JP2008050352A - 睡眠改善剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸を含む睡眠改善剤。
【選択図】図1
Description
1.オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸を含む睡眠改善剤。
2.塩基性アミノ酸がオルニチンである項1に記載の睡眠改善剤。
3.オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸の睡眠効率を改善するための使用。
4.オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸の途中覚醒の回数及び時間を短くするための使用。
実施例1.
1.方法
(i)使用動物
Sprague-Dawleyラット(オス、生後8週、体重250-280g)をSLCより購入。
(ii)飼育方法
ラットは防音チャンバー内に設置したアクリル製ケージで個別に管理した。12時間ごとの明暗周期(午前8時より明期開始)下で、ラット用固形型飼料(飼料名:ラボMRストック)を与え、飼料と水を自由に摂取させた。
(iii)脳波・筋電位測定用電極の処置手術と測定装置への接続
ラットに脳波・筋電位測定用の電極の処置手術(Huang Z.L. et al., J. Neurosci. 2003 Jul 9;23(14):5975-83., Okada T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003 Dec 5;312(1):29-34.)を実施し、回復用チャンバーに10日おいて回復させた。その後、記録用チャンバーに移して電極に測定ケーブルを接続し、4日間順応させた。
(iv)サンプル調製・投与
オルニチン塩酸塩を水に溶解させ、投与重量1g/kgまたは0.5g/kgでゾンデ針を用いて経口投与した。投与は20:00(暗期の開始時刻)に行い、1日目は溶媒単独のコントロールとして、水のみを投与し、2日目にオルニチン塩酸塩水溶液を投与した(n=6〜7)。
(v)脳波・筋電位の記録と解析
脳波および筋電位は増幅(脳波:0.5-30 Hz、筋電位:20-200 Hz)後、サンプリング速度:128 Hzでデジタル化して記録した。解析は脳波記録ソフトウェア'SleepSign'(キッセイコムテック社製)を用いて、10秒間のデータを1エポックとし、脳波と筋電位の周波数成分・波形によって、各エポックを覚醒、NREM睡眠、REM睡眠のいずれかに自動判定した。得られた判定結果は最終的に研究者自身が確認し必要に応じて修正を行った。投与後6時間にわたる脳波データを解析し、1時間毎の覚醒、NREM睡眠、REM睡眠の時間を算出した。また、脳波のパワースペクトルを解析して、シータ波、およびデルタ波の強さを解析した。
2.結果
投与後6時間におけるノンレム睡眠時間
投与量0.5g/kgおよび1.0g/kgの何れにおいてもビークル(水)投与時に比べて統計的に有意にノンレム睡眠時間を延長する効果が見られた(図1)。
1.方法
(i)ヒト試験
健康な成人男性(44歳)
(ii)サンプル調製・投与
オルニチン塩酸塩またはプラセボ(粉糖)をゼラチンカプセルに(200mg/個)充填して、それぞれに記号をつけた。この成人男性に就寝30分前にどちらか一方を800mg、水100mlと一緒に摂取させた。男性の左手首には、加速度センサーを内蔵する腕時計型の睡眠状態測定装置を就寝時から起床時まで装着させ、月曜日から連続で実施し4日間睡眠状態を測定し、4日間のデータの平均値を算出した。翌週には同様の方法で、残ったサンプルを摂取させて両者の平均値を比較した。
(iii)腕時計型の加速度センサー
米国ミニ ミッター社製の「アクテイウオッチ」を使用した。この装置により、「睡眠潜時」、「途中覚醒回数」、「途中覚醒時間」、「睡眠効率(実際の寝ていた時間/床に入っていた時間) を測定した。
2.結果
1.方法
(i)ヒト試験
健康な成人男性1(45歳)、2(41歳)の2名
(ii)サンプル調製・投与
L-シトルリン、L-アルギニン、L−リシン塩酸塩またはプラセボ(コーンスターチ)をゼラチンカプセルに(200mg/個)充填して、それぞれに記号をつけた。被験者の成人男性の就寝30分前に、4種類のサンプルの内のどれか1種類1600mgを水50mlと一緒に摂取させた。その後、男性の左手首には、加速度センサーを内蔵する腕時計型の睡眠状態測定装置を就寝時から起床時まで装着させて睡眠状態を測定した。
翌日以降、同様の方法で異なるサンプルを摂取した後の睡眠状態を測定した。4種類のサンプルを各々1日ずつ測定し、合計4日間測定試験を行った。
(iii)腕時計型の加速度センサー
米国ミニ ミッター社製の「アクテイウオッチ」を使用した。この装置により、「睡眠潜時」、「途中覚醒回数」、「途中覚醒時間」、「睡眠効率(実際の寝ていた時間/床に入っていた時間)を測定した。
2.結果
成人男性1(45歳)の睡眠状態の測定結果を表2に、成人男性2(41歳)の睡眠状態の測定結果を表3に示す。
1.方法
(i)使用動物
実施例1と同じ
(ii)飼育方法
実施例1と同じ
(iii)脳波・筋電位測定用電極の処置手術と測定装置への接続
実施例1と同じ
(iv)サンプル調製・投与
L−シトルリンを水に溶解させ、投与重量1g/kgでゾンデ針を用いて経口投与した。投与は20:00(暗期の開始時刻)に行い、半数は1日目に溶媒単独のコントロール、半数は1日目にL−シトルリン水溶液を投与した。2日目には、1日目と逆の物質を投与した(n=7)。
(v)脳波・筋電位の記録と解析
実施例1と同じ
2.結果
投与量1.0g/kgにおいて、投与後6時間におけるノンレム睡眠時間をビークル(水)投与時に比べて統計的に有意に延長する効果が見られた(図2)。
1.方法
(i)使用動物
実施例1と同じ
(ii)飼育方法
実施例1と同じ
(iii)脳波・筋電位測定用電極の処置手術と測定装置への接続
実施例1と同じ
(iv)断眠負荷およびサンプル調製・投与
明期終了2時間前に防音チャンバーを開放し、先端を丸め、カバーをつけることでラットを傷つけないようにした針金を用いて実験者がラットを刺激する方法により、ラットが睡眠をとるのを暗期開始までの2時間にわたって妨げる「断眠負荷」を課した。
断眠負荷を課したラット13匹を2群に分け、1群にはオルニチン塩酸塩を水に溶解させ、投与重量0.1g/kgでゾンデ針を用いて経口投与し(n=7)、別の1群には水のみをゾンデ針を用いて経口投与した(n=6)。投与は、どちらの群も暗期の開始時刻に行った。
(v)脳波・筋電位の記録と解析
実施例1と同じ
2.結果
断眠負荷を課した後、オルニチン塩酸塩0.1g/kgを投与した群は水を投与した群に比べて投与後50−60分におけるノンレム睡眠時間を統計的に有意に延長する効果が見られた(図3)。
1.方法
(i)使用動物
Sprague-Dawleyラット(オス、生後8週、体重250-280g)をSLCより購入した。
(ii)サンプル調整および投与と血漿中
オルニチン塩酸塩を水に溶解させ、投与重量0.3g/kgまたは0.1g/kgでゾンデ針を用いて経口投与した。投与前および投与15、30、45、60、90、120、180、240分後に尾静脈から経時的に100μl採血した。
血漿中におけるオルニチンの経時的濃度変化の測定法は以下の通りである。
採取した血液を4℃において、3000rpmで10分間遠心分離し、50μl程度の血漿画分を得た。除蛋白処理のため、この血漿50μlに30%スルホサリチル水溶液10μl、0.1Nの塩酸50μlを加えて撹拌し、遠心分離(4℃、15分間、10000rpm)し、上清を得た。その上清を市販の蛍光標識用の試薬であるウオータース゛AccQ・FluorTMを用いて誘導体化させた。
まず上清70μlに対し、25mM Borate buffer 400μlを加えてpH9.3程度に調整した。その溶液70μlに内部標準物質として100μMのαアミノ酪酸10μl、蛍光標識用の試薬としてAccQ・FluorTM試薬20μlを加えた。混合後、10秒間撹拌した後、1分間静置することにより1級および2級アミンを蛍光誘導体化させた。その後、55℃に10分間保持することにより、未反応の試薬を分解させた。
この標識サンプルを、オルニチン分析系に供した。検出器は、蛍光検出器Fluorescence Spectrometer F1000(日立製作所製)を用い、固定相には順相クロマトグラフィー用カラム(コスモシール5SL-II,ナカライテクス社製)を用いた。移動相は、毎分1mlの流速で、移動相A(PTC-アミノ酸溶離液A):移動相B(PTC-アミノ酸溶離液B)=100:0から始めて、15分間の直線グラジエントにより、移動相A:移動相B=22.5:77.5の比率まで変化させながら流した。その後、この比率のまま10分間流出させた。
オルニチンのピーク面積と内部標準物質のピーク面積の比及びあらかじめオルニチンの標準品を用いて作成しておいた検量線から、オルニチンの量を推定し、血漿中の濃度を算出した。
ラットにおける血漿中のオルニチンの濃度変化をもとに投与後4時間のAUC
(曲線下面積)を算出して、文献(Cynober,L. et al : Action of ornithine α-ketoglutarate,ornithine hydrochloride, and calcium α-ketoglutarate on plasma amino acid and hormonal patterns in healthy subjects:Journal of the American college of nutrition, 9 (1990) 2-12) で報告のあるヒトにおけるオルニチンのAUCと比較を行った。
2.結果
ラットおよびヒトでのオルニチン塩酸塩投与後の血漿中のオルニチンの濃度変化より求めたAUCは以下の通り。
ラットの2点の投与濃度におけるAUC値から、投与濃度とAUC値の関係を表す。直線式を求めると、AUC値=203198*投与濃度−1961.5となる。ラットで投与濃度が0.088g/kgにおけるAUC値を推算すると、AUC値=15919となる。
ヒトでの同じ投与濃度の時のAUCと比較すると、59730/15919=3.75である。従って、同じ投与濃度の時のヒトのAUCは、ラットのAUCの3.75倍である。
以上の結果から、ラットでは、ヒトへの投与量の3.75倍の量を投与した時にほぼ同等の睡眠改善効果が得られると考えられた。
Claims (4)
- オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸を含む睡眠改善剤。
- 塩基性アミノ酸がオルニチンである請求項1に記載の睡眠改善剤。
- オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸の睡眠効率を改善するための使用。
- オルニチン、リシン、アルギニンおよびシトルリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性アミノ酸の途中覚醒の回数及び時間を短くするための使用。
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