KR20120131533A - 면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작과 그 이용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 돼지 생식기 호흡기 증후군 바리러스(이하, ‘PRRSV’함)의 변형 바이러스를 생산에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 국내에서 분리하여 선발된 PRRSV주의 GP5의 유전자를 변형시켜 그 면역원성을 높이는 방법과, 또한 그를 이용하여 한국형에 맞는 백신주를 제작하는 것이다.

Description

면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작과 그 이용{Preparation of Porcine reproductive and respiratory syndrome virus with enhancing immunogenecity and use of the same}
본 발명은 돼지 생식기 호흡기 증후군 바리러스(이하, ‘PRRSV’함)의 변형 바이러스를 생산에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 국내에서 분리하여 선발된 PRRSV주의 GP5의 유전자를 변형시켜 그 면역원성을 높이는 방법과, 또한 그를 이용하여 한국형에 맞는 백신주를 제작하는 것이다.
돼지에서 호흡기 질병은 전세계적으로 양돈산업에 큰 경제적 손실을 유발하는 중요한 돼지질병 중에 하나이다.
PRRSV (Porcine reproductive and respiratory syndrome virus)가 대표적인 원인체 중의 하나인데, 이는 1987년 미국에서 처음 보고된 이후로 미국, 캐나다 및 서부 유럽국가로 빠르게 퍼져나가면서 심각한 돼지 질병 원인체로 알려지기 시작했다.
PRRSV 감염으로 인한 증상은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 어린 돼지에서의 폐렴 및 높은 사망률과 모돈의 조산, 후기 유산, 분만비율 감소 및 번식 장애 증상이 대표적이다. PRRSV는 Arterivirus에 속하며 15kb의 단일(+) RNA 바이러스이다. 총 9개의 해독틀 (open reading frame:ORF)을 가지며 ORF1 (ORF1a, 1b)은 비구조 단백질, ORF2-7 (GP2, GP3, GP4, GP5, M, N)은 구조 단백질로서 존재한다. 구조단백질 중 GP2, GP3, GP4는 바이러스가 숙주 세포 내로 침입하여 들어갈 때 작용하는 minor 구조단백질이고, GP5, N, M은 major 구조단백질로 작용하는데, 특히 GP5와 M 단백질은 서로 이합체 (dimer)를 형성하여 바이러스의 감염력을 높여주는 역할을 한다고 알려져 있다. PRRSV는 유전자형에 따라 크게 두가지로 나눌수 있으며, 서로 최대 40%정도의 상이한 유전자형을 가진 북아메리카 타입과 유럽 타입이 존재한다. 따라서 각기 다른 타입별로 백신은 생산되었지만, 서로 교차 방어가 안되는 등 효과가 좋지 않아서 백신에 대한 연구가 더 필요한 실정이다.
PRRSV의 면역학적 기전에 대해서는 명확히 밝혀지진 않았지만 일단 돼지에 PRRSV가 감염되면 다른 바이러스에 감염되었을 때와 마찬가지로 항체가 만들어지는데, 이 때 만들어지는 항체는 N 단백질에 대한 항체로서 중화능을 가지고 있지 않다. 심지어 이 항체는 PRRSV가 숙주에 감염되는데 용이한 작용을 하기도 한다. PRRSV에 대한 중화능을 가지는 항체는 GP5에 대한 항체로서 이 중화항체가 만들어지기 시작하는 시기는 이미 바이러스가 전신적으로 감염된 후이다. 이 때문에 PRRSV에 대한 중화항체를 빠르게 만들어낼 수 있는지가 바이러스의 감염 및 증식 억제의 가장 중요한 요인이 된다. 또한 PRRSV가 숙주세포를 감염시키면 숙주세포의 면역력을 억제시켜서 2차 세균 감염율을 높여준다. 그러므로 PRRSV에 감염되면 2차 세균 감염까지 더해져 심각한 호흡기 질병을 일으키게 된다.
현재 개발된 PRRSV에 대한 백신은 많지만 유전자 돌연변이의 확률이 높은 RNA 바이러스이기 때문에 변이주가 많은 PRRSV의 특성상 불활화 백신은 효과가 좋지 못하고, 생독 백신도 상동성 (homogenus) 바이러스에 대한 방어력은 있어도 이형 (heterogenus) 바이러스에 대해서는 백신으로서의 작용을 하지 못한다. 이러한 실정 때문에 다양한 방법으로 안전성, 면역원성, 및 방어능을 효과적으로 갖춘 백신을 제작하기 위한 시도가 이루어지고 있다. 본 발명자들도 PRRSV의 많은 변종 바이러스를 최대한 많이 중화할 수 있는 국내맞춤형 백신 개발에 힘쓰고 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성이 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 한국에서 분리한 PRRSV주를 이용하여 면역원성이 높은 변형 바이러스를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이 변형 바이러스를 이용하여 한국에서 내재하는 PRRSV에 대한 방어능이 뛰어난 백신주를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 서열번호 1의 GP5 단백질에 대한 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) GP5 돌연변이체 폴리펩티드를 포함하는 돌연변이체 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 돌연변이체 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스를 포함하는 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응 증강용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것이 바람직하고, 상기 담체는 단백질, 완충액, 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 또는 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 보조제(adjuvant)를 추가로 포함하는 것인 바람직하며, 상기 보조제는 수산화알루미늄, 퀼(Quil) A, 알루미나겔 현탁액, 광유, 글리세리드, 지방산, 지방산 부산물, 마이코박테리아, 및 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드, 또는 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 조성물을 투여함으로써 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응이 증강되도록 유도하는 것을 포함하는 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응이 증강되도록 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 조성물을 피하 주사, 정맥내 주사, 진피내 주사, 비경구 주사, 근육내 주사, 무침(needle free) 주사, 전기천공, 경구 전달, 비내 전달, 구비강(oronasal) 전달, 또는 그의 조합에 의해 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 바이러스를 포함하는 돼지 호흡기 생식기 증후군 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명을 통하여 면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작할 수 있었다.
도 1은 pCDNA 플라스미드의 유전자 복제 오리진 (pUC ori)를 감염된 세포에서 복제수가 낮은 복제 오리진 (p15A)로 치환하는 도식.
도 2는 PRRSV gp5 뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
도 3은 PRRSV GP5 아미노산 서열을 나타낸다.
이하, 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 예시된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예 1: 감염시킨 세포내에서 복제되는 수가 낮은 플라스미드를 제작하여, 유전적인 돌연변이 발생율을 낮추는 시스템의 제작
PRRSV의 모든 유전자가 삽입된 플라스미드 시스템을 미국의 University of Nebraska-Linoln에서 제공받은 후, 이 유전자를 동물세포에서 발현시키기 위하여 CMV (cytomegalovirus) promoter를 사용하는 플라스미드에 삽입하였다 (pCDNA3.1+PRRSV).
이렇게 삽입된 플라스드는 감염된 세포에서 증식 복제수가 많아 자연 돌연변이를 일으킬 가능성이 많아, 이 문제점을 개선하기 위하여 낮은 복제수를 갖은 플라스미드 (pACYC184)의 복제 오리진 (p15A)를 클로닝 한 후, PRRSV의 유전자를 가진 플라스미드 (pcDNA3.1+PRRSV)의 복제 오리진 (pUC ori)과 표준화된 유전공학기법을 이용하여 치환하였다.
실시예 2: PRRSV 의 중화능에 관여한다고 알려진 GP5 부분을 point mutation 하기 위한 국내분리주의 선발과 유전자의 분석
건국대학교 수의과대학에서 순수 분리하여 보관중인 국내 PRRSV 균주들의 gp5 유전자를 PCR로 증폭한 다음 그 PCR산물을 씨퀀싱한다. 이 씨퀀싱 자료를 바탕으로 각 균주들 상호간의 유전학적인 연관성을 분자생물학적 방법으로 분석한다. 이들 분리주 중에서 한국에 가장 다량으로 분리되고, 그리고 한국분리주에서 보이는 특이적인 씨퀀스를 가지는 PRRSV 균주를 선발하였다.
실시예 3: 한국 분리주 PRRSV gp5 의 유전자에 point mutation
gp5 유전자 상에서 PRRSV의 바이러스에 대한 중화능의 생성에 관여한다고 알려진 글라이코실레이션(glycosylation)이 되는 부위를 선정한다. 선정된 아미노산의 서열을 site-directed mutagenesis (Stratagene)방법을 이용하여 각각의 글라이코실레이션(glycosylation)부위가 제게된 변종 바이러스를 생산한다. 이렇게 생성된 다수의 변종바이러스는 다음의 실험에 사용하기 전에 씨퀀싱을 통하여 정확하게 변이가 일어났는지 대하여 확인하였다.
실시예 4: point mutation 을 통해 변이된 PRRSV plasmid 를 이용하여 PRRSV 에 감수성이 있는 세포 ( MARC -145)에 transfection 하여 변종 바이러스를 생성
페트리 디시에 MARC-145세포를 접종한 후, PRRSV가 포함된 플라스미드 5-10 ug를 lipofectin (GIBCO, USA)의 사용법에 따라 transfection 시킨다. 플라스미드 접종 후 3 -5일 후에 세포배양 상층액을 취한 후 필터링 (0.45 um)한 후 동결 보관한다. 이 바이러스는 계대배양을 통하여 접종된 세포에서 잘 증식하도록 순화시킨 후 동물접종 시험에 이용한다.
생성된 변종 바이러스를 이용하여 in vivo 중화시험을 통하여 중화능이 높은 혈청을 얻는다. 위에서 생산된 각각의 변형 바이러스를 생산하여 불활화시킨 다음, PRRSV 음성인 이유자돈에 접종한 후 혈액시료를 주기적으로 채취하여 혈청을 분리하여 보관한다. 이렇게 수확된 혈청은 일반적인 바이러스 중화시험법에 의거하여 세포배양에서 PRRSV의 감염에 대한 중화능 역가를 측정한 후 원형바이러스의 역가와 비교하여 유의미하게 높은 변형바이러스들을 선발한다.
높은 중화혈청을 이용하여 국내에 유행하는 여러 PRRSV와의 중화시험을 통하여 광범위한 교차 중화능을 가지는 변종 바이러스를 선택한다. 위에서 선발된 높은 바이러스 중화능을 보이는 변형바이러스 주들을 대상으로, 한국에서 분리한 다수의 균주들에 대하여 중화할 수 있는 지를 위에서 언급한 일반적인 항체중화시험법에 따라 평가한다. 이 과정을 통하여, 원래의 바이러스주보다 높은 중화능을 보이는 변형바이러스 주들을 선발하고, 그 중에서도 많은 한국에서 분리된 다양한 PRRSV에 대하여 중화능력을 보이는 변형바이러스 주를 최종적으로 선발하다.
실시예 5: 선택된 변종 바이러스가 새로운 국내맞춤형 백신후보주로 사용될 수 있는지 검정
상기에서 선발된 변형 PRRSV를 생산하여 표준방법으로 불활화 시킨 백신을 생산한다. PRRSV 음성인 이유자돈을 구입하여 각각의 백신후 공격접종군, 비백신 후 공격접종군, 백신후 비공격접종군, 비백신 비공격접종군으로 구분하여 실험에 공시한다. 실험설계에 따라 생산된 백신을 접종한 후, 병원성 PRRSV를 공격접종하여 백신의 방어능을 평가한다. 방어능의 평가는 생존율, 임상증상, 부검소견, 조직시료 내에 존재하는 바이러스 역가, 조직에서의 병변 등이다.
<110> Konkuk University Industrial Cooperation Corp. <120> Preparation of Porcine reproductive and respiratory syndrome virus with enhancing immunogenecity and use of the same <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 174 <212> PRT <213> PRRSV <400> 1 Met Gly Ser Ser Leu Asp Asp Phe Cys His Asp Ser Thr Ala Pro Gln 1 5 10 15 Lys Val Leu Leu Ala Phe Ser Ile Thr Tyr Thr Pro Val Met Ile Tyr 20 25 30 Ala Leu Lys Val Ser Arg Gly Arg Leu Leu Gly Leu Leu His Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Leu Asn Cys Ala Phe Thr Phe Gly Tyr Met Thr Phe Ala His 50 55 60 Phe Gln Ser Thr Asn Lys Val Ala Leu Thr Met Gly Ala Val Val Ala 65 70 75 80 Leu Leu Trp Gly Val Tyr Ser Ala Ile Glu Thr Trp Lys Phe Ile Thr 85 90 95 Ser Arg Cys Arg Leu Cys Leu Leu Gly Arg Lys Tyr Ile Leu Ala Pro 100 105 110 Ala His His Val Glu Ser Ala Ala Arg Phe His Pro Ile Ala Ala Asn 115 120 125 Asp Asn His Ala Phe Val Val Arg Arg Pro Gly Ser Thr Thr Val Asn 130 135 140 Gly Thr Leu Val Pro Gly Leu Lys Ser Leu Val Leu Gly Gly Arg Lys 145 150 155 160 Ala Val Lys Gln Gly Val Val Asn Leu Val Lys Tyr Ala Lys 165 170 <210> 2 <211> 603 <212> DNA <213> PRRSV <400> 2 atgttggaga aatgcttgac cgcgggctgt tgctcgcgat tgctttcttt gtggtgtatc 60 gtgccgttct gttttgctgt gctcgccaac gccagcaacg acagcagctc ccatctacag 120 ctgatttaca acttgacgct atgtgagctg aatggcacag attggctagc taacaaattt 180 gattgggcag tggagagttt tgtcatcttt cccgttttga ctcacattgt ctcctatggt 240 gccctcacta ccagccattt ccttgacaca gtcgctttag tcactgtgtc taccgccggg 300 tttgttcacg ggcggtatgt cctaagtagc atctacgcgg tctgtgccct ggctgcgttg 360 acttgcttcg tcattaggtt tgcaaagaat tgcatgtcct ggcgctacgc gtgtaccaga 420 tataccaact ttcttctgga cactaagggc agactctatc gttggcggtc gcctgtcatc 480 atagagaaaa ggggcaaagt tgaggtcgaa ggtcatctga tcgacctcaa aagagttgtg 540 cttgatggtt ccgtggcaac ccctataacc agagtttcag cggaacaatg gggtcgtcct 600 tag 603

Claims (9)

  1. 서열번호 1의 GP5 단백질에 대한 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) GP5 돌연변이체 폴리펩티드를 포함하는 돌연변이체 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스.
  2. 제 1항의 돌연변이체 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스를 포함하는 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응 증강용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 담체는 단백질, 완충액, 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 또는 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 보조제(adjuvant)를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 보조제는 수산화알루미늄, 퀼(Quil) A, 알루미나겔 현탁액, 광유, 글리세리드, 지방산, 지방산 부산물, 마이코박테리아, 및 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드, 또는 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 2항의 조성물을 투여함으로써 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응이 증강되도록 유도하는 것을 포함하는 PRRSV 항원에 대한 돼지의 면역 반응이 증강되도록 유도하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 방법은 조성물을 피하 주사, 정맥내 주사, 진피내 주사, 비경구 주사, 근육내 주사, 무침(needle free) 주사, 전기천공, 경구 전달, 비내 전달, 구비강(oronasal) 전달, 또는 그의 임의의 조합에 의해 투여하는 방법.
  9. 제1항의 바이러스를 포함하는 돼지 호흡기 생식기 증후군 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
KR1020110049760A 2011-05-25 2011-05-25 면역원성이 증강된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스의 제작과 그 이용 KR20120131533A (ko)

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