CN106163510A - 褪黑素分泌调节剂、褪黑素分泌调节方法 - Google Patents

Abstract

本发明的课题在于，提供能够调节生物体内的褪黑素分泌的褪黑素分泌调节剂，通过提供含有鸟氨酸或其盐作为有效成分的褪黑素分泌调节剂解决了上述课题。

Description

褪黑素分泌调节剂、褪黑素分泌调节方法

技术领域

本发明涉及含有鸟氨酸或其盐的褪黑素分泌调节剂、褪黑素分泌调节方法、用于调节褪黑素分泌的鸟氨酸或其盐、鸟氨酸或其盐在制造褪黑素分泌调节剂中的应用。

背景技术

L-鸟氨酸作为增强肌肉合成或提高基础代谢、预防肥胖的食品原材被用于以美国为中心的国家。此外，在欧洲，L-鸟氨酸作为改善肝损伤的药品以L-鸟氨酸L-天冬氨酸盐的形式而使用。

此外，已知鸟氨酸具有入睡或觉醒改善(专利文献1)、寒症改善(专利文献2)以及进食活动和/或消化道活动的促进(专利文献3)的效果。但通过摄取鸟氨酸或其盐使褪黑素的分泌上升开始时期提前则是未知的。

褪黑素是由脑中的松果体分泌的激素，白天受到光的抑制，夜晚时分泌上升。褪黑素被分泌后，通过存在于视交叉上核的受体而调节昼夜节律，并且通过降体温作用或通过调节神经、内分泌功能而带来自然的睡眠。

褪黑素的分泌受到夜间照明的抑制，成为昼夜节律紊乱或与其相伴的睡眠障碍的原因。此外，褪黑素的分泌随着老化而减少，也与老年人的睡眠障碍有关。

由于这些原因，期待通过利用内源性或外源性因素调节生物体内褪黑素浓度或褪黑素受体活性来改善例如时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症及非24小时睡醒周期障碍等昼夜节律性睡眠障碍(非专利文献1、2及专利文献4)、以及例如中途觉醒及失眠等由老化引起的睡眠障碍(非专利文献3)。

实际上，褪黑素或其受体激动剂制剂除了在临床上被用于该用途以外，褪黑素在美国还作为膳食补充剂销售。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2006-342148号公报

专利文献2：日本特开2007-119348号公报

专利文献3：国际公开第2013/129642号

专利文献4：日本特开2003-335691号公报

非专利文献

非专利文献1：Sleep Medicine、2004年、5卷、p.523-532

非专利文献2：Sleep Medicine Reviews、2007年、11卷、p.485-496

非专利文献3：Experimental Gerontology，2005年、40卷、p.911-925

发明内容

发明所要解决的问题

但是，外源性摄取的褪黑素制剂有可能有副作用，其安全性尚未得到确实地保证，因此寻求对生物体内的褪黑素分泌进行调节的方法。

因此，本发明的目的在于，提供调节生物体内的褪黑素分泌的方法，更具体而言，提供能够使褪黑素的分泌上升开始时间提前的褪黑素分泌调节剂。

用于解决问题的方法

本发明人们发现，通过含有鸟氨酸或其盐作为有效成分的制剂能够解决上述课题，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述的(1)～(16)。

(1)一种褪黑素分泌调节剂，其含有鸟氨酸或其盐作为有效成分。

(2)根据(1)所述的褪黑素分泌调节剂，其为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗剂。

(3)根据(2)所述的褪黑素分泌调节剂，其中，上述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

(4)根据(2)所述的褪黑素分泌调节剂，其中，上述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

(5)一种褪黑素分泌调节方法，其包括向需要的对象给药有效量的鸟氨酸或其盐的步骤。

(6)根据(5)所述的褪黑素分泌调节方法，其为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗方法。

(7)根据(6)所述的褪黑素分泌调节方法，其中，上述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

(8)根据(6)所述的褪黑素分泌调节方法，其中，上述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

(9)用于褪黑素的分泌调节的鸟氨酸或其盐。

(10)根据(9)所述的鸟氨酸或其盐，其中，上述褪黑素的分泌调节为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗。

(11)根据(10)所述的鸟氨酸或其盐，其中，上述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

(12)根据(10)所述的鸟氨酸或其盐，其中，上述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

(13)鸟氨酸或其盐在制造褪黑素分泌调节剂中的应用。

(14)根据(13)所述的应用，其中，上述褪黑素分泌调节剂为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗剂。

(15)根据(14)所述的应用，其中，上述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

(16)根据(14)所述的应用，其中，上述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

发明效果

根据本发明，能够提供含有鸟氨酸或其盐的褪黑素分泌调节剂。根据本发明的褪黑素分泌调节剂或褪黑素调节方法，通过作为有效成分而含有的L-鸟氨酸或其盐，能够使夜间的褪黑素的分泌上升开始时间提前。

附图说明

图1：图1中，横轴表示从光照期起的时间(小时)，纵轴表示血浆中褪黑素浓度(pg/mL)。黑色圆点(●)表示蒸馏水给药组(对照组)，空心正方形(□)表示L-鸟氨酸盐酸盐1000mg/kg给药组，空心三角形(Δ)表示L-鸟氨酸盐酸盐3000mg/kg给药组。将通过Dunnett多重比较检验确认相对于12小时时的蒸馏水给药组有显著性差异的、蒸馏水给药组用＊＊＊(p＜0.001)表示、L-鸟氨酸盐酸盐1000mg/kg给药组用#(p＜0.05)或##(p＜0.01)表示、L-鸟氨酸盐酸盐3000mg/kg给药组用+(p＜0.05)表示。

具体实施方式

本发明包括褪黑素分泌调节剂，其含有鸟氨酸或其盐作为有效成分。

作为本发明中使用的鸟氨酸，可以列举L-鸟氨酸及D-鸟氨酸，优选L-鸟氨酸。优选L-鸟氨酸是因为在生物体内鸟氨酸以L体存在。

鸟氨酸可以通过化学合成方法或发酵生产的方法等得到。此外，鸟氨酸还可以通过购买市售品而得到。

作为化学合成L-鸟氨酸的方法，可以列举例如Coll.Czechoslov.Chem.Commun.，24，1993(1959)记载的方法。作为发酵生产L-鸟氨酸的方法，可以列举例如日本特开昭53-24096号公报及日本特开昭61-119194号公报记载的方法。此外，还可以从Sigma-Aldrich公司等购买L-鸟氨酸及D-鸟氨酸。

作为鸟氨酸的盐，可以列举例如酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐及氨基酸加成盐等。

作为酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐及磷酸盐等无机酸盐，以及乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、α-酮戊二酸盐、葡糖酸盐及辛酸盐等有机酸盐。

作为金属盐，可以列举例如钠盐及钾盐等碱金属盐，镁盐及钙盐等碱土金属盐，铝盐，以及锌盐等。

作为铵盐，可以列举例如铵及四甲铵等的盐。

作为有机胺加成盐，可以列举例如吗啉及哌啶等的盐。

作为氨基酸加成盐，可以列举例如甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸及谷氨酸等的盐。

上述的鸟氨酸盐中，优选使用盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、α-酮戊二酸盐或天冬氨酸盐，也可以适当地与其它盐组合使用，或将2种以上的盐适当组合使用。

本发明中的“褪黑素分泌调节剂”是指通过摄取到体内而使一天的褪黑素分泌的上升开始时间比未摄取时提前的制剂。

本发明的褪黑素分泌调节剂除了含有鸟氨酸或其盐以外还可以适当含有适合于各用途的添加剂。

作为本发明的褪黑素分泌调节剂，虽然可以直接给药鸟氨酸或其盐，但通常优选以各种制剂形式来提供。

制剂含有鸟氨酸或其盐作为有效成分，还可以进一步地含有任意的有效成分。此外，可以将有效成分与药理学上可接受的一种或一种以上的载体一起混合并通过制剂学领域中众所周知的任意方法来制造这些制剂。

就制剂的给药方式而言，优选使用在褪黑素分泌的调节中最有效的方式。可以列举经口给药，或者例如静脉内给药、腹膜内给药或皮下给药等非经口给药，优选经口给药。

作为所给药的剂形，可以是例如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、浸剂/煎剂、胶囊剂、糖浆剂、液剂、酏剂、浸膏剂、酊剂或流浸膏剂等经口制剂，或者注射剂、滴剂、膏剂或栓剂等非经口制剂中的任一种，优选使用经口制剂。

就适合于经口给药的例如糖浆剂之类的液体调制物而言，可以添加水、蔗糖、山梨醇或果糖等糖类，聚乙二醇或丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油或大豆油等油类，对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸衍生物或苯甲酸钠等防腐剂，或草莓香料或薄荷等香味剂类等并制剂化。

就适合于经口给药的例如片剂、散剂及颗粒剂等而言，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇等糖类，马铃薯、小麦或玉米等的淀粉，碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠或氯化钠等无机物，微晶纤维素、甘草末或龙胆末等植物末等赋形剂，淀粉、琼脂、明胶末、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠或藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇(macrogol)或硅油等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶或淀粉浆糊液等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂或甘油等增塑剂等并制剂化。

此外，适合于经口给药的制剂中，可以添加通常用于饮食品中的添加剂，例如甜调味品、着色剂、保鲜剂、增粘稳定剂、抗氧化剂、显色剂、漂白剂、防霉剂、胶基、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味料、乳化剂、增强剂、制造用剂、香料及香辛料提取物等。

适合于经口给药的制剂可以直接或以例如粉末食品、片状食品、瓶装食品、罐头食品、软罐头食品、胶囊食品、压片状食品、流食、饮料剂等形式作为褪黑素分泌调节用健康食品、功能性食品、膳食补充剂及特定保健用食品等饮食品使用。

适合于非经口给药的例如注射剂优选含有与接受者的血液等渗的含鸟氨酸或其盐的灭菌水性剂。例如为注射剂时，使用盐溶液、葡萄糖溶液或包含盐溶液与葡萄糖溶液的混合物的载体等来制备注射用溶液。

此外，这些非经口制剂中，也可以添加选自经口制剂中例示出的防腐剂、防腐剂、香味剂类、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂及增塑剂等中的1种或1种以上辅助成分。

本发明的褪黑素分泌调节剂中的鸟氨酸或其盐的浓度可以根据制剂的种类或通过给药该制剂而期待的效果等适当选择。作为鸟氨酸或其盐，通常优选为0.1～100重量％，更优选为0.5～80重量％，特别优选为1～70重量％。

将本发明的褪黑素分泌调节剂向人给药时，给药量及给药次数根据给药形式、被给药者的年龄或体重等而不同。通常，以鸟氨酸或其盐计，通常优选成人每天以50mg～30g，更优选为100mg～10g，特别优选为200mg～3g的量一天给药一次或数次。

成为本发明的褪黑素分泌调节剂的给药对象的人，可以是例如自觉褪黑素分泌开始时间延迟等褪黑素分泌异常的人，也可以是虽然未自觉该褪黑素分泌异常但过着褪黑素分泌变得异常的生活习惯的人、或年龄方面可以充分预期该褪黑素分泌异常的人。

作为上述给药对象，优选自觉该褪黑素分泌异常的人，具体而言，为存在昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的人。作为存在昼夜节律性睡眠障碍的人，可以列举例如有时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍等症状的人。

作为存在由老化引起的睡眠障碍的人，可以列举例如存在中途觉醒或失眠等的人。此外，作为存在由老化引起的睡眠障碍的人，可以列举年龄优选为51岁以上、更优选为61岁以上、进一步优选为71岁以上的人。

对本发明的褪黑素分泌调节剂的给药时期没有特别限定，就人而言，可以列举从早晨至白天。对给药期没有特别限定，通常优选1天～1年，更优选为1周～3个月。

对非人动物给药本发明的褪黑素分泌调节剂时，给药量及给药次数根据给药形式、动物的年龄、种类等而不同，以鸟氨酸或其盐计，以每1kg体重每天通常优选为1～5000mg，更优选为2～4000mg，特别优选为4～3000mg的量一天给药一次或数次。

对给药期没有特别限定，通常优选为1天～1年，更优选为1周～3个月。

此外，通过给药或摄取本发明的褪黑素分泌调节剂，能够预防或改善昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍。作为昼夜节律性睡眠障碍，可以列举例如时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症及非24小时睡眠觉醒障碍等。作为由老化引起的睡眠障碍，可以列举例如中途觉醒及失眠等。

此外，本发明包括褪黑素分泌调节方法，所述褪黑素分泌调节方法包括向需要的对象给药有效量的鸟氨酸或其盐的步骤。本发明中的“褪黑素分泌调节方法”是指使一天的褪黑素分泌的上升开始的时间提前的方法。

向作为对象的人给药有效量的鸟氨酸或其盐时，给药量及给药次数根据给药形式、给药对象的年龄或体重等而不同。就给药对象所需要的鸟氨酸或其盐的有效量而言，以鸟氨酸或其盐计，通常以成人每天优选为50mg～30g，更优选为100mg～10g，特别优选为200mg～3g的有效量一天给药一次或数次。

成为鸟氨酸或其盐的给药对象的人，可以是例如自觉褪黑素分泌开始时间延迟等褪黑素分泌异常的人，也可以是虽然未自觉该褪黑素分泌异常但过着褪黑素分泌变得异常的生活习惯的人、或年龄方面可以充分预期该褪黑素分泌异常的人。

作为上述给药对象，优选自觉该褪黑素分泌异常的人，具体而言，为存在昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的人。作为存在昼夜节律性睡眠障碍的人，可以列举例如存在时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍等症状的人。

作为存在由老化引起的睡眠障碍的人，可以列举例如存在中途觉醒或失眠等的人。此外，作为存在由老化引起的睡眠障碍的人，可以列举年龄优选为51岁以上、更优选为61岁以上、进一步优选为71岁以上的人。

对鸟氨酸或其盐的给药时期没有特别限定，就人而言，可以列举从早晨至白天。对给药期没有特别限定，通常优选1天～1年，更优选为1周～3个月。

对作为对象的非人动物给药有效量的鸟氨酸或其盐时，给药量及给药次数根据给药形式、动物的年龄、种类等而不同。就非人动物所需要的鸟氨酸或其盐的有效量而言，以鸟氨酸或其盐计，以每1kg体重每天通常优选为1～5000mg，更优选为2～4000mg，特别优选为4～3000mg的有效量一天给药一次或数次。

对给药期没有特别限定，通常优选为1天～1年，更优选为1周～3个月。

此外，通过给药或摄取有效量的鸟氨酸或其盐，能够预防或改善昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍。作为昼夜节律性睡眠障碍，可以列举例如时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症及非24小时睡眠觉醒障碍等。作为由老化引起的睡眠障碍，可以列举例如中途觉醒及失眠等。

或者，本发明的褪黑素分泌调节方法还可以通过对对象给药有效量的鸟氨酸或其盐作为上述“褪黑素分泌调节剂”来调节褪黑素的分泌。

此外，本发明包括鸟氨酸或其盐在制造褪黑素分泌调节剂中的应用。

在使用鸟氨酸或其盐制造褪黑素分泌调节剂时，有效成分为所使用的鸟氨酸或其盐，但也可以进一步含有上述的任意有效成分。此外，在将它们制成制剂时，将有效成分与药理学上可接受的一种或一种以上的载体一起混合并通过制剂学领域中众所周知的任意方法来制造。

用特定方式对本发明进行了详细说明，但对于本领域技术人员而言，显然可以在不脱离本发明的意图和范围的条件下进行各种变更及变形。需要说明的是，本申请基于2014年3月31日提出申请的日本专利申请(日本特愿2014-072675)，其整体通过引用方式而被援引于此。

实施例

以下示出实施例及制造例，但本发明不受下述实施例及制造例限定。

[实施例1]

试验中使用CBA/N小鼠(雄性、7周龄、平均体重20～30g)。照明条件设为12小时光照期和12小时黑暗期的明暗周期。在室温25±1℃、自由饮水并自由进食、每笼中4只的分组饲养的条件下进行饲养。各组所给药的溶液或蒸馏水按照下述1)～3)来制备。

1)1000mg/kg给药组用溶液

将使给药量达到1000mg/kg体重的重量的L-鸟氨酸盐酸盐溶解于按照每1kg给药小鼠为10mL来换算体积的蒸馏水中，制作1000mg/kg给药组用溶液。

2)3000mg/kg给药组用溶液

将使给药量达到3000mg/kg体重的重量的L-鸟氨酸盐酸盐溶解于按照每1kg给药小鼠为10mL来换算体积的蒸馏水中，制作3000mg/kg给药组用溶液。

3)对照组用蒸馏水

取按照每1kg给药小鼠为10mL来换算体积的蒸馏水用于对照组。在光照期开始后22小时，使用经口探针对各组强制经口给药上述1)～3)的溶液或蒸馏水。给药时刻为黑暗期，因此在1勒克斯以下的暗红色光下进行给药。在7天内每天持续进行同样的经口给药。在第7天的经口给药的次日，在光照期开始后12、14、16、18、20、22小时采血(对各组在各时刻采血，n＝3～4)。将血液以3000rpm、4℃下冷却的状态下离心分离10分钟，采集血浆。通过使用氚标记褪黑素的放射免疫测定法测定血浆中褪黑素浓度。

将血浆中褪黑素浓度的曲线图示于图1。结果以平均值±标准偏差来表示，统计处理使用Dunnett的多重比较检验，以与对照组的基础水平、即光照期开始后12小时的值的差异显著性来表示。如图1所示，给药蒸馏水的对照小鼠中，在光照期开始后20时开始观察到褪黑素浓度的显著增加(＊＊＊：p＜0.001)。

另一方面，给药L-鸟氨酸(1000或3000mg/kg体重)的小鼠中，褪黑素浓度在光照期开始后16时开始增加，18时以后达到显著值(+及#：p＜0.05、##：p＜0.01)。

这些结果显示，通过给药L-鸟氨酸，夜间的褪黑素分泌开始时间提前。

[制造例1]含有鸟氨酸的片剂的制造

将鸟氨酸盐酸盐10.0g(产品名：L-鸟氨酸盐酸盐、协和发酵生化株式会社制)、乳糖90.0g、干燥玉米淀粉2.0g、滑石1.8g及硬脂酸镁0.2g各成分混合均匀，将该混合物用单冲式压片机压片，得到直径5mm、重量15mg的片剂。

[制造例2]含有鸟氨酸的颗粒剂的制造

将制造例1中得到的片剂粉碎、造粒，过筛，得到20～50目的颗粒剂。

[制造例3]含有鸟氨酸的饮料剂的制造

将L-鸟氨酸盐酸盐5.0g、苯甲酸钠1.0g、果糖10.0g、香料(适量)、色素(适量)及纯水(适量)各成分搅拌溶解至均匀，加入纯水使总量达到1000mL，从而制造含有鸟氨酸的饮料剂。需要说明的是，关于下述成分中的适量，就香料、色素而言，为通常饮料制造中使用的量，就纯水而言，是指与其它成分合计而使总量达到1000mL所需要的量。

[制造例4]含有鸟氨酸的片剂的制造

将鸟氨酸盐酸盐136.2kg(产品名：L-鸟氨酸盐酸盐、协和发酵生化株式会社制)、微晶纤维素36.0kg(产品名：アビセルFD101、旭化成化学公司制)、蔗糖脂肪酸酯6.6kg(产品名：DKエステルF-20W、第一工业制药公司制)、磷酸钙1.2kg(产品名：磷酸三钙、太平化学产业公司制)及β-环糊精20.0kg(产品名：セルデックスB-100、日本食品化工公司制)用锥形搅拌机(CB-1200搅拌机、日本干燥机株式会社制)混合。将得到的混合物用旋转式压缩成型机(VIRGO524SS1AY、菊水制作所公司制)以压缩成型压力10kN进行压缩成型，制造直径8mm、250mg的片剂。

[制造例5]含有鸟氨酸的肠溶胶囊的制造

将制造例4中制备的混合物20kg和0.2kg的二氧化硅混合搅拌，将得到的混合物投入胶囊填充机，填充至明胶制2号硬胶囊20000片，得到硬胶囊。将得到的硬胶囊的表面通过ハイコーターHCT-48型(フロイント产业公司制)用玉米醇溶蛋白溶液包衣，制造含有鸟氨酸盐酸盐的肠溶胶囊20000片。

[制造例6]含有鸟氨酸的肠溶片剂的制造

将制造例4中制备的片剂的表面通过ハイコーターHCT-48型(フロイント产业公司制)用虫胶溶液包衣，制造肠溶片剂。

[制造例7]含有鸟氨酸的饮料剂的制造

将鸟氨酸盐酸盐1.28kg(产品名：L-鸟氨酸盐酸盐、协和发酵生化株式会社制)、赤藓醇3kg(日研化学公司制)、柠檬酸0.05kg(協和ハイフーズ公司制)、人工甜调味品3kg、香料0.06kg搅拌溶解于液温70℃的水50L中，用柠檬酸将pH调节为3.3后，用板式灭菌进行灭菌后填充到瓶中，然后巴氏灭菌，制造饮料剂。

Claims (16)

1.一种褪黑素分泌调节剂，其含有鸟氨酸或其盐作为有效成分。

2.根据权利要求1所述的褪黑素分泌调节剂，其为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗剂。

3.根据权利要求2所述的褪黑素分泌调节剂，其中，所述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

4.根据权利要求2所述的褪黑素分泌调节剂，其中，所述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

5.一种褪黑素分泌调节方法，其包括向需要的对象给药有效量的鸟氨酸或其盐的步骤。

6.根据权利要求5所述的褪黑素分泌调节方法，其为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍治疗方法。

7.根据权利要求6所述的褪黑素分泌调节方法，其中，所述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

8.根据权利要求6所述的褪黑素分泌调节方法，其中，所述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

9.用于褪黑素的分泌调节的鸟氨酸或其盐。

10.根据权利要求9所述的鸟氨酸或其盐，其中，所述褪黑素的分泌调节为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗。

11.根据权利要求10所述的鸟氨酸或其盐，其中，所述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

12.根据权利要求10所述的鸟氨酸或其盐，其中，所述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。

13.鸟氨酸或其盐在制造褪黑素分泌调节剂中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述褪黑素分泌调节剂为昼夜节律性睡眠障碍和/或由老化引起的睡眠障碍的治疗剂。

15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述昼夜节律性睡眠障碍为时差综合症、倒班睡眠障碍、睡眠相位后移综合症或非24小时睡眠觉醒障碍。

16.根据权利要求14所述的应用，其中，所述由老化引起的睡眠障碍为中途觉醒或失眠。