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.89(1H, m), 6.68(1H, m), 4.00(1H, m), 2.22(2H, m), 1.80(2H, m), 1.66(4H, m)
제조예 40: 2- 사이클로프로필메톡시 -3- 아이오도 -피리딘
사이클로프로필-메탄올(0.089 g, 1.23 mmol)을 dry DMF(2 ml) 0 ℃ 에서 NaH(60 %)(0.054g, 1.35 mmol)를 천천히 적가한 후 30분간 교반하였다. 그리고 혼합물을 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.137 g, 0.617 mmol)이 있는 플라스크에 천천히 첨가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.141 g, 83 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.20(2H, d), 1.32(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)
제조예 41: 2- 사이클로프로필메틸설판일 -3-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 A: 3- 아이오도 -2-(4- 메톡시 - 벤질설판일 )-피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.42 g, 1.8 mmol)과 (4-메톡시페닐)메테인싸이올(0.43 g, 2.8 mmol)을 이용하여 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.56 g, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.74 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.79 (3H, s)
단계 B: 3-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(4- 메톡시 - 벤질설판일 )-피리딘
단계 A에서 수득한 3-아이오도-2-(4-메톡시-벤질설판일)-피리딘(0.1 g, 0.28 mmol)과 제조예 238에서 수득한 2-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.11 g, 0.42 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.08 g, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.07 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.81 (2H, d), 4.38 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.78 (3H, s)
단계 C: 3-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-2- 싸이올
단계 B에서 수득한 3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(4-메톡시-벤질설판일)-피리딘(0.033 g, 0.097 mmol)을 TFA(2 ml)에 녹이고, 아니솔(0.5 ml), 트라이플릭에시드(0.2 mL)를 천천히 첨가한 후 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 0 ℃에서 소듐 바이카보네이트 수용액을 천천히 첨가한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하여 용액을 감압증류한 다음 Et2O로 재결정하는 방법으로 표제 화합물(0.033 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ 7.72(1H, m), 7.57(1H, m), 7.42(2H, m), 6.84(1H, m), 3.96 (3H, s)
단계 D: 2- 사이클로프로필메틸설판일 -3-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 C에서 수득한 3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-피리딘-2-싸이올(0.033 g, 0.13 mmol)을 dry DMF(1.5 ml) 0 ℃ 에서 NaH(60 %)(0.01 g, 0.195 mmol)를 천천히 적가한 후 30 분간 교반하였다. 그리고 브로모메틸 사이클로프로페인(0.021 g, 0.156 mmol)을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하여 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.032 g, 82 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.06(3H, s), 3.12(2H, d), 1.12(1H, m), 0.57(2H, m), 0.29(2H, m)
제조예 42: 2- 사이클로뷰틸설판일 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 A: 2-(4- 메톡시 - 벤질설판일 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
제조예 41의 단계 A에서 수득한 3-아이오도-2-(4-메톡시-벤질설판일)-피리딘(0.1 g, 0.28 mmol)과 (4-메톡시페닐)보론산(0.085 g, 0.56 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.075 g, 79%)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.33 (4H, m), 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, d), 6.80 (2H, d), 4.36 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, s)
단계 B: 3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-2- 싸이올
단계 A에서 수득한 2-(4-메톡시-벤질설판일)-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.212 g, 0.628 mmol)을 제조예 41의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.109 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65(1H, m), 7.55(2H, d), 7.48(1H, m), 6.93(2H, d), 6.82(1H, m), 3.78 (3H, s)
단계 C: 2- 사이클로뷰틸설판일 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
단계 B에서 수득한 3-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-싸이올 0.212 g, 0.628 mmol)과 NaH(0.012 g, 0.294 mmol), 브로모-사이클로뷰테인(0.024 g, 0.176 mmol)을 제조예 41의 단계 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0094 g, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(3H, m), 4.42(1H, m), 3.86(3H, s), 2.49(2H, m), 2.03(4H, m)
제조예 43: 2- 사이클로프로필메틸설판일 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
제조예 42의 단계 A에서 수득한 2-(4-메톡시-벤질설판일)-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.04 g, 0.184 mmol)을 제조예 41의 단계 C 및 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 44 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.37(3H, m), 7.02(3H, m), 4.09(2H, m), 3.86(3H, s), 1.09(1H, m), 0.54(2H, m), 0.27(2H, m)
제조예 44: 2- 사이클로뷰틸설판일 -3- 아이오도 -피리딘
단계 A: 사이클로뷰테인 싸이올
마그네슘(0.99 g, 40.74 mmol)을 THF(20 mL)에 녹였다. 50 ℃에서 사이클로뷰틸 브로마이드(5.0 g, 37.03 mmol)를 THF(5 mL)에 녹여서 천천히 첨가한 후 2 시간 환류하여 교반하였다. 혼합물에 0 ℃에서 황(1.06 g, 33.33 mmol)을 천천히 첨가한 후 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 0 ℃에서 LAH(0.843 g, 22.22 mmol)를 천천히 첨가한 후 30 분간 동안 환류 교반하였다. 0 ℃에서 암모늄클로라이드 수용액(20 mL)과 1N HCl(20 mL)을 사용하여 반응을 마친 후 Et2O (30 ml*3)로 유기층을 분리 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 2- 사이클로뷰틸설판일 -3- 아이오도 -피리딘
단계 A에서 수득한 사이클로뷰테인 싸이올(0.069 g, 0.782 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.1 g, 0.43 mmol)을 DMF(3 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(0.26 g, 0.86 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 가열하여 교반하였다. 반응액에 NaCl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하여 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.115 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.90(1H, m), 6.69(1H, m), 4.33(1H, m), 2.54(2H, m), 2.14(2H, m), 2.05(2H, m)
제조예 45: 3-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 프로필설판일 -피리딘
제조예 42의 단계 B에서 수득한 3-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-싸이올(0.053 g, 0.243 mmol)과 NaH(0.02 g, 0.487 mmol), 1-아이오도-프로페인(0.049 g, 0.292 mmol)을 제조예 41의 단계 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 36 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.36(3H, m), 7.03(1H, m), 6.98(2H, m), 3.86(3H, s), 3.13 (2H, m), 1.68(2H, m), 1.01(3H, m)
제조예 46: 1- 브로모 -2- 아이소프로폭시 -벤젠
2-브로모-페놀(0.373 g, 2.15 mmol)과 2-브로모-프로페인(0.291 g, 2.371 mmol)을 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.257 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(1H, m), 7.25(1H, m), 6.91(1H, m), 6.80(1H, m), 4.54(1H, m), 1.38(6H, d)
제조예 47: 1- 브로모 -2- 사이클로뷰톡시 -벤젠
2-브로모-페놀(0.235 g, 1.35 mmol)과 브로모-사이클로뷰테인(0.201 g, 1.49 mmol)을 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.061 g, 19 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53(1H, m), 7.19(1H, m), 6.76(1H, m), 6.80(1H, m), 4.68(1H, m), 2.46 (2H, m), 2.27(2H, m), 1.88(1H, m), 1.68(1H, m)
제조예 48: 1- 브로모 -2- 사이클로프로필메톡시 -벤젠
2-브로모-페놀(0.235 g, 1.35 mmol)과 브로모메틸-사이클로프로페인(0.201 g, 1.49 mmol)을 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.267 g, 86 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54(1H, m), 7.22(1H, m), 6.90(1H, m), 6.83(1H, m), 3.89 (2H, d), 1.31(1H, m), 0.63(2H, m), 0.40(2H, m)
제조예 49: 1- 브로모 -2- 사이클로펜톡시 -벤젠
2-브로모-페놀(0.366 g, 2.11 mmol)과 브로모-사이클로펜테인(0.341 g, 2.32 mmol)을 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.369 g, 72 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, m), 7.25(1H, m), 6.88(1H, m), 6.78(1H, m), 4.80(1H, m), 1.88(6H, m), 1.65(2H, m)
제조예 50: 4- 브로모 -2- 메틸 - 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A: (E)-4- 벤질옥시 -2- 메틸 -2- 뷰테노산 에틸 에스터
벤질옥시-아세트알데하이드(0.95 g, 6.35 mmol)를 벤젠(21 mL)으로 녹인 후 실온에서 (1-에톡시카보닐에틸리데네)트라이페닐포스포란(2.76 g, 7.63 mmol)을 첨가하여 70 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(1.31 g, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35(5H, m), 6.86(1H, m), 4.54(2H, s), 4.19(4H, m), 1.81(3H, m), 1.28(3H, m)
단계 B : 4- 하이드록시 -2- 메틸 - 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-4-벤질옥시-2-메틸-2-뷰테노산 에틸 에스터(1.31 g, 5.97 mmol)를 EtOAc/MeOH(8/2)(20 mL)에 녹인 후 10% Pd/C(0.13 g)을 첨가하여 수소기압 하 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트로 여과한 뒤 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.726 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.13(2H, m), 3.68(2H, m), 2.62(1H, m), 1.19(1H, m), 1.70(1H, m), 1.56(1H, m), 1.24(3H, m), 1.18(3H, d)
단계 C: 4- 브로모 -2- 메틸 - 뷰티르산 에틸 에스터
NBS(2.14 g, 12.05 mmol)을 DCM(10 ml)에 녹인 후 트라이페닐포스핀(2.94 g, 11.22 mmol)을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 피리딘(0.38 g, 4.80 mmol)을 첨가한 후 단계 B에서 수득한 4-하이드록시-2-메틸-뷰티르산 에틸 에스터(0.586 g, 4.00 mmol)를 첨가하여 16 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 소량의 표제 화합물(0.061 g, 7.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.13(2H, m), 3.41(2H, m), 2.67(1H, m), 2.27(1H, m), 1.91(1H, m), 1.26(3H, m), 1.19(3H, d)
제조예 51: 4-(2- 사이클로뷰틸설판일 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 -페놀
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.193 g, 0.66 mmol)과 제조예 2의 단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.254 g, 0.992 mmol)을 실시예 50의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.078 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 5.15(1H, s), 4.40(1H, m), 2.49(2H, m), 2.02(4H, m)
제조예 52: 2-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시메틸 ]- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A : (E/Z)-4- 벤질옥시 - 뷰트 -2- 엔산 에틸 에스터
벤질옥시-아세트알데하이드(0.95 g, 6.35 mmol)와 에틸 2-(트라이페닐포스포라닐리데네)아세테이트(1.36 g, 3.92 mmol)를 제조예 50의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(E/Z 혼합물)(0.043 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34(5H, m), 6.96(0.62H, m), 6.42(0.38H, m), 6.13(0.62H, m), 5.82(0.38H, m), 4.56(2H, s), 4.19(4H, m), 1.27(3H, m)
단계 B: 2- 벤질옥시메틸 - 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E/Z)-4-벤질옥시-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(0.36 g, 1.63 mmol)를 THF(5 mL)에 녹인 후 다이아조메테인(30 mL, 8.23 mmol, 0.25M Et2O) 용액을 넣어주었다. 반응액을 0~5 ℃로 냉각한 후 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.022 g, 0.098 mmol)를 서서히 넣어주고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물을 넣어준 후 추출하고 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.119 g, 31 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32(5H, m), 4.51(2H, s), 4.10(2H, m), 3.41(2H, m), 1.70(1H, m), 1.55(1H, m), 1.24(4H, m), 0.85(1H, m)
단계 C: 2- 하이드록시메틸 - 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-벤질옥시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 (0.119 g, 0.50 mmol) 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.13(2H, s), 3.60(1H, m), 3.50(1H, m), 1.70(1H, m), 1.55(2H, m), 1.20(4H, m), 0.85(1H, m)
단계 D: 2-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시메틸 ]- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.067 g, 0.46 mmol)와 제조예 2의 단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.118 g, 0.46 mmol), 트라이페닐포스핀(0.121 g, 0.46 mmol)을 5 mL의 THF로 녹인 후 다이아이소프로필 아조카복실레이트(0.1 mL, 0.46 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.084 g, 47 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28(2H, m), 4.11(3H, m), 4.00(1H, m), 1.85(1H, m), 1.60(1H, m), 1.29(12H, s), 1.25(4H, m), 0.85(1H, m)
제조예 53: 4-[2,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사볼로란 -2-일)- 페녹시 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A : 4- 브로모 -2,5- 다이플루오로 -페놀
2,5-다이플루오로-페놀(0.70 g, 2.4 mmol)을 클로로포름(18 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 브롬(0.431 g, 5.4 mmol)을 클로로포름(2 ml)에 녹여서 천천히 적가하였다. 실온에서 16 시간 반응 후 NaS2O3 수용액으로 반응을 종결시켰다. 물로 희석하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하고 다음 반응을 진행하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25(1H, m), 6.83(1H, m), 5.23(1H, s)
단계 B: 4-(4- 브로모 -2,5- 다이플루오로 - 페녹시 )- 뷰티르산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-브로모-2,5-다이플루오로-페놀(0.865 g, 4.13 mmol)을 실시예 38의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.07 g, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24(1H, m), 6.78(1H, m), 4.15(2H, q), 4.05(2H, t), 2.53(2H, t), 2.13(2H, m), 1.25(3H, t)
단계 C: 4-[2,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-(4-브로모-2,5-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(1.07g, 3.31mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.88 g, 3.47 mmol), 포타슘 아세테이트(1.30 g, 13.24 mmol) 및 DPPF(0.092 g, 0.16 mmol)을 20 mL의 1,4-다이옥산에 녹이고 5 분간 N2 gas로 충전한 후 PdCl2(dppf)-DCM(0.135 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 80 ℃에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.727 g, 59 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37(1H, m), 6.16(1H, m), 4.13(2H, q), 4.06(2H, t), 2.52(2H, t), 2.14(2H, m), 1.30(12H, s), 1.25(3H, t)
제조예 54: 4-[3,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
4-브로모-3,5-다이플루오로-페놀(1.1 g, 5.26 mmol), 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(1.03 g, 5.26 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 B 방법과 동일하게 반응시켜 4-(4-브로모-3,5-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터 (0.90 g, 54 %)를 얻었다.
이어서 4-(4-브로모-3,5-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터 (0.37 g, 1.15 mmol)와 비스(피나콜라토)다이보론(0.35 g, 1.37 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 A 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 24 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.38(2H, m), 4.15(2H, q), 3.98(2H, t), 2.49(2H, t), 2.11(2H, m), 1.35(12H, s), 1.26(3H, t)
제조예 55: 4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 -페놀
제조예 38에서 얻은 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.52 g, 1.8 mmol)과 제조예 2의 단계 B에서 얻은 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.46 g, 1.8 mmol)을 이용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.35 g, 67 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14(1H, m), 7.56(1H, m), 7.17(2H, m), 6.93(1H, m), 5.96(1H, bs), 5.51(1H, m), 1.94(2H, m), 1.82(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(2H, m)
제조예 56: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 플루오로 -3- 피리딜 ) 페녹시 ] 뷰티르산
제조예 109에서 얻은 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(1.7 g, 5.01 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일하게 반응시켜 표제 화합물(1.5 g, 96 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.22(1H, m), 7.82(1H, m), 7.29(1H, m), 7.15(2H, m), 4.27(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m)
제조예 57: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(6- 포르밀 -피리딘-2-일)- 페녹시 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
6-브로모-피리딘-2-카브알데하이드(0.50 g, 2.7 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(1.0 g, 2.7 mmol)를 이용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.40 g, 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 10.1 (1H, s), 7.93(2H, m), 7.86(1H, d), 7.69(2H, m), 4.27(2H, t), 4.16(2H, q), 2.62(2H, t), 2.13(2H, m), 1.28(3H, t)
제조예 58: 3- 아이오도 -2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘
테트라하이드로-피란-4-올(0.45 g, 4.44 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.66 g, 2.96 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.80 g, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, d), 8.01(1H, d), 6.63(1H, m), 5.30(1H, m), 4.01(2H, m), 3.68(2H, m), 2.04(2H, m), 1.85(2H, m)
제조예 59: 3- 아이오도 -2-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일옥시 )-피리딘
테트라하이드로-퓨란-3-올(0.39 g, 4.44 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.66 g, 2.96 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.68 g, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.03(1H, m), 6.65(1H, m), 5.53(1H, m), 4.12(1H, m), 4.06(1H, m), 3.94(2H, m), 2.23(2H, m)
제조예 60: 1- 사이클로뷰톡시 -3- 아이오도 -벤젠
3-아이오도 페놀(0.5 g, 2.27 mmol)을 CH3CN(5 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(2.22 g, 6.81 mmol)를 가하고 브로모사이클로뷰테인(0.21 mL, 2.27 mmol)을 넣어 주었다. 80~85 ℃에서 10 시간 동안 교반한 다음 반응액을 냉각하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 72 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.70-1.57(m, 1H)
제조예 61: 2- 사이클로뷰틸메톡시 -3- 아이오도 -피리딘
사이클로뷰틸-메탄올(0.37 g, 4.31 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.60 g, 2.69 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.75 g, 96 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 8.02(1H, m), 6.63(1H, m), 4.29(2H, d), 2.79(1H, m), 2.12(2H, m), 1.96(4H, m)
제조예 62: 2- 사이클로프로폭시 -3- 아이오도 -피리딘
사이클로프로판올(0.20 g, 3.43 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘 (0.51 g, 2.29 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16(1H, d), 8.01(1H, d), 6.68(1H, m), 4.30(1H, m), 0.82(4H, m)
제조예 63: 2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로필설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 A: 3-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 아이소프로필설판일 -피리딘
제조예 33의 단계 A에서 수득한 3-클로로-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.04 g, 0.213 mmol)과 제조예 238에서 수득한 2-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.086 g, 0.139 mmol)을 제조예 33의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015 g, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 4.05(4H, m), 1.37(6H, d)
단계 B: 2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로필설판일 -피리딘-3-일)-페놀
단계 A에서 수득한 3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.015 g, 0.05 mmol)을 제조예 33의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.012 g, 85 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.33(1H, m), 7.00(3H, m), 5.25(1H, s), 4.06(1H, m), 1.37(6H, d)
제조예 64: N- 사이클로펜틸 -3- 아이오도 -피리딘-2-아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol), 사이클로펜틸아민(0.34 g, 4 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.46 mL, 2.68 mmol)을 3.3 mL의 CH3CN으로 녹인 후 microwave를 이용하여 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.155 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 4.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.75 (2H,m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m)
제조예 65: 6- 클로로 -N-( 사이클로프로필메틸 )피리딘-2-아민
2,6-다이클로로피리딘(0.15 g, 10 mmol), 사이클로프로필메탄아민 (1.3 mL, 15 mmol), (2-바이페닐)다이-tert-뷰틸포스핀(0.15 g, 0.5 mmol) 및 소듐 tert-뷰톡사이드(1.44 g, 15 mmol)를 50 mL의 톨루엔으로 녹인 후 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.11 g, 0.05 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물(0.21 g, 8.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.24 (1H, d), 3.10 (2H, m), 1.06 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.25 (2H, m)
제조예 66: 3- 아이오도 -N- 아이소프로필 -피리딘-2-아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.15 g, 0.67 mmol)과 프로판-2-아민(0.17 mL, 2 mmol)을 이용하여 제조예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.73 (1H, brs), 4.20 (1H, m), 1.25 (6H, d)
제조예 67: N- 사이클로프로필 -3- 아이오도 -피리딘-2-아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.15 g, 0.67 mmol)과 사이클로프로판아민(0.14 mL, 2 mmol)을 이용하여 제조예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 8%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.82 (1H, m), 6.37 (1H, m), 5.17 (1H, brs), 2.78 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.56 (2H, m)
제조예 68: tert - 뷰틸 N-(6- 브로모 -2- 피리딜 ) 카바메이트
6-브로모-피리딘-2-일아민(0.717 g, 4.14 mmol), TEA(0.75 mL, 5.39 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(0.1 g, 0.83 mmol)을 6 mL의 DCM으로 녹인 용액에, 1.4 mL의 DCM에 용해된 tert-뷰톡시카르보닐 tert-뷰틸 카보네이트(1.08 g, 4.96 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 3시간 동안 상온에서 교반한 후 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.648 g, 57 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.20 (1H, brs), 7.12 (1H, d), 1.51 (9H, s)
제조예 69: tert - 뷰틸 N-(6- 브로모 -2- 피리딜 )-N- 아이소프로필 - 카바메이트
제조예 68에서 수득한 tert-뷰틸 N-(6-브로모-2-피리딜)카바메이트(0.2 g, 0.73 mmol)을 2.5 mL의 DMF에 녹인 후 NaH(광유 중 60%, 0.048 g, 1.1 mmmol)를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 2-브로모프로페인(0.14 mL, 1.46 mmol)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.06 g, 26 %)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 7.84 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (6H, d)
제조예 70: N- 사이클로펜틸 -2- 아이오도 -아닐린
2-아이오도아닐린(0.39 g, 1.78 mmol)을 6 mL의 다이클로로에테인으로 녹인 후 사이클로펜탄온(0.15 g, 1.78 mmol)과 아세트산(0.11 mL, 1.96 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.56 g, 2.67 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 DCM으로 추출하여 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 23 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.18 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.40 (1H, t), 4.14 (1H, brs), 3.80 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.53 (2H, m)
제조예 71: 3- 브로모 -N- 사이클로펜틸 -아닐린
3-브로모아닐린(0.306 g, 1.78 mmol)과 사이클로펜탄온(0.15 g, 1.78 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.347 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.98 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.49 (1H, m), 3.77 (2H, m), 2.02 (2H, m) 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.45 (2H, m)
제조예 72: 2- 아이오도 -N-프로필-아닐린
2-아이오도아닐린(0.5 g, 2.3 mmol)과 프로판알(0.22 mL, 3.0 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.39 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.56 (1H, d), 6.42 (1H, t), 4.15 (1H, brs), 3.12 (2H, q), 1.70 (2H, m), 1.03 (3H, t)
제조예 73: N-( 사이클로프로필메틸 )-2- 아이오도 -아닐린
2-아이오도아닐린(0.5 g, 2.3 mmol)과 사이클로프로판카브알데하이드(0.2 mL, 2.76 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.5 g, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H, d), 7.20 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.43 (1H, t), 4.27 (1H, brs), 3.00 (2H, m), 1.15 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.28 (2H, m)
제조예 74: 2- 아이오도 -N- 아이소프로필 -아닐린
2-아이오도아닐린(0.5 g, 2.3 mmol)과 아세톤(0.25 mL, 3.42 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.4 g, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.69 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, t), 4.03 (1H, brs), 3.70 (1H, m), 1.31 (6H, d)
제조예 75: 2- 브로모 -N- 사이클로뷰틸 -아닐린
1,2-다이브로모벤젠(0.3 g, 1.27 mmol), 사이클로뷰틸아민(0.22 mL, 2.54 mmol), Cs2CO3(0.83 g, 2.54 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.073 mg, 0.13 mmol)을 12 mL의 1,4-다이옥산으로 녹인 후 Pd2(dba)3(0.03 g, 0.03 mmol)을 첨가하여 16시간 동안 환류교반하였다. 셀라이트를 통해 고체를 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.136 g, 47%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, d), 7.15 (1H, t), 6.54 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 3.92 (1H, m), 2.45 (2H, m), 1.87 (4H, m)
제조예 76: 3- 브로모 -N-( 사이클로프로필메틸 )아닐린
3-브로모아닐린(0.5 g, 2.9 mmol)과 사이클로프로페인카바알데하이드(0.26 mL, 3.48 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.413 g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.73 (1H, m), 6.51 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 2.93 (2H, d), 1.07 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.24 (2H, m)
제조예 77: 3- 브로모 -N- 아이소프로필 -아닐린
3-브로모아닐린(0.5 g, 2.9 mmol)과 아세톤(0.43 mL, 5.8 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.6 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.46 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.51 (1H, brs), 1.20 (6H, d)
제조예 78: 1-(3- 브로모페닐 ) 피롤리딘
1,3-다이브로모벤젠(1.0 g, 4.24 mmol), 피롤리딘(0.43 mL, 5.0 mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(1.14 g, 11.87 mmol) 및 BINAP(0.2 g, 0.32 mmol)을 17 mL의 톨루엔으로 녹인 후 Pd2(dba)3(0.097 g, 0.1 mmol)을 첨가하여 4시간 동안 환류교반하였다. 셀라이트를 통해 고체를 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.52 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.05 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.26 (4H, m), 2.00 (4H, m)
제조예 79: 3- 브로모 -N-프로필-아닐린
3-브로모아닐린(1.45 g, 8.42 mmol)과 프로판알(0.49 g, 8.42 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.22 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.50 (1H, m), 3.70 (1H, brs), 3.05 (2H, t), 1.66 (2H, m), 1.00 (3H, t)
제조예 80: 3- 브로모 -N- 사이클로뷰틸 -아닐린
1,3-다이브로모벤젠(0.45 mL, 3.7 mmol)과 사이클로뷰틸아민(0.53 g, 7.45 mmol)을 이용하여 제조예 75와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 3% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.66 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.87 (2H, m), 2.42 (2H, m), 1.81 (4H, m)
제조예 81: 2- 브로모 -4- 클로로 -N- 사이클로펜틸 -아닐린
2-브로모-4-클로로아닐린(0.508 g, 2.46 mmol)과 사이클로펜탄온(0.207 g, 2.46 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.083 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.25 (1H, brs), 3.76 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.50 (2H, m)
제조예 82: N- 사이클로펜틸 -4- 플루오로 -2- 아이오도 -아닐린
4-플루오로-2-아이오도-아닐린(2.0 g, 18 mmol)과 사이클로펜탄온(0.195 g, 2.32 mmol)을 이용하여 제조예 70과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.19 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.93 (1H, brs), 3.75 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.51 (2H, m)
제조예 83: 사이클로펜텐 -1-일 트라이플루오로메테인설포네이트
사이클로펜탄온(0.3 g, 3.6 mmol)을 10 mL의 THF으로 녹인 후 -78 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.0M in THF, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 천천히 첨가한 후 -78 ℃에서 50분간 교반하였다. N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(1.17 g, 3.27 mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반한 후 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. Et2O로 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20 ℃에서 감압농축하여 표제 화합물(0.196 g, 27% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 5.63 (1H, m), 2.57 (2H,m), 2.42 (2H, m), 2.03 (2H, m)
제조예 84: 1-( 사이클로펜텐 -1-일)-3-나이트로-벤젠
제조예 83에서 수득한 사이클로펜텐-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트(0.525 g, 2.43 mmol) 및 (3-나이트로페닐)보론산(0.81 g, 4.86 mmol)에 1N NaOH 수용액(7.29 mL, 7.29mmol)과 24 mL의 1,4-다이옥산을 더한 후 N2 gas를 5분간 충전하고 PdCl2(dppf)-DCM(0.10 g, 0.12 mmol)과 DPPF(0.067 g, 0.12 mmol)을 첨가하여 16시간 동안 환류교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.055 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, t), 6.35 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.07 (2H, m)
제조예 85: 3- 사이클로펜틸아닐린
제조예 84에서 수득한 1-(사이클로펜텐-1-일)-3-나이트로-벤젠(0.073 g, 0.39 mmol)을 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.05 (1H, t), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, m), 6.52 (1H, m), 3.59 (2H, brs), 2.90 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.55 (2H, m)
제조예 86: 1- 사이클로펜틸 -3- 아이오도 -벤젠
제조예 85에서 수득한 3-사이클로펜틸아닐린(0.06 g, 0.37 mmol)을 6M HCl 수용액 1.9 mL으로 녹인 후 0 ℃에서 소듐 나이트라이트(0.5M 수용액, 1.2 mL, 0.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 포타슘 아이오다이드(1.0M 수용액, 0.9 mL, 0.9 mmol)를 천천히 첨가하여 40분간 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액을 이용하여 pH 10으로 조절한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(0.07 g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.00 (1H, t), 2.92 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.58 (2H, m)
제조예 87: 1- 브로모 -3-( 사이클로펜틸메틸 )벤젠
0 ℃에서 사이클로펜틸 마그네슘브로마이드(2.0M in Et2O, 2.4 mL, 4.8 mmol)에 촉매량의 코퍼(Ⅰ) 아이오다이드를 넣고 30분간 교반하였다. 10 mL의 THF에 용해된 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(1.0 g, 4 mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.116 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.09 (1H, m), 2.57 (2H, d), 2.06 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.17 (2H, m)
제조예 88: 1- 브로모 -2-( 사이클로펜틸메틸 )벤젠
1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠(1.0 g, 4 mmol)을 이용하여 제조예 87과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.24 g, 25%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.03 (1H, m), 2.74 (2H, d), 2.20 (1H, m), 1.68 (4H, m), 1.26 (4H, m)
제조예 89: 2- 브로모 -6-( 브로모메틸 )피리딘
(6-브로모-2-피리딜)메탄올(0.768 g, 4.08 mmol)과 트라이페닐포스핀(1.12 g, 4.28 mmol)을 7 mL의 DCM으로 녹인 후 0 ℃에서 카본 테트라브로마이드(1.48 g, 4.45 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.527 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, t), 7.42 (2H, m), 4.49 (2H, s)
제조예 90: 2- 브로모 -6-( 다이에톡시포스포릴메틸 )피리딘
제조예 89에서 수득한 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘(0.527 g, 2.1 mmol)과 트라이에틸포스파이트(0.36mL, 2.1 mmol)을 4 mL의 톨루엔으로 녹인 후 5일 동안 환류교반하고 감압농축하여 표제 화합물(0.718 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 7.37 (2H, m), 4.10 (4H, m), 3.38 (2H, d), 1.29 (6H, t)
제조예 91: 2- 브로모 -6-( 사이클로펜틸리딘메틸 )피리딘
제조예 90에서 수득한 2-브로모-6-(다이에톡시포스포릴메틸)피리딘(0.24 g, 0.7 mmol)과 사이클로펜탄온(0.058 mg, 0.7 mmol)을 3.5 mL의 THF로 녹인 후 0 ℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.0M in THF, 0.84 mL, 0.84 mmol)를 천천히 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.115 g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.40 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (2H, m)
제조예 92: 1- 브로모 -2-( 사이클로뷰틸메틸 )벤젠
1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠(0.4 g, 1.6 mmol)과 사이클로뷰틸 마그네슘브로마이드(1.0M in THF)를 이용하여 제조예 87과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 17%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 2.83 (2H, d), 2.67 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.75 (2H, m)
제조예 93: 1- 브로모 -3-( 사이클로뷰틸메틸 )벤젠
1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(0.4 g, 1.6 mmol)과 사이클로뷰틸 마그네슘브로마이드(1.0M in THF)을 이용하여 제조예 87과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03g, 8%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H, m), 2.66 (2H, d), 2.55 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.71 (2H, m)
제조예 94: 2- 브로모 -6-( 사이클로뷰틸리딘메틸 )피리딘
제조예 90에서 수득한 2-브로모-6-(다이에톡시포스포릴메틸)피리딘(0.225 g, 0.73 mmol)과 사이클로뷰탄온(0.051 g, 0.73 mmol)을 이용하여 제조예 91과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.18 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.13 (2H, m)
제조예 95: 1-( 사이클로펜텐 -1-일)-2-나이트로-벤젠
제조예 83에서 수득한 사이클로펜텐-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트(0.196 g, 0.9 mmol)와 (2-나이트로페닐)보론산(0.226 g, 1.36 mmol)을 이용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.085 g, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.35 (2H, m), 5.84 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.02 (2H, m)
제조예 96: 2- 사이클로펜틸아닐린
제조예 95에서 수득한 1-(사이클로펜텐-1-일)-2-나이트로-벤젠(0.085 g, 0.45 mmol)을 이용하여 제조예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.061 g, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, d), 7.01 (1H, t), 6.75 (1H, t), 6.68 (1H, d), 3.66 (2H, brs), 2.98 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.69 (4H, m)
제조예 97: 1- 사이클로펜틸 -2- 아이오도 -벤젠
제조예 96에서 수득한 2-사이클로펜틸아닐린(0.061 g, 0.38 mmol)을 이용하여 제조예 86과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, m), 7.27 (2H, m), 6.87 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m)
제조예 98: 2- 브로모 -6- 사이클로펜틸 -피리딘
2,6-다이브로모피리딘(0.41 g, 1.73 mmol), 코퍼(Ⅰ) 아이오다이드(0.078 g, 0.41 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM(0.167 g, 0.20 mmol)을 3.5 mL의 THF에 녹인 후 N2 gas로 5분간 충전하였다. 반응액에 사이클로펜틸 징크브로마이드(0.5M in THF, 4.1 mL, 2.05 mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 Hex을 첨가한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.175 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, d), 3.14 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.79 (6H, m)
제조예 99: 3- 벤질옥시 -2- 메틸 -피리딘
2-메틸피리딘-3-올(1.25 g, 11 mmol)에 32 mL의 CH3CN과 테트라뷰틸암모늄 하이드록사이드(40wt% 수용액, 2.97 g, 11 mmol)을 첨가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 브로모메틸벤젠(1.37 mL, 11 mmol)과 63 mL의 CH3CN을 첨가하여 4시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.94 g, 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.41 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.07 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.53 (3H, s)
제조예 100: 3- 벤질옥시피리딘 -2- 카브알데하이드
제조예 99에서 수득한 3-벤질옥시-2-메틸-피리딘(0.36 g, 1.8 mmol)을 30 mL의 1,4-다이옥산으로 녹인 후 셀레늄 다이옥사이드(0.4 g, 3.6 mmol)을 첨가하여 4일 동안 환류교반하였다. 반응액에 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.29 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 10.44 (1H, s), 8.41 (1H, m), 7.40 (7H, m), 5.26 (2H, s)
제조예 101: 3- 벤질옥시 -2-(2- 메틸프로프 -1-엔일)피리딘
아이소프로필트라이페닐포스포늄 아이오다이드(0.7 g, 1.6 mmol)에 10 mL의 THF을 첨가하여 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.0M in THF, 1.6 mL, 1.6 mmol)를 천천히 첨가하여 10 분간 교반한 후, 제조예 100에서 수득한 3-벤질옥시피리딘-2-카브알데하이드(0.29 g, 1.35 mmol)을 5 mL의 THF에 녹여서 천천히 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.03g, 9%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, m), 7.37 (5H, m), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, m), 6.57 (1H, s), 5.09 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1.97 (3H, s)
제조예 102: 2- 아이소뷰틸피리딘 -3-올
제조예 101에서 수득한 3-벤질옥시-2-(2-메틸프로프-1-엔일)피리딘(0.03 g, 0.12 mmol)을 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.34 (1H, m), 2.90 (2H, d), 2.54 (1H, m), 0.94 (6H, d)
제조예 103: (2- 아이소뷰틸 -3- 피리딜 ) 트라이플루오로메테인설포네이트
제조예 102에서 수득한 2-아이소뷰틸피리딘-3-올(0.023 g, 0.15 mmol)에 0.8 mL의 DCM과 TEA(0.023 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고 N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(0.06 g, 0.17 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 DCM으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.017 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.25 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.22 (1H, m), 0.95 (6H, d)
제조예 104: 3- 벤질옥시 -2- 브로모 -피리딘
2-브로모-3-피리돌(10 g, 57 mmol)과 브로모메틸벤젠(7.2 mL, 60 mmol)을 이용하여 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(15 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.19 (2H, s)
제조예 105: 3- 벤질옥시 -2- 사이클로펜틸 -피리딘
제조예 104에서 수득한 3-벤질옥시-2-브로모-피리딘(1.32 g, 5 mmol)에 10 mL의 톨루엔과 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.17 g, 0.75 mmol), SPhos(0.62 g, 1.5 mmol)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 반응액에 사이클로펜틸 징크브로마이드(0.5M in THF, 15 mL, 7.5 mmol)을 천천히 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.832 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.40 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.08 (2H, s), 3.64 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.67 (2H, m)
제조예 106: (2- 사이클로펜틸 -3- 피리딜 ) 트라이플루오로메테인설포네이트
제조예 105에서 수득한 3-벤질옥시-2-사이클로펜틸-피리딘(0.5 g, 2 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 50의 단계 B 및 제조예 103과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.376 g, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.72 (2H, m)
제조예 107: 3- 벤질옥시 -2-( 사이클로펜틸리딘메틸 )피리딘
제조예 100에서 수득한 3-벤질옥시피리딘-2-카브알데하이드(0.3 g, 1.4 mmol)와 사이클로펜틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(0.87 g, 2.11 mmol)를 이용하여 제조예 101과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.096 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.32 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.84 (2H, m), 2.54 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m)
제조예 108: [2-( 사이클로펜틸메틸 )-3- 피리딜 ] 트라이플루오로메테인설포네이트
제조예 107에서 수득한 3-벤질옥시-2-(사이클로펜틸리딘메틸)피리딘(0.096 g, 0.36 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 50의 단계 B 및 제조예 103과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 36%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.25 (1H, m), 2.92 (2H, d), 2.37 (1H, m), 1.72 (4H, m), 1.56 (2H, m), 1.26 (2H, m)
제조예 109: 에틸 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 플루오로 -3- 피리딜 ) 페녹시 ] 뷰타노에이트
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.394 g, 1.77 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.72 g, 1.94 mmol)를 이용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.55 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.15 (2H, m), 4.25 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
제조예 110: 4-(3- 아이오도 -2- 피리딜 ) 몰포린
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 몰포린(0.35 g, 4 mmol)을 이용하여 제조예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, m), 8.07 (1H, m), 6.68 (1H, m), 3.88 (4H, m), 3.28 (4H, m)
제조예 111: 3- 아이오도 -N-( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )피리딘-2-아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 4-아미노메틸테트라하이드로피란(0.46 g, 4 mmol)을 이용하여 제조예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.24 g, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.81 (1H, m), 6.32 (1H, m), 5.00 (1H, brs), 4.00 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.36 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.38 (2H, m)
제조예 112: 메틸 (2R)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 프로파노에이트
제조예 2의 단계 A에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-페놀(2.57 g, 12.3 mmol)과 (S)-메틸 락테이트(1.28 g, 12.3 mmol)을 이용하여 제조예 27의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(3.28 g, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 4.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.62 (3H, d)
제조예 113: (2R)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 )프로판-1-올
제조예 112에서 수득한 메틸 (2R)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로파노에이트(3.28 g, 11.1 mmol)을 이용하여 제조예 30의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(2.80 g, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.70 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 1.31 (3H, d)
제조예 114: (2R)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 프로판알
75 mL의 DCM에 옥살릴 클로라이드(1.08 mL, 12.6 mmol)를 첨가하고 -78 ℃로 냉각하였다. 37 mL의 DCM에 용해된 DMSO(1.93 mL, 27.3 mmol)를 천천히 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 제조예 113에서 수득한 (2R)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로판-1-올(2.80 g, 10.48 mmol)를 37 mL의 DCM에 녹인 용액과 TEA(7.0 mL, 50 mmol)을 차례로 천천히 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 1N HCl 수용액을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.28 g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 7.13 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.48 (3H, d)
제조예 115: 메틸 (Z,4R)-4-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 펜트 -2- 에노에이트
비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트(1.2 g, 3.77 mmol)를 30 mL의 THF에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 소듐 아이오다이드(0.67 g, 4.52 mmol)와 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.62 mL, 4.15 mmol)을 차례로 첨가하였다. 10분 후 -78 ℃로 냉각하고 제조예 114에서 수득한 (2R)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로판알(1.0 g, 3.77 mmol)을 THF 8 mL에 녹인 채로 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (2H, m), 6.37 (1H, m), 5.81 (2H, m), 3.68 (3H, s), 1.51 (3H, d)
제조예 116: 메틸 (4R)-4-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 펜타노에이트
제조예 115에서 수득한 메틸 (Z,4R)-4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)펜트-2-에노에이트(0.66 g, 2 mmol)를 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.45 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.27 (3H, d)
제조예 117: 메틸 (4R)-4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메? -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 페녹시 ] 펜타노에이트
제조예 116에서 수득한 메틸 (4R)-4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)펜타노에이트(0.45 g, 1.4 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.062 g, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, d)
제조예 118: 메틸 (2S)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 프로파노에이트
제조예 2의 단계 A에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-페놀(1.0 g, 4.7 mmol)과 (R)-메틸 락테이트(0.49 g, 4.7 mmol)을 이용하여 제조예 27의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.17 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 4.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.62 (3H, d)
제조예 119: (2S)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 )프로판-1-올
제조예 118에서 수득한 메틸 (2S)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로파노에이트(1.17 g, 4.0 mmol)을 이용하여 제조예 30의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.9 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.70 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 1.31 (3H, d)
제조예 120: (2S)-2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 프로판알
제조예 119에서 수득한 (2S)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로판-1-올(0.9 g, 3.3 mmol)을 이용하여 제조예 114와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.61 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 7.13 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.48 (3H, d)
제조예 121: 에틸 (E,4S)-4-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 펜트 -2- 에노에이트
제조예 120에서 수득한 (2S)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)프로판알(0.61 g, 2.3 mmol)과 에틸 (트라이페닐포스포라닐리딘)아세테이트(0.8 g, 2.3 mmol)을 이용하여 제조예 50의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.69 g, 90%, E/Z=2/1)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (Z-아이소머) 7.05 (2H, m), 6.34 (1H, m), 5.81 (2H, m), 4.14 (2H, q), 1.51 (3H, d), 1.26 (3H, t)
(E-아이소머) δ 7.08 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.03 (1H, d), 4.83 (1H, m), 4.20 (2H, q), 1.48 (3H, d), 1.29 (3H, t)
제조예 122: 에틸 (4S)-4-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ) 펜타노에이트
제조예 121에서 수득한 에틸 (E,4S)-4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)펜트-2-에노에이트(0.49 g, 1.4 mmol) 을 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.326 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.14 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.27 (6H, m)
제조예 123: 에틸 (4S)-4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 페녹시 ] 펜타노에이트
제조예 122에서 수득한 에틸 (4S)-4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)펜타노에이트(0.326 g, 1 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.237 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 4.37 (1H, m), 4.13 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.27 (6H, m)
제조예 124: 1-(6- 클로로 -2- 피리딜 )-N,N- 다이메틸 - 피롤리딘 -3-아민
2,6-다이클로로피리딘(1 g, 6.75 mmol)과 N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.77 g, 6.75 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.42 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (1H, t), 6.52 (1H, m), 6.20 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.23 (1H, m), 1.93 (1H, m)
제조예 125: 2- 클로로 -6- 아이소프로필설판일 -피리딘
2,6-다이클로로피리딘(3.0 g, 20.3 mmol)과 프로페인-2-싸이올(1.88 mL, 20.3 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(3.63 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, t), 7.05(1H, t), 6.98(1H, t), 4.00(1H, m), 1.40(6H, d)
제조예 126: 2- 클로로 -6- 페녹시 -피리딘
2,6-다이클로로피리딘(2.0 g, 13.5 mmol)과 페놀(1.4 mL, 14.9 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(3.5 g, 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62(1H, t), 7.41(2H, m), 7.21(1H, t), 7.14(2H, d), 6.74(2H, d)
제조예 127: 2- 브로모 -5- 메톡시 -페놀
3-메톡시-페놀(1 g, 8.05 mmol)을 4 mL의 CS2에 녹인 후 Br2(0.4 mL)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 고체 상태의 표제 화합물(1.05 g, 64 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, d), 6.59 (1H, m), 6.40 (1H, m), 5.45 (1H, s), 3.79 (3H, s).
제조예 128: 1- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -4- 메톡시 -벤젠
제조예 127 에서 수득한 2-브로모-5-메톡시-페놀(0.2 g, 0.98 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.16 mL) 및 Cs2CO3(0.96 g)를 이용하여 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.26 g, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (1H, d), 6.47 (1H, m), 6.36 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.88 (6H, m), 1.61 (2H, m).
제조예 129: 2- 브로모 -1- 사이클로펜틸옥시 -4- 플루오로 -벤젠
2-브로모-4-플루오로-페놀(0.3 g, 1.57 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.25 mL) 및 Cs2CO3 (1.53 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.38 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.82 (1H, m), 4.73 (1H, m), 1.86 (6H, m), 1.62 (2H, m).
제조예 130: 3- 브로모 -5- 메틸 -피리딘-2-올
5-메틸-피리딘-2-올(1 g, 9.16 mmol) 및 Br2(0.47 mL)를 제조예 127과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.7 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (1H, s), 7.22 (1H, s), 2.10 (3H, s).
제조예 131: 3- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -5- 메틸 -피리딘
제조예 130에서 수득한 3-브로모-5-메틸-피리딘-2-올(0.5 g, 2.66 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.43 mL) 및 Cs2CO3(2.6 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.25 g, 37%)을 수득하였다.
H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (1H, s), 7.60 (1H, s), 5.38 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.61 (2H, m).
제조예 132: 1- 브로모 -2- 아이소프로폭시 -4- 메톡시 -벤젠
제조예 127 에서 수득한 2-브로모-5-메톡시-페놀(0.2 g, 0.98 mmol), 2-브로모-프로페인(0.14 mL) 및 Cs2CO3(0.96 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.23 g, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, d), 6.48 (1H, m), 6.39 (1H, m), 4.51 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.37 (6H, d).
제조예 133: 3- 브로모 -2- 아이소프로폭시 -5- 메틸 -피리딘
제조예 130에서 수득한 3-브로모-5-메틸-피리딘-2-올(0.3 g, 2.66 mmol), 2-브로모-프로페인(0.22 mL) 및 Cs2CO3(1.56 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.09 g, 25%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 7.62 (1H, s), 5.26 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.35 (6H, d).
제조예 134: 2- 브로모 -4- 플루오로 -1- 아이소프로폭시 -벤젠
2-브로모-4-플루오로-페놀(0.3 g, 1.57 mmol), 2-브로모-프로페인(0.22 mL) 및 Cs2CO3(1.53 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.33 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.44 (1H, m), 1.32 (6H, d).
제조예 135: 3- 브로모 -6- 메틸 -피리딘-2-올
6-메틸-피리딘-2-올(0.3 g, 2.7 mmol) 및 Br2(0.14 mL)를 제조예 127과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.09 g, 18%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (1H, d), 6.32 (1H, d), 2.43 (3H, s).
제조예 136: 3- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -6- 메틸 -피리딘
제조예 135에서 수득한 3-브로모-6-메틸-피리딘-2-올(0.09 g, 0.50 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.08 mL) 및 Cs2CO3(0.49 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, d), 6.40 (1H, d), 5.30 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.61 (2H, m).
제조예 137: 2- 브로모 -6- 플루오로 -4- 메틸 -페놀
2-플루오로-4-메틸-페놀(0.4 g, 3.17 mmol) 및 Br2(0.16 mL)를 제조예 127과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.37 g, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07 (1H, s), 6.87 (1H, m), 5.32 (1H, s), 2.26 (3H, s).
제조예 138: 1- 브로모 -3- 플루오로 -2- 아이소프로폭시 -5- 메틸 -벤젠
제조예 137에서 수득한 2-브로모-6-플루오로-4-메틸-페놀(0.10 g, 0.49 mmol), 2-브로모-프로페인(0.07 mL) 및 Cs2CO3(0.48 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.11 g, 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, s), 6.84 (1H, m), 4.45 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.34 (6H, d).
제조예 139: 1- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸 -2- 프로폭시 -벤젠
제조예 137에서 수득한 2-브로모-6-플루오로-4-메틸-페놀(0.10 g, 0.49 mmol), 1-브로모-프로페인(0.07 mL) 및 Cs2CO3(0.48 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (1H, s), 6.83 (1H, m), 3.99 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.05 (3H, t).
제조예 140: 1- 브로모 -2,4- 다이프로폭시 -벤젠
4-브로모-벤젠-1,3-다이올(0.1 g, 0.53 mmol), 1-브로모-프로페인(0.10 mL) 및 Cs2CO3(0.52 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.13 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (1H, d), 6.46 (1H, m), 6.36 (1H, m), 3.94 (2H, t), 3.86 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.06 (3H, t), 1.02 (3H, t).
제조예 141: 2- 브로모 -3- 플루오로 -4- 메틸 -페놀
3-플루오로-4-메틸-페놀(0.3 g, 2.38 mmol) 및 Br2(0.12 mL)를 제조예 127 와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.37 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.03 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.35 (1H, s), 2.26 (3H, s).
제조예 142: 2- 브로모 -1- 사이클로펜틸옥시 -3- 플루오로 -4- 메틸 -벤젠
제조예 141에서 수득한 2-브로모-3-플루오로-4-메틸-페놀(0.10 g, 0.49 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.08 mL) 및 Cs2CO3(0.48 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.09 g, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (1H, m), 6.84 (1H, m), 4.66 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.90 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.60 (2H, m).
제조예 143: 2- 브로모 -6- 플루오로 -페놀
2-플루오로-페놀(0.32 g, 2.85 mmol) 및 Br2(0.14 mL)를 제조예 127과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.53 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, d), 6.88 (1H, t), 5.20 (1H, s).
제조예 144: 1- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -3- 플루오로 -벤젠
제조예 143에서 수득한 2-브로모-6-플루오로-페놀(0.10 g, 0.52 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.08 mL) 및 Cs2CO3(0.51 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.13 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.83 (1H, t), 4.75 (1H, m), 1.89-1.78 (6H, m), 1.63 (2H, m).
제조예 145: 1- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -3- 플루오로 -5- 메틸 -벤젠
제조예 137에서 수득한 2-브로모-6-플루오로-4-메틸-페놀(0.10 g, 0.49 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.08 mL) 및 Cs2CO3(0.48 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, s), 6.84 (1H, d), 4.87 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.94 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.60 (2H, m).
제조예 146: 에틸 6-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 헥사노에이트
제조예 2의 단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.11 g, 4.34 mmol)과 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.97 g, 4.34 mmol), Cs2CO3(2.83 g, 8.68 mmol)에 15 mL의 CH3CN을 첨가한 후 2시간 동안 환류교반하였다. 고체를 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(1.4 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 4.17 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.32 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (3H, t)
제조예 147: 5-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페녹시 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 4의 단계 A에서 수득한 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.50 g, 2.10 mmol)과 에틸 5-브로모펜타노에이트(0.53 g, 2.52 mmol), Cs2CO3(1.37 g, 4.20 mmol)에 7 mL의 CH3CN을 첨가한 후 2시간 동안 환류교반하였다. 고체를 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.40 g, 52 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (2H, t), 6.92 (1H, t), 4.13 (2H, q), 4.06 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.92-1.77 (4H, m), 1.32 (12H, s), 1.24(3H, t)
제조예 148: 4-(4- 브로모 - 페닐설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
4-브로모-벤젠싸이올(0.5 g, 2.64 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.11 g, 2.64 mmol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.42 mL, 2.91 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.80 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 7.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 2.93 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.24 (3H, t).
제조예 149: 4-(3'- 하이드록시 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 148에서 수득한 4-(4-브로모-페닐설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.92 g, 3.04 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.42 g, 3.04 mmol), 3 mL의 2M Na2CO3 용액 및 Pd(PPh3)4(0.18 g, 0.15 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.27 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.28 (1H, t), 7.13 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.81 (1H, m), 5.00 (1H, s), 4.13 (2H, q), 2.99 (2H, t), 2.49 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.25 (3H, t).
제조예 150: [1-(1- 메톡시카르보닐메틸 - 사이클로프로필메틸다이설판일메틸 )-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터
(1-머캅토메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터(1 g, 6.2 mmol)를 20 mL의 메탄올에 녹인 후 I2(0.79 g, 3.1 mmol)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.80 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.68 (6H, s), 2.89 (4H, s), 2.44 (4H, s), 0.62 (4H, m), 0.56 (4H, m).
제조예 151: [1-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일메틸 )- 사이클로프로필 ]-아세트산 메틸 에스터
제조예 150에서 수득한 [1-(1-메톡시카보닐메틸-사이클로프로필메틸다이설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.40 g, 1.25 mmol)과 4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐아민(0.2 g, 0.96 mmol)을 75 ℃에서 N2 gas로 충전하였다. 아이소펜틸 나이트라이트(0.33 mL, 2.50 mmol)를 천천히 적가한 후 75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 3.66 (3H, s), 2.99 (2H, s), 2.55 (2H, s), 0.45 (2H, m), 0.36 (2H, m).
제조예 152: [1-(3,5- 다이플루오로 -3'- 하이드록시 - 바이페닐 -4- 일설판일메틸 )- 사이클로프로필 ]-아세트산 메틸 에스터
제조예 151에서 수득한 [1-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.10 g, 0.28 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.04 g, 0.28 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 용액 및 Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 19%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.12 (3H, m), 7.03 (1H, s), 6.89 (1H, m), 5.51 (1H, s), 3.65 (3H, s), 3.00 (2H, s), 2.57 (2H, s), 0.45-0.39 (4H, m).
제조예 153: 메톡시카르보닐메틸다이설판일 -아세트산 메틸 에스터
머캅토-아세트산 메틸 에스터(1 g, 9.4 mmol)와 I2(1.19 g, 4.7 mmol)를 제조예 150과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.50 g, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.75 (6H, s), 3.58 (4H, s).
제조예 154: (4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 )-아세트산 메틸 에스터
제조예 153에서 수득한 메톡시카보닐메틸다이설판일-아세트산 메틸 에스터(0.9 g, 4.28 mmol), 4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐아민(0.5 g, 2.40 mmol) 및 아이소펜틸 나이트라이트(0.84 mL, 6.25 mmol)를 제조예 151과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 42 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.52 (2H, s).
제조예 155: (3,5- 다이플루오로 -3'- 하이드록시 - 바이페닐 -4- 일설판일 )-아세트산 메틸 에스터
제조예 154에서 수득한 (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터(0.12 g, 0.40 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.06 g, 0.40 mmol), 0.4 mL의 2M Na2CO3 용액 및 Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.02 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.11 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, m), 4.84 (1H, s), 3.69 (3H, s), 3.58 (2H, s).
제조예 156: (3'- 사이클로펜틸옥시 -3,5- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일설판일 )-아세트산 메틸 에스터
제조예 155에서 수득한 (3,5-다이플루오로-3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일)-아세트산 메틸 에스터(0.037 g, 0.12 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.02 mL) 및 Cs2CO3(0.12 g, 0.36 mmol)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, t), 7.16 (2H, d), 7.07 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.92-1.80 (6H, m), 1.63 (2H, m).
제조예 157: 2-(3'- 사이클로펜틸옥시 -3,5- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일설판일 )-에탄올
제조예 156에서 수득한 (3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-아세트산 메틸 에스터(0.034 g, 0.09 mmol)를 1 mL의 THF로 녹인 후 0 ℃에서 LiBH4(0.09 g, 0.18 mmol)를 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.027 g, 87 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, t), 7.16 (2H, d), 7.07 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.65 (2H, q), 3.04 (2H, t), 2.24 (1H, t), 1.92-1.80 (6H, m), 1.63 (2H, m).
제조예 158: 4-(2- 클로로 - 에틸설판일 )-3'- 사이클로펜틸옥시 -3,5- 다이플루오로 - 바이페닐
제조예 157에서 수득한 2-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-에탄올(0.027 g, 0.08 mmol)을 1 mL의 CH3CN에 녹인 후 0 ℃에서 SOCl2(0.01 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 표제 화합물(0.028 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 7.17 (2H, d), 7.08 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.62 (2H, t), 3.17 (2H, t), 1.93-1.81 (6H, m), 1.64 (2H, m).
제조예 159: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 148에서 수득한 4-(4-브로모-페닐설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.83 g, 2.7 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.76 g, 3.0 mmol), 포타슘 아세테이트(0.67 g, 6.8 mmol) 및 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.20 g, 0.27 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.73 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, d), 7.27 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.99 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (3H, t).
제조예 160: 4-(4- 메톡시 - 벤질설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
(4-메톡시-페닐)-메탄싸이올(0.5 g, 3.24 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.13 g, 3.24 mmol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.51 mL, 3.57 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.70 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, d), 6.83 (2H, d), 4.12 (2H, q), 3.79 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.43 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.24 (3H, t).
제조예 161: 4- 머캅토 - 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 160에서 수득한 4-(4-메톡시-벤질설판일)-뷰티르산 에틸 에스터 (0.7 g, 2.61 mmol)를 5 mL의 TFA에 녹인 후 아니솔(1.5 mL), 트라이플루오로메탄설폰산(0.5 mL)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.13 (2H, q), 3.11 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.26 (3H, t).
제조예 162: 3',4',5'- 트라이플루오로 - 바이페닐 -3-올
5-브로모-1,2,3-트라이플루오로-벤젠(0.20 g, 0.95 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.13 g, 0.95 mmol), 0.9 mL의 2M Na2CO3 수용액 및 Pd(PPh3)4(0.055 g, 0.05 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.18 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, t), 7.17 (2H, m), 7.06 (1H, m), 6.95 (1H, s), 6.85 (1H, m), 4.91 (1H, s).
제조예 163: 3'- 사이클로뷰톡시 -3,4,5- 트라이플루오로 - 바이페닐
제조예 162에서 수득한 3',4',5'-트라이플루오로-바이페닐-3-올(0.05 g, 0.22 mmol), 브로모-사이클로뷰테인(0.03 mL) 및 Cs2CO3(0.22 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.15 (2H, m), 7.04 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.82 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m).
제조예 164: 3,4,5- 트라이플루오로 -3'- 아이소프로폭시 - 바이페닐
제조예 162에서 수득한 3',4',5'-트라이플루오로-바이페닐-3-올(0.05 g, 0.22 mmol), 2-브로모-프로페인(0.03 mL) 및 Cs2CO3(0.22 g)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.18 (2H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.89 (1H, m), 4.60 (1H, m), 1.35 (6H, d).
제조예 165: 4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,3,2] 다이옥사보롤란
5-브로모-1,2,3-트라이플루오로-벤젠(0.50 g, 2.37 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.66 g, 2.61 mmol), 포타슘 아세테이트(0.58 g, 5.92 mmol) 및 트랜스-다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.17 g, 0.24 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.24 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36 (2H, m), 1.35 (12H, s).
제조예 166: 2- 프로폭시 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.03 g, 0.12 mmol)과 제조예 227에서 수득한 2-브로모-6-프로폭시-피리딘(0.027, 0.13 mmol), 0.2 mL의 2M Na2CO3 수용액 및 Pd(PPh3)4(0.007 g, 0.006 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (3H, m), 7.23 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.35 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.05 (3H, t).
제조예 167: 2- 아이소프로폭시 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.054 g, 0.21 mmol)과 제조예 228에서 수득한 2-브로모-6-아이소프로폭시-피리딘(0.050 g, 0.23 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액 및 Pd(PPh3)4(0.012 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 32%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.44 (1H, m), 1.40 (6H, d).
제조예 168: 4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤젠싸이올
단계 A: 4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤젠설폰일 클로라이드
CuCl2(0.77 g, 5.77 mmol)을 200 mL의 물에 녹인 후 0 ℃에서 SOCl2(29 mL, 0.40 mol)를 넣고 상온에서 18시간 교반하였다. 4-브로모-2,6-다이플루오로아닐린(20 g, 0.096 mol)을 240 mL의 HCl과 900 mL의 물에 녹인 후 0 ℃에서 NaNO2 (7 g, 0.10 mol)를 200 mL의 물에 녹인 용액을 넣고, 만들어 놓은 싸이오닐클로라이드 용액을 넣어 상온에서 1시간 동안 반응시켜 고체 상태의 표제 화합물(24 g, 85 %)을 수득하였다.
단계 B: 4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤젠싸이올
단계 A에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (24 g, 0.08 mol)을 270 mL의 THF에 녹인 후 PPh3(75 g, 0.28 mol)를 넣고 상온에서 15분 교반하고 물을 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15 g, 83 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 3.58 (1H, s).
제조예 169: 4-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 168에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤젠싸이올(15 g, 0.066 mol), NaH(광유 중 60%, 2.6 g, 0.066 mol) 및 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(10 mL, 0.073 mol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(18.56 g, 82 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.24 (3H, t).
제조예 170: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 169에서 수득한 4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(11.6 g, 0.034 mol), 비스(피나콜라토)다이보론(9.5 g, 0.038 mol), 포타슘 아세테이트(8.4 g, 0.085 mol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(2.5 g, 0.003 mol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(10.6 g, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, d), 4.09 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.22 (3H, t).
제조예 171: 2- 프로폭시 -3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.05 g, 0.19 mmol)과 제조예 202에서 수득한 3-아이오도-2-프로폭시-피리딘(0.056 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.31 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.00 (3H, t).
제조예 172: 2- 아이소프로필설판일 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 201에서 수득한 2-브로모-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.049 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.11 (1H, m), 1.46 (6H, d).
제조예 173: 2- 프로필설판일 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 229에서 수득한 2-브로모-6-프로필설판일-피리딘(0.049 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.22 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.09 (3H, t).
제조예 174: 2- 사이클로뷰틸설판일 -3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.062 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.056 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (3H, m), 4.43 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.05 (4H, m).
제조예 175: 2- 사이클로뷰톡시 -3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 200에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.059 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 18%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.25 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.68 (1H, m).
제조예 176: 2- 사이클로펜틸설판일 -3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.065 g, 0.21 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.10 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
제조예 177: 4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤젠설폰일 클로라이드
4-브로모-2-플루오로아닐린(1 g, 5.26 mmol)을 제조예 168의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.49 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H, m), 7.55 (2H, m).
제조예 178: 4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤젠싸이올
제조예 177에서 수득한 4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(0.49 g, 1.79 mmol)을 제조예 168의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.37 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, m), 7.16 (2H, m), 3.57 (1H, s).
제조예 179: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 178에서 수득한 4-브로모-2-플루오로-벤젠싸이올(0.37 g, 1.81 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.07 g, 1.81 mmol), 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터(0.28 mL, 1.99 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.43 g, 75 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (3H, m), 4.12 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t).
제조예 180: 4-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 179에서 수득한 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.43 g, 1.36 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.34 g, 1.50 mmol), 포타슘 아세테이트(0.33 g, 3.4 mmol), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.10 g, 0.14 mmol)을 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.27 g, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, t), 4.11 (2H, q), 2.98 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.24 (3H, t).
제조예 181: 2- 사이클로뷰톡시 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 230에서 수득한 2-브로모-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.044 g, 0.19 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.25 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m).
제조예 182: 2- 사이클로펜틸옥시 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 231에서 수득한 2-브로모-6-(사이클로펜톡시)피리딘(0.047 g, 0.19 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67-7.59 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.49 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.65 (2H, m).
제조예 183: 2- 사이클로프로필메톡시 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.04 g, 0.15 mmol)과 제조예 232에서 수득한 2-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘(0.035 g, 0.15 mmol), 0.2 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.01 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.034 g, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (3H, m), 7.24 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.23 (2H, d), 1.33 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m).
제조예 184: 2- 사이클로뷰틸설판일 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 233에서 수득한 2-브로모-6-사이클로뷰틸설판일-피리딘(0.047 g, 0.19 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.41 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.20-2.10 (4H, m).
제조예 185: 2- 사이클로펜틸설판일 -6-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-피리딘
제조예 165에서 수득한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-[1,3,2]다이옥사보롤레인(0.050 g, 0.19 mmol)과 제조예 234에서 수득한 2-브로모-6-사이클로펜틸설판일-피리딘(0.050 g, 0.19 mmol), 0.3 mL의 2M Na2CO3 수용액, Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.042 g, 71%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.13 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80-1.63 (6H, m).
제조예 186: 4-(2'- 하이드록시 -5'- 메틸 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.28 mmol)과 2-브로모-4-메틸-페놀(0.038 ml, 0.31 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.02 (2H, m), 6.86 (1H, d), 5.00 (1H, s), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.30 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t).
제조예 187: 4-(2'- 사이클로펜틸옥시 -5'- 메틸 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 186에서 수득한 4-(2'-하이드록시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.02 g, 0.06 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.01 mL) 및 Cs2CO3(0.06 g, 0.18 mmol)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, m), 6.85 (1H, d), 4.67 (1H, m), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.48 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m), 1.25 (3H, t).
제조예 188: 2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
단계 A: 2-(4- 브로모 - 페닐설판일 )-프로피온산 메틸 에스터
4-브로모-벤젠싸이올(0.5 g, 2.64 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.11 g, 2.64 mmmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(0.32 mL, 2.91 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.58 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (2H, d), 7.30 (2H, d), 3.76 (1H, q), 3.66 (3H, s), 1.47 (3H, d).
단계 B: 2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-브로모-페닐설판일)-프로피온산 메틸 에스터(0.62 g, 2.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.63 g, 2.4 mmol), 포타슘 아세테이트(0.55 g, 5.6 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.16 g, 0.22 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 42%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.88 (1H, q), 3.67 (3H, s), 1.51 (3H, d), 1.33 (12H, s).
제조예 189: 2-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 188에서 수득한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.15 g, 0.46 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.16 g, 0.56 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.68 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82-1.58 (6H, m), 1.53 (3H, d)
제조예 190: (E)-4-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜트 -2-엔산 에틸 에스터
제조예 189에서 수득한 2-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.07 g, 0.19 mmol)를 1 mL의 DCM에 녹인 후 -78 ℃에서 DIBAL-H(1.5M 톨루엔, 0.15 mL, 0.21 mol)를 넣고, NaH(광유 중 60%, 0.009 g, 0.23 mmmol), 트라이에틸 포스포노아세테이트(0.053 g, 0.23 mmol)을 1 mL의 DCM에 녹인 후 30분 동안 교반시킨 용액을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 KNa 타트레이트 수용액을 첨가한 후 DCM로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.023 g, 29 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.90 (2H, m), 5.64 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.85 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.82-1.58 (6H, m), 1.46 (3H, d), 1.24 (3H, t).
제조예 191: 4-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 190에서 수득한 (E)-4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜트-2-엔산 에틸 에스터(0.023 g, 0.06 mmol)를 0.8 mL의 에탄올과 0.3 mL의 THF에 녹인 후 코발트(II) 클로라이드 6수화물(0.016 g, 0.07 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 NaBH4(0.005 g, 0.14 mol)를 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 Et2O로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 43 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.53 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.81-1.60 (6H, m), 1.35 (3H, d), 1.24 (3H, t).
제조예 192: 2-[4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 188에서 수득한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.15 g, 0.46 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.15 g, 0.56 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.47 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.39 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.69 (3H, s), 1.55 (3H, d), 1.33 (6H, d)
제조예 193: (E)-4-[4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜트 -2-엔산 에틸 에스터
제조예 192에서 수득한 2-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.054 g, 0.16 mmol), DIBAL-H(1.5M 톨루엔, 0.12 mL, 0.18 mol), NaH(광유 중 60%, 0.008 g, 0.19 mmmol) 및 트라이에틸 포스포노아세테이트(0.044 g, 0.19 mmol)를 제조예 190과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.92 (2H, m), 5.67 (1H, d), 5.39 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3.85 (1H, m), 1.46 (3H, d), 1.34 (6H, d), 1.25 (3H, t).
제조예 194: 2-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 )-프로피온산 메틸 에스터
제조예 168에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤젠싸이올(0.45 g, 2.0 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.08 g, 2.0 mmmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(0.24 mL, 2.2 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.52 g, 83 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (2H, d), 3.72 (1H, q), 3.69 (3H, s), 1.45 (3H, d).
제조예 195: 2-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 194에서 수득한 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일)-프로피온산 메틸 에스터(0.52 g, 1.67 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.47 g, 1.84 mmol), 포타슘 아세테이트(0.41 g, 4.18 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.12 g, 0.17 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.27 g, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (2H, d), 3.80 (1H, q), 3.64 (3H, s), 1.46 (3H, d), 1.33 (12H, s).
제조예 196: 2-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 195에서 수득한 2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.1 g, 0.28 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.12 g, 0.42 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.052 g, 47%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.22 (2H, d), 6.95 (1H, m), 5.54 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.66 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m), 1.48 (3H, d).
제조예 197: (E)-4-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 -페닐설판일]- 펜트 -2- 엔산 에틸 에스터
제조예 196에서 수득한 2-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.052 g, 0.13 mmol), DIBAL-H(1.5M 톨루엔, 0.10 mL, 0.14 mol), NaH(광유 중 60%, 0.006 g, 0.16 mmmol) 및 트라이에틸 포스포노아세테이트(0.035 g, 0.16 mmol)를 제조예 190과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.95 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.60 (1H, d), 5.52 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.95 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.81-1.64 (6H, m), 1.48 (3H, d), 1.24 (3H, t).
제조예 198: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 195에서 수득한 2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.1 g, 0.28 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.13 g, 0.42 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.064 g, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.07 (3H, m), 4.10 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.19 (2H, m), 1.72-1.55 (6H, m), 1.54 (3H, d).
제조예 199: (E)-4-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 ]- 펜트 -2- 엔산 에틸 에스터
제조예 196에서 수득한 2-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.064 g, 0.15 mmol), DIBAL-H(1.5M 톨루엔, 0.11 ml, 0.17 mol), NaH(광유 중 60%, 0.008 g, 0.19 mmmol) 및 트라이에틸 포스포노아세테이트(0.042 g, 0.19 mmol)를 제조예 190과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.039 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.81 (1H, m), 5.60 (1H, d), 4.15 (3H, m), 3.95 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.72-1.51 (6H, m), 1.47 (3H, d), 1.25 (3H, t).
제조예 200: 2- 사이클로뷰톡시 -3- 아이오도 -피리딘
사이클로뷰탄올(0.064 g, 1.34 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.2 g, 0.89 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.16 g, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 5.18(1H, m), 2.47 (2H, m), 2.20(2H, m), 1.84(1H, m), 1.67(1H, m)
제조예 201: 2- 브로모 -6- 아이소프로필설판일 -피리딘
2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol) 및 Cs2CO3(0.41 g, 1.27 mmol)을 4 mL의 DMF에 녹인 후 프로페인-2-싸이올(0.08 mL, 0.84 mmol)을 넣고 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 89 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.98 (1H, m), 1.41 (6H, d).
제조예 202: 3- 아이오도 -2- 프로폭시 -피리딘
프로판올(0.1 mL, 1.34 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.2 g, 0.89 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.11 g, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.28(2H, t), 1.82(2H, m), 1.04(3H, t)
제조예 203: 3- 아이오도 -2- 프로필설판일 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(2.08 g, 9.3 mmol)과 프로페인-1-싸이올(0.89 mL, 9.8 mmol)에 31 mL의 CH3CN을 가한 후 Cs2CO3(3.33 g, 10.2 mmol)을 더하여 5시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 고체를 여과하여 얻은 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.58 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.71 (1H, m), 3.13 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.06 (3H, t)
제조예 204: 3- 아이오도 -2- 피롤리딘 -1-일-피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)을 5 mL의 DMF에 녹인 후 TEA(0.19 mL, 1.34 mmol)과 피롤리딘(0.17 mL, 2.02 mmol)을 넣고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.36 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.97 (1H, m), 6.39 (1H, m), 3.65 (4H, m), 1.92 (4H, m).
제조예 205: 3-[(3- 아이오도 -2- 피리딜 ) 옥시 ]-5- 메틸 - 아이소옥사졸
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 5-메틸아이소옥사졸-3-올(0.147 g, 1.47 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.15 g, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (2H, m), 6.87 (1H, m), 6.03 (1H, s), 2.44 (3H, s)
제조예 206: 2-[(3- 아이오도 -2- 피리딜 ) 옥시 ]-N,N- 다이메틸 - 에탄아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 2-(다이메틸아미노)에탄올(0.131 g, 1.47 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.29 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.46 (2H, t), 2.79 (2H, t), 2.38 (6H, s)
제조예 207: 2-[2-(아지리딘-1-일) 에톡시 ]-3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 2-(아지리딘-1-일)에탄올(0.117 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.19 g, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.52 (2H, t), 2.65 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.35 (2H, m)
제조예 208: 2-(3- 퓨릴메톡시 )-3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 3-퓨릴메탄올(0.132 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.36 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.53 (1H, m), 5.30 (2H, s)
제조예 209: 2-(2- 퓨릴메톡시 )-3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 2-퓨릴메탄올(0.132 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.334 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 8.03 (1H, m), 7.44 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.37 (1H, m), 5.38 (2H, s)
제조예 210: 3- 아이오도 -2-[(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 ]피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(0.137 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 8.04 (1H, m), 6.67 (1H, m), 4.68 (2H, d), 4.46 (2H, d), 4.40 (2H, s), 1.48 (3H, s)
제조예 211: 3- 아이오도 -2-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일메톡시 )피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 테트라하이드로퓨란-3-일메탄올(0.137 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37와 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 8.02 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.24 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m)
제조예 212: 3- 아이오도 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2- 일메톡시 )피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 테트라하이드로퓨란-2-일메탄올(0.137 g, 1.34 mmol)을 이용하여 제조예 37와 동일한 방법으로 80 ℃에서 반응시켜 표제 화합물(0.31 g, 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 8.01 (1H, m), 6.63 (1H, m), 4.34 (3H, m), 3.99 (1H, m), 3.86 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.92 (2H, m)
제조예 213: 2-[3-( tert - 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸옥시 ]-3- 아이오도 -피리딘
3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜탄올(0.44 g, 2.02 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.30 g, 1.35 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.39 g, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 7.99(1H, m), 6.60(1H, m), 5.49(1H, m), 4.49(1H, m), 2.23(1H, m), 2.04(3H, m), 1.80(1H, m), 1.62(1H, m), 0.88(9H, s), 0.06(6H, s)
제조예 214: 2-[4-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 188에서 수득한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.52 g, 1.62 mmol)와 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.54 g, 2.43 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.27 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.55 (4H, m), 7.30 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.71 (3H, s), 1.53 (3H, d).
제조예 215: (E)-4-[4-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜트 -2- 엔산 에틸 에스터
제조예 214에서 수득한 2-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.27 g, 0.92 mmol)를 제조예 190과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.17 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.52 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.88 (1H, q), 5.65 (1H, d), 4.16 (2H, q), 3.86 (1H, m), 1.46 (3H, d), 1.25 (3H, t).
제조예 216: 4-[4-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 215에서 수득한 (E)-4-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜트-2-엔산 에틸 에스터(0.17 g, 0.5 mmol)를 5 mL의 DME에 녹인 후 p-톨루엔설폰하이드라자이드(0.65 g, 3.51 mmol)를 첨가하여 5분 동안 환류 교반하였다. 3.6 mL의 1.4M NaOAc 수용액을 첨가하여 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 DCM로 추출하여 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.53-7.44 (4H, m), 7.28 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.35 (1H, m), 2.54 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.26 (3H, t).
제조예 217: 4-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 216에서 수득한 4-[4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.03 g, 0.09 mmol), 사이클로펜틸 싸이올(0.01 mL, 0.09 mmol), CS2CO3(0.044 g, 0.13mmol)를 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 10%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.02 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.71-1.48 (6H, m), 1.34 (3H, d), 1.26 (3H, t).
제조예 218: 2-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 188에서 수득한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.07 g, 0.19 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.077 g, 0.29 mmol)을 제조예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.05 g, 71%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.42 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.67 (3H, s), 1.50 (3H, d), 1.35 (6H, d).
제조예 219: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 218에서 수득한 2-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-프로피온산 메틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 제조예 190 및 제조예 191과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.24 (2H, d), 6.97 (1H, m), 5.46 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.36 (1H, m), 2.60 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.40 (6H, d), 1.34 (3H, d), 1.27 (3H, t).
제조예 220: 3- 아이오도 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘
2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.098 mL, 1.34 mmol)과 2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.2 g, 0.89 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.22 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (2H, m), 6.74 (1H, m), 4.78 (2H, m).
제조예 221: 5-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 )- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 168에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤젠싸이올(0.5 g, 2.22 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.1 g, 2.44 mmol) 및 에틸 5-브로모펜타노에이트(0.387 mL, 2.44 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.7 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 4.10 (2H, q), 2.84 (2H, t), 2.27 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.23 (3H, t).
제조예 222: 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 221에서 수득한 5-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일)-펜탄산 에틸 에스터(0.7 g, 1.99 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.56 g, 2.19 mmol), 포타슘 아세테이트(0.49 g, 4.99 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.15 g, 0.20 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.42 g, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, d), 4.08 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.26 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.23 (3H, t).
제조예 223: 5-(4- 브로모 - 페닐설판일 )- 펜탄산 에틸 에스터
4-브로모-벤젠싸이올(0.5 g, 2.64 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.12 g, 2.91 mmol) 및 에틸 5-브로모펜타노에이트(0.46 mL, 2.91 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.78 g, 93 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 7.16 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.88 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.23 (3H, t).
제조예 224: 5-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산 에틸 에스터
제조예 223에서 수득한 5-(4-브로모-페닐설판일)-펜탄산 에틸 에스터(0.78 g, 2.46 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.69 g, 2.70 mmol), 포타슘 아세테이트(0.6g, 6.15mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.18 g, 0.25 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.73 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.10 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.22 (3H, t).
제조예 225: 에틸 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 펜타노에이트
제조예 2의 단계 B에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(2.23 g, 8.7mmol)과 에틸 5-브로모펜타노에이트(1.82 g, 8.7 mmol), Cs2CO3(5.67 g, 17.4 mmol)에 29 mL의 CH3CN을 첨가한 후 2시간 동안 환류교반하였다. 고체를 여과하고 얻은 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 4.18 (2H, t), 4.13 (2H, q), 2.37 (2H, t), 1.81 (4H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
제조예 226: 3- 아이오도 -2- 아이소프로필설판일 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)과 Cs2CO3(0.66 g, 1.34 mmol), 프로페인-2-싸이올(0.125 mL, 1.34 mmol)을 제조예 201과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.21 g, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.69 (1H, m), 3.95 (1H, m), 1.39 (6H, d)
제조예 227: 2- 브로모 -6- 프로폭시 -피리딘
프로판올(0.07 mL, 0.92 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 36%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.65(1H, d), 4.23(2H, t), 1.76 (2H, m), 1.00(3H, t)
제조예 228: 2- 브로모 -6- 아이소프로폭시 -피리딘
프로판-2-올(0.065 mL, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 14%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.27(1H, m), 1.33 (6H, d)
제조예 229: 2- 브로모 -6- 프로필설판일 -피리딘
2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)과 Cs2CO3(0.412 g, 1.27 mmol), 프로페인싸이올(0.076 mL, 0.84 mmol)을 제조예 201과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.184 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (1H, t), 7.11 (2H, m), 3.13 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)
제조예 230: 2- 브로모 -6-( 사이클로뷰톡시 )-피리딘
사이클로뷰탄올(0.06 mL, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 31%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.01(1H, d), 6.61(1H, d), 5.14(1H, m), 2.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.65(1H, m)
제조예 231: 2- 브로모 -6-( 사이클로펜톡시 )피리딘
사이클로펜탄올(0.077 mL, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.09 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.36 (1H, m), 1.98(2H, m), 1.77 (4H, m), 1.61(2H, m)
제조예 232: 2- 브로모 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-피리딘
사이클로프로필메탄올(0.068 mL, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.70(1H, d), 4.12(2H, d), 1.24 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.35(2H, m)
제조예 233: 2- 브로모 -6- 사이클로뷰틸설판일 -피리딘
사이클로뷰틸싸이올(0.074 g, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 22%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27(1H, t), 7.11(1H, d), 7.00(1H, d), 4.28(1H, m), 2.53 (2H, m), 2.08(4H, m)
제조예 234: 2- 브로모 -6- 사이클로펜틸설판일 -피리딘
사이클로펜테인싸이올(0.09 mL, 0.84 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘(0.2 g, 0.84 mmol)을 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.2 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27(1H, t), 7.12(1H, d), 7.08(1H, d), 3.98(1H, m), 2.21 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63(4H, m)
제조예 235: 사이클로프로필메틸 -(3- 아이오도 -피리딘-2-일)-아민
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.3 g, 1.34 mmol)을 4 mL의 DMF에 녹인 후 사이클로프로페인메틸아민(0.173 mL, 2,02 mmol)과 트라이에틸아민(0.186 mL, 1.34 mmol)을 넣고 110 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.09 g, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.29 (1H, m), 5.01 (1H, brs), 3.26 (2H, t), 1.12 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.27 (2H, m)
제조예 236: 6-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 )- 헥산산 에틸 에스터
제조예 168에서 수득한 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤젠싸이올(0.455 g, 2.02 mmol), NaH(광유 중 60%, 0.09 g, 2.22 mmol), 6-브로모-헥산산 에틸 에스터(0.496 g, 2.22 mmol)를 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.7 g, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.83 (2H, t), 2.26 (2H, t), 1.60 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.23 (3H, t).
제조예 237: 6-[2,6- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐설판일 ]- 헥산산 에틸 에스터
제조예 236에서 수득한 6-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐설판일)-헥산산 에틸 에스터(0.7 g, 1.91 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.53 g, 2.10 mmol), 포타슘 아세테이트(0.467 g, 4.76 mmol) 및 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.14 g, 0.19 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.4 g, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (2H, d), 4.12 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.28 (2H, t), 1.64-1.55 (4H, m), 1.45 (2H, m), 1.34 (12H, s), 1.24 (3H, t).
제조예 238: 2-(3,5- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다 이옥사보 롤레인
5-브로모-1,3-다이플루오로-2-메톡시-벤젠(1.04 g, 4.66 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.85 g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (2H, m), 4.03 (3H, s), 1.33 (12H, s)
제조예 239: 2- 사이클로프로필설판일 -3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.1 g, 0.34 mmol)과 Cs2CO3(0.335 g, 1.03 mmol), 사이클로프로판 싸이올(0.02 mL, 0.51 mmol)을 제조예 39와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 63 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47(1H, m), 7.90(1H, m), 6.74(1H, m), 2.38(1H, m), 1.10(2H, m), 0.68(2H, m)
제조예 240: 2- 에틸설판일 -3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.475 g, 2.13 mmol)과 Cs2CO3(3.47 g, 10.65 mmol), 에탄 싸이올(0.239 mL, 3.19 mmol)을 제조예 39와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.512 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.92(1H, m), 6.72(1H, m), 3.16(2H, q), 1.39(3H, t)
제조예 241: 2- 뷰틸설판일 -3- 아이오도 -피리딘
2-플루오로-3-아이오도-피리딘(0.262 g, 1.17 mmol)과 Cs2CO3(1.91 g, 5.87 mmol), 뷰탄 싸이올(0.189 mL, 1.76 mmol)을 제조예 39와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.228 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.92(1H, m), 6.71(1H, m), 3.15(2H, t), 1.73(2H, m), 1.50(2H, m), 0.95(3H, t)
실시예 1: 4-[4-(6- 페녹시 -2- 피리딜 ) 페녹시 ] 뷰티르산
Figure pat00008
단계 A: 4-[4-(6- 페녹시 -2- 피리딜 ) 페녹시 ] 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 1의 단계 B에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.12 mmol)와 제조예 126에서 수득한 2-클로로-6-페녹시-피리딘(0.025 g, 0.12 mmol)을 0.2 mL의 2M 소듐 카보네이트 수용액과 0.6 mL의 1,4-다이옥산에 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. Pd(PPh3)4(0.014 g, 0.012 mmol)을 넣은 후 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.034 g, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.39 (3H, m), 7.21 (3H, m), 6.90 (2H, d), 6.70 (1H, d), 4.14 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.034 g, 0.09 mmol)을 THF, MeOH, 1N NaOH 수용액 각 0.3 mL로 녹인 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 유기용매를 제거하고 1N HCl 수용액을 이용하여 pH 3으로 조절한 후 침전물을 건조하여 표제 화합물(0.019 g, 60 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.39 (3H, m), 7.21 (3H, m), 6.90 (2H, d), 6.70 (1H, d), 4.05 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.14 (2H, m)
실시예 2: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00009
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.06 g, 0.16 mmol)와제조예 125에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.037 g, 0.2 mmol)을 0.24 mL의 2M Na2CO3 수용액, 1.6 mL의 1,4-다이옥산에 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. Pd(PPh3)4(0.018 g, 0.015 mmol)을 넣고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결된 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 78 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.23 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.15 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.47 (6H, d), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(50 mg, 0.12 mmol)를1N NaOH, THF, EtOH 각 0.4 mL에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 유기용매를 제거하고 1N HCl을 이용하여 pH 3으로 조절한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.04 g, 85 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.25 (2H, m), 4.13 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.47 (6H, d)
실시예 3: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00010
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.032 g, 0.086 mmol)와 제조예 126에서 수득한 2-클로로-6-페녹시-피리딘(0.018 g, 0.087 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 72 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (1H, t), 7.44 (4H, m), 7.36 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.20 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.19 (2H, t), 4.13 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.025 g, 0.06 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.018 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (1H, t), 7.44 (4H, m), 7.36 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.20 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.21 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.10 (2H, m)
실시예 4: 4-[2-클로로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00011
제조예 3의 단계 B에서 수득한 4-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.052 g, 0.14 mmol)와 제조예 125에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.026 g, 0.14 mmol)을 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.012 g, 23 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.16 (2H, t), 4.12 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.46 (6H, d)
실시예 5: 4-[2-플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00012
제조예 4의 단계 B에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.053 g, 0.15 mmol)와 제조예 125에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.028 g, 0.15 mmol)을 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 13 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.50 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.04 (2H, m), 4.17 (2H, t), 4.11 (1H, m), 2.64 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.47 (6H, d)
실시예 6: 4-[4-(6- 사이클로펜틸설판일 -2- 피리딜 )-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 뷰티르산
Figure pat00013
제조예 5에서 수득한 2-클로로-6-사이클로펜틸설판일-피리딘(0.044 g, 0.2 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.068 g, 0.18 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.008 g, 10 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (2H, m), 7.50 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.26 (2H, t), 4.16 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.24 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (4H, m)
실시예 7: 4-[4-(2- 사이클로뷰틸설판일 -피리딘-3-일)-2- 메톡시 - 페녹시 ]- 뷰티르산
Figure pat00014
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.060 g, 0.21 mmol)과 제조예 6에서 수득한 4-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.075 g, 0.21 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 60 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.94 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.88(3H, s), 2.66 (2H, t), 2.49(2H, m), 2.21 (2H, m), 2.00 (4H, m)
실시예 8: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-4-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00015
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-4-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 7에서 수득한 4-[4-(2-클로로-4-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.025 g, 0.07 mmol), Cs2CO3(0.046 g, 0.14 mmol) 및 2-프로판싸이올(0.013 mL, 0.14 mmol)에 0.7 mL의 DMF를 첨가한 후 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.007 g, 25 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.17 (3H, m), 2.63 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.34 (6H, d), 1.28 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-4-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-4-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.007 g, 0.018 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 4.21 (2H, t), 3.55 (1H, m), 2.73 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.35 (6H, d)
실시예 9: 4-[4-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00016
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 8에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로펜톡시)피리딘(0.055 g, 0.27 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.068 g, 0.18 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.051 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (3H, m), 7.18 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (3H, m), 7.18 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.14 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.65 (2H, m)
실시예 10: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00017
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.048 g, 0.16 mmol)과 제조예 11에서 수득한 4-[2,6-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.060 g, 0.16 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.040 g, 61 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.05 (2H, s), 6.99 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.89 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.18 (2H, m), 2.07 (4H, m)
실시예 11: 4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00018
제조예 9에서 수득한 1-브로모-3-(사이클로펜톡시)벤젠(0.04 g, 0.16 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 20 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 4.81 (1H, m), 4.22 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.64 (2H, m)
실시예 12: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-피롤리딘-1-일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00019
제조예 10에서 수득한 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리딘(0.028 g, 0.15 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.051 g, 0.13 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.006 g, 13 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.32 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.53 (4H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, t), 2.01 (4H, m)
실시예 13: 4-[4-(2- sec -뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00020
뷰테인-2-싸이올(27 mg, 0.29 mmol)과 제조예 109에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)을 이용하여 제조예 5와 실시예 1의 단계 B를 순차적으로 실시하여 표제 화합물(65 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.26 (2H, t), 3.96 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.00 (3H, t)
실시예 14: 4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,3-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00021
단계 A: 4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,3-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 13에서 수득한 4-[2,3-다이플루오로-4-(3-하이드록시페닐)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.089 g, 0.26 mmol)와 사이클로펜틸 브로마이드(0.034 g, 0.31 mmol), K2CO3(0.036 g, 0.26 mmol)에 1.5 mL의 아세토니트릴을 더하여 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 39 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.10 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.78 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,3-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,3-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.041 g, 0.1 mmol)를 EtOH, NaOH(1M 수용액) 각 0.5 mL로 녹인 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 EtOAc을 첨가하고 1N HCl 수용액을 이용하여 수층을 pH 4로 조절하였다. 유기층을 분리하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.036 g, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.09 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, dd),6.78 (1H, dd), 4.79 (1H, m), 4.15 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)
실시예 15: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산
Figure pat00022
제조예 14에서 수득한 2-클로로-6-(1-피페리딜)피리딘(0.09 g, 0.45 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.154 g, 0.41 mmol)을 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 39 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, m), 7.49 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.61 (4H, brs), 2.64 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.67 (6H, brs)
실시예 16: 4-[4-(6-아닐리노-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00023
제조예 15에서 수득한 6-클로로-N-페닐-피리딘-2-아민(0.09 g, 0.44 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.148 g, 0.4 mmol)을 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 24 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (3H, m), 7.37 (4H, m), 7.08 (2H, m), 6.83 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m)
실시예 17: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(N-메틸아닐리노)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산
Figure pat00024
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(N-메틸아닐리노)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산 메틸 에스터
실시예 16에서 수득한 4-[4-(6-아닐리노-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산(0.033 g, 0.085 mmol)을 1 mL의 DMF에 녹인 후 포타슘 tert-뷰톡사이드(0.036 g, 0.34 mmol)와 아이오도메테인(0.02 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.02 g, 57 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, t), 7.30 (2H, m), 7.24 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.57 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.11 (2H, m)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(N-메틸아닐리노)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(N-메틸아닐리노)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산 메틸 에스터(0.02 g, 0.048 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 66 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.24 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.21 (2H, t), 3.58 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m)
실시예 18: 4-[4-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00025
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 16에서 수득한 6-클로로-N-사이클로펜틸-피리딘-2-아민(0.05 g, 0.25 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.06 g, 0.16 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.65 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.05 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.08 (4H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.03 g, 0.07 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (3H, m), 6.87 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.22 (2H, t), 4.02 (1H, m), 2.64 (2H, t),2.10 (4H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.52 (2H, m)
실시예 19: 4-[4-[6-(사이클로프로필메틸설판일)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00026
제조예 18의 단계 B에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로프로필메틸설판일)피리딘(0.033 g, 0.16 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 58 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.21 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)
실시예 20: 4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00027
제조예 19에서 수득한 2-클로로-6-사이클로뷰틸설판일-피리딘(0.033 g, 0.165 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.42 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.60 (2H, m), 2.12 (6H, m)
실시예 21: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(6- 프로필설판일 -2- 피리딜 ) 페녹시 ] 뷰티르산
Figure pat00028
제조예 20에서 수득한 2-클로로-6-프로필설판일-피리딘(0.03 g, 0.16 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.23 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.08 (3H, t)
실시예 22: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00029
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 21에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로폭시-피리딘(0.03 g, 0.17 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.40 (6H, d), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.037 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.40 (6H, d)
실시예 23: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
Figure pat00030
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 22에서 수득한 2-클로로-6-프로폭시-피리딘(0.03 g, 0.17 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 40 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (1H, t), 7.58 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.06 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.026 g, 0.068 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.018 g, 81 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.58 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t)
실시예 24: 4-[4-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00031
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 23에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘(0.033 g, 0.18 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.22 (4H, m), 4.16 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.33 (1H, m), 1.26 (3H, t), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-2- 피리딜 ]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.127 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.034 g, 73 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.23 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
실시예 25: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
Figure pat00032
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 24에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.033 g, 0.18 mmol)과 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.042 g, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.042 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 61 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m)
실시예 26: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-메틸-페녹시]뷰티르산
Figure pat00033
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-메틸-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 24에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.041 g, 0.22 mmol)과 제조예 25의 단계 C에서 수득한 4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.059 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 49 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.25 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.56 (1H, d), 5.56 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.06 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-메틸-페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-메틸-페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.031 g, 0.08 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 45 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.24 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.56(1H, d), 5.25 (1H, m), 4.08 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.18 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.72 (1H, m)
실시예 27: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산
Figure pat00034
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 24에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.035 g, 0.19 mmol)과 제조예 26의 단계 C에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 7.61 (1H, t), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.17 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.09 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.04 (1H, m), 6.62 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.17 (2H, t), 2.65 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m)
실시예 28: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00035
단계 A: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산 메틸 에스터
제조예 27의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜탄산 메틸 에스터(0.053 g, 0.14 mmol)와 제조예 44의 단계 B에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.045 g, 0.15 mmol)을 0.7 mL의 1,2-다이메톡시에테인, Na2CO3(2M 수용액, 0.21 mL, 0.43 mmol)으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(PPh3)2(0.005 g, 0.007 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 3 mL의 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.046 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d)
단계 B: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산 메틸 에스터(0.069 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41(2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
실시예 29: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00036
단계 A: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산 메틸 에스터
제조예 27의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜탄산 메틸 에스터(0.04 g, 0.11 mmol)와 제조예 24에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.02 g, 0.11 mmol)을 1 mL의 1,2-다이메톡시에테인, Na2CO3(2M 수용액, 0.16 mL, 0.32 mmol)으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.01 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 3 mL의 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.028 g, 66 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.66 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.31 (3H, d)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산 메틸 에스터(0.027 g, 0.07 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 76 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.40 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.32 (3H, d)
실시예 30: 4-[[5-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2-피리딜]옥시]펜탄산
Figure pat00037
단계 A: 4-[[5-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2-피리딜]옥시]펜탄산 메틸 에스터
제조예 28의 단계 B에서 수득한 4-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]옥시]펜탄산 메틸 에스터(0.038 g, 0.11 mmol)와 제조예 44의 단계 B에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.033 g, 0.11 mmol), Na2CO3(2M 수용액, 0.17 mL, 0.34 mmol)에 0.6 mL의 1,2-다이메톡시에테인을 더한 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(PPh3)2(0.004 g, 0.005 mmol)를 더한 후 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.006 g, 14 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 8.12 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 (1H,m), 6.73 (1H, d), 5.29 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.67 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.04 (6H, m), 1.37 (3H, d)
단계 B: 4-[[5-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2-피리딜]옥시]펜탄산
단계 A에서 수득한 4-[[5-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2-피리딜]옥시]펜탄산 메틸 에스터(0.006 g, 0.016 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ 8.56 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.17 (1H, m), 7.98 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.33 (1H, d), 5.23 (1H, m), 4.36 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.42 (3H, d)
실시예 31: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(3-메틸-뷰틸설판일)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00038
3-메틸-뷰테인-1-싸이올(31 mg, 0.29 mmol)과 제조예 109에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)을 이용하여 제조예 5와 실시예 1의 단계 B를 순차적으로 실시하여 표제 화합물(75 mg, 60 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.26(2H, t), 3.18 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.56 (2H, m), 0.93 (6H, d)
실시예 32: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00039
2-플루오로-에탄올(29 mg, 0.45 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(5 mg, 6 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m)
실시예 33: 2-[1-[[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산
Figure pat00040
단계 A: 2-[1-[[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세토니트릴
제조예 44의 단계 B에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.064 g, 0.22 mmol) 및 제조예 30의 단계 E에서 수득한 2-[1-[[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(0.092 g, 0.26 mmol)을 2 mL의 1,2-다이메톡시에테인과 Na2CO3(2M 수용액, 0.33 mL, 0.66 mmol)으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(PPh3)2(0.008 g, 0.011 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.043 g, 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.42 (1H, m), 4.06 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.51 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0.77 (4H, m)
단계 B: 2-[1-[[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산
단계 A에서 수득한 2-[1-[[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트니트릴(0.042 g, 0.108 mmol)을 1 mL의 에탄올에 녹인 후 NaOH(6M 수용액, 0.11 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. HCl 수용액을 이용하여 pH 3으로 조절한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.008 g, 18 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 6.98 (3H, m), 4.41 (1H, m), 4.11 (2H, s), 2.66 (2H, s), 2.52 (2H, m), 2.04 (4H, m), 0.66 (4H, m)
실시예 34: 2-[1-[[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산
Figure pat00041
단계 A: 2-[1-[[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세토니트릴
제조예 60에서 수득한 1-사이클로뷰톡시-3-아이오도-벤젠(0.06 g, 0.22 mmol) 및 제조예 30의 단계 E에서 수득한 2-[1-[[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(0.092 g, 0.26 mmol)을 2 mL의 1,2-다이메톡시에테인과 Na2CO3(2M 수용액, 0.33 mL, 0.66 mmol)으로 녹인 후 5 분 동안 N2 gas로 충전하였다. Pd(PPh3)4(0.025 g, 0.022 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.067 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.12 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.03 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 0.74 (4H, m)
단계 B: 2-[1-[[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산
단계 A에서 수득한 2-[1-[[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(0.067 g, 0.18 mmol)을 2 mL의 EtOH로 녹인 후 NaOH(6M 수용액, 0.18 mL, 1.08 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. HCl 수용액으로 pH 3으로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.04 g, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (1H, t), 7.08 (3H, m), 6.93 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.11 (2H, s), 2.65 (2H, s), 2.48 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 0.66 (4H, m)
실시예 35: 4-[[6-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산
Figure pat00042
단계 A: 4-[[6-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 31의 단계 B에서 수득한 4-[[6-(3-하이드록시페닐)-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.2 mmol)를 2 mL의 DMF에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. NaH(광유 중 60 %, 0.012 g, 0.3 mmol)을 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 브로모사이클로뷰테인(0.027 g, 0.2 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.014 g, 19 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.24 (1H, m), 6.83 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.86 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[[6-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[[6-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터(0.014 g, 0.039 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.37 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.27 (1H, m), 6.83 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.13 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.18 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m)
실시예 36: 4-[[6-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산
Figure pat00043
단계 A: 4-[[6-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터
제조예 31의 단계 B에서 수득한 4-[[6-(3-하이드록시페닐)-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터(0.068 g, 0.22 mmol)를 2 mL의 DMF에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. NaH(광유 중 60%, 0.013 g, 0.33 mmol)을 첨가하여 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 브로모사이클로펜테인(0.033 g, 0.2 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.028 g, 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.32 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.87 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.10 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[[6-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[[6-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산 에틸 에스터(0.028 g, 0.075 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 + Methanol-d4) δ 8.68 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.48 (3H, m), 7.06 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.29 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.19 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.64 (2H, m)
실시예 37: 4-(2'-페녹시-바이페닐l-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00044
단계 A: 4-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터
2'-페녹시-바이페닐-4-올(0.022 g, 0.083 mmol)과 Cs2CO3(0.055 g, 0.16 mmol), 4-브로모뷰티르산 에틸 에스터(0.027 g, 0.10 mmol)를 2 mL의 DMF에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.026 g, 86 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46(3H, m), 7.26(2H, m), 7.19(1H, m), 7.00(3H, m), 6.89(2H, m), 6.84(2H, m), 4.15 (2H, q), 4.00(2H, t), 2.50(2H, t), 2.10(2H, m), 1.25(3H, t)
단계 B: 4-(2'-페녹시-바이페닐l-4-일옥시)-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터(26 mg, 0.071 mmol)를1N NaOH, TFH, MeOH 각 1 mL에 녹인 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기용매를 제거한 후 1N HCl을 이용하여 pH 3으로 조절한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.018 g, 75 %)을수득하였다.
1H-NMR (MeOD) δ 7.46(3H, m), 7.31(1H, m), 7.25(3H, m), 7.01(2H, m), 6.89(2H, d), 6.82(2H, d), 4.02(2H, t), 2.48(2H, t), 2.04(2H, m)
실시예 38: 4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00045
단계 A: 4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 33에서 수득한 4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페놀(0.015 g, 0.061 mmol), 세슘카보네이트(0.04 g, 0.12 mmol) 및 4-브로모뷰티르산 에틸 에스터(0.014 g, 0.07 mmol)을 2 mL의 DMF에 녹인 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaCl 수용액을 첨가한 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 45 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.32(3H, m), 7.02(1H, m), 6.94(2H, m), 4.16(2H, q), 4.04(3H, m), 2.53(2H, t), 2.13(2H, m), 1.35(6H, d), 1.27(3H, t)
단계 B: 4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.01 g, 0.02 mmol)를 사용하여 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.006 g, 65 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.32(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.06(3H, m), 2.62(2H, t), 2.15(2H, m), 1.35(6H, d)
실시예 39: 4-(3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00046
단계 A: 4-(3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 34에서 수득한 3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-올(0.017 g, 0.056 mmol)과 4-브로모뷰티르산 에틸 에스터(0.013 g, 0.068 mmol)를 사용하여 실시예 37의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, m), 4.15(4H, m), 2.56(2H, t), 2.07(2H, m), 1.27(3H, t)
단계 B: 4-(3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-(3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터(0.022 g, 0.053 mmol)를 사용하여 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 69 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.20(1H, m), 7.11(2H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.91(2H, d), 4.19(2H, t), 2.64(2H, t), 2.08(2H, m)
실시예 40: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00047
단계 A: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 35에서 수득한 4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페놀(0.024 g, 0.088 mmol)을 사용하여 실시예 38의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.32(3H, m), 7.01(1H, m), 6.94(2H, m), 4.14(2H, q), 4.05(3H, m), 2.52(2H, t), 2.13(4H, m), 1.60(2H, m), 1.66(4H, m), 1.26(3H, t)
단계 B: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.03 g, 0.077 mmol)를 사용하여 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 63 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.32(3H, m), 7.01(1H, m), 6.95(2H, m), 4.07(3H, m), 2.62(2H, t), 2.15(4H, m), 1.69(2H, m), 1.58(4H, m)
실시예 41: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00048
제조예 63에서 수득한 2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페놀(0.015 g, 0.053 mmol)을 실시예 38의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 27 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.32(1H, m), 7.03(1H, m), 6.99(2H, m), 4.25(2H, t), 4.06(1H, m), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.37(6H, d)
실시예 42: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-페녹시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00049
제조예 36에서 수득한 3-아이오도-2-페녹시-피리딘(0.043 g, 0.144 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.048 g, 0.131 mmol)를 순차적으로 제조예 33의 단계B 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 7 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.12(1H, m), 7.40(2H, m), 7.22(3H, m), 7.11(3H, m), 4.23(2H, t), 2.65(2H, t), 2.11(2H, m)
실시예 43: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00050
제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.029 g, 0.11 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.034 g, 0.091 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 21 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14(1H, m), 7.55(1H, m), 7.15(2H, m), 6.91(1H, m), 5.41(1H, m), 4.24(2H, t), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.37(6H, d)
실시예 44: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00051
제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.042 g, 0.14 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.045 g, 0.121 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.021 g, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14(1H, m), 7.55(1H, m), 7.15(2H, m), 6.91(1H, m), 5.52(1H, m), 4.24(2H, t), 2.67(2H, t), 2.13(2H, m), 1.95(2H, m), 1.78(4H, m), 1.65(2H, m)
실시예 45: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00052
제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.026 g, 0.09 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.031 g, 0.083 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.009 g, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.30(1H, m), 7.02(3H, m), 4.25(2H, t), 4.07(1H, m), 2.67(2H, t), 2.15(4H, m), 1.69(2H, m), 1.58(4H, m)
실시예 46: 4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00053
제조예 40에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-3-아이오도-피리딘(0.05 g, 0.181 mmol)과, 제조예 2의 단계 C에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.165 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 34 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12(1H, m), 7.57(1H, m), 7.20(2H, m), 6.94(1H, m), 4.23(4H, m), 2.67(2H, t), 2.12 (2H, m), 1.42(1H, m), 0.59(2H, m), 0.34(2H, m)
실시예 47: 4-[4-(2-사이클로프로필메틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00054
제조예 41에서 수득한 2-사이클로프로필메틸설판일-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-피리딘(0.033 g, 0.107 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 33의 단계 C, 실시예 38의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0088 g, 13 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.31(1H, m), 7.02(3H, m), 4.26(2H, m), 3.11(2H, m), 2.69 (2H, m), 2.15(2H, m), 1.15(1H, m), 0.57(2H, m), 0.34(2H, m)
실시예 48: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00055
제조예 42에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.009 g, 0.034 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 33의 단계 C, 실시예 38의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0034 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(3H, m), 4.42(1H, m), 4.08(2H, m), 2.62 (2H, m), 2.49(2H, m), 2.16(2H, m), 2.01(4H, m)
실시예 49: 4-[4-(2-사이클로프로필메틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00056
제조예 43에서 수득한 2-사이클로프로필메틸설판일-3-(4-메톡시-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.073 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 33의 단계 C, 실시예 38의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0031 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.37(3H, m), 7.02(3H, m), 4.09(2H, m), 3.09(2H, m), 2.63 (2H, m), 2.13(2H, m), 1.09(1H, m), 0.54(2H, m), 0.27(2H, m)
실시예 50: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00057
단계 A: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일l-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]- 뷰티르산 에틸 에스터
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.15 g, 0.394 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.12 g, 0.329 mmol)를 1 mL의 2M Na2CO3 수용액, 2 mL의 1,2-다이메톡시에테인에 녹인 후 5 분간 N2 gas로 충전하였다. PdCl2(PPh3)2(0.012 g, 0.016 mmol)을 넣고 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결된 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.084 g, 62 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.42(1H, m), 4.24(2H, m), 4.16(2H, q), 2.59(2H, m), 2.69(2H, m), 2.13(3H, m), 2.06(3H, m), 1.28(3H, t)
단계 B: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일l-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.068 g, 0.166 mmol)를 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.41(1H, m), 4.26(2H, m), 2.69(2H, m), 2.51(2H, m), 2.15(3H, m), 2.06(3H, m)
실시예 51: 4-[4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00058
제조예 45에서 수득한 3-(4-메톡시-페닐)-2-프로필설판일-피리딘(0.023 g, 0.088 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 33의 단계 C, 실시예 38의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 18 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.34(3H, m), 7.02(1H, m), 6.95(2H, m), 4.08(2H, m), 3.12(2H, m), 2.62 (2H, m), 2.16(2H, m), 1.70(2H, m), 1.00(3H, t)
실시예 52: 4-(3,5-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00059
제조예 46에서 수득한 1-브로모-2-아이소프로폭시-벤젠(0.051 g, 0.237 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.067 g, 0.182 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28(2H, m), 7.14(2H, m), 6.98(2H, m), 4.49(1H, m), 4.23(2H, t), 2.69 (2H, m), 2.12(2H, m), 1.29(6H, d)
실시예 53: 4-(2'- 사이클로뷰톡시 -3,5- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일옥시 )- 뷰티르산
Figure pat00060
제조예 47에서 수득한 1-브로모-2-사이클로뷰톡시-벤젠(0.023 g, 0.101 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.029 g, 0.0779 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28(2H, m), 7.15(2H, m), 6.99(1H, m), 6.80(1H, m), 4.65(1H, m), 4.23(2H, m),2.68 (2H, m), 2.44(2H, m), 2.17(4H, m), 1.85(1H, m), 1.70(1H, m)
실시예 54: 4-(2'-사이클로프로필메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00061
제조예 48에서 수득한 1-브로모-2-사이클로프로필메톡시-벤젠(0.054 g, 0.23 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.067 g, 0.182 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.021 g, 32 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.29(2H, m), 7.16(2H, m), 6.99(1H, m), 6.94(1H, m), 4.23(2H, m), 3.83(2H, m), 2.69(2H, m), 2.13(2H, m), 1.22(1H, m), 0.61(2H, m), 0.31(2H, m)
실시예 55: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00062
제조예 49에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜톡시-벤젠(0.079 g, 0.33 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.093 g, 0.25 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28(2H, m), 7.13(2H, m), 6.96(2H, m), 4.77(1H, m), 4.23(2H, m), 2.68(2H, t), 2.12(2H, m), 1.86(4H, m), 1.64(2H, m), 1.55(2H, m)
실시예 56: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00063
제조예 49에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜톡시-벤젠(0.063 g, 0.26 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.067 g, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 39 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46(2H, m), 7.28(2H, m), 6.97(2H, m), 6.89(2H, m), 4.74(1H, m), 4.07(2H, m), 2.62(2H, t), 2.15(2H, m), 1.82(4H, m), 1.64(2H, m), 1.55(2H, m)
실시예 57: 4-(2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00064
제조예 46에서 수득한 1-브로모-2-아이소프로폭시-벤젠(0.058 g, 0.26 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.069 g, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48(2H, m), 7.28(2H, m), 6.96(2H, m), 6.90(2H, m), 4.41(1H, m), 4.06(2H, m), 2.61(2H, t), 2.14(2H, m), 1.24(6H, d)
실시예 58: 4-(2'-사이클로프로필메톡시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산
Figure pat00065
제조예 48에서 수득한 1-브로모-2-사이클로프로필메톡시-벤젠(0.059 g, 0.26 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.066 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 36 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(2H, m), 7.29(2H, m), 6.99(2H, m), 6.92(2H, m), 4.06(2H, m), 3.79(2H, d), 2.61(2H, t), 2.14(2H, m), 1.19(1H, m), 0.55(2H, m), 0.26(2H, m)
실시예 59: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-2-메틸-뷰티르산
Figure pat00066
제조예 51에서 수득한 4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페놀(0.078 g, 0.26 mmol)과 제조예 50에서 수득한 4-브로모-2-메틸-뷰티르산 에틸 에스터(0.055 g, 0.266 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 37 의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 4.41(1H, m), 4.26(2H, m), 2.89(1H, m), 2.50(2H, m), 2.25(1H, m), 2.02(4H, m), 1.90(1H, m), 1.31(3H, d)
실시예 60: 2-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시메틸]-사이클로프로판카복실산
Figure pat00067
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.035 g, 0.12 mmol)과, 제조예 52의 단계 D에서 수득한 2-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.042 g, 0.112 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 27 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.32(1H, m), 7.00(3H, m), 4.40(1H, m), 4.16(1H, m), 4.05(1H, m), 2.50(2H, m), 2.03(5H, m), 1.72(1H, m), 1.35(1H, m), 1.06(1H, m)
실시예 61: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00068
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.11 g, 0.38 mmol)과, 제조예 53의 단계 C에서 수득한 4-[2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사볼로란-2-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.132 g, 0.35 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.061 g, 44 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.35(1H, m), 7.00(2H, m), 6.78(1H, m), 4.41(1H, m), 4.11(2H, m), 2.64(2H, m), 2.48(2H, m), 2.19(2H, m), 2.02(4H, m)
실시예 62: 4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00069
제조예 19에서 수득한 2-클로로-6-사이클로뷰틸설판일-피리딘(0.081 g, 0.40 mmol)과, 제조예 53의 단계 C에서 수득한 4-[2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사볼로란-2-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.14 g, 0.37 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 50의 단계 A 및 실시예 37의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.057 g, 39 %)을 수득하였다.
1H-NMR δ (CDCl3) 7.89(1H, m), 7.49(2H, m), 7.00(1H, m), 6.78(1H, m), 4.38(1H, m), 4.11(2H, m), 2.63(4H, m), 2.19(6H, m)
실시예 63: 4-[4-(2- tert -뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00070
2-메틸-프로페인-2-싸이올(27 mg, 0.29 mmol)과 제조예 109에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)을 이용하여 제조예 5와 실시예 1의 단계 B를 순차적으로 실시하여 표제 화합물 (55 mg, 46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.27 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.55 (9H, s)
실시예 64: 6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]헥산산
Figure pat00071
단계 A: 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]헥사노에이트
제조예 203에서 수득한 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.073 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.076 g, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.33 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.00 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.13 (2H, q), 3.14 (2H, t), 2.34 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.02 (3H, t)
단계 B: 6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]헥사노에이트(0.076 g, 0.18 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.068 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.99 (2H,m), 4.20 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.42 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.58 (2H, m), 1.02 (3H, t)
실시예 65: 4-2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00072
단계 A: 4-2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 57에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-포르밀-피리딘-2-일)-페녹시]-뷰티르산 에틸 에스터(0.25 g, 0.72 mmol)을 이용하여 제조예 101과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(80 mg, 30 %)을 얻었다.
단계 B: 4-2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시-뷰티르산
단계 A에서 얻은 화합물 4-2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시-뷰티르산 에틸 에스터(20 mg, 0.05 mmol)을 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (17 mg, 97 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (1H, t), 7.62 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.10 (1H, d), 6.35 (1H, s), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.21(3H, s), 2.13 (2H, m), 1.98 (3H, s)
실시예 66: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소뷰틸-피리딘-2-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00073
실시예 65의 단계 A에 얻은 4-2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시-뷰티르산 에틸 에스터(60 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 제조예 50의 단계 B와 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(40 mg, 86 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H, t), 7.59 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.70 (4H, m), 2.22 (1H, m), 2.12 (2H, m), 0.96 (6H, d)
실시예 67: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-3,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00074
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.14 mmol)과 제조예 54에서 수득한 4-[3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.051 g, 0.14 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 10 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.56 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.06 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.59 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.05 (4H, m)
실시예 68: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00075
제조예 58에서 얻은 3-아이오도-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘(0.040 g, 0.13 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.049 g, 0.13 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.37 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.82 (2H, m)
실시예 69: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00076
제조예 59에서 얻은 3-아이오도-2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-피리딘(0.040 g, 0.14 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.051 g, 0.14 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.030 g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.63 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.07 (1H, m), 3.94 (3H, m), 2.68 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.14 (3H, m)
실시예 70: 4-[4-(2- 사이클로뷰톡시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페녹 시]- 뷰티르산
Figure pat00077
제조예 200에서 얻은 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.15 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.054 g, 0.15 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.020 g, 38 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.12 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.69 (1H, m)
실시예 71: 4-2,6- 다이플루오로 -4-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]- 페녹 시- 뷰티르산
Figure pat00078
2-메톡시-에탄올(51 mg, 0.67 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(55 mg, 67 %)을얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.54 (2H, t), 4.24 (2H, t), 3.76 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.68(2H, t), 2.12 (2H, m)
실시예 72: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
Figure pat00079
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.078 g, 0.23 mmol), 피롤리딘(0.022 g, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3(0.15 g, 0.46 mmol)에 1.2 mL의 DMF를 첨가한 후 50 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.056g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.31 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.15 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.056 g, 0.14 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일하게 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.70 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.17 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.81 (4H, m)
실시예 73: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00080
제조예 64에서 수득한 N-사이클로펜틸-3-아이오도-피리딘-2-아민(0.03 g, 0.1 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.043 g, 0.11 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 29의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일하게 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.94 (2H, m), 6.60 (1H, m), 4.45 (1H, brs), 4.33 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.15 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.34 (2H, m)
실시예 74: 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00081
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.078 g, 0.23 mmol)와 tert-뷰틸 N-(사이클로프로필메틸)카바메이트(0.047g, 0.27mmol)를 이용하여 실시예 72의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.21 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.26 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.05 (1H, m), 0.49 (2H, m), 0.20 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.026 g, 0.066 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.99 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.64 (1H, brs), 4.24 (2H, t), 3.24 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.48 (2H, m), 0.20 (2H, m)
실시예 75: 4-[4-[6-(사이클로프로필메틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00082
단계 A: 에틸 4-[4-[6-(사이클로프로필메틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 65에서 수득한 6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)피리딘-2-아민(0.17 g, 0.93 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.34 g, 0.93 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.125 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.91 (1H, d), 6.34 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.19 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.09 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.13 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.28 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[6-(사이클로프로필메틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[6-(사이클로프로필메틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.32 g, 0.34 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.115 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.22 (2H, t), 3.20 (2H, d), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.12 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.29 (2H, m)
실시예 76: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00083
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 66에서 수득한 3-아이오도-N-아이소프로필-피리딘-2-아민(0.045 g, 0.17 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.063 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.60 (1H, m), 4.25 (4H, m), 4.17 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.20 (6H, d)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.046 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.95 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.25 (3H, m), 2.65 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.18 (6H, d)
실시예 77: 4-[4-[2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00084
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 67에서 수득한 N-사이클로프로필-3-아이오도-피리딘-2-아민(0.05 g, 0.19 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.07 g, 0.19 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.043 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.75 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t), 0.80 (2H, m), 0.47 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.043 g, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.69 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 4.25 (2H, t), 2.75 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.13 (2H, m), 0,80 (2H, m), 0.47 (2H, m)
실시예 78: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(아이소프로필아미노)-2-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00085
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(아이소프로필아미노)-2-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 69에서 수득한 tert-뷰틸 N-(6-브로모-2-피리딜)-N-아이소프로필-카바메이트(0.06 g, 0.19 mmol)를 TFA 0.4 mL와 DCM 0.4 mL로 녹여 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압농축한 반응물과, 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.07 g, 0.19 mmol)를이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.31 (1H, d), 4.43 (1H, brs), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.00 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.26 (9H, m)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(아이소프로필아미노)-2-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(아이소프로필아미노)-2-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.028 g, 0.07 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.33 (1H, d),4.22 (2H, t), 3.97 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.26 (6H, d)
실시예 79: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00086
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 70에서 수득한 N-사이클로펜틸-2-아이오도-아닐린(0.046 g, 0.16 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.044 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.71 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H. q), 3.79 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.41 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.044 g, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.00 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.75 (2H, m), 4.24 (2H, t), 3.76 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.41 (2H, m)
실시예 80: 4-[4-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00087
단계 A: 에틸 4-[4-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 71에서 수득한 3-브로모-N-사이클로펜틸-아닐린(0.039 g, 0.16 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.135 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (1H, t), 7.07 (2H, m), 6.79 (1H, d), 6.68 (1H, m), 6.59 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.85 (1H, m), 3.77 (1H, brs), 2.58 (2H, t), 2.10 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.024 g, 0.06 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.021 g, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.87 (1H,m), 6.82 (1H, m), 6.72 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.82 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.58 (2H, m)
실시예 81: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00088
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트
제조예 72에서 수득한 2-아이오도-N-프로필-아닐린(0.056 g, 0.21 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.066 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.048 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.99 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.82 (1H, brs), 3.07 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (3H, t), 0.96 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트(0.048 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.60 (2H, m), 0.94 (3H, t)
실시예 82: 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00089
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 73에서 수득한 N-(사이클로프로필메틸)-2-아이오도-아닐린(0.059 g, 0.21 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.066 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.048 g, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.97 (1H, brs), 2.96 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.04 (1H, m), 0.50 (2H, m), 0.18 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.048 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.042 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.76 (1H, t), 6.70 (1H, d), 4.24 (2H, t), 2.96 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.18 (2H, m)
실시예 83: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00090
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트
제조예 74에서 수득한 2-아이오도-N-아이소프로필-아닐린(0.05 g, 0.19 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.059 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.70 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.03 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.17 (6H, d)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트(0.043 g, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (2H, m), 4.24 (2H, t), 3.63 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.17 (6H, d)
실시예 84: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00091
제조예 70에서 수득한 N-사이클로펜틸-2-아이오도-아닐린(0.068 g, 0.24 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01g, 15%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (2H, m), 4.07 (2H, t), 3.78 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.38 (2H, m)
실시예 85: 4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00092
제조예 73에서 수득한 N-(사이클로프로필메틸)-2-아이오도-아닐린(0.057 g, 0.21 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015g, 23%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.06 (1H, m), 6.97 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.68 (1H, d), 4.07 (2H, t), 2.95 (2H, d), 2.63 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.47 (2H, m), 0.15 (2H, m)
실시예 86: 4-[4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00093
제조예 72에서 수득한 2-아이오도-N-프로필-아닐린(0.056 g, 0.21 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 11%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.72 (1H, t), 6.68 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.91 (3H, t)
실시예 87: 4-[4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00094
제조예 74에서 수득한 2-아이오도-N-아이소프로필-아닐린(0.05 g, 0.19 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.053 g, 0.16 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.008 g, 15%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.69 (2H, m), 4.07 (2H, t), 3.63 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.14 (6H, d)
실시예 88: 4-[4-[2-(사이클로뷰틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00095
제조예 75에서 수득한 2-브로모-N-사이클로뷰틸-아닐린(0.07 g, 0.21 mmol)과 제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.095 g, 0.42 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 0.1%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (2H, m), 6.73 (1H, t), 6.58 (1H, d), 4.12 (2H, t), 3.91 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.36 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.75 (4H, m)
실시예 89: 4-[4-[2-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00096
제조예 75에서 수득한 2-브로모-N-사이클로뷰틸-아닐린(0.136 g, 0.6 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.27 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 0.04%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 6.99 (3H, m), 6.73 (1H, t), 6.58 (1H, d), 4.24 (2H, t), 3.89 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.40 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.77 (4H, m)
실시예 90: 4-[4-[3-( 사이클로프로필메틸아미노 ) 페닐 ]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 뷰탄산
Figure pat00097
단계 A: 에틸 4-[4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 76에서 수득한 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)아닐린(0.063 g, 0.23 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.072 g, 0.19 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.60 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.95 (1H, brs), 3.00 (2H, d), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.10 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.26 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.04 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.11 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, m), 6.61 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.00 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.18 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.27 (2H, m)
실시예 91: 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00098
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트
제조예 77에서 수득한 3-브로모-N-아이소프로필-아닐린(0.06 g, 0.23 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.072 g, 0.19 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.66 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.68 (1H, m), 3.60 (1H, brs), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.27 (9H, m)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트(0.043 g, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.032 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (1H, t), 7.10 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.69 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.24 (6H, d)
실시예 92: 4-[2,6-다이플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)페녹시]뷰탄산
Figure pat00099
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)페녹시]뷰타노에이트
제조예 78에서 수득한 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(0.039 g, 0.17 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.053 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.77 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.33 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.03 (4H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)페녹시]뷰타노에이트(0.033 g, 0.09 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.33 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 2.03 (4H, m)
실시예 93: 4-[4-[3-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00100
단계 A: 에틸 4-[4-[3-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 80에서 수득한 3-브로모-N-사이클로뷰틸-아닐린(0.028 g, 0.12 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.045 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.019 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.19 (1H, t), 7.10 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.44 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[3-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.019 g, 0.05 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (1H, t), 7.07 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.63 (1H, m), 6.54 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.96 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.84 (4H, m)
실시예 94: 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
Figure pat00101
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트
제조예 79에서 수득한 3-브로모-N-프로필-아닐린(0.07 g, 0.3 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.08 g, 0.21 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.09 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.69 (1H, m), 6.61 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.75 (1H, brs), 3.13 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.02 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰타노에이트(0.029 g, 0.076 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.021 g, 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, t), 7.11 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.69 (1H, m), 6.60 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.02 (3H, t)
실시예 95: 4-[4-[5-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00102
단계 A: 에틸 4-[4-[5-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 81에서 수득한 2-브로모-4-클로로-N-사이클로펜틸-아닐린(0.083 g, 0.3 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.112 g, 0.3 mmol)을 사용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.61 (1H, d), 4.24 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3,74 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.39 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[5-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[5-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.1 g, 0.23 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.059 g, 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.62 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.73 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.38 (2H, m)
실시예 96: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00103
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 82에서 수득한 N-사이클로펜틸-4-플루오로-2-아이오도-아닐린(0.055 g, 0.18 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.066g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.053g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.96 (3H, m), 6.77 (1H, m), 6.63 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, brs), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.38 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.053 g, 0.125 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 8%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.96 (3H, m), 6.76 (1H, m), 6.64 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.71 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.38 (2H, m)
실시예 97: 4-[4-(3-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00104
제조예 86에서 수득한 1-사이클로펜틸-3-아이오도-벤젠(0.045 g, 0.16 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.061 g, 0.16 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 29의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.26(1H, m), 7.12 (2H, m), 4.23 (2H, t), 3.04 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.83 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m)
실시예 98: 4-[4-[3-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00105
단계 A: 에틸 4-[4-[3-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 87에서 수득한 1-브로모-3-(사이클로펜틸메틸)벤젠(0.115 g, 0.48 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.118 g, 0.32 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.08 g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.11 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.66 (2H, d), 2.58 (2H, t), 2.10 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.20 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[3-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.08 g, 0.2 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.07 g, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (3H, m), 7.17 (1H, m), 7.11 (2H, m), 4.22 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.11 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.22 (2H, m)
실시예 99: 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00106
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 88에서 수득한 1-브로모-2-(사이클로펜틸메틸)벤젠(0.24 g, 1 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.24 g, 0.66 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.13 g, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.12 (1H, d), 6.84 (2H, m), 4.22 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.60 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.43 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.02 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.13 g, 0.32 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.12 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.59 (2H, d), 2.14 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.02 (2H, m)
실시예 100: 4-[4-[6-(사이클로펜틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00107
단계 A: 에틸 4-[4-[6-(사이클로펜틸리딘메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 91에서 수득한 2-브로모-6-(사이클로펜틸리딘메틸)피리딘(0.13 g, 0.54 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.155 g, 0.42 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.15 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.50 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.88 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.10 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 에틸 4-[4-[6-(사이클로펜틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[6-(사이클로펜틸리딘메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.15 g, 0.37 mmol)를 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.15 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (1H, t), 7.59 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, t), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.82 (2H, d), 2.58 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.65 (8H, m), 1.27 (3H, t)
단계 C: 4-[4-[6-(사이클로펜틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 B에서 수득한 에틸 4-[4-[6-(사이클로펜틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.15 g, 0.37 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.106 g, 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (1H,t), 7.57 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.23 (2H, t), 2.82 (2H, d), 2.66 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.27 (2H, m)
실시예 101: 4-[4-[2-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00108
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 92에서 수득한 1-브로모-2-(사이클로뷰틸메틸)벤젠(0.06 g, 0.26 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.08 g, 0.21 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.66 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.41 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.035 g, 0.09 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.41 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.57 (2H, m)
실시예 102: 4-[4-[3-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00109
단계 A: 에틸 4-[4-[3-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 93에서 수득한 1-브로모-3-(사이클로뷰틸메틸)벤젠(0.03 g, 0.13 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.041 g, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.012 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (3H, m), 7.10 (3H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.75 (2H, d), 2.59 (3H, m), 2.10 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[3-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[3-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.012 g, 0.03 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.34 (3H, m), 7.22 (2H, m), 7.16 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.75 (2H, d), 2.61 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.06 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.76 (2H, m)
실시예 103: 4-[4-[6-(사이클로뷰틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00110
단계 A: 에틸 4-[4-[6-(사이클로뷰틸리딘메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 94에서 수득한 2-브로모-6-(사이클로뷰틸리딘메틸)피리딘(0.096 g, 0.43 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.105 g, 0.28 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.085 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, t), 7.60 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.27 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.27 (2H, m), 2.94 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.18 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 에틸 4-[4-[6-(사이클로뷰틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[6-(사이클로뷰틸리딘메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.085 g, 0.22 mmol)를 이용하여 제조예 50의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.082 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.22 (2H, t), 2.16 (2H, q), 2.92 (2H, d), 2.79 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.10 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 C: 4-[4-[6-(사이클로뷰틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 B에서 수득한 에틸 4-[4-[6-(사이클로뷰틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.08 g, 0.2 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.075 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.23 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.89 (2H, m), 1.80 (2H, m)
실시예 104: 4-[4-(2-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00111
단계 A: 에틸 4-[4-(2-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 97에서 수득한 1-사이클로펜틸-2-아이오도-벤젠(0.065 g, 0.23 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.073 g, 0.2 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.036 g, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.11 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.00 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-(2-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-(2-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.036 g, 0.09 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.11 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.23 (2H, t), 2.99 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.59 (4H, m)
실시예 105: 4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00112
단계 A: 에틸 4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 98에서 수득한 2-브로모-6-사이클로펜틸-피리딘(0.1 g, 0.44 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.125 g, 0.34 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.091 g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.43 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.21 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.09 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.09 g, 0.23 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.07 g, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.23 (2H, t), 3.22 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.71 (2H, m)
실시예 106: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
Figure pat00113
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트
제조예 103에서 수득한 (2-아이소뷰틸-3-피리딜) 트라이플루오로메테인설포네이트(0.017 g, 0.06 mmol)와 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.026 g, 0.07 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (1H, m), 7.44 (1H,m), 7.16 (1H, m), 6.83 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.65 (2H, d), 2.61 (2H, t), 2.13 (3H, m), 1.26 (3H, t), 0.80 (6H, d)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.013 g, 0.034 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 32%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.27 (2H, t), 2.67 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.05 (1H, m), 0.78 (6H, d)
실시예 107: 4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00114
단계 A: 에틸 4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 106에서 수득한 (2-사이클로펜틸-3-피리딜) 트라이플루오로메테인설포네이트(0.376 g, 1.27 mmol)와 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.51 g, 1.4 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.284 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.83 (2H, m), 4.24 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.16 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.87 (6H, m), 1.59 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.18 g, 0.46 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.15 g, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.14 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.27 (2H, t), 3.16 (1H,m), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.89 (6H, m), 1.60 (2H, m)
실시예 108: 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00115
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 108에서 수득한 [2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜] 트라이플루오로메테인설포네이트(0.04 g, 0.13 mmol)와 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.052 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.82 (2H, m), 4.24 (2H,t), 4.15 (2H, q), 2.78 (2H, d), 2.60 (2H, t), 2.23 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.53 (6H, m), 1.27 (3H, t), 1.04 (2H, m)
단계 B: 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.037 g, 0.09 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.85 (2H, m), 4.26 (2H, t), 2.80 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.16 (3H, m), 1.55 (6H, m), 1.03 (2H, m)
실시예 109: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
Figure pat00116
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.1 g, 0.29 mmol)와 피롤(0.04 g, 0.59 mmol)을 이용하여 제조예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 얻은 2,6-다이플루오로-4-(2-피롤-1-일-3-피리딜)페놀에, 4-브로모-뷰티르산 에틸 에스터를 이용하여 제조예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트를 수득하였다. 이것을 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.07 g, 0.07%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.51 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.30 (1H, m), 6.82 (2H, m), 6.71 (2H, m), 6.19 (2H, m), 4.23 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.12 (2H, m)
실시예 110: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00117
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.071 g, 0.21 mmol)과 4-메틸피라졸(0.021 g, 0.25 mmol)을 이용하여 실시예 72의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.054 g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.36 (1H, m), 6.68 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.10 (5H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.054 g, 0.13 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.016 g, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.51 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.36 (1H, m), 6.69 (2H,m), 4.22 (2H, t), 2.64 (2H, m), 2.11 (5H, m)
실시예 111: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰포리노-3-피리딜)페녹시]뷰탄산
Figure pat00118
제조예 110에서 수득한 4-(3-아이오도-2-피리딜)몰포린(0.056 g, 0.19 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.072 g, 0.19 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 72 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.009 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.67 (4H, m), 3.10 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m)
실시예 112: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00119
제조예 111에서 수득한 3-아이오도-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-2-아민(0.063 g, 0.2 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.075 g, 0.2 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 72 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.003 g, 4%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.94 (2H, m), 6.64 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.28 (2H, t), 3.97 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.31 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2H, m)
실시예 113: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00120
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.1 g, 0.29 mmol), 피페리딘(0.05 g, 0.58 mmol) 및 DMSO를 이용하여 실시예 72의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 19%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.87 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.03 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.52 (6H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.021 g, 0.05 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.89 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.05 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.53 (6H, m)
실시예 114: (4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00121
단계 A: 에틸 (4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.077 g, 0.26 mmol)과 제조예 123에서 수득한 에틸(4S)-4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.24 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 4.16 (2H, q), 2.61 (2H, t), 2.60 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d), 1.27 (3H, t)
단계 B: (4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 (4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.067 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.033 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
실시예 115: (4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00122
단계 A: 메틸 (4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.051 g, 0.18 mmol)과 제조예 117에서 수득한 메틸 (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.062 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.01 (3H, m), 4.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.33 (3H, d)
단계 B: (4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 메틸 (4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.04 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.039 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.41 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.05 (6H, m), 1.35 (3H, d)
실시예 116: (4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00123
단계 A: 메틸 (4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 60에서 수득한 1-사이클로뷰톡시-3-아이오도-벤젠(0.049 g, 0.18 mmol)과 제조예 117에서 수득한 메틸(4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.055 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.039 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.09 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.31 (3H, d)
단계 B: (4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 메틸 (4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.039 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.12 (3H, m), 6.95 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.36 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.30 (3H, d)
실시예 117: (4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00124
단계 A; 메틸 (4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.054 g, 0.18 mmol)과 제조예 117에서 수득한 메틸(4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.055 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.37 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.33 (3H, d)
단계 B: (4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 메틸 (4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.045 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.00 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.20 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.34 (3H, d)
실시예 118: (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜탄산
Figure pat00125
단계 A: 메틸 (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜타노에이트
제조예 117에서 수득한 메틸(4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.055 g, 0.15 mmol)와 1-브로모-3-페녹시-벤젠(0.044 g, 0.18 mmol)을 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.044 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.30 (3H, d)
단계 B: (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 메틸 (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜타노에이트(0.044 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (3H,m), 7.23 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.35 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.30 (3H, d)
실시예 119: 4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00126
단계 A: 4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 149에서 수득한 4-(3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.32 mmol), 브로모-사이클로뷰테인(0.044 mL) 및 Cs2CO3(0.31 g, 0.95 mmol)을 이용하여 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.075 g, 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.12 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.24 (3H, t).
단계 B: 4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.075 g, 0.20 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.00 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.68 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (1H, m).
실시예 120: 4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00127
단계 A: 4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 149에서 수득한 4-(3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.11 g, 0.35 mmol), 2-브로모-프로페인(0.049 mL) 및 Cs2CO3(0.34 g, 1.04 mmol)을 이용하여 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 6.86 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.00 (2H, t), 2.47 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.24 (3H, t).
단계 B: 4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.12 g, 0.33 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 6.86 (1H, m), 4.60(1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.34 (6H, d).
실시예 121: [1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산
Figure pat00128
단계 A: [1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터
제조예 152에서 수득한 [1-(3,5-다이플루오로-3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.02 g, 0.05 mmol), 2-브로모-프로페인(0.008 mL) 및 Cs2CO3(0.05 g, 0.16 mmol)를 이용하여 제조예 44의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.006 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, t), 7.13-7.08 (3H, m), 7.04 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.01 (2H, s), 2.56 (2H, s), 1.35 (6H, d), 0.45-0.38 (4H, m).
단계 B: [1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산
단계 A에서 수득한 [1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.006 g, 0.015 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, t), 7.13-7.05 (4H, m), 6.90 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.01 (2H, s), 2.62 (2H, s), 1.36 (6H, d), 0.46-0.35 (4H, m).
실시예 122: 4-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00129
단계 A: 2-[2-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-일설판일)-에틸]-말론산 다이메틸 에스터
NaH(광유 중 60%, 0.005 g, 0.12 mmol)을 1mL의 DMF에 녹인 후 다이메틸말로네이트(0.013 mL, 0,12 mmol)를 넣고 상온에서 15분 동안 교반하였다. 제조예 158에서 수득한 4-(2-클로로-에틸설판일)-3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐(0.03 g, 0.08 mmol)을 넣고 65 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 25 %)을 수득하였다.
단계 B: 4-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-일설판일)-뷰티르산
단계 A에서 수득한 2-[2-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-일설판일)-에틸]-말론산 다이메틸 에스터(0.01 g, 0.02 mmol)를 각 0.3 mL의 EtOH와 THF에 녹인 후 0.2 mL의 4N KOH를 넣고 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 물을 첨가한 후 2N HCl를 이용하여 pH 3으로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 감압농축하였다. 1mL의 피리딘에 녹인 후 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 물을 첨가한 후 2N HCl를 이용하여 pH 3으로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.002 g, 20 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.13 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, m), 4.81 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.92-1.81 (8H, m), 1.64 (2H, m).
실시예 123: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00130
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.056 g, 0.16 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.046 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.92 (4H, m), 1.84-1.60 (6H, m).
실시예 124: 4-[4-(2- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티 르산
Figure pat00131
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.08 g, 0.29 mmol)와 제조예 40에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-3-아이오도-피리딘(0.10 g, 0.29 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 25%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.95 (1H, m), 4.20 (2H, d), 3.04-3.01 (2H, t), 2.57-2.54 (2H, t), 2.02-1.99 (2H, m), 1.27 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.33 (2H, m).
실시예 125: 4-(3'-페녹시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00132
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.03 g, 0.11 mmol)와 1-브로모-3-페녹시-벤젠(0.03 g, 0.12 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 16%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (2H, d), 7.38-7.26 (6H, m), 7.25 (1H, s), 7.1 (1H, t), 7.05 (2H, d), 6.97 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.98 (2H, m).
실시예 126: 4-(3'- 사이클로펜틸옥시 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산
Figure pat00133
제조예 149에서 수득한 4-(3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.056 g, 0.17 mmol), 브로모-사이클로펜테인(0.030 mL) 및 Cs2CO3(0.17 g, 0.53 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 119의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.052 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.85 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00-1.81 (8H, m), 1.62 (2H, m).
실시예 127: 4-(3'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00134
제조예 149에서 수득한 4-(3'-하이드록시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.053 g, 0.17 mmol), 2-브로모-프로페인(0.023 mL) 및 Cs2CO3(0.16 g, 0.50 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 119의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.12 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.87 (1H, m), 3.97 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.05 (3H, t).
실시예 128: 4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00135
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 24에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로뷰톡시)-피리딘(0.033 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 10%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56-2.53 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.85 (1H, q), 1.73 (1H, m).
실시예 129: 4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00136
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 8에서 수득한 2-클로로-6-(사이클로펜톡시)피리딘(0.036 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 8%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (2H, d), 7.57 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.26 (1H, d), 6.60(1H, d), 5.50 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.10-1.97 (4H, m), 1.82 (4H, m), 1.63 (2H, m).
실시예 130: 4-[4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00137
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.031 g, 0.09 mmol)와 제조예 228에서 수득한 2-브로모-6-아이소프로폭시-피리딘(0.021 g, 0.10 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.26 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.46 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.39 (6H, d).
실시예 131: 4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00138
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.11 g, 0.32 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.12 g, 0.35 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.05 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.33 (6H, d).
실시예 132: 4-[4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00139
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.06 g, 0.17 mmol)와 제조예 227에서 수득한 2-브로모-6-프로폭시-피리딘(0.041 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (2H, d), 7.59 (1H, t), 7.39 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.04 (3H, t).
실시예 133: 4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00140
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.06 g, 0.17 mmol)와 제조예 234에서 수득한 2-브로모-6-사이클로펜틸설판일-피리딘(0.049 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (2H, d), 7.50 (1H, t), 7.40-7.38 (3H, m), 7.05 (1H, d), 4.17 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.24 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m).
실시예 134: 4-(3'- 사이클로뷰톡시 -3,5- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일설판일 )-뷰티르산
Figure pat00141
제조예 163에서 수득한 3'-사이클로뷰톡시-3,4,5-트라이플루오로-바이페닐(0.02 g, 0.07 mmol), Cs2CO3(0.022 g, 0.07 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.01 g, 0.07 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.001 g, 4%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.13 (2H, d), 7.12 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.84 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (3H, m), 1.71 (1H, m).
실시예 135: 4-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00142
제조예 164에서 수득한 3,4,5-트라이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐(0.06 g, 0.23 mmol), Cs2CO3(0.074 g, 0.23 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.034 g, 0.23 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 13%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, t), 7.13 (2H, d), 7.09 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.92 (1H, m), 4.60 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.35 (6H, d).
실시예 136: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00143
제조예 166에서 수득한 2-프로폭시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.08 mmol), Cs2CO3(0.028 g, 0.08 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.01 g, 0.08 mmol)를이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.008 g, 24%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63-7.59 (3H, m), 7.27 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.35 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.88-1.82 (4H, m), 1.05 (3H, t).
실시예 137: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00144
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 167에서 수득한 2-아이소프로폭시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.07 mmol)을 1 mL의 DMF에 녹인 후 Cs2CO3(0.024 g, 0.07 mmol)와 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.011 g, 0.07 mmol)를 넣고 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.017 g, 58 %)을 수득하였다.
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.017 g, 0.04 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63-7.57 (3H, m), 7.23 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.44 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.40 (6H, d).
실시예 138: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00145
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(1.22 g, 3.16 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(1.24 g, 4.74 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.78 g, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.40 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.36 (6H, d).
실시예 139: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00146
제조예 171에서 수득한 2-프로폭시-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.08 mmol), Cs2CO3(0.027 g, 0.08 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.012 g, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.009 g, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.95 (1H, m), 4.32 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.00 (3H, t).
실시예 140: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00147
제조예 172에서 수득한 2-아이소프로필설판일-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.035 g, 0.12 mmol), Cs2CO3(0.04 g, 0.12 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.018 g, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62-7.53 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.13 (1H, d), 4.14 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.45 (6H, d).
실시예 141: 4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00148
제조예 173에서 수득한 2-프로필설판일-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘 (0.03 g, 0.11 mmol), Cs2CO3(0.035 g, 0.11 mmol), 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터 (0.016 g, 0.11 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62-7.53 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.24 (2H, t), 2.98 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.92-1.77 (4H, m), 1.09 (3H, t).
실시예 142: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00149
제조예 174에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.056 g, 0.19 mmol), Cs2CO3(0.093 g, 0.19 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.028 g, 0.19 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.58-2.48 (4H, m), 2.10-1.89 (6H, m).
실시예 143: 4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00150
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.018 g, 0.05 mmol)와 제조예 200에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.016 g, 0.06 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 23%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.26 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56-2.42 (4H, m), 2.15-1.99 (4H, m), 1.81 (1H, m), 1.67 (1H, m).
실시예 144: 4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00151
제조예 175에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.01 g, 0.03 mmol), Cs2CO3(0.012 g, 0.03 mmol)및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.005 g, 0.03 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.002 g, 17%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.95 (1H, m), 5.27 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.56-2.42 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.91-1.81 (3H, m), 1.69 (1H, m).
실시예 145: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00152
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.063 g, 0.16 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.052 g, 0.18 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.55 (2H, m), 1.98-1.87 (4H, m), 1.81-1.73 (4H, m), 1.63 (2H, m).
실시예 146: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00153
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.02 g, 0.05 mmol)와 제조예 226에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.015 g, 0.054 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 36%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.04-7.00 (3H, m), 4.06 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.34 (6H, d).
실시예 147: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00154
제조예 176에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.02 g, 0.06 mmol), Cs2CO3(0.02 g, 0.06 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.01 g, 0.06 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03-7.01 (3H, m), 4.09 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
실시예 148: 4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00155
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 226에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.044 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.04 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.34 (6H, d).
실시예 149: 4-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티르산
Figure pat00156
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.048 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 20%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.18 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.72-1.52 (6H, m).
실시예 150: 4-[2-플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00157
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 228에서 수득한 2-브로모-6-아이소프로폭시-피리딘(0.032 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73-7.71 (2H, m), 7.59 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.25 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.45 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.38 (6H, d).
실시예 151: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00158
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.04 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.29-7.27 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.98-1.93 (4H, m), 1.86-1.59 (6H, m).
실시예 152: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00159
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.04 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.032 g, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.10-1.97 (6H, m).
실시예 153: 4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00160
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.046 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015 g, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.37-7.34 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.10-1.97 (6H, m).
실시예 154: 4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00161
제조예 181에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.03 g, 0.11 mmol), Cs2CO3(0.035 g, 0.11 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.016 g, 0.11 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64-7.57 (3H, m), 7.27 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.26 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.57-2.51 (4H, m), 2.18 (2H, m), 1.87 (3H, m), 1.76 (1H, m).
실시예 155: 4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00162
제조예 182에서 수득한 2-사이클로펜틸옥시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.035 g, 0.12 mmol), Cs2CO3(0.039 g, 0.12 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.018 g, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.016 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62-7.58 (3H, m), 7.24 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.50 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.89-1.78 (6H, m), 1.65 (2H, m).
실시예 156: 4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00163
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.011 g, 0.03 mmol)와 제조예 233에서 수득한 2-브로모-6-사이클로뷰틸설판일-피리딘(0.008 g, 0.03 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.003 g, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (2H, d), 7.49 (1H, t), 7.40-7.37 (3H, m), 7.00 (1H, d), 4.44 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.63-2.53 (4H, m), 2.20-1.98 (6H, m).
실시예 157: 4-[4-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00164
제조예 183에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.034 g, 0.12 mmol), Cs2CO3(0.04 g, 0.12 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.018 g, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.012 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.27 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.24 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m).
실시예 158: 4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00165
제조예 184에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.03 g, 0.1 mmol), Cs2CO3(0.033 g, 0.1 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.015 g, 0.1 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.016 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.63-2.53 (4H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.88 (2H, m).
실시예 159: 4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00166
제조예 185에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리딘(0.04 g, 0.13 mmol), Cs2CO3(0.044 g, 0.13 mmol) 및 제조예 161에서 수득한 4-머캅토-뷰티르산 에틸 에스터(0.02 g, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 137의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.016 g, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.35 (1H, d),7.13 (1H, d), 4.16 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.89-1.69 (8H, m)
실시예 160: 4-(2'-사이클로펜틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00167
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 70에서 수득한 N-사이클로펜틸-2-아이오도-아닐린(0.043 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (1H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.98 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.37 (2H, m).
실시예 161: 4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00168
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.06 g, 0.16 mmol)와 제조예 70에서 수득한 N-사이클로펜틸-2-아이오도-아닐린(0.05 g, 0.17 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, m), 7.01 (3H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.89 (4H, m), 1.66-1.58 (4H, m), 1.40 (2H, m).
실시예 162: 4-[2'-(사이클로프로필메틸-아미노)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일]-뷰티르산
Figure pat00169
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.054 g, 0.14 mmol)와 제조예 73에서 수득한 N-(사이클로프로필메틸)-2-아이오도-아닐린 (0.042 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, m), 7.05 (3H, m), 6.74 (1H, t), 6.68 (1H, d), 2.96 (4H, m), 2.57 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.04 (1H, m), 0.49 (2H, m), 0.18 (2H, m).
실시예 163: 4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00170
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 226에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.057 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.36 (6H, d).
실시예 164: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00171
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.11 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.05 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.73-1.53 (6H, m).
실시예 165: 4-(3,5-다이플루오로-2'-아이소프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00172
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 74에서 수득한 2-아이오도-N-아이소프로필-아닐린(0.05 g, 0.14 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.033 g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (1H, m), 7.02 (3H, m), 6.72 (2H, m), 3.64 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.17 (6H, d).
실시예 166: 4-(3,5-다이플루오로-2'-프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00173
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 72에서 수득한 2-아이오도-N-프로필-아닐린(0.05 g, 0.14 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.73 (2H, m), 3.07 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.57 (2H, m), 0.94 (3H, t).
실시예 167: 4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00174
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 40에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-3-아이오도-피리딘(0.07 g, 0.26 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.24 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.23 (2H, d), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.29 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.34 (2H, m).
실시예 168: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00175
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 203에서 수득한 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.07 g, 0.26 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.07-7.01 (3H, m), 3.15 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.58 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.02 (3H, t).
실시예 169: 4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00176
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.11 mmol)와 제조예 19에서 수득한 2-클로로-6-사이클로뷰틸설판일-피리딘(0.04 g, 0.22 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.009 g, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (2H, m),7.51 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.41 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.61-2.53 (4H, m), 2.21-2.07 (4H, m), 1.99 (2H, m).
실시예 170: 4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00177
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 64에서 수득한 N-사이클로펜틸-3-아이오도-피리딘-2-아민(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.016 g, 32%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.44 (1H, t), 7.21 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.61 (1H, m), 4.32 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.09-1.97 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.33 (2H, m).
실시예 171: 4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00178
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.053 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.019 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.39-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.00(2H, t), 2.56 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.35 (6H, d).
실시예 172: 4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00179
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 200에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.056 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015 g, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 6.93 (1H, m), 5.25 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.57-2.42 (4H, m), 2.11 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.67 (1H, m).
실시예 173: 4-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00180
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 204에서 수득한 3-아이오도-2-피롤리딘-1-일-피리딘(0.056 g, 0.2 mmol)을이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.10-7.05 (2H, m), 6.71 (1H, m), 3.16 (4H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.80 (4H, m).
실시예 174: 4-[2- 플루오로 -4-(2- 아이소프로필아미노 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 뷰티르산
Figure pat00181
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 66에서 수득한 3-아이오도-N-아이소프로필-피리딘-2-아민(0.053 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.24 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.62 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.04 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.19 (6H, d).
실시예 175: 4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00182
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 82에서 수득한 N-사이클로펜틸-4-플루오로-2-아이오도-아닐린(0.046 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.13 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.62 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99-1.91 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.36 (2H, m).
실시예 176: 4-(2'- 사이클로펜틸아미노 -5'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산
Figure pat00183
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 82에서 수득한 N-사이클로펜틸-4-플루오로-2-아이오도-아닐린(0.048 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (2H, d), 7.29 (2H,d), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.62 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.02-1.93 (4H, m), 1.59 (4H, m), 1.36 (2H, m).
실시예 177: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00184
제조예 187에서 수득한 4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산 에틸 에스터(0.02 g, 0.05 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.77 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m).
실시예 178: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00185
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.025 g, 0.07 mmol)와 제조예 128에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤젠(0.02 g, 0.07 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.002 g, 7%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.86 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.77 (4H, m), 1.64-1.53 (4H, m).
실시예 179: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00186
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 129에서 수득한 2-브로모-1-사이클로펜틸옥시-4-플루오로-벤젠(0.04 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.003 g, 5%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.02 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.63 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.53 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.63-1.52 (4H, m).
실시예 180: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00187
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.27 mmol)와 제조예 129에서 수득한 2-브로모-1-사이클로펜틸옥시-4-플루오로-벤젠(0.1 g, 0.4 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (1H, t), 7.27-7.24 (2H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.89 (1H, m), 4.66 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.70-1.47 (4H, m).
실시예 181: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00188
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.1 g, 0.28 mmol)와 제조예 131에서 수득한 3-브로모-2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘(0.11 g, 0.43 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (1H, s), 7.34 (2H, d), 5.44 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.26 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.78-1.58 (6H, m).
실시예 182: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5,5'-트라이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00189
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.036 g, 0.09 mmol)와 제조예 129에서 수득한 2-브로모-1-사이클로펜틸옥시-4-플루오로-벤젠(0.026 g, 0.1 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.002 g, 4%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (2H, d), 7.02 (2H, m), 6.89 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.53 (2H, m), 1.89-1.79 (6H, m), 1.66-1.58 (4H, m).
실시예 183: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00190
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 128에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤젠(0.04 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 9%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (1H, t), 7.28-7.21 (4H, m), 6.53 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.98 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.84 (4H, m), 1.71-1.58 (4H, m).
실시예 184: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00191
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 128에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤젠(0.04 g, 0.14 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.004 g, 7%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (1H, m), 7.10 (2H, d), 6.55 (2H, m), 4.76 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.94 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.91-1.86 (6H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (2H, m).
실시예 185: 4-(3-플루오로-2'-아이소프로폭시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00192
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 132에서 수득한 1-브로모-2-아이소프로폭시-4-메톡시-벤젠(0.04 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 13%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (1H, t), 7.30-7.22 (3H, m), 6.56 (2H, m), 4.47 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.99 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.29 (6H, d).
실시예 186: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00193
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 131에서 수득한 3-브로모-2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.018 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.31-7.25 (2H, m), 5.47 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.98-1.93 (4H, m), 1.78-1.61 (6H, m).
실시예 187: 4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00194
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 133에서 수득한 3-브로모-2-아이소프로폭시-5-메틸-피리딘(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.38-7.30 (2H, m), 5.34 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.32 (6H, d).
실시예 188: 4-(3,5'-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00195
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 134에서 수득한 2-브로모-4-플루오로-1-아이소프로폭시-벤젠(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, t), 7.33-7.27 (2H, m), 7.05-6.90 (3H, m), 4.33 (1H, m), 3.01 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.24 (6H, d).
실시예 189: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00196
제조예 180에서 수득한 4 -[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 136에서 수득한 3-브로모-2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리딘(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.011 g, 20%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.55 (1H, d), 5.34 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.39 (3H, s), 2.01-1.91 (4H, m), 1.81 (4H, m), 1.62 (2H, m).
실시예 190: 4-(3,3'- 다이플루오로 -2'- 아이소프로폭시 -5'- 메틸 - 바이페닐 -4-일설판일)- 뷰티르산
Figure pat00197
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터 (0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 138에서 수득한 1-브로모-3-플루오로-2-아이소프로폭시-5-메틸-벤젠(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, t), 7.31 (2H, m), 6.91 (2H, m), 3.97 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.33 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.05 (6H, d).
실시예 191: 4-(3,3'-다이플루오로-5'-메틸-2'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00198
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 139에서 수득한 1-브로모-3-플루오로-5-메틸-2-프로폭시-벤젠(0.05 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, t), 7.26 (2H, m), 6.91 (2H, m), 3.72 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.31(3H, s), 1.94 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.82 (3H, t).
실시예 192: 4-(3-플루오로-2',4'-다이프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00199
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 140에서 수득한 1-브로모-2,4-다이프로폭시-벤젠(0.056 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.033 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (1H, t), 7.28-7.21 (3H, m), 6.53 (2H, m), 3.93 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87-1.72 (4H, m), 1.05 (3H, m), 0.98 (3H, m).
실시예 193: 4-(6'- 사이클로펜틸옥시 -3,2'- 다이플루오로 -3'- 메틸 - 바이페닐 -4-일 설판 일)- 뷰티르산
Figure pat00200
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 142에서 수득한 2-브로모-1-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-4-메틸-벤젠(0.056 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (1H, t), 7.31-7.26 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m).
실시예 194: 4-(2'- 사이클로펜틸옥시 -3,3'- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일설판일 )- 뷰티르산
Figure pat00201
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 144에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-벤젠(0.053 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 18%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.30-7.21 (4H, m), 7.01 (1H, t), 4.84 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.99-1.83 (8H, m), 1.64 (2H, m).
실시예 195: 4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,3'-다이플루오로-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산
Figure pat00202
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 145에서 수득한 1-브로모-2-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-5-메틸-벤젠(0.053 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.38-7.26 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.46 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.47-1.39 (6H, m).
실시예 196: 5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00203
제조예 61에서 얻은 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.14 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.053 g, 0.14 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 54 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.33 (2H, d), 4.20 (2H, t), 2.79 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.14 (2H, m), 2.00-1.80 (8H, m)
실시예 197: 5-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00204
제조예 62에서 얻은 2-사이클로프로폭시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.15 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.059 g, 0.15 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 43 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.48 (2H, t), 1.89 (4H, m), 0.82 (2H, m), 0.75 (2H, m)
실시예 198: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00205
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 131에서 수득한 3-브로모-2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘(0.05 g, 0.26 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.47 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.92 (4H, m), 1.88-1.62 (6H, m).
실시예 199: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00206
제조예 191에서 수득한 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.01 g, 0.02 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.49 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.59 (2H, t), 1.93-1.91 (4H, m), 1.82-1.59 (6H, m), 1.34 (3H, d).
실시예 200: 4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00207
제조예 193에서 수득한 (E)-4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜트-2-엔산 에틸 에스터(0.025 g, 0.07 mmol)을 순차적으로 제조예 191 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 20%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.60 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.34 (9H, m).
실시예 201: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00208
제조예 197에서 수득한 (E)-4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜트-2-엔산 에틸 에스터(0.04 g, 0.09 mmol)를 순차적으로 제조예 191 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.01 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.19 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.62 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.86-1.73 (6H, m), 1.63 (2H, m), 1.30 (3H, d).
실시예 202: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00209
제조예 199에서 수득한 (E)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜트-2-엔산 에틸 에스터(0.04 g, 0.09 mmol)를 순차적으로 제조예 191 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.005 g, 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.08 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.71-1.51 (6H, m), 1.30 (3H, d).
실시예 203: 4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00210
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 206에서 수득한 2-[(3-아이오도-2-피리딜)옥시]-N,N-다이메틸-에탄아민(0.117 g, 0.4 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.163 g, 0.44 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.49 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.72 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.31 (6H, s), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.06 g, 0.15 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.14 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.08 (1H, m), 4.63 (2H, t), 2.19 (2H, t), 3.23 (2H, t), 2.63 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.02 (2H, m)
실시예 204: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산
Figure pat00211
단계 A: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산 에틸 에스터
제조예 203에서 얻은 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.114 g, 0.410 mmol)과 제조예 2에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰타노에이트(0.142 g, 0.383 mmol)를 2M 소듐카보네이트 수용액(2 mL), 1,2-다이메톡시에테인(4 mL)에 녹인 후 5분간 N2 gas로 충전하였다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.013 g, 0.019 mmol)를 넣고 16시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.113 g, 74 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.22(2H, t), 4.15(2H, q), 3.13(2H, t), 2.58(2H, t), 2.11(2H, m), 1.68(2H, m), 1.25(3H, t), 1.01(3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산
단계 A에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산 에틸 에스터(0.026 g, 0.065 mmol)를 THF/MeOH/물(1:1:1, 3 mL)에 녹인 후 1N NaOH (12 mg, 0.50 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH를 2~3으로 맞춘 후 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.014 g, 58 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.26(2H, t), 3.14(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m), 1.69(2H, m), 1.02(3H, t)
실시예 205: 4-[4-(2-사이클로프로필설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산
Figure pat00212
제조예 239에서 수득한 2-사이클로프로필설판일-3-아이오도-피리딘(0.06 g, 0.21 mmol)과 제조예 2에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰타노에이트(0.074 g, 0.202 mmol)를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 38 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.52(1H, m), 7.34(1H, m), 7.09(1H, m), 6.95(2H, m), 4.25(2H, m), 2.67(2H, t), 2.40(1H, m), 2.12(2H, m), 1.07(2H, m), 0.59(2H, m)
실시예 206: 4-[4-(2-에틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산
Figure pat00213
제조예 240에서 수득한 2-에틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.098 g, 0.369 mmol)과 제조예 2에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰타노에이트(0.127 g, 0.345 mmol)를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 35 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(1H, m), 7.34(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(2H, m), 4.26(2H, t), 3.17(2H, q), 2.68(2H, t), 2.13(2H, m), 1.33(3H, t)
실시예 207: 4-[4-(2- 뷰틸설판일 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ]- 뷰탄산
Figure pat00214
제조예 241에서 수득한 2-뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.102 g, 0.347 mmol), 제조예 2에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰타노에이트(0.12 g, 0.325 mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.052 g, 39 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.33(1H, d), 7.04(1H, m), 6.99(2H, m), 4.26(2H, t), 3.17(2H, t), 2.68(2H, t), 2.14(2H, m), 1.66(2H, m), 1.44(2H, m), 0.93(3H, t)
실시예 208: 4-(2'-사이클로펜틸아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산.
Figure pat00215
제조예 159에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 70에서 수득한 N-사이클로펜틸-2-아이오도-아닐린(0.045 g, 0.16 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.21 (1H, t), 7.03 (1H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.03-1.95 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.38 (2H, m).
실시예 209: 4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00216
제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.13 mmol)와 제조예 131에서 수득한 3-브로모-2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘(0.05 g, 0.20 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.12 (2H,d), 5.46 (1H, m), 4.22 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.80-1.72 (4H, m), 1.62 (2H, m).
실시예 210: 4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰탄산
Figure pat00217
단계 A: 에틸 4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰타노에이트
제조예 1에서 수득한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.143 g, 0.43mmol)와 제조예 125에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.03 g, 0.16 mmol)을 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.036 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.95 (2H, d), 4.14 (3H, m), 4.07 (2H, t), 2.53 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.46 (6H, d), 1.26 (3H, t)
단계 B: 4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.036 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.019 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.35 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.09 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.46 (6H, d)
실시예 211: 4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]뷰탄산
Figure pat00218
제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.090 g, 0.24 mmol)와 1-브로모-3-페녹시-벤젠(0.06 g. 0.24 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 29의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.078g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m)
실시예 212: 4-[4-[6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00219
제조예 124에서 수득한 1-(6-클로로-2-피리딜)-N,N-다이메틸-피롤리딘-3-아민(0.04 g, 0.18mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터 (0.066 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 29의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(3.3 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (3H, m), 6.88 (1H, m), 6.31 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.85 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.47 (6H, s), 2.27 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.08 (2H, m)
실시예 213: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산
Figure pat00220
제조예 37에서 얻은 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.040 g, 0.15 mmol)과 제조예 225에서 얻은 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.058 g, 0.15 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 8.13 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.41 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.36 (6H, d)
실시예 214: 5-[4-(2- 사이클로뷰톡시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ]- 펜탄산
Figure pat00221
제조예 200에서 얻은 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.15 mmol)과 제조예225에서 얻은 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.056 g, 0.15 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.033 g, 60 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.48 (4H, m), 2.13 (2H, m), 1.89 (5H, m), 1.72 (1H, m)
실시예 215: 4-[4-[2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 피리딜 ]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 뷰탄산
Figure pat00222
단계 A: 에틸 4-[4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.09 g, 0.27mmol)와 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.11 g, 0.8 mmol)를 이용하여 실시예 72의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 6%)을 수득하였다
1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.98 (2H, m), 6.84 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.16 (2H, q), 4.45 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.27 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰타노에이트(0.007 g, 0.016 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.006 g, 98% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.95 (2H, m), 6.8 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.43 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.28 (2H, m), 2.14 (2H, m)
실시예 216: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00223
단계 A: 에틸 4-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3- 피리딜 ] 페녹시 ] 뷰타노에이트
제조예 109에서 수득한 에틸4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰타노에이트(0.09 g, 0.27 mmol)와 1-메틸피페라진(0.088 g, 0.8 mmol)을 이용하여 실시예 72의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 6%)을 수득하였다
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.92 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 3.14 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.40 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.007 g, 0.016 mmol)를이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0013g, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.91 (1H, m), 4.26 (2H, t), 3.23 (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.52 (2H, t), 2.39 (3H, s), 2.07 (2H, m)
실시예 217: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00224
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 205에서 수득한 3-[(3-아이오도-2-피리딜)옥시]-5-메틸-아이소옥사졸(0.15 g, 0.5 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.20 g, 0.54 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.14 g, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.02 (1H, s), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.43 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.14 g, 0.33 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.17 (3H, m), 6.02 (1H, s), 4.25 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.43 (3H, s), 2.12 (2H, m)
실시예 218: 4-[4-[2-[2-(아지리딘-1-일)에톡시]-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산
Figure pat00225
제조예 207에서 수득한 2-[2-(아지리딘-1-일)에톡시]-3-아이오도-피리딘(0.095 g, 0.33 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.133 g, 0.36 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.001 g, 0.1%)을 수득하였다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.11 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.18 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.34 (2H, m)
실시예 219: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00226
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 208에서 수득한 2-(3-퓨릴메톡시)-3-아이오도-피리딘(0.107 g, 0.36 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.10 g, 0.27 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.058 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.47 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.058 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.054 g, 99%)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.47 (1H, m), 5.33 (2H, s), 4.23 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m)
실시예 220: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00227
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 209에서 수득한 2-(2-퓨릴메톡시)-3-아이오도-피리딘(0.12 g, 0.4 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.18 g, 0.49 mmol)를이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.108 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4.20 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.108 g, 0.26 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.077 g, 76%)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.42 (2H, s), 4.21 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m)
실시예 221: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00228
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 210에서 수득한 3-아이오도-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘(0.12 g, 0.4 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.18 g, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.58 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.42 (2H, d), 4.23 (2H, t), 4.16 (2H, q), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.39 (3H, s), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.10 g, 0.24 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.62 (2H, d), 4.43 (4H, m), 4.27 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.40 (3H, s)
실시예 222: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00229
단계 A: 에틸 4-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일메톡시 )-3-피 리 딜] 페녹시 ] 뷰타노에이트
제조예 211에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)피리딘(0.12 g, 0.4 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.18 g, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.15 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.11 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.15 g, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.11 g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.26 (3H, m), 3.89 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.64 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (3H, m), 1.74 (1H, m)
실시예 223: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
Figure pat00230
단계 A: 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트
제조예 212에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)피리딘(0.12 g, 0.4 mmol)과 제조예 2에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터 (0.18 g, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.13 g, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.16 (2H, q), 3.89 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.10 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.77 (1H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산
단계 A에서 수득한 에틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰타노에이트(0.13 g, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 82%)을 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.97 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.77 (1H, m)
실시예 224: 4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00231
제조예 61에서 얻은 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.14 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.051 g, 0.14 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.32 (2H, t), 4.24 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.88 (4H, m)
실시예 225: 4-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00232
제조예 62에서 얻은 2-사이클로프로폭시-3-아이오도-피리딘(0.040 g, 0.14 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.051 g, 0.14 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 52 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.07 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, m), 0.82 (4H, m)
실시예 226: 4-(4-2-[3-( tert -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산
Figure pat00233
단계 A: 4-(4-2-[3-( tert -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터
제조예 213에서 얻은 2-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-3-아이오도-피리딘(0.10 g, 0.24 mmol)과 제조예 2에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]뷰티르산 에틸 에스터(0.088 g, 0.24 mmol)를 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 94 %)을 수득하였다.
단계 B: 4-(4-2-[3-( tert -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산
단계 A에서 얻은 4-(4-2-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(20 mg, 0.04 mmol)을 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(15 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.59 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.28 (1H, m), 2.13 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.61 (1H, m), 0.91 (9H, s), 0.08 (6H, s)
실시예 227: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
Figure pat00234
단계 A: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산 에틸 에스터
실시예 226 단계 A에서 얻은 4-(4-2-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산 에틸 에스터(0.10 g, 0.19 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 mL에 녹인 다음, TBAF(0.28 mL, 0.28 mmol, 1.0 M in THF)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 물과 EtOAc를가해 추출하고, brine으로 세척하였다. MgSO4로 건조하고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 76 %)을 얻었다.
단계 B: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산
단계 A에서 얻은 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시-뷰티르산 에틸 에스터(55 mg, 0.13 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물(45 mg, 88 %)을얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.64 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.28 (1H, m), 2.13 (5H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)
실시예 228: 4-[4-(2-사이클로헥실옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00235
사이클로헥산올(45 mg, 0.45 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(40 mg, 45 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.18 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.58 (3H, m), 1.45 (2H, m), 1.35 (1H, m)
실시예 229: 4-[4-(2-사이클로펜틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00236
사이클로펜틸-메탄올(45 mg, 0.45 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (55 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.24 (4H, m), 2.69 (2H, t), 2.37 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.36 (2H, m)
실시예 230: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00237
2-메틸-프로판-1-올(33 mg, 0.45 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(50 mg, 61 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.25 (2H, t), 4.13 (2H, d), 2.69 (2H, t), 2.13 (3H, m), 1.00 (6H, d)
실시예 231: 4-4-[2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-피리딘-3-일]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 - 뷰티르산
Figure pat00238
2,2-다이메틸-프로판-1-올(40 mg, 0.45 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(70 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(40 mg, 47 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.25 (2H, t), 4.02 (2H, s), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m), 0.98 (9H, s)
실시예 232: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00239
단계 A: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터
5-브로모-펜탄산 에틸 에스터(43 mg, 0.21 mmol)와 제조예 55에서 얻은 4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페놀(50 mg, 0.17 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 C의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(50 mg, 69 %)을 얻었다.
단계 B: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
단계 A에서 얻은 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터(45 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(36 mg, 86 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.00~1.70 (10H, m), 1.64 (2H, m)
실시예 233: 5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00240
단계 A: 에틸 5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.064 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.247 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.07 g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.15 (2H, q), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.04 (4H, m), 1.86 (4H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 5-[4-(2- 사이클로뷰틸설판일 -3- 피리딜 )-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.07 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.065 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.52 (4H, m), 2.10 (4H, m), 1.90 (4H, m)
실시예 234: 5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00241
단계 A: 에틸 5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.067 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.057 g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.16 (2H, q), 4.11 (1H, m), 2.40 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.86 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.057 g, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.051 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.10 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.60 (4H, m)
실시예 235: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산
Figure pat00242
단계 A: 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트
제조예 226에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로필설판일-피리딘(0.062 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.063 g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.97 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.07 (1H, m), 2.41 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.37 (6H, d), 1.27 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.063 g, 0.155 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.058 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.06 (1H, m), 2.48 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.36 (6H, d)
실시예 236: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산
Figure pat00243
단계 A: 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트
제조예 203에서 수득한 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.062 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.15 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.86 (4H, m), 1.69 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.02 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.04 g, 0.1 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.99 (2H, m), 4.2 (2H, t), 3.14 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.89 (4H, m), 1.67 (2H, m), 1.02 (3H, t)
실시예 237: 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(6- 아이소프로필설판일 -2- 피리딜 ) 페녹시 ] 펜탄산
Figure pat00244
단계 A: 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]펜타노에이트
제조예 125에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로필설판일-피리딘(0.05 g, 0.26 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.098 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.068 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.20 (2H, t), 4.14 (3H, m), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.47 (6H, d), 1.26 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.068 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.046 g, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.22 (2H, t), 4.14 (1H, m), 2.47 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.48 (6H, d)
실시예 238: 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜탄산
Figure pat00245
단계 A: 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜타노에이트
제조예 21에서 수득한 2-클로로-6-아이소프로폭시-피리딘(0.039 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.098 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 29의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.079 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.45 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.40 (6H, d), 1.27 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.079 g, 0.2 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.070 g, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (3H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.47 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.40 (6H, d)
실시예 239: 5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
Figure pat00246
단계 A: 에틸 5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트
제조예 40에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-3-아이오도-피리딘(0.062 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.072 g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.40 (2H, t), 1.85 (4H, m), 1.26 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
단계 B: 5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜타노에이트(0.072 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.21 (4H, m), 2.48 (2H, t), 1.88 (4H, m), 1.30 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.34 (2H, m)
실시예 240: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산
Figure pat00247
단계 A: 에틸 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 테트라하이드로퓨란 -3- 일옥시 -3- 피리딜 ) 페녹시 ] 펜타노에이트
제조예 59에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-피리딘(0.066 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.97 (1H, m), 5.63 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 4.10 (1H, m), 3.93 (3H, m), 2.40 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.06 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.055 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.65 (1H, m), 4.21 (2H, t), 4.07 (1H, m), 3.93 (3H, m), 2.46 (2H, t), 2.25 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.86 (4H, m)
실시예 241: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산
Figure pat00248
단계 A: 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트
제조예 58에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘(0.069 g, 0.22 mmol)과 제조예 225에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]펜타노에이트(0.095 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.071 g, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.37 (1H, m), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.91 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.06 (2H, m), 1.85 (6H, m), 1.27 (3H, t)
단계 B: 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산
단계 A에서 수득한 에틸 5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜타노에이트(0.071 g, 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.054 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.38 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.47 (2H, t), 2.06 (2H, m), 1.88 (4H, m), 1.80 (2H, m)
실시예 242: 4-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산
Figure pat00249
제조예 219에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.015 g, 0.04 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.008 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.62 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.31 (3H, d).
실시예 243: 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00250
제조예 217에서 수득한 4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.004 g, 0.01 mmol)를 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.002 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.02 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.36 (3H, d).
실시예 244: 4-2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일-뷰티르산
Figure pat00251
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 58에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.96 (1H, m), 5.37 (1H, m), 3.88 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.08 (2H,m), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m)
실시예 245: 4-2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일-뷰티르산
Figure pat00252
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 59에서 수득한 3-아이오도-2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-피리딘(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.29 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.66 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.26 (1H,m), 2.14 (1H, m), 1.95 (2H, m)
실시예 246: 4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00253
제조예 180에서 수득한 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 61에서 수득한 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.42-7.29 (3H, m), 6.96 (1H, m), 4.32 (2H, d), 3.01 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.56 (2H, t), 2.09 (2H, m), 2.01-1.83 (6H, m)
실시예 247: 4-2,6-다이플루오로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페닐설판일-뷰티르산
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.1 mmol)와 제조예 220에서 수득한 3-아이오도-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘(0.05 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.019 g, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.09 (1H, m), 4.82 (2H, q), 2.97 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.88 (2H, m)
실시예 248: 4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00255
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.1 mmol)와 제조예 61에서 수득한 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.045 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.32 (2H, d), 2.95 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.54 (2H, t), 2.09 (2H, m), 2.01-1.83 (6H, m)
실시예 249: 4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00256
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.1 mmol)와 제조예 64에서 N-사이클로펜틸-3-아이오도-피리딘-2-아민(0.045 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.01 (2H, d), 6.63 (1H, m), 4.34 (1H, m), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.35 (2H, m)
실시예 250: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필아미노-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산
Figure pat00257
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.1 mmol)와 제조예 66에서 수득한 3-아이오도-N-아이소프로필-피리딘-2-아민(0.04 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.01 (2H, d), 6.62 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.58 (2H,t), 1.92 (2H, m), 1.20 (6H, d)
실시예 251: 4-4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이플루오로-페닐설판일-뷰티르산
Figure pat00258
제조예 170에서 수득한 4-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산 에틸 에스터(0.04 g, 0.1 mmol)와 제조예 235에서 수득한 사이클로프로필메틸-(3-아이오도-피리딘-2-일)-아민(0.043 g, 0.15 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.013 g, 31%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.02 (2H, d), 6.65 (1H, m), 3.26 (2H, d), 3.00 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.50 (2H, m), 0.21 (2H, m).
실시예 252: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00259
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.055 g, 0.14 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.06 g, 0.21 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.16 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.76 (6H, m), 1.64 (4H, m)
실시예 253: 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 아이소프로폭시 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산
Figure pat00260
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.05 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.18 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.40 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.35 (6H, d)
실시예 254: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00261
제조예 224에서 수득한 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.47 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.49 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.37 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.82-1.65 (8H, m), 1.60 (2H, m)
실시예 255: 5-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00262
제조예 224에서 수득한 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 37에서 수득한 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.054 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.39 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.82-1.69 (4H, m), 1.34 (6H, d)
실시예 256: 5-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페닐설판일 ]- 펜탄산
Figure pat00263
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.057 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.014 g, 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 4.09 (1H, m), 2.93 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.79-1.52 (10H, m)
실시예 257: 5-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 프로필설판일 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산
Figure pat00264
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 203에서 수득한 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.052 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.03 (3H, m), 3.15 (2H, t), 2.93 (2H, t), 2.37 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.02 (3H, t)
실시예 258: 5-[4-(2- 사이클로펜틸설판일 -피리딘-3-일)- 페닐설판일 ]- 펜탄산
Figure pat00265
제조예 224에서 수득한 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.062 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.34 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.39 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.81-1.52 (10H, m)
실시예 259: 5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00266
제조예 224에서 수득한 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.14 mmol)와 제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.06 g, 0.2 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.42 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.40 (2H,t), 2.02 (4H, m), 1.79 (4H, m)
실시예 260: 5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00267
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 61에서 수득한 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.054 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.019 g, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (2H, d), 6.96 (1H, m), 4.33 (2H, d), 2.92 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.34 (2H, t), 2.09 (2H, m), 1.87 (4H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (2H, m)
실시예 261: 5-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산
Figure pat00268
제조예 222에서 수득한 5-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-펜탄산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 200에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.052 g, 0.19 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.019 g, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, d), 6.94 (1H, m), 5.27 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.36 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.65 (3H, m)
실시예 262: 6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헥산산
Figure pat00269
6-브로모-헥산산 에틸 에스터(46 mg, 0.21 mmol)와 제조예 55에서 얻은 4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페놀(50 mg, 0.17 mmol)을 이용하여 실시예 232의 단계 A 및 B의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(43 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.74 (4H, m), 1.57 (4H, m)
실시예 263: 7-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헵탄산
Figure pat00270
7-브로모-헵탄산 에틸 에스터(49 mg, 0.21 mmol)와 제조예 55에서 얻은 4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페놀(50 mg, 0.17 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 C의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(45 mg, 59 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.52 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.85-1.40 (14H, m)
실시예 264: 5-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산
Figure pat00271
제조예 37에서 얻은 3-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘(0.030 g, 0.11 mmol)과 제조예 147에서 얻은 5-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터(0.042 g, 0.11 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.023 g, 58 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.40 (1H, m), 4.10 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.91(4H, m), 1.43 (6H, d)
실시예 265: 5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00272
제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.030 g, 0.10 mmol)과 제조예 147에서 얻은 5-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터(0.036 g, 0.10 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.01 (2H, m), 4.10 (3H, m), 2.49 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.91 (4H, m), 1.75-1.50 (6H, m)
실시예 266: 5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00273
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.030 g, 0.10 mmol)과 제조예 147에서 얻은 5-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터(0.038 g, 0.10 mmol)를 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 62 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.11 (2H, t), 2.50 (4H, m), 2.04 (4H, m), 1.92 (4H, m)
실시예 267: 5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산
Figure pat00274
제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.030 g, 0.10 mmol)과 제조예 147에서 얻은 5-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시]-펜탄산 에틸 에스터(0.038 g, 0.10 mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.96 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.10 (2H, t), 2.49 (2H, t), 2.00-1.60 (12H, m)
실시예 268: 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00275
메탄올(26 mg, 0.80 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(50 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(35 mg, 67 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.98 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m)
실시예 269: 4-[4-(2- 알릴옥시 -피리딘-3-일)-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ]- 뷰티르산
Figure pat00276
프로프-2-엔-1-올(47 mg, 0.80 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(50 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(7 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.09 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.24 (1H, m), 4.91 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m)
실시예 270: 4-[4-(2-뷰트-2-인일옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
Figure pat00277
뷰트-2-인-1-올(47 mg, 0.80 mmol)과 제조예 56에서 얻은 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-플루오로-3-피리딜)페녹시]뷰티르산(50 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 제조예 37의 방법과 동일하게 반응시켜 표제 화합물(35 mg, 60 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, m), 5.00 (2H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.85 (3H, t)
실시예 271: 6-[4-[2-( 사이클로뷰톡시 )-3- 피리딜 ]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ]헥산산
Figure pat00278
단계 A: 에틸 6-[4-[2-(사이클로뷰톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트
제조예 200에서 수득한 2-사이클로뷰톡시-3-아이오도-피리딘(0.072 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.064 g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.15 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.82 (3H, m), 1.72 (3H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 6-[4-[2-(사이클로뷰톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[4-[2-(사이클로뷰톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트(0.064 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.058 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.27 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.48 (2H, m), 1.41 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.71 (3H, m), 1.59 (2H, m),
실시예 272: 6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
Figure pat00279
단계 A: 에틸 6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트
제조예 61에서 수득한 2-사이클로뷰틸메톡시-3-아이오도-피리딘(0.076 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.058 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.15 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.34 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.92 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트(0.064 g, 0.15 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.17 (2H, t), 2.78 (1H, m), 2.41 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (3H, m), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m)
실시예 273: 6-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
Figure pat00280
단계 A: 에틸 6-[4-[2-( 사이클로프로필메톡시 )-3- 피리딜 ]-2,6- 다이플루오로 -페녹시] 헥사노에이트
제조예 40에서 수득한 2-사이클로프로필메톡시-3-아이오도-피리딘(0.072 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.075 g, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.23 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.15 (4H, m), 2.34 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
단계 B: 6-[4-[2-( 사이클로프로필메톡시 )-3- 피리딜 ]-2,6- 다이플루오로 - 페녹시 ] 헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트(0.075 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.049 g, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12(1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.18 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.31 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
실시예 274: 6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
Figure pat00281
단계 A: 에틸 6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트
제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.076 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.19 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.52 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.06 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트(0.067 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.057 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m),6.99 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.05 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.58 (2H, m)
실시예 275: 6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
Figure pat00282
단계 A: 에틸 6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트
제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.079 g, 0.26 mmol)과 제조예 146에서 수득한 에틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]헥사노에이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.080 g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.32(1H, m), 7.03 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.13 (3H, m), 2.34 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.59 (4H, m), 1.26 (3H, t)
단계 B: 6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산
단계 A에서 수득한 에틸 6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥사노에이트(0.080 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.98 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.10 (1H, m), 2.41 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.56 (4H, m)
실시예 276: 6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산
Figure pat00283
제조예 237에서 수득한 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-헥산산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 38에서 수득한 2-사이클로펜톡시-3-아이오도-피리딘(0.052 g, 0.18 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 58%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.16 (2H, d), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 2.90 (2H, t), 2.33 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.82-1.71 (4H, m), 1.63 (6H, m), 1.48 (2H, m).
실시예 277: 6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산
Figure pat00284
제조예 237에서 수득한 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-헥산산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 39에서 수득한 2-사이클로펜틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.055 g, 0.18 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.032 g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.08 (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.34 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.78-1.48 (12H, m).
실시예 278: 6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산
Figure pat00285
제조예 237에서 수득한 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-헥산산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 44에서 수득한 2-사이클로뷰틸설판일-3-아이오도-피리딘(0.053 g, 0.18 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.02 (3H, m), 4.42 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.03 (4H, m), 1.63 (4H, m), 1.49 (2H, m).
실시예 279: 6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-헥산산
Figure pat00286
제조예 237에서 수득한 6-[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일]-헥산산 에틸 에스터(0.05 g, 0.12 mmol)와 제조예 203에서 수득한 3-아이오도-2-프로필설판일-피리딘(0.05 g, 0.18 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.35(1H, m), 7.03 (3H, m), 3.14 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.34 (2H, t), 1.69-1.62 (6H, m), 1.49 (2H, m), 1.02 (3H, t).
[실험예 1] GPR120 효능제의 활성 측정(Cell-based assay)
CHO-K1에 Ga16과　hGPR120을 발현시킨　세포를, 96-웰 세포 배양판의 각 웰에 100 ㎕의 배양액 중 3×104 세포가 되도록 첨가한 후, 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 2% DMSO가 들어있는 Calcium 5　dye(Molecular devices) 용액을　각 웰에 100 ㎕씩 처리하고 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 1시간 동안 반응시킨 후,　농도별로 희석시킨 GPR120 효능제를 0.5% DMSO가 되도록 96-웰에 준비하였다. Plexstation II를 이용하여 화합물 효능제를 50 ㎕씩 처리하면서 Ex 485 ㎚, Em 525 ㎚에서 형광값을 측정하였다.
각 농도별로 희석된 GPR120 효능제에 의해 증가하는 형광량은 1%의 DMSO만을 처리하여 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50는 효능제에 의해 생성될 수 있는 최대 발광도 양의 50%를 보이는 효능제 농도로 표시하였다. 상기 측정치의 계산은 통계 소프트웨어(Prizm)를 사용하여 수행하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 효소활성을 EC50(μM) 단위로 하기 표 1에 나타내었다.
활성은 다음 기준에 의거하여 표시하였다:
A = >20 μM, B = 20~2 μM, C = 2~0.2 μM, D = <0.2 μM
아래 표에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 GPR120 효능제 활성(EC50)이 대부분 0.2 μM 보다 낮아 매우 우수한 효과를 나타내는 것이 확인된다.
실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50
1 C 2 D 3 D 4 C
5 C 6 D 7 B 8 A
9 0.097 10 D 11 0.050 12 D
13 C 14 C 15 C 16 C
17 C 18 0.144 19 0.040 20 D
21 D 22 0.030 23 D 24 D
25 D 26 D 27 D 28 D
29 D 30 A 31 C 32 A
33 C 34 0.253 35 C 36 C
37 D 38 C 39 D 40 0.085
41 C 42 1.421 43 C 44 D
45 0.057 46 C 47 D 48 D
49 C 50 0.031 51 D 52 C
53 D 54 D 55 D 56 C
57 C 58 C 59 D 60 D
61 C 62 C 63 B 64 D
65 D 66 0.088 67 C 68 C
69 0.147 70 0.036 71 B 72 C
73 C 74 C 75 C 76 C
77 A 78 C 79 D 80 D
81 D 82 D 83 C 84 0.043
85 C 86 C 87 C 88 C
89 D 90 D 91 D 92 D
93 0.064 94 C 95 C 96 D
97 D 98 C 99 D 100 D
101 D 102 D 103 D 104 D
105 D 106 B 107 C 108 D
109 C 110 A 111 A 112 A
113 0.281 114 D 115 0.052 116 D
117 0.029 118 D 119 0.019 120 0.028
121 D 122 D 123 D 124 C
125 D 126 D 127 D 128 D
129 C 130 D 131 C 132 D
133 C 134 D 135 0.348 136 D
137 D 138 D 139 D 140 D
141 D 142 D 143 C 144 D
145 D 146 D 147 D 148 D
149 D 150 0.043 151 0.043 152 D
153 D 154 D 155 D 156 D
157 0.037 158 D 159 D 160 D
161 D 162 D 163 D 164 D
165 D 166 D 167 0.034 168 D
169 D 170 D 171 D 172 D
173 C 174 C 175 D 176 D
177 C 178 0.066 179 C 180 C
181 C 182 0.208 183 C 184 C
185 D 186 D 187 D 188 D
189 C 190 D 191 D 192 B
193 C 194 A 195 C 196 D
197 C 198 D 199 D 200 C
201 D 202 D 203 A 204 D
205 C 206 D 207 D 208 D
209 D 210 D 211 0.024 212 A
213 D 214 D 215 C 216 A
217 B 218 A 219 0.335 220 C
221 A 222 B 223 1.99 224 0.018
225 C 226 A 227 B 228 D
229 D 230 D 231 C 232 D
233 D 234 D 235 D 236 D
237 D 238 D 239 D 240 C
241 C 242 D 243 D 244 C
245 C 246 D 247 D 248 D
249 D 250 C 251 C 252 D
253 C 254 D 255 C 256 0.052
257 D 258 D 259 D 260 D
261 D 262 D 263 B 264 C
265 D 266 D 267 D 268 C
269 C 270 B 271 C 272 D
273 C 274 D 275 C 276 C
277 C 278 C 279 C

Claims (6)

  1. 화학식 1의 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure pat00287

    상기 식에서,
    A 및 B는 각기 독립적으로 페닐 또는 피리딘을 나타내고,
    R1-D- 및 R2-E- 중 하나는 존재하지 않을 수 있고, D와 E는 각각 독립적으로 직접 결합이거나 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C6-알킬아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬-C5-C6-헤테로아릴을 나타내고, D와 E가 질소 또는 탄소일 때 R1과 R2는 각각 서로 같거나 다른 2 또는 3개의 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-C3-C10-사이클로알킬, 아릴 또는 C1-C6-알킬아릴을 나타낼 수 있고,
    G는 -J-(CR5R6)p를 나타내고, 여기에서 J는 산소 또는 황이고, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 하이드록시 또는 아민을 나타내며, 동일한 탄소 또는 각기 다른 탄소에 치환된 R5 와 R6 가 서로 연결되어 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있고,
    R3 및 R4는 m 또는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시를 나타내며,
    R7는 수소, 알킬, 사이클로알킬을 나타내며,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5를 나타내고,
    p는 1 내지 6를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 그룹 중에서 선택되는 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체:
    4-[4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-페녹시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2-클로로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-메톡시-페녹시]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-4-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-피롤리딘-1-일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(2-sec-뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산
    4-[4-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-2,3-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(6-아닐리노-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(N-메틸아닐리노)-2-피리딜]페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로프로필메틸설판일)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시] 뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-2-피리딜)페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-메틸-페녹시]뷰티르산;
    4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    4-[4-[6-(사이클로뷰톡시)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    4-[[5-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2-피리딜]옥시]펜탄산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(3-메틸-뷰틸설판일)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
    2-[1-[[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산;
    2-[1-[[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]메틸]사이클로프로필]아세트산;
    4-[[6-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산;
    4-[[6-[3-(사이클로펜톡시)페닐]-3-피리딜]옥시]뷰티르산;
    4-(2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-(3,5-다이플루오로-2'-페녹시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-페녹시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로필메틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로필메틸설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-(3,5-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로뷰톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로프로필메톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로프로필메톡시-바이페닐-4-일옥시)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-2-메틸-뷰티르산;
    2-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시메틸]-사이클로프로판카복실산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-tert-뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]헥산산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[6-(2-메틸-프로펜일)-피리딘-2-일]-페녹시}-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소뷰틸-피리딘-2-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-3,5-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[6-(사이클로프로필메틸아미노)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[6-(아이소프로필아미노)-2-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로뷰틸아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(아이소프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[3-(사이클로뷰틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[3-(프로필아미노)페닐]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[5-클로로-2-(사이클로펜틸아미노)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-(3-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[3-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[6-(사이클로펜틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[3-(사이클로뷰틸메틸)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[6-(사이클로뷰틸메틸)-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸페닐)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸-2-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰틸-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-(사이클로펜틸메틸)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피롤-1-일-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피라졸-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-몰포리노-3-피리딜)페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    (4S)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    (4R)-4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    (4R)-4-[4-[3-(사이클로뷰톡시)페닐]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    (4R)-4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    (4R)-4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]펜탄산;
    4-(3'-사이클로뷰톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    [1-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일메틸)-사이클로프로필]-아세트산;
    4-(3'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(3'-페녹시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3'-사이클로펜틸옥시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(3'-사이클로뷰톡시-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3,5-다이플루오로-3'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(6-프로필설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(6-아이소프로폭시-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로펜틸설판일-피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[2'-(사이클로프로필메틸-아미노)-3,5-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(3,5-다이플루오로-2'-아이소프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3,5-다이플루오로-2'-프로필아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(6-사이클로뷰틸설판일-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로필아미노-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸아미노-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸아미노-5'-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-5'-플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5,5'-트라이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,5-다이플루오로-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3-플루오로-2'-아이소프로폭시-4'-메톡시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(3,5'-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-(3,3'-다이플루오로-2'-아이소프로폭시-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3,3'-다이플루오로-5'-메틸-2'-프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(3-플루오로-2',4'-다이프로폭시-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(6'-사이클로펜틸옥시-3,2'-다이플루오로-3'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,3'-다이플루오로-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-(2'-사이클로펜틸옥시-3,3'-다이플루오로-5'-메틸-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    4-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    4-[4-[2-(2-다이메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰탄산;
    4-[4-(2-사이클로프로필설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
    4-[4-(2-에틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
    4-[4-(2-뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰탄산;
    4-(2'-사이클로펜틸아미노-바이페닐-4-일설판일)-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메틸-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(3-페녹시페닐)페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산
    5-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산
    4-[4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(5-메틸아이소옥사졸-3-일)옥시-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-[2-[2-(아지리딘-1-일)에톡시]-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(2-퓨릴메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-3-피리딜]페녹시]뷰탄산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-(4-{2-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-피리딘-3-일}-2,6-다이플루오로-페녹시)-뷰티르산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로헥실옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소뷰톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-피리딘-3-일]-2,6-다이플루오로-페녹시}-뷰티르산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로필설판일-2-피리딜)페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(6-아이소프로폭시-2-피리딜)페녹시]펜탄산;
    5-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일옥시-3-피리딜)페녹시]펜탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    4-{2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
    4-{2-플루오로-4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-{2,6-다이플루오로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페닐설판일}-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로필아미노-피리딘-3-일)-페닐설판일]-뷰티르산;
    4-{4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리딘-3-일]-2,6-다이플루오로-페닐설판일}-뷰티르산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로뷰톡시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-펜탄산;
    6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헥산산;
    7-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-헵탄산;
    5-[2-플루오로-4-(2-아이소프로폭시-피리딘-3-일)-페녹시]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
    5-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2-플루오로-페녹시]-펜탄산;
    4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-알릴옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    4-[4-(2-뷰트-2-인일옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페녹시]-뷰티르산;
    6-[4-[2-(사이클로뷰톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
    6-[4-[2-(사이클로뷰틸메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
    6-[4-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
    6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
    6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-3-피리딜)-2,6-다이플루오로-페녹시]헥산산;
    6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산;
    6-[4-(2-사이클로펜틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산;
    6-[4-(2-사이클로뷰틸설판일-피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로-페닐설판일]-헥산산; 및
    6-[2,6-다이플루오로-4-(2-프로필설판일-피리딘-3-일)-페닐설판일]-헥산산.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GPR120 효능제용 약제학적 조성물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증 또는 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 바이아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈당 강하용 조성물.
  6. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염, 골다공증 또는 염증의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법.
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