JPWO2019106851A1 - 非アルコール性脂肪性肝疾患(nafld)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(nash)、および/または肝脂肪性変性の治療と予防に適した、配合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに詳述すると、本発明は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療をするための亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムとの配合剤、ならびに非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連もしくは付随する疾患の治療における亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムとの配合剤に関するものである。本明細書で定義される亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムを含み、1種又は複数の他の活性物質を配合してもよく、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療及び予防における使用のための医薬配合剤及び健康食品もまた企図される。本明細書は以後亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)と記載する場合があるが、かかる記載は亜鉛製剤及びセレン製剤の代表例を示すものである。
肝炎、特にC型ウイルス性肝炎の治療についてはインターフェロンと抗ウイルス剤による治療から、C型肝炎ウイルスの複製に関わるタンパクを阻害し、ウイルスの増殖を抑制するポリメラーゼ阻害剤やC型肝炎ウイルスのRNA合成を阻害するプロテアーゼ阻害剤等の登場により劇的に変化し、C型肝炎患者の肝炎ウイルス量が測定検出限界以下(SVR:持続性ウイルス学的著効)に改善したという患者が90%以上存在すると言う結果が報告されている。
C型ウイルス性肝炎患者の肝炎ウイルス量を測定検出限界以下(SVR:持続性ウイルス学的著効)に改善する治療薬が開発され、既に臨床応用されているが、肝炎ウイルスが関与しない非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する確定した治療薬は未だ存在しない。世界的に急増している非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対して、肝硬変、肝がんへの進展を抑制し、肝機能を改善する治療薬の開発が待たれている。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては、肝線維化が進行するのは37%であり、糖尿病を合併していると線維化が進行しやすくなり、高BMIであると肝硬変に移行しやすくなる(非特許文献1)。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては必ずしも線維化が進行するということではないが、重症化抑制には肝線維化の抑制が重要になってくる。又非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては約5%で肝硬変に進展すると報告されている(非特許文献2)。亜鉛製剤(ポラプレジンク)においては、既に肝線維化を抑制することが示され、特許番号4802470号として開示されている(特許文献1)。
Adams LA et.al J.Hepatology 2005.42(1):132−138 The histological course of nonalcoholic fatty liver disease:a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. Adams LA et.al. Gastroenterology 2005.129(1)113−121 The natural history of nonalcoholic fatty liver disease:a population−based cohort study
セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)には、肝線維化を抑制することが示されている(非特許文献3)。
Ming Ding et.al Biol Trace Elem Res 2010.133(1)83−97 Selenium Supplementation Decreases Hepatic Fibrosis in Mice After Chronic Carbon Tetrachloride Administration
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の特徴は、肝臓の組織中に大滴性脂肪の沈着、肝細胞の風船状肥大(バルーニング)、肝細胞周囲の線維化、炎症細胞の浸潤などが組織像として現われる。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の活動度の指標としてNAS(NAFLD Activity Score)を用いてNAFLD総合評価として用いている。これは脂肪化、炎症細胞浸潤、バルーニング変性の3項目をスコア−化し、NAS満点8点により活動度を判定する。2005年にKleinerが発表してから、臨床応用されている方法である(非特許文献4)。
Kleiner.D.E,et.al Hepatology 2005.41(6):1313−1321 Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease
亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独にはコントロール群と比較して改善は認められたが、何れも非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と正常肝が同程度混在するレベルであり、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を改善した結果には至らなかった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤はほぼ正常肝と考えられるNAS(NAFLD Activity Score)を示し、コントロール、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独に比較して、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する有意な改善が認められた。尚、亜鉛製剤(ポラプレジンク)には非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)での肝線維化に限定した改善効果(非特許文献5)が報告されているが、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の特徴である肝臓の組織中に大滴性脂肪の沈着、肝細胞の風船状肥大(バルーニング)、炎症細胞の浸潤などの組織像の改善やNAS(NAFLD Activity Score)を用いての改善作用については確認されていない。加えて非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)に対して、ウルソデオキシコール酸や脂質改善薬などの肝機能の改善が期待される薬剤に亜鉛製剤(ポラプレジンク)を追加投与した群と非投与群にて、亜鉛製剤(ポラプレジンク)の上乗せ改善効果を検討しているが、肝線維化の抑制と炎症を抑制した結果(非特許文献6)であり、肝臓の組織中の大滴性脂肪の沈着、肝細胞の風船状肥大(バルーニング)、NAS(NAFLD Activity Score)の改善は示されていない。又膵頭十二指腸切除後に非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を併発し、大量の膵酵素剤と亜鉛製剤(ポラプレジンク)を投与後に下痢と肝機能が正常化され、その後の継続投与で、画像での正常化が観られた(非特許文献7)ことが報告されている。大量の膵酵素剤と亜鉛製剤(ポラプレジンク)の併用効果を示したものであり、亜鉛製剤(ポラプレジンク)が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に効果があることは確認されていない。
Sugino.H et.al J Gastroenterol Hepatol 2008.23(12)1909−1916 Polaprezinc attenuates liver fibrosis in a mouse model of non−alcoholic steatohepatitis 高松正剛他 Theraputic Research 2011.32(7)967−973 NAFLD治療における亜鉛補充の有益な効果 Y Murata et.al Clin J Gastroenterol 2011.4.242−248 Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) after pancreatico−duodenectomy:association of pancreatic exocrine deficiency and infection
具体的には、限定されるものではないが、本発明は、亜鉛製剤としてポラプレジンク、セレン製剤として亜セレン酸ナトリウムとの配合剤であることが望ましい。ポラプレジンクはL−カルノシン亜鉛塩である。
本発明の具体的態様としては、経口投与が好ましく、亜鉛製剤中の亜鉛量としては成人1日あたり0.015g〜0.25g、セレン製剤中のセレン量としての配合量は成人1日あたり10μg〜450μgであることが好ましい。亜鉛製剤中の亜鉛量としては成人1日あたり0.015g未満であると厚生労働省による食事摂取推奨量に足りず、病気の予防・治療には少な過ぎる用量であり、0.25gを超えると、長期投与における安全性が懸念される。医薬品として認可されている亜鉛製剤の1つの酢酸亜鉛では亜鉛の1日最大用量として0.25gとしている点である。またセレン製剤中のセレン量としての配合量は成人1日あたり10μg未満であると、厚生労働省による食事摂取推奨量に足りず、病気の予防・治療には少な過ぎる用量であり、450μgを超えると、厚生労働省による食事摂取上限量を上回るので、安全性に配慮した。
本発明は、亜鉛製剤とセレン製剤とを有効成分として含む配合剤であるが、これにビタミンC、ビタミンE、高山植物である紅景天、インスリン抵抗性を改善するメトホルミン、ピオグリタゾン、DPP−4阻害薬、抗酸化作用を持つEPA(エイコサペンタサ塩酸)、高脂血症を改善するベザフィブラート、HMG−CoA還元酵素阻害薬、高コレステロール血症改善薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、抗TNF−α作用のあるペントキシフィリンの少なくとも1以上の物質とを組み合わせることでも差し支えない。
本発明の医薬品としては、経口投与製剤が好ましい。特に錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等が好ましい。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の製造には、亜鉛製剤(ポラプレジンク)として注射用蒸留水、精製水、カルボキシメチルセルロース、マンニット、白糖、トウモロコシ澱粉、結晶セルロース、ラクチトール、セルロース誘導体、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリソルベート80、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、エタノール、白色ワセリン、グリセリン、脂肪、脂肪油、グリコール類、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、プラスチベース、パラフィン、ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、サッカリン、パインシロップ等を適宜選択組み合わせることができる。セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)としては、亜セレン酸と水酸化ナトリウムから合成され得ることができる。
配合成分としての亜鉛製剤中の亜鉛量としては年齢、体重、病態、治療効果、投与時期、投与回数、投与期間、投与方法によって異なるが、好ましくは成人1日あたり0.015g〜0.25gである。同じくセレン製剤中のセレン量としての配合量は年齢、体重、病態、治療効果、投与時期、投与回数、投与期間、投与方法によって異なるが、好ましくは成人1日あたり10μg〜450μgであり、この配合剤を1日1〜4回に分けて投与することが好ましい。
実施例
NASHモデルマウスから平均体重が均等になるように体重層別化無作為抽出法によって、4群(8匹/群)に群分を行った。4群とは亜鉛製剤(ポラプレジンク)+セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)群、亜鉛錯体製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群、コントロール群である。投与経路は経口投与とし、投与期間は28日間とした。
投与回数は1日1回とした。投与量は10ml/kg体重とし、経口ゾンデを用いて投与した。
各群の投与量は表1に示す。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝(NASH)改善に対する評価は、以下の項目によって評価した。
(1)HE染色組織
(2)F4/80抗体(マクロファージ)染色組織
(3)Oil―Red−O染色(細胞内脂肪滴)組織
(4)肝重量及び肝重量の体重に対する変化
(5)ALTの変化
(6)血清フェリチン値の変化
(7)MDA(マロンジアルデヒド)の変化
(8)肝TG(肝中性脂肪)の変化
(9)MCP−1(単球走化性促進因子)の変化
(10)TNF−α(腫瘍壊死因子)の変化
(11)IFN−γ(インターフェロン−γ)の変化
(12)肝線維化面積比の変化
(13)NAS(脂肪化、小葉内炎症、Ballooning変性とNAS)による活動度変化
(肝臓の組織像)
図1は4群のHE染色組織像を示す図である。図1において、HE染色の結果、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、他の群に比較して、脂肪細胞数及び脂肪細胞のサイズ縮小が観察され、小葉中心性の肝細胞の風船様変性、細胞周囲の線維化が抑えられていた。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤によって、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)の特徴である肝臓の組織中に大滴性脂肪の沈着、肝細胞の風船状肥大(バルーニング)、炎症細胞の浸潤などの組織像の改善が明白となった。
(肝臓の組織像)
図2−1は4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図2−2は4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図2−1、図2−2において、F4/80はマクロファージに特異的に発現する抗原の1つであり、肝臓類洞に存在するマクロファージであるクッパ―細胞などに常時発現し、発現量も多く、細胞の生理的状態によって調節されている。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独でもコントロールに比べて有意に発現量を抑制しているが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独の3群と比較して、発現量が有意に減少している。脂肪変性した肝細胞とマクロファージにより構成される組織学的構造は炎症や線維化の原因となり、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の重症度に比例して出現する(非特許文献8)。マクロファージの減少は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の重症度を軽減することを意味する。抗原発現量の減少はマクロファージが減少していることであり、肝臓類洞に存在するマクロファージであるクッパ―細胞の活性を抑えていることが明白になった。
Michiko Itoh et.al PLoS ONE 2013.8.12 e82163 Hepatic Crown−Like Structure:A Unique Histological Feature in Non−Alcoholic Steatohepatitis in Mice and Humans
図3は4群のOil−Red−O染色(細胞内脂肪滴)組織像を示す図である。
図3において、Oil−Red−Oは脂肪細胞に触れると細胞内脂質の溶媒に溶け込み、発色するので、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化を確認するために実施される。脂肪内脂質は赤く染まり、核は青く染まる。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して、脂肪内脂質の染色面積が少なく、脂肪細胞の脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化が少ないことが明白になった。
(肝重量)
図4は肝重量を示す図である。
図4において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では肝臓に脂肪が蓄積されるので、肝重量が増加する。肝重量において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後1,239.9mg、コントロール群は投与後1,467mg、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後1,389mg、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後1,385.2mgであった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤はコントロール群と亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群に対して有意に肝重量を減少させ、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して減少傾向を示した。
図5は肝重量/体重比データを示す図である。
図5に示す肝重量/体重比において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後6.82%、コントロール群は投与後7.71%、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後7.49%、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後7.43%であった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群に対して有意に低下させ、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群及びセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して低下傾向を示した。
(炎症度の変化)
図6はALTデータを示す図である。
図6において、血清ALT値について、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後37.8IU/L、コントロール群は投与後74.2IU/L、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後58.8IU/L、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後54.6IU/Lであった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して肝臓の炎症度を示すALTを有意に低下させた。
図7は血清フェリチンデータを示す図である。
図7において、血清フェリチン値は体内貯蔵鉄量を反映する。従って、血清フェリチン値が高値の場合は、肝臓における鉄蓄積と有意に相関し、鉄過剰であると考えられる。鉄貯蔵臓器である肝臓が障害されると、肝臓から鉄が逸脱する事で、血清フェリチン値は上昇し、鉄過剰によって引き起こされる活性酸素によって、臓器は障害を受ける。鉄過剰はさらにNAS(NAFLD Activity Score)の増大や肝線維化進行に寄与する因子として有意に関連することが報告されている(非特許文献9)。従って、鉄過剰の改善によって臓器を保護する事が重要になってくる。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群では3,448.8ng/mlであり、コントロール群7,207ng/ml、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群5,740ng/ml、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群5,251ng/mlの3群と比較して、有意に血清フェリチン値を減少させた。
Kris V Kowdley et.al Hepatology 2012.55(1):77−85 Elevated serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis among patients with nonalcoholic fatty liver disease
図8において、MDAは酸化ストレスのマーカーとして測定される。NASH進展において酸化ストレスは重要な因子となるが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して、酸化ストレスマーカーである過酸化脂質濃度を有意に低下させた。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後37.8U/L、コントロール群は投与後74.2U/L、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後58.8U/L、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後54.6U/Lであった。
図9は肝TG(肝中性脂肪)データを示す図である。
図9において、中性脂肪が肝細胞に沈着して肝臓に障害をきたすのが非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)であり、それが進行すると非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に進展する。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して肝内中性脂肪を有意に減少させ、中性脂肪の肝臓への沈着を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後41.1mg/dl、コントロール群は投与後78.7mg/dl、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後64.2mg/dl、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後57.3mg/dlであった。
図10はMCP−1(単球走化性タンパク質−1)データを示す図である。
図10において、NASHの病態ではMCP−1など炎症性サイトカインの産生が亢進し、MCP−1はその受容体(CCR2)を介してNASHを進展させることが報告されている(非特許文献10)。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、MCP−1産生を抑制し、肝機能保護作用が発揮されていることが示された。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後2.4、コントロール群は投与後4.2、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後3.3、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後3.2であった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群に対してMCP−1を有意に低下させ、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群及びセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して低下傾向を示した。
Kouichi Miura et.al Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012.302:1310−1321 Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2
図11において、TNF−αは脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカイン(生理活性物質)の1つで、筋肉、脂肪組織や肝臓での糖の働きを抑制する作用がある。肥満時には増加し、糖尿病や動脈硬化などのリスクを高める。炎症を誘導するたんぱく質であることが明らかとなり、TNF−αは前炎症性サイトカインとして、急性炎症と慢性炎症を誘導する。肝細胞に脂肪が蓄積する過程で、肝細胞が変性したり、自己死に陥ったり、壊死炎症が生じることで、肝臓のマクロファージであるクッパー細胞が活性化し、更には肥満や常習飲酒家では腸内細菌叢が変化し、増加したエンドトキシンが腸管から肝臓に到達し、クッパー細胞の活性化に繋がる。活性化されたこの細胞からはTNF−α等の炎症性サイトカインが遊出し、肝臓内で炎症反応が進み、肝細胞周囲の線維化に進展して行く。炎症度を示すScoreは亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は8.42で、コントロール群16.29、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群13.23と比較して有意にTNF−αによる炎症を抑制し、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群12.80と比較して抑制傾向を示した。
図12はIFN−γ(インターフェロン−γ)データを示す図である。
図12において、肝細胞のマクロファージであるクッパ―細胞はIFN−γ刺激によって活性化される。IFN−γはTNF−αなどの炎症性サイトカイン産生に関与し、肝細胞の炎症を進行させる。従って、IFN−γの抑制は肝細胞の炎症、線維化抑制に寄与する。炎症度を示すScoreは亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は4.20、コントロール群10.69、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群8.02、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群7.95であり、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して有意にIFN−γによる炎症を抑制し、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群に対しては、抑制傾向を示した。
図13は肝線維化面積比データを示す図である。
図13において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では必ずしも肝線維化が進行するわけではない。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)では、37%で肝線維化が進行し、34%が不変、29%が正常に戻ったと報告されている(非特許文献1)。肝線維化面積比において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は0.81%であり、コントロール群1.47%、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.16%、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.18%に対して、肝線維化面積が減少する傾向を示した。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の評価には、NAS(NAFLD Activity Score)が用いられている。NASはNonalcoholic・Steato・hepatitis・Clinical・Research・Networkによって提唱されている(非特許文献2)。NASは臨床診断と相関し、活性度を8点満点で表し、5点以上ではほとんどがNASHであり、3,4点でNASHの疑いと非NASHが混在している、3点未満でほぼ非NASHであるとされている。NASの活動度は脂肪化、小葉内炎症、Ballooning変性の3つをスコア−化して、評価される。脂肪化と小葉内炎症は0〜3点、肝Ballooning変性は0〜2点の合計8点満点で示される。脂肪化、小葉内炎症、肝Ballooning変性およびNAS(NAFLD Activity Score)を亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の4群で比較検討した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の診断には特に肝Ballooningが鍵となり、その抑制が重要であることが示唆されている(非特許文献11)。
Christi A Matteoni et.al Gastroenterology 1999.116.1413−1419 Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Spectrum of Clinical and Pathological Severity
図14において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群では0.38であり、コントロール群1.85、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.38、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.23に比べて、有意に肝Ballooningを抑制した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は進行度によってtype−1〜type−4に分類され、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断されるtype−3、type−4で初めて肝Ballooningが観察される。type−3、type−4では肝硬変への進展ならびに肝疾患関連死がtype−1、type−2と比較して有意に増加する(非特許文献11)ことから、進展には肝Ballooningがより重要と考えられる。故に肝Ballooning進行を抑制することが重要である。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤は肝Ballooningを有意に抑制することで、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の肝硬変への進展ならびに肝疾患関連死の減少が期待される。
図15はLobular inflammation(肝小葉内炎症)データを示す図である。
図15において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群0.85は、コントロール群2.23と比較して、有意に小葉内炎症を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.38、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.46に対して、抑制傾向が見られた。
図16はSteatosis(肝脂肪化)データを示す図である。
図16において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群0.54は、コントロール群1.54と比較して、有意に(肝内)脂肪化を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群0.85、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群0.85に対しては、抑制傾向が見られた。
図17はNAS(NAFLAD Activity Score)データを示す図である。
図17において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群のNASは1.77であり、コントロール群は5.62、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は3.62、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は3.54であった。4群中、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群のNASはコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して有意に低値であった。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群においても、コントロール群と比較してNAS(NAFLAD Activity Score)を有意に低下させたが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に比べて、より有意にNAS(NAFLAD Activity Score)を改善した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)での診断には特に肝細胞の風船様変性(肝Ballooning)が鍵となり、その抑制が重要であることが示唆されている(非特許文献11)。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤は、この観点からも、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)治療薬として、亜鉛製剤(ポラプレジンク)、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)それぞれの単独製剤に対し、より有意・有効な非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)治療薬であることを証明するものである。
さらに詳述すると、本発明は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療をするための亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムとの配合剤、ならびに非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連もしくは付随する疾患の治療における亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムとの配合剤に関するものである。本明細書で定義される亜鉛製剤、特にポラプレジンクと、セレン製剤、特に亜セレン酸ナトリウムを含み、1種又は複数の他の活性物質を配合してもよく、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療及び予防における使用のための医薬配合剤及び健康食品もまた企図される。本明細書は以後亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)と記載する場合があるが、かかる記載は亜鉛製剤及びセレン製剤の代表例を示すものである。
肝炎、特にC型ウイルス性肝炎の治療についてはインターフェロンと抗ウイルス剤による治療から、C型肝炎ウイルスの複製に関わるタンパクを阻害し、ウイルスの増殖を抑制するポリメラーゼ阻害剤やC型肝炎ウイルスのRNA合成を阻害するプロテアーゼ阻害剤等の登場により劇的に変化し、C型肝炎患者の肝炎ウイルス量が測定検出限界以下(SVR:持続性ウイルス学的著効)に改善したという患者が90%以上存在すると言う結果が報告されている。
C型ウイルス性肝炎患者の肝炎ウイルス量を測定検出限界以下(SVR:持続性ウイルス学的著効)に改善する治療薬が開発され、既に臨床応用されているが、肝炎ウイルスが関与しない非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する確定した治療薬は未だ存在しない。世界的に急増している非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対して、肝硬変、肝がんへの進展を抑制し、肝機能を改善する治療薬の開発が待たれている。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては、肝線維化が進行するのは37%であり、糖尿病を合併していると線維化が進行しやすくなり、高BMIであると肝硬変に移行しやすくなる(非特許文献1)。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては必ずしも線維化が進行するということではないが、重症化抑制には肝線維化の抑制が重要になってくる。又非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)においては約5%で肝硬変に進展すると報告されている(非特許文献2)。亜鉛製剤(ポラプレジンク)においては、既に肝線維化を抑制することが示され、特許番号4802470号として開示されている(特許文献1)。
具体的には、限定されるものではないが、本発明は、亜鉛製剤としてポラプレジンク、セレン製剤として亜セレン酸ナトリウムとの配合剤であることが望ましい。ポラプレジンクはL−カルノシン亜鉛塩である。
本発明の具体的態様としては、経口投与が好ましく、亜鉛製剤中の亜鉛量としては成人1日あたり0.015g〜0.25g、セレン製剤中のセレン量としての配合量は成人1日あたり10μg〜450μgであることが好ましい。亜鉛製剤中の亜鉛量としては成人1日あたり0.015g未満であると厚生労働省による食事摂取推奨量に足りず、病気の予防・治療には少な過ぎる用量であり、0.25gを超えると、長期投与における安全性が懸念される。医薬品として認可されている亜鉛製剤の1つの酢酸亜鉛では亜鉛の1日最大用量として0.25gとしている点である。またセレン製剤中のセレン量としての配合量は成人1日あたり10μg未満であると、厚生労働省による食事摂取推奨量に足りず、病気の予防・治療には少な過ぎる用量であり、450μgを超えると、厚生労働省による食事摂取上限量を上回るので、安全性に配慮した。
本発明は、亜鉛製剤とセレン製剤とを有効成分として含む配合剤であるが、これにビタミンC、ビタミンE、高山植物である紅景天、インスリン抵抗性を改善するメトホルミン、ピオグリタゾン、DPP−4阻害薬、抗酸化作用を持つEPA(エイコサペンタサ塩酸)、高脂血症を改善するべザフィブラート、HMG−CoA還元酵素阻害薬、高コレステロール血症改善薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、抗TNF−α作用のあるペントキシフィリンの少なくとも1以上の物質とを組み合わせることでも差し支えない。
図2−1:4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図2−2:4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図3:4群のOil―Red−O染色(細胞内脂肪滴)組織像を示す図である。
図4:肝重量を示す図である。
図5:肝重量/体重比データを示す図である。
図6:ALTデータを示す図である。
図7:血清フェリチンデータを示す図である。
図8:MDA(マロンジアルデヒド)データを示す図である。
図9:肝TG(肝中性脂肪)データを示す図である。
図10:MCP−1(単球走行性タンパク質−1)データを示す図である。
図11:TNF−α(腫瘍壊死因子−α)データを示す図である。
図12:IFN-γ(インターフェロン−γ)データを示す図である。
図13:肝線維化面積比データを示す図である。
図14:肝Ballooningデータを示す図である。
図15:Lobular inflammation(小葉内炎症)データ を示す図である。
図16:Steatosis(脂肪化)データを示す図である。
図17:NAS(NAFLD Activity Score)データを示す図である。
特許文献2
特許第5337245号
本発明の有効成分である亜鉛製剤(ポラプレジンク)は特公平3−5367号公報の方法により得ることが出来る。セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)は、亜セレン酸と水酸化ナトリウムから合成され得られる。亜セレン酸ナトリウムは海外において、セレン欠乏によって生じる重篤な視力障害、神経障害、心筋障害、毛髪変化の改善という目的で既に使用されている。又中国ではセレン欠乏によって生ずる克山病の治療に使用されている。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)という既知の2成分を使用し、確定的な治療薬がない疾病の治療において有効な配合剤が得られたことは極めて重要である。
本発明の医薬品としては、経口投与製剤が好ましい。特に錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等が好ましい。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の製造には、亜鉛製剤(ポラプレジンク)として注射用蒸留水、精製水、カルボキシメチルセルロース、マンニット、白糖、トウモロコシ澱粉、結晶セルロース、ラクチトール、セルロース誘導体、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリソルベート80、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、エタノール、白色ワセリン、グリセリン、脂肪、脂肪油、グリコール類、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、プラスチべース、パラフィン、ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、サッカリン、パインシロップ等を適宜選択組み合わせることができる。セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)としては、亜セレン酸と水酸化ナトリウムから合成され得ることができる。
配合成分としての亜鉛製剤中の亜鉛量としては年齢、体重、病態、治療効果、投与時期、投与回数、投与期間、投与方法によって異なるが、好ましくは成人1日あたり0.015g〜0.25gである。同じくセレン製剤中のセレン量としての配合量は年齢、体重、病態、治療効果、投与時期、投与回数、投与期間、投与方法によって異なるが、好ましくは成人1日あたり10μg〜450μgであり、この配合剤を1日1〜4回に分けて投与することが好ましい。
実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何ら実施例に限定されるものではない。
実施例
NASHモデルマウスから平均体重が均等になるように体重層別化無作為抽出法によって、4群(8匹/群)に群分を行った。4群とは亜鉛製剤(ポラプレジンク)+セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)群、亜鉛錯体製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群、コントロール群である。投与経路は経口投与とし、投与期間は28日間とした。
投与回数は1日1回とした。投与量は10ml/kg体重とし、経口ゾンデを用いて投与した。
各群の投与量は表1に示す。
[表1]
投与終了時にエーテル麻酔下で心臓から血液を採取した。得られた血清をチューブに分注した。採血後、放血致死させ、摘出肝について写真撮影した。全ての剖検動物について、肝臓を4つの各葉(内側右葉/左葉、外側左葉、右葉、尾状葉)に分けて処理し、特に外側左葉は6等分にし、その内の2片づつ3部分を処理し、組織像を解析した。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝(NASH)改善に対する評価は、以下の項目によって評価した。
( 1 )HE染色組織
( 2 )F4/80抗体(マクロファージ)染色組織
( 3 )Oil―Red−O染色(細胞内脂肪滴)組織
( 4 )肝重量及び肝重量の体重に対する変化
( 5 )ALTの変化
( 6 )血清フェリチン値の変化
( 7 )MDA(マロンジアルデヒド)の変化
( 8 )肝TG(肝中性脂肪)の変化
( 9 )MCP−1(単球走化性促進因子)の変化
( 10)TNF−α(腫瘍壊死因子)の変化
( 11)IFN−γ(インターフェロン−γ)の変化
( 12)肝線維化面積比の変化
( 13)NAS(脂肪化、小葉内炎症、Ballooning変性とNAS)による活動度変化
図1は4群のHE染色組織像を示す図である。図1において、HE染色の結果、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、他の群に比較して、脂肪細胞数及び脂肪細胞のサイズ縮小が観察され、小葉中心性の肝細胞の風船様変性、細胞周囲の線維化が抑えられていた。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤によって、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の特徴である肝臓の組織中に大滴性脂肪の沈着、肝細胞の風船状肥大(バルーニング)、炎症細胞の浸潤などの組織像の改善が明白となった。
図2−1は4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図2−2は4群のF4/80(マクロファージ)染色組織像を示す図である。
図2−1、図2−2において、F4/80はマクロファージに特異的に発現する抗原の1つであり、肝臓類洞に存在するマクロファージであるクッパ―細胞などに常時発現し、発現量も多く、細胞の生理的状態によって調節されている。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独でもコントロールに比べて有意に発現量を抑制しているが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独の3群と比較して、発現量が有意に減少している。脂肪変性した肝細胞とマクロファージにより構成される組織学的構造は炎症や線維化の原因となり、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の重症度に比例して出現する(非特許文献8)。マクロファージの減少は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の重症度を軽減することを意味する。抗原発現量の減少はマクロファージが減少していることであり、肝臓類洞に存在するマクロファージであるクッパ―細胞の活性を抑えていることが明白になった。
非特許文献8
Michiko Itoh et.al PLoS ONE 2013.8.12 e82163
Hepatic Crown-Like Structure: A Unique Histological Feature in Non-Alcoholic Steatohepatitis in Mice and Humans
図3は4群のOil―Red−O染色(細胞内脂肪滴)組織像を示す図である。
図3において、Oil―Red−Oは脂肪細胞に触れると細胞内脂質の溶媒に溶け込み、発色するので、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化を確認するために実施される。脂肪内脂質は赤く染まり、核は青く染まる。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して、脂肪内脂質の染色面積が少なく、脂肪細胞の脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化が少ないことが明白になった。
図4は肝重量を示す図である。
図4において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では肝臓に脂肪が蓄積されるので、肝重量が増加する。肝重量において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後1,239.9mg、コントロール群は投与後1,467mg、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後1,389mg、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後1,385.2mgであった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤はコントロール群と亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群に対して有意に肝重量を減少させ、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して減少傾向を示した。
図5に示す肝重量/体重比において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後6.82%、コントロール群は投与後7.71%、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後7.49%、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後7.43%であった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群に対して有意に低下させ、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群及びセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して低下傾向を示した。
図6はALTデータを示す図である。
図6において、血清ALT値について、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後37.8IU/L、コントロール群は投与後74.2IU/L、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後58.8IU/L、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後54.6IU/Lであった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して肝臓の炎症度を示すALTを有意に低下させた。
図7において、血清フェリチン値は体内貯蔵鉄量を反映する。従って、血清フェリチン値が高値の場合は、肝臓における鉄蓄積と有意に相関し、鉄過剰であると考えられる。鉄貯蔵臓器である肝臓が障害されると、肝臓から鉄が逸脱する事で、血清フェリチン値は上昇し、鉄過剰によって引き起こされる活性酸素によって、臓器は障害を受ける。鉄過剰はさらにNAS(NAFLD Activity Score)の増大や肝線維化進行に寄与する因子として有意に関連することが報告されている(非特許文献9)。従って、鉄過剰の改善によって臓器を保護する事が重要になってくる。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群では3,448.8ng/mlであり、コントロール群7,207ng/ml、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群5,740ng/ml、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群5,251ng/mlの3群と比較して、有意に血清フェリチン値を減少させた。
非特許文献9
Kris V Kowdley et.al Hepatology 2012.55(1):77-85
Elevated serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis among patients with nonalcoholic fatty liver disease
図8において、MDAは酸化ストレスのマーカーとして測定される。NASH進展において酸化ストレスは重要な因子となるが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して、酸化ストレスマーカーである過酸化脂質濃度を有意に低下させた。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後37.8U/L、コントロール群は投与後74.2U/L、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後58.8U/L、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後54.6U/Lであった。
図9において、中性脂肪が肝細胞に沈着して肝臓に障害をきたすのが非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)であり、それが進行すると非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に進展する。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して肝内中性脂肪を有意に減少させ、中性脂肪の肝臓への沈着を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後41.1mg/dl、コントロール群は投与後78.7mg/dl、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後64.2mg/dl、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後57.3mg/dlであった。
図10において、NASHの病態ではMCP−1など炎症性サイトカインの産生が亢進し、MCP−1はその受容体(CCR2)を介してNASHを進展させることが報告されている(非特許文献10)。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、MCP−1産生を抑制し、肝機能保護作用が発揮されていることが示された。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は投与後2.4、コントロール群は投与後4.2、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は投与後3.3、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は投与後3.2であった。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群に対してMCP−1を有意に低下させ、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群及びセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して低下傾向を示した。
非特許文献10
Kouichi Miura et.al Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012.302:1310-1321
Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2
図11において、TNF−αは脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカイン(生理活性物質)の1つで、筋肉、脂肪組織や肝臓での糖の働きを抑制する作用がある。肥満時には増加し、糖尿病や動脈硬化などのリスクを高める。炎症を誘導するたんぱく質であることが明らかとなり、TNF−αは前炎症性サイトカインとして、急性炎症と慢性炎症を誘導する。肝細胞に脂肪が蓄積する過程で、肝細胞が変性したり、自己死に陥ったり、壊死炎症が生じることで、肝臓のマクロファージであるクッパー細胞が活性化し、更には肥満や常習飲酒家では腸内細菌叢が変化し、増加したエンドトキシンが腸管から肝臓に到達し、クッパー細胞の活性化に繋がる。活性化されたこの細胞からはTNF−α等の炎症性サイトカインが遊出し、肝臓内で炎症反応が進み、肝細胞周囲の線維化に進展して行く。炎症度を示すScoreは亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は8.42で、コントロール群16.29、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群13.23と比較して有意にTNF−αによる炎症を抑制し、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群12.80と比較して抑制傾向を示した。
図12において、肝細胞のマクロファージであるクッパ―細胞はIFN−γ刺激によって活性化される。IFN−γはTNF−αなどの炎症性サイトカイン産生に関与し、肝細胞の炎症を進行させる。従って、IFN−γの抑制は肝細胞の炎症、線維化抑制に寄与する。炎症度を示すScoreは亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は4.20、コントロール群10.69、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群8.02、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群7.95であり、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に対して有意にIFN−γによる炎症を抑制し、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群に対しては、抑制傾向を示した。
図13において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では必ずしも肝線維化が進行するわけではない。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)では、37%で肝線維化が進行し、34%が不変、29%が正常に戻ったと報告されている(非特許文献1)。肝線維化面積比において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は0.81%であり、コントロール群1.47%、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.16%、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.18%を示した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群はコントロール群とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に比して、有意に肝線維化面積を減少させ、亜鉛製剤(ポラプレジンク)に比しては、減少傾向が示された。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の評価には、NAS(NAFLD Activity Score)が用いられている。NASはNonalcoholic・Steato・hepatitis・Clinical・Research・Networkによって提唱されている(非特許文献2)。NASは臨床診断と相関し、活性度を8点満点で表し、5点以上ではほとんどがNASHであり、3,4点でNASHの疑いと非NASHが混在している、3点未満でほぼ非NASHであるとされている。NASの活動度は脂肪化、小葉内炎症、Ballooning変性の3つをスコア化して、評価される。脂肪化と小葉内炎症は0〜3点、肝Ballooning変性は0〜2点の合計8点満点で示される。脂肪化、小葉内炎症、肝Ballooning変性およびNAS(NAFLD Activity Score)を亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群、コントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の4群で比較検討した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の診断には特に肝Ballooningが鍵となり、その抑制が重要であることが示唆されている(非特許文献11)。
非特許文献11
Christi A Matteoni et.al Gastroenterology 1999.116.1413-1419
Nonalcoholic Fatty Liver Disease : A Spectrum of Clinical and Pathological Severity
図14において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群では0.38であり、コントロール群1.85、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.38、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.23に比べて、有意に肝Ballooningを抑制した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は進行度によってtype-1~type-4に分類され、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断されるtype-3、type-4で初めて肝Ballooningが観察される。type-3、type-4では肝硬変への進展ならびに肝疾患関連死がtype-1、type-2と比較して有意に増加する(非特許文献11)ことから、進展には肝Ballooningがより重要と考えられる。故に肝Ballooning進行を抑制することが重要である。亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤は肝Ballooningを有意に抑制することで、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の肝硬変への進展ならびに肝疾患関連死の減少が期待される。
図15において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群0.85は、コントロール群2.23と比較して、有意に小葉内炎症を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群1.38、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群1.46に対して、抑制傾向が見られた。
図16において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群0.54は、コントロール群1.54と比較して、有意に(肝内)脂肪化を抑制した。亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群0.85、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群0.85に対しては、抑制傾向が見られた。
図17において、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群のNASは1.77であり、コントロール群は5.62、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群は3.62、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群は3.54であった。4群中、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群のNASはコントロール群、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群の3群と比較して有意に低値であった。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群においても、コントロール群と比較してNAS(NAFLD Activity Score)を有意に低下させたが、亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤の群は、亜鉛製剤(ポラプレジンク)単独群、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)単独群に比べて、より有意にNAS(NAFLD Activity Score)を改善した。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)での診断には特に肝細胞の風船様変性(肝 Ballooning)が鍵となり、その抑制が重要であることが示唆されている(非特許文献11)。
亜鉛製剤(ポラプレジンク)とセレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)の配合剤は、この観点からも、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)治療薬として、亜鉛製剤(ポラプレジンク)、セレン製剤(亜セレン酸ナトリウム)それぞれの単独製剤に対し、より有意・有効な非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)治療薬であることを証明するものである。
Claims (4)
- 亜鉛製剤とセレン製剤を有効成分とする、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLAD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、および/または肝脂肪性変性の治療及び予防に適した、配合剤。
- 前記亜鉛製剤としてポラプレジンク、前記セレン製剤として亜セレン酸ナトリウムである、請求項1記載の配合剤。
- 経口投与が好ましく、亜鉛製剤中の亜鉛量としては成人1日あたり0.015g〜0.25g、セレン製剤中のセレン量としての配合量は成人1日あたり10μg〜450μgである、請求項2記載の配合剤。
- 亜鉛製剤とセレン製剤と、ビタミンC、ビタミンE、高山植物である紅景天、インスリン抵抗性を改善するメトホルミン、ピオグリタゾン、DPP−4阻害薬、抗酸化作用を持つEPA(エイコサペンタサ塩酸)、高脂血症を改善するベザフィブラート、HMG−CoA還元酵素阻害薬、高コレステロール血症改善薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、抗TNF−α作用のあるペントキシフィリンの少なくとも1種以上の物質とを組み合わせた、請求項1乃至請求項3のいずれかに記載の配合剤。
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