CN115006390A - 一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 - Google Patents
一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115006390A CN115006390A CN202210754241.XA CN202210754241A CN115006390A CN 115006390 A CN115006390 A CN 115006390A CN 202210754241 A CN202210754241 A CN 202210754241A CN 115006390 A CN115006390 A CN 115006390A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- virus
- preparation
- acid
- attenuated
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 claims abstract description 58
- ZMJBYMUCKBYSCP-UHFFFAOYSA-N Hydroxycitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O ZMJBYMUCKBYSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229940089491 hydroxycitric acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 18
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 18
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 11
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000013329 compounding Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 abstract 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 206010005908 Body temperature conditions Diseases 0.000 description 1
- 101100482465 Caenorhabditis elegans trpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010036824 Citrate (pro-3S)-lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 244000000053 intestinal parasite Species 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001086 yeast two-hybrid system Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Abstract
本发明提供一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用，在所述病毒减毒制剂中含有0.1～0.5μmol/L的罗汉松酸、1～10μmol/L的他汀类药物以及5～50mg/mL羟基柠檬酸。本发明中，通过采用罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸的复配，在降低PRRSV对于免疫系统破坏的同时，增强免疫系统对于PRRSV的工作时间，以此，来达到在基体中降低PRRSV毒性的目的，进而治疗因感染PRRSV而致病的生物体。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用。
背景技术
猪繁殖与呼吸综合征(PRRS，Porcine Reproductive and RespiratorySyndrome)由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV，Porcine Reproductive and RespiratorySyndrome Virus)引起的一种高度接触性传染病，给世界养猪行业造成巨大的损失，以母猪流产、死胎、弱胎、木乃伊胎以及仔猪呼吸困难、败血症、高死亡率等为主要特征。
目前，猪繁殖与呼吸综合征暂无治疗性药物，临床主要以疫苗预防为主。所以，开发具有抑制PRRS的生物制剂也是现今的研究热点之一，如在中国申请201210165822.6中，酵母双杂交筛选来寻找与PRRSV N蛋白相互作用的宿主细胞蛋白，该方法虽然成功的抑制了PRRSV病毒。但是，显然，其制备成本限制了其应用。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用，旨在提供安全性好、制备成本低且能够可以有效降低猪繁殖与呼吸综合征病毒毒性的组合物。
为达到上述目的，本发明提供一种病毒减毒制剂，在所述病毒减毒制剂中含有0.1～0.5μmol/L的罗汉松酸、1～10μmol/L的他汀类药物以及5～50mg/mL羟基柠檬酸。
可选地，所述病毒减毒制剂还包括药学可接受载体。
可选地，所述病毒减毒制剂还含有溶剂和分散剂。
可选地，所述分散剂包括冰醋酸，且在所述病毒减毒制剂中，所述冰醋酸的含量为0.1～12.5mg/mL；和/或，
所述溶剂为水。
可选地，所述他汀类药物包括阿托伐他汀或瑞舒伐他汀钙。
此外，本发明还提供一种上述病毒减毒制剂的制备方法，所述病毒减毒制剂的制备方法包括以下步骤：
将所述罗汉松酸、所述他汀类药物以及羟基柠檬酸混合后得到所述病毒减毒制剂。
可选地，将罗汉松酸、他汀类药物以及羟基柠檬酸混合后得到所述病毒减毒制剂的步骤包括；
将罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸与药学可接受载体混合后，得到所述病毒减毒制剂。
此外，本发明提供一种上述病毒减毒制剂在降低猪繁殖与呼吸综合征病毒的毒性上的用途。
可选地，所述猪繁殖与呼吸综合征病毒包括NADC30毒株和高致病性猪繁殖与呼吸综合征(如PRRSV GD株)。
此外，本发明还提供一种上述病毒减毒制剂在制备用于治疗猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的病症的制剂或制备用于制备用于引发生物体对于猪繁殖与呼吸综合征病毒免疫性应答的制剂上的用途。
此外，本发明提供一种免疫制剂，所述免疫制剂包括猪繁殖与呼吸综合征病毒以及上述病毒减毒制剂。
本发明中，通过采用罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸的复配，在降低PRRSV对于免疫系统破坏的同时，增强免疫系统对于PRRSV的工作时间，以此，来达到在基体中降低PRRSV毒性的目的，进而治疗因感染PRRSV而致病的生物体。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
鉴于现有对于药物制剂对于PRRSV毒性的抑制和治疗，难以兼顾安全、有效且制备成本低的技术缺陷，本发明提供一种病毒减毒制剂，在所述病毒减毒制剂中含有0.1～0.5μmol/L的罗汉松酸、1～10μmol/L的他汀类药物以及5～50mg/mL羟基柠檬酸。
本发明中，通过采用罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸的复配，在降低PRRSV对于免疫系统破坏的同时，增强免疫系统对于PRRSV的工作时间，以此，来达到在基体中降低PRRSV毒性的目的，进而治疗因感染PRRSV而致病的生物体。
发明人团队在对于治疗猪感染PRRSV的研究过程中发现，通过采用罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸的复配能有效地降低PRRSV毒性，在注射PRRSV病毒和药物时，实验对象均未出现相应的感染状况。
本发明术语所述的“罗汉松酸”(CAS号：5947-49-9)是一种天然产物，为TRPA1的激活剂。在之前的研究中作为前列腺癌等癌症的抑制剂，可以癌细胞的生长，具有独特的抗肿瘤作用。本申请扩大了它原有的应用，在对于降低PRRSV的毒性，其可能的作用机制为通过使PRRSV引起的巨噬细胞“胞葬”下降恢复到正常水平，降低了PRRSV的免疫抑制的危害，也减少了炎症反应的发生。
本发明术语所述的“他汀类药物”即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，常常作为降脂药被临床应用。不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，还能升高高密度脂蛋白(HDL)。但是在临床使用中逐渐发现他汀的逃逸现象，用药后期不能很好的降低血脂。本申请扩大了它原有的应用，在对于降低PRRSV的毒性，其作用机制可能正是利用他汀的逃逸现象，可以有效促进PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)，溶解了PRRSV的细胞识别受体CD163。降低PRRSV对巨噬细胞的破坏，恢复巨噬细胞的免疫功能，而且阿托伐他汀可以增加PRRSV抗原表位在免疫细胞内的作用时间，增强了机体的抗PRRSV作用。
本发明术语所述的“羟基柠檬酸”(CAS号:6205-14-7)是柠檬酸的一种竞争性异构体。柠檬酸是三羧酸循环中重要的中间产物，是三大物质代谢的联通中心。通过竞争以抑制柠檬酸裂解酶，从而改变物质代谢流向。通常被用于食品调味剂、保鲜剂和膨化食品添，在一些亚洲国家，还被用于治疗风湿病、水肿和肠内寄生虫等病症。还常用于减肥、降血脂、抗肿瘤等。本申请扩大了它的使用范围，在对于降低PRRSV的毒性方面，其可能的机制是，用于减少PRRSV对巨噬细胞、心血管系统的危害。
在一些实施例中，所述病毒减毒制剂还包括药学可接受载体。在本发明中，所述可接受载体用以将所述病毒减毒制剂制备成不同的剂型，如口服的丸剂、颗粒剂、口服液等等，具体地，可制备成注射剂，以提高制剂的利用率。
在具体制备成注射剂时，在一些实施例中，所述病毒减毒制剂还含有溶剂和分散剂。具体地，所述分散剂包括冰醋酸，且在所述病毒减毒制剂中，所述冰醋酸的含量为0.1～12.5mg/mL；所述溶剂为水。以此，通过冰醋酸，使罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸分散于水中，形成分散性良好的可溶性制剂。
在一些实施例中，所述他汀类药物包括阿托伐他汀((3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸)或瑞舒伐他汀钙(CAS号：147098-20-2)。发明人团队进一步研究发现，采用阿托伐他汀可进一步降低PRRSV毒性。
此外，本发明还提供一种上述病毒减毒制剂的制备方法，所述病毒减毒制剂的制备方法的制备方法包括以下步骤：
步骤S10:将所述罗汉松酸、所述他汀类药物以及羟基柠檬酸混合后得到所述病毒减毒制剂。
步骤S10包括：
将罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸与药学可接受载体混合后，得到所述病毒减毒制剂。
此外，本发明提供一种上述病毒减毒制剂在降低猪繁殖与呼吸综合征病毒的毒性、在制备用于治疗猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的病症的制剂或制备用于制备用于引发生物体对于猪繁殖与呼吸综合征病毒免疫性应答的制剂上的用途。
经实验验证，本发明对于降低PRRSV毒性以及对于因PRRSV病毒引起的病症的治疗均有良好的作用。具体地，在一些实施例中，所述猪繁殖与呼吸综合征病毒包括NADC30毒株和高致病性猪繁殖与呼吸综合征(如PRRSV GD株)。
PRRSV具有抑制宿主先天性免疫、挟持宿主体液免疫和其抗原易变异等特性，这给控制PRRSV和研发有效的PRRSV疫苗带来困难。目前市场上PRRSV疫苗有减毒活疫苗和灭活疫苗。PRRSV灭活疫苗虽然安全性好，但仅诱导极微弱的细胞免疫反应，其免疫保护效果不理想，减毒活疫苗免疫效果优于灭活苗。现今，采用连续传代或者其他基因改变的方式使野毒转化为安全性高的疫苗候选毒株，是减弱毒株毒性的主要方式，但是这种致弱方式需要的时间较长、成本较高。而本发明制剂其减毒方式其减毒效应可以在培育PRRSV毒性弱化的毒株有很好的应用性，因此，可以开发出相应的疫苗制剂。
因此，本发明提供一种免疫制剂，所述免疫制剂包括猪繁殖与呼吸综合征病毒以及上述病毒减毒制剂，可用于引发生物体对于猪繁殖与呼吸综合征病毒的免疫性应答。
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明部分原料来源说明涉及如下：
罗汉松酸：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度98.0％
阿托伐他汀：武汉润泽伟业科技有限公司，固体粉末
羟基柠檬酸：广东杨叶生物科技有限公司，粉末，纯度99％
冰醋酸：国药集团化学试剂有限公司，分析纯
瑞舒伐他汀钙：广州卡芬生物科技有限公司，白色粉末
实施例1～3
实施例1～3分别提供一种病毒减毒制剂，其成分与含量如表1所示。
表1实施例1～3病毒减毒制剂成分含量表
实施例1～3还提供上述病毒减毒制剂的制备方法，其操作如下：
按表1中的剂量将冰醋酸加入去离子水中，混匀后再依次加入罗汉松酸、阿托伐他汀，待完全溶解后，最后加入羟基柠檬酸搅拌使其完全溶解，得到的病毒减毒制剂(体积为2mL)。
实施例4
本实施例还提供一种病毒减毒制剂，在病毒减毒制剂中，含有0.5μM罗汉松酸，10μM的瑞舒伐他汀，5mg/mL的羟基柠檬酸和12.5mg/mL的冰醋酸，其余为水。
本实施例还提供病毒减毒制剂的制备方法，其操作如下：
将冰醋酸加入去离子水中，混匀后再依次加入罗汉松酸、瑞舒伐他汀，待完全溶解后，最后加入羟基柠檬酸搅拌使其完全溶解，得到的病毒减毒制剂(体积为2mL)。
实施例5
按照实施案例4中的成分，把瑞舒伐他汀更换为洛伐他汀(CAS:75330-75-5)，含量5mg/mL，其他不变。配制方法同实施案例4。
试验实施例
对本发明实施例1～5提供的配方水溶液进行下述性能评价：
1、对病毒的影响
将上述5种水溶液分别稀释高致病性PRRSV冻干粉(国药集团动物保健股份有限公司保存)和NADC30冻干粉(国药集团动物保健股份有限公司保存)。用PBS稀释相同批次的病毒冻干粉作为对照，室温放置1小时后，用Marc-145细胞测定病毒含量TCID50。
实验结果：和相应对照组之间病毒含量没有明显差异。结果详见表2。说明该溶液不直接杀灭病毒。
表2对病毒的影响统计表
2、安全性试验：
随机选择健康的21～28日龄的断奶仔猪25头，平均分为5组，每组5头，分别给每组仔猪注射采用本发明实施例配制的溶液(10mL/头)(正常使用剂量为2mL/头)，注射后将各组仔猪置于相同的管理环境下进行饲养管理，每天定时测量仔猪的体温状况并记录，连续观察14天完成实验。
实验结果：在受试期间，各组仔猪的体温和对照组没有明显差异，各组溶液安全性好。结果详见表3。
表3安全性统计表
| 组别 | 38.5-40.0℃数量(头) | ＞40.0℃数量(头) |
| 组1-实施例1 | 5 | 0 |
| 组2-实施例2 | 5 | 0 |
| 组3-实施例3 | 5 | 0 |
| 组4-实施例4 | 5 | 0 |
| 组5-实施例5 | 5 | 0 |
3、有效性试验：
随机选择21～28日龄的健康仔猪35头，平均分为8组，每组各5头，按下表4进行试验。
表4试验分组明细
接种后每日进行测温和临床观察，连续观察14天。至少连续3天体温在41℃以上，同时出现精神沉郁，采食下降等临床症状，判为发病，统计发病情况结果详见下表5。
观察结束后，每组随机剖检3头试验猪的各个器官，剖检结果显示组6、组7有明显的肺部病，组1-组4，和空白对照组各器官均没有眼观变化。组5也有肉眼可见病变。
表5有效性试验统计表
从上表可以看出，本发明试剂能降低猪繁殖与呼吸综合征病毒的毒性，并对感染降低猪繁殖与呼吸综合征病毒的猪有治疗效果。与此同时，本发明研究团队发现，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀其降毒效果和治疗效果进一步提高。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种病毒减毒制剂，其特征在于，在所述病毒减毒制剂中含有0.1～0.5μmol/L的罗汉松酸、1～10μmol/L的他汀类药物以及5～50mg/mL羟基柠檬酸。
2.如权利要求1所述的病毒减毒制剂，其特征在于，所述病毒减毒制剂的还包括药学可接受载体。
3.如权利要求1所述的病毒减毒制剂，其特征在于，所述病毒减毒制剂还含有溶剂和分散剂。
4.如权利要求3所述的病毒减毒制剂，其特征在于，所述分散剂包括冰醋酸，且在所述病毒减毒制剂中，所述冰醋酸的含量为0.1～12.5mg/mL；和/或，所述溶剂为水。
5.如权利要求1所述的病毒减毒制剂，其特征在于，所述他汀类药物包括阿托伐他汀和瑞舒伐他汀中的一种或两种。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的病毒减毒制剂的制备方法，其特征在于，所述病毒减毒制剂的制备方法包括以下步骤：
将所述罗汉松酸、所述他汀类药物以及羟基柠檬酸混合后得到所述病毒减毒制剂。
7.如权利要求6所述的病毒减毒制剂的制备方法，其特征在于，所述将罗汉松酸、他汀类药物以及羟基柠檬酸混合后得到所述病毒减毒制剂的步骤包括；
将罗汉松酸、他汀类药物、羟基柠檬酸与药学可接受载体混合后，得到所述病毒减毒制剂。
8.一种如权利要求1～5任一项所述的病毒减毒制剂在降低猪繁殖与呼吸综合征病毒的毒性上的用途。
9.一种如权利要求1～5任一项所述的病毒减毒制剂在制备用于治疗猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的病症的制剂或制备用于引发生物体对于猪繁殖与呼吸综合征病毒免疫性应答的制剂上的用途。
10.一种免疫制剂，其特征在于，所述免疫制剂包括猪繁殖与呼吸综合征病毒以及如权利要求1～5任一项所述的病毒减毒制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210754241.XA CN115006390B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210754241.XA CN115006390B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115006390A true CN115006390A (zh) | 2022-09-06 |
| CN115006390B CN115006390B (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=83078503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210754241.XA Active CN115006390B (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115006390B (zh) |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482858B1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Dallas L Clouatre | (−)-hydroxycitric acid for wound healing and immunomodulation |
| KR20040100483A (ko) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | 애경산업(주) | 활성성분 함유 구강용 필름 및 그 제조방법 |
| CN101820757A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-09-01 | 普林斯顿大学托管委员会 | 通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染 |
| US20120107932A1 (en) * | 2009-02-04 | 2012-05-03 | Enmin Zhou | Prrs-virus receptor and its inhibitor |
| CN102698289A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 南京农业大学 | Pabp抑制剂在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用 |
| KR20120131533A (ko) * | 2011-05-25 | 2012-12-05 | 건국대학교 산학협력단 | 면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작과 그 이용 |
| WO2015003246A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Mcmaster University | Combination of a statin with an inflammasome inhibitor |
| CN107267467A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-10-20 | 浙江美保龙生物技术有限公司 | 一种猪繁殖与呼吸综合征病毒的分离方法 |
| WO2018000722A1 (zh) * | 2016-06-27 | 2018-01-04 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种预防猪繁殖与呼吸综合征的疫苗组合物及其制备方法和应用 |
| CN107854466A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-03-30 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN108697815A (zh) * | 2016-02-10 | 2018-10-23 | 辉瑞公司 | 具有egfr配体的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法 |
| CN111065622A (zh) * | 2017-05-18 | 2020-04-24 | 里珍纳龙药品有限公司 | 双八氢菲羧酰胺类化合物及其蛋白质偶联物 |
| KR20200062776A (ko) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 주식회사 누에보컴퍼니 | 항균성 방향 조성물 및 이를 포함하는 항균성 방향제 |
-
2022
- 2022-06-27 CN CN202210754241.XA patent/CN115006390B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482858B1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Dallas L Clouatre | (−)-hydroxycitric acid for wound healing and immunomodulation |
| KR20040100483A (ko) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | 애경산업(주) | 활성성분 함유 구강용 필름 및 그 제조방법 |
| CN101820757A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-09-01 | 普林斯顿大学托管委员会 | 通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染 |
| US20120107932A1 (en) * | 2009-02-04 | 2012-05-03 | Enmin Zhou | Prrs-virus receptor and its inhibitor |
| KR20120131533A (ko) * | 2011-05-25 | 2012-12-05 | 건국대학교 산학협력단 | 면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작과 그 이용 |
| CN102698289A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 南京农业大学 | Pabp抑制剂在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用 |
| WO2015003246A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Mcmaster University | Combination of a statin with an inflammasome inhibitor |
| CN108697815A (zh) * | 2016-02-10 | 2018-10-23 | 辉瑞公司 | 具有egfr配体的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法 |
| WO2018000722A1 (zh) * | 2016-06-27 | 2018-01-04 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种预防猪繁殖与呼吸综合征的疫苗组合物及其制备方法和应用 |
| CN111065622A (zh) * | 2017-05-18 | 2020-04-24 | 里珍纳龙药品有限公司 | 双八氢菲羧酰胺类化合物及其蛋白质偶联物 |
| CN107267467A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-10-20 | 浙江美保龙生物技术有限公司 | 一种猪繁殖与呼吸综合征病毒的分离方法 |
| CN107854466A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-03-30 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| KR20200062776A (ko) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 주식회사 누에보컴퍼니 | 항균성 방향 조성물 및 이를 포함하는 항균성 방향제 |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| 万素芹;徐珞;唐爱明;徐敏;徐爱云;: "早期应用阿托伐他汀对病毒性心肌炎患者的免疫调控研究", 现代生物医学进展, no. 16, pages 3062 - 3064 * |
| 俞泉，等: "羟基柠檬酸研究进展", 生命的化学, vol. 40, no. 3, 15 March 2020 (2020-03-15), pages 403 - 410 * |
| 冯思薇;陈婷婷;雷桂花;蒋佳利;彭远义;方仁东;: "炎症小体调控宿主肠道菌群研究进展", 中国预防兽医学报, no. 10, 29 November 2018 (2018-11-29), pages 103 - 107 * |
| 刘莹;李晓丽;徐华;王杉;张民;李亨;段瑞生;: "小剂量阿托伐他汀对实验性自身免疫性重症肌无力大鼠的治疗作用", 山东大学学报(医学版), no. 07, pages 26 - 31 * |
| 姜昕汝，等: "中西医抗流感病毒研究进展", 中国中西医结合杂志, vol. 39, no. 1, pages 121 - 124 * |
| 张瑞涛;姜世勃;刘叔文;: "靶向血凝素的流感病毒进入抑制剂研究进展", 中国药学杂志, no. 16, pages 1208 - 1212 * |
| 张雅丽;韩宝勇;李婷;: "引火归元法联合西药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效观察", 现代中西医结合杂志, no. 34, pages 3815 - 3817 * |
| 张馨予，等: "旋覆花属植物化学成分及生物活性的研究进展", 国际药学研究杂志, no. 06, pages 433 - 440 * |
| 王海良，等: "瑞舒伐他汀对动脉硬化中巨噬细胞极化的影响", 实用药物与临床, vol. 21, no. 3, pages 276 - 278 * |
| 闵瑞;刘洁;代?;孙家忠;邓浩华;李新;吴玉文;黄芪;孙力;杨杪;徐焱成;: "新型冠状病毒肺炎发病机制及临床研究进展", 中华医院感染学杂志, no. 08, pages 61 - 66 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115006390B (zh) | 2024-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1195511C (zh) | 富马酸衍生物在移植药物中的应用 | |
| Zhang et al. | Effects of Astragalus membranaceus root processed to different particle sizes on growth performance, antioxidant status, and serum metabolites of broiler chickens1 | |
| CN1044594A (zh) | 母育酚在疫苗中用作佐剂 | |
| CN110520146A (zh) | 一种长效化突变的人源成纤维生长因子的新用途 | |
| CN113244212B (zh) | 黄芩素在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染疾病的药物中的应用 | |
| CN113082049B (zh) | 碘化钾或含有碘化钾的组合物在制备用于治疗非洲猪瘟的药物中的新用途 | |
| JP2007520515A (ja) | 家禽におけるコクシジウム症の処置のためのシマルバアマラ及び／又はモモルディカカランティア抽出物 | |
| KR20090027664A (ko) | 멧돼지과 동물 또는 양(羊)용 항 구제역 바이러스제 및 멧돼지과 동물 또는 양의 구제역의 예방 또는 치료방법 | |
| WO2020253233A1 (zh) | 一种禽用植物精油组合物及其制备方法和应用 | |
| TWI636783B (zh) | 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物 | |
| KR102597757B1 (ko) | 천연물 유래 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 | |
| CN115006390A (zh) | 一种病毒减毒制剂、其制备方法以及应用 | |
| CN103006617B (zh) | 一种癸氧喹酯口服微囊制剂及其制备工艺 | |
| CN112694463A (zh) | 一种异戊烯基色原酮类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途 | |
| JP6276469B2 (ja) | ブタ用飼料中のナラシンの抗ウイルス作用 | |
| CN116590200A (zh) | 约氏乳杆菌及其在制备预防和/或改善急性胰腺炎的产品中的应用 | |
| JPWO2019106851A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎａｆｌｄ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）、および／または肝脂肪性変性の治療と予防に適した、配合剤 | |
| CN109966274B (zh) | 愈创醇在制备抑制肿瘤相关m2型巨噬细胞的药物中的应用 | |
| CN106176634A (zh) | 一种猪传染性胃肠炎‑流行性腹泻二联弱毒疫苗脂质体稀释液冻干制品及其制备方法 | |
| Bleyen et al. | Non-curative, but prophylactic effects of paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys | |
| KR20110094935A (ko) | 녹차를 유효성분으로 함유하는 조류 인플루엔자에 대한 항바이러스제 | |
| CN112245424A (zh) | 一种没药烷倍半萜结构类似物在制备抗冠状病毒药物中的用途 | |
| CN109701012A (zh) | 一种疫苗佐剂及其应用及猪繁殖与呼吸综合征疫苗 | |
| CN109925326A (zh) | 杀线虫性真菌与驱虫药联合制剂 | |
| CN117883533A (zh) | 一种抗球虫病促生长的中药复方及其制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |