TW202031293A - 流感治療劑之調配物 - Google Patents

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Abstract

本文提供適合於經由吸入投與之用於治療流感之抗病毒治療劑的組合物。

Description

流感治療劑之調配物
流感以季節性流行病的方式在全世界傳播，導致每年數十萬人死亡，在大流行性年份中數百萬人死亡。舉例而言，20世紀發生了三次流感大流行，且殺死數千萬人，其中各次大流行均由人類病毒之新穎病毒株之出現而引起。通常，此等新穎病毒株係由於現有流感病毒自其他動物物種傳播至人類而產生。
流感主要經由感染者咳嗽或打噴嚏時產生之攜帶病毒之較大液滴在人與人之間傳播；此等較大液滴可隨後停留於感染者附近（例如約6呎內）的易感個體之上呼吸道之黏膜表面上。傳播亦可經由與呼吸道分泌物直接接觸或間接接觸而發生，諸如觸摸經流感病毒污染之表面且隨後觸摸眼、鼻或口。在症狀出現前1天至症狀開始後約5天，成人可能將流感傳播給其他人。幼兒及免疫系統較弱的人可能在症狀發作後10天或更多天仍具傳染性。
流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、傳染性鮭魚貧血症病毒（Isavirus）及托高土病毒（Thogotovirus）。
A型流感病毒屬係造成季節性流感及大流行性流感流行病的原因。其具有一個種，即A型流感病毒，且野生水鳥為多種A型流感之天然宿主。偶爾，病毒會傳播至其他物種且接著可在家禽中引起破壞性爆發或導致人類流感大流行。A型病毒為三種流感類型當中最具毒性的人類病原體且引起最嚴重的疾病。A型流感病毒可基於抗體對此等病毒之反應再分為不同的血清型。按已知人類大流行性死亡之數目排序的人類中已確認之血清型為：H1N1（其在1918年引起西班牙流感）、H2N2（其在1957年引起亞洲流感）、H3N2（其在1968年引起香港流感）、H5N1（2007至2008年流感季節之大流行性威脅）、H7N7（其為潛在的大流行性威脅）、H1N2（存在於人類及豬中之地方病）、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。
B型流感病毒屬係造成季節性流感的原因，且具有一個種，即B型流感病毒。B型流感幾乎只感染人類且與A型流感相比不太常見。已知易受B型流感感染影響之唯一一種其他動物為海豹。此類型之流感以相比A型慢2至3倍之速率突變，且因此基因多樣性較低，僅具有一種B型流感血清型。由於抗原多樣性之此種缺乏，通常在很小的時候就獲得對B型流感之一定程度的免疫性。然而，B型流感充分突變使得持久的免疫性變得不可能。抗原變化速率之此種降低結合其有限的宿主範圍（抑制跨物種抗原轉移）確保不會發生B型流感之大流行。
C型流感病毒屬具有一個種，即C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重的疾病及局部流行病。然而，C型流感與其他類型相比不太常見，且似乎通常在兒童中引起輕度疾病。
流感病毒在血清型及屬之間在結構上極其類似。流感病毒基因組係由包裝成尺寸不同之棒狀結構之八個單股RNA組成，其被稱為核糖核蛋白複合物（RNP）。各RNP含有獨特的病毒RNA、支架核蛋白之多個複本及由PA、PB1及PB2次單元組成的異三聚體病毒聚合酶，所述異三聚體病毒聚合酶催化病毒基因組之轉錄及複製。流感聚合酶複合物之最新生物化學及結構研究提供對藉由流感聚合酶之帽搶奪（cap-snatching）及RNA合成之機理理解的見解。簡言之，PB2帽結合結構域首先藉由結合於其5'帽而隔離宿主前mRNA。PA，即核酸內切酶次單元，接著在帽下游10至13個核苷酸處裂解所捕獲之前mRNA。PB2次單元隨後旋轉約70°以將加帽引子導引至PB1聚合酶活性位點中。PB1次單元直接與PB2及PA次單元兩者相互作用。此等次單元在不同流感病毒株中含有高度保守結構域，且作為潛在抗流感藥物靶點而吸引注意。除聚合酶複合物以外，流感基因組編碼其自身神經胺糖酸苷酶（NA）、血球凝集素（HA）、核蛋白（NP）、基質蛋白M1與M2及非結構蛋白NS1與NS2。NA為抗病毒藥物奧司他韋（oseltamivir，Tamiflu®）及紮那米韋（zanamivir，Relenza®）之靶點。此等藥物為抑制NA之酶活性從而減緩自經感染細胞釋放後代病毒之唾液酸類似物。
流感由於生產力喪失及相關醫學治療而產生直接成本，以及由於預防性措施而產生間接成本。在美國，流感每年造成超過100億美元之總成本，而據估計未來之大流行可能導致數千億美元之直接及間接成本。防治性成本亦較高。全世界政府已花費數十億美元來為潛在H5N1禽流感大流行做準備及計劃，存在與購買藥物及疫苗以及進行災難演習及改善邊境管制策略相關聯的成本。
流感之當前治療選擇包含疫苗接種及使用抗病毒藥物進行化學療法或化學預防。使用流感疫苗進行針對流感之疫苗接種通常被推薦用於高風險群體，諸如兒童及老年人，或患有哮喘、糖尿病或心臟病的人。然而，有可能接種疫苗後仍患上流感。疫苗各季節針對若干特定流感病毒株進行重新調配，但可能無法包含在所述季節在世界範圍內有效感染人群的所有病毒株。製造商花費約六個月調配及生產應對季節性流行所需的數百萬劑量；偶爾，新的或被忽略的病毒株在那期間變得突出且感染已經接種疫苗之人群（如2003至2004流感季中之H3N2福建流感）。亦可能恰巧在疫苗接種之前感染，且感染所述疫苗原本應預防的特定病毒株，因為疫苗需要約兩週才能起效。
另外，此等流感疫苗之有效性係可變的。由於病毒之高突變率，特定流感疫苗通常提供保護不超過幾年。針對某一年調配之疫苗在下一年可能係無效的，因為流感病毒隨時間推移而快速變化，且不同病毒株變得佔據優勢。
由於不存在RNA校正酶，流感vRNA之RNA依賴性RNA聚合酶使大致每一萬個核苷酸（其為流感vRNA之大致長度）產生一次單核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每一種新製造之流感病毒均為突變型抗原漂移。若超過一種病毒譜系感染單個細胞，則將基因組分離成vRNA之八個獨立片段允許vRNA混合或再配。病毒遺傳學之所得快速變化產生抗原轉移且允許病毒感染新宿主物種且快速克服保護性免疫。
抗病毒藥物亦可用於治療流感，其中NA抑制劑尤其有效，但病毒可對批准之NA抗病毒藥物產生耐藥性。同樣，已很好地記載多重耐藥性大流行性A型流感病毒的出現。耐藥性大流行性A型流感變成重大的公共衛生威脅。除耐藥性A型流感病毒以外，NA抑制劑也經批准用於治療早期流感感染（流感症狀發作48小時內）。
因此，需要針對流感病毒之抗病毒劑之調配物，其可經由經肺遞送來投與。
本文提供化合物1及填充劑之調配物。在一些情況下，調配物包含（a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及（b）填充劑。在各種情況下，調配物基本上由以下組成：（a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及（b）填充劑。在各種情況下，調配物為用於吸入投與之粉末調配物，其包含（a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及（b）基本上由單水合乳糖組成之填充劑，其中所述調配物具有以1至2 m之體積平均直徑（VMD）為特徵之粒度分佈，其中D10 為0.5 µm至0.7 µm、D50 為1 µm至1.4 µm且D90 為2.5 µm至2.8 µm。在一些情況下，VMD為1.5 µm，其中D10 為0.6 µm，D50 為1.3 µm，且D90 為2.8 µm。
在各種實施例中，填充劑包括乳糖，或尤其包括單水合乳糖。在一些情況下，填充劑係微粉化的。填充劑之體積平均直徑（VMD）可為0.5 µm至10 µm。在一些情況下，填充劑之VMD為1.5至5 µm。
在各種實施例中，化合物1或其鹽係微粉化的。化合物1可結晶（呈晶形），且在一些情況下，以微粉化晶形存在。在一些情況下，化合物1之晶形為B型且具有呈現2θ值為5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°之X射線粉末繞射（XRPD）圖。在各種情況下，化合物1（例如B型）熔點為280℃至283℃。在各種情況下，化合物1可呈A型或C型。
化合物1或其鹽之體積平均直徑（VMD）可為0.5 µm至10 µm。在一些情況下，化合物1之VMD為1.5至5 µm。本文所揭示之調配物可具有1:3至1:5之化合物1或其鹽與填充劑之重量比。在一些情況下，重量比為1:4。
本文所揭示之調配物可調適作為吸入調配物。預期其為經由吸入向個體遞送化合物1或其鹽之調配物。本文所揭示之調配物當經由吸入投與時，在吸入後1小時可提供肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少50倍。在各種情況下，在吸入後1小時肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少100倍。在各種情況下，在吸入後24小時，肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少50倍。在各種情況下，在吸之後24小時肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少100倍。在各種情況下，在吸入後48小時肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少50倍。在各種情況下，在吸後48小時肺中藥物濃度係血漿中藥物濃度的至少100倍。
本文進一步提供在有需要之個體中治療或預防流感病毒感染或複製之方法，其包括向所述個體投與如本文所揭示之調配物。
亦提供藉由以下步驟製備如本文所揭示之調配物之方法：（a）微粉化化合物1或其鹽以形成化合物1之粒子；（b）視情況微粉化填充劑以形成填充劑之粒子；及（c）將所微粉化之化合物1或其鹽與視情況微粉化之填充劑摻合以形成調配物。在各種情況下，化合物1或其鹽或填充劑之微粉化係經由手動研磨或噴射研磨進行。
在各種情況下，所述方法可進一步包括在微粉化之前使化合物1或其鹽結晶。在一些情況下，結晶包括在至少50℃之溫度下將化合物1或其鹽與乙醇混合，冷卻至室溫以允許化合物1或其鹽結晶，且經由過濾收集晶體，且在微粉化之前視情況乾燥晶體。混合溫度可為75℃。在一些情形下，混合進行4至10小時。
本文進一步提供化合物1之晶形。在一些情況下，化合物1呈B型，且晶體可呈現2θ值為5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°之X射線粉末繞射（XRPD）圖。在一些情況下，B型具有大體上如圖1中所示之XRPD。在各種情況下，B型之熔點為280℃至283℃。在一些情況下，化合物1呈C型，且晶體可呈現大體上如圖3中所示之XRPD圖（中譜）。
本文揭示抗流感化合物之組合物及此等組合物在抑制流感病毒活性中之用途。在一些態樣中，本揭示案大體上係關於本文所述之組合物用於抑制生物樣本或患者之流感病毒之複製，用於降低生物樣本或患者之流感病毒之量（降低病毒效價）及用於治療或預防患者之流感的用途。本文所揭示之組合物可用於例如經由吸入向個體、患者或宿主之肺部投與。
本文所揭示之組合物適用作抗流感病毒感染之療法。因此，在一些態樣中，提供治療有效量之如本文所揭示之組合物用於治療或預防人類患者之流感病毒感染或複製之用途。舉例而言，流感病毒可為大流行性或耐藥性大流行性/季節性流感病毒。
在各種情況下，提供一種抑制A型或B型流感病毒中流感聚合酶之核酸內切酶活性的方法，其包括使病毒與如本文所揭示之組合物接觸。在一些情況下，提供一種治療或預防A型流感或B型流感感染宿主之方法，其包括向宿主投與治療量之如本文所揭示之組合物。在各種情況下，提供一種用於降低在宿主中之A型或B型流感病毒中之流感聚合酶之核酸內切酶活性的方法，其包括向宿主投與治療量之如本文所揭示之組合物。在一些情況下，提供一種用於降低流感病毒在宿主中之複製之方法，其包括向宿主投與治療量之如本文所揭示之組合物。 化合物1
本文所揭示之組合物尤其包括3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基）雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸，在本文中替代地稱為「化合物1」。咸信化合物1之活性部分為CAP結合PB2結構域抑制劑。
化合物1可以游離形式或適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽尤其受關注，因為其適用於投與作為所描述之組合之組分的化合物以用於醫學目的。非醫藥學上可接受之鹽適用於製造製程，用於分離及純化目的，且在一些情況下，用於分離本文所描述之化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫學判斷範疇內適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用（諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似者）且與合理益處/風險比相當的化合物之鹽。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，所述文獻以引用之方式併入本文中。本文所描述的化合物之醫藥學上可接受之鹽包含衍生自適合的無機酸及鹼以及有機酸及鹼之彼等鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備此等鹽。
在本文所描述之化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體之情況下，酸加成鹽可藉由1）使呈游離鹼形式之純化化合物與適合的有機或無機酸反應及2）分離因此形成之鹽來製備。實際上，酸加成鹽可能為更方便使用之形式，且所述鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸）或與有機酸（諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。
在本文所描述之化合物含有羧酸基或足夠酸性之生物電子等排物體的情況下，鹼加成鹽可藉由1）使呈酸形式之純化化合物與適合的有機或無機鹼反應及2）分離因此形成之鹽來製備。實際上，鹼加成鹽之使用可能更方便，且鹽形式之使用本質上相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）鹽、鹼土金屬（例如鎂及鈣）鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭示案亦設想本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化。藉由此類四級銨化可獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。
鹼加成鹽包含醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。適合的金屬鹽包含鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常較佳。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包含使用相對離子（諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根）形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。適合的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，所述金屬鹼包含氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似者。適合的胺鹼加成鹽由因其低毒性及對於醫學用途之可接受性而時常用於藥物化學的胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine）、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物、三乙胺、二苄胺、安非胺（ephenamine）、去氫樅胺（dehydroabietylamine）、N-乙基哌啶、苄胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及其類似者。
其他酸及鹼在其本身並非醫藥學上可接受時可用於製備在獲得本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽中適用作中間物之鹽。
組合之組分可以溶劑合物的形式存在。術語「溶劑合物」係指化合物（包含其鹽）與一或多個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包括化合物及水之分子複合物。
化合物1或其鹽或其溶劑合物可被微粉化以用於本文所揭示之組合物中。微粉化係指具有小於15 µm的粒子的固體形式。在各種情況下，化合物1或其鹽或溶劑合物可以0.5 µm至10 µm之粒子形式存在，例如1 µm至10 µm、2 µm至10 µm、3 µm至10 µm、4 µm至10 µm、5 µm至10 µm、6 µm至10 µm、1 µm至7 µm、2 µm至7 µm、3 µm至7 µm、2 µm至6 µm、2 µm至5 µm、3 µm至7 µm或3 µm至6 µm。
化合物1或其鹽或溶劑合物可使用任何已知技術進行微粉化。在一些情況下，微粉化係經由噴射研磨或手動研磨進行。
化合物1可以晶形存在於所揭示之組合物中。
B型：在各種情況下，晶形可藉由X射線粉末繞射圖表徵，如實例中所闡述獲得之晶形，使用Cu Kα輻射其在2θ約5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°處具有峰，稱為「B型」在一些實施例中，結晶化合物1可大體上由如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖表徵，其中「大體上」意謂所報導之峰可變化約±0.2°。XRPD領域中已熟知，雖然譜圖中之相對峰高度取決於多個因素，諸如樣本製備及儀器幾何形狀，但峰位置對實驗細節相對不敏感。
在一些情況下，結晶化合物1可藉由例如大體上如圖2中所示之微差掃描熱量法（DSC）熱譜圖來表徵。在一些情況下，結晶化合物1之熔點為280℃至283℃或約282℃。
A型：在各種情況下，晶形可藉由X射線粉末繞射圖表徵，如實例中所闡述獲得之晶形，其具有大體上如圖4中所示之2θ峰，稱為「A型」「大體上」意謂所報導之峰可變化約±0.2°。XRPD領域中已熟知，雖然譜圖中之相對峰高度取決於多個因素，諸如樣本製備及儀器幾何形狀，但峰位置對實驗細節相對不敏感。
C型：在各種情況下，晶形可藉由X射線粉末繞射圖表徵，如實例中所闡述獲得之晶形，其具有大體上如圖3中所示之2θ峰（中譜），稱為「C型」。「大體上」意謂所報導之峰可變化約±0.2°。XRPD領域中已熟知，雖然譜圖中之相對峰高度取決於多個因素，諸如樣本製備及儀器幾何形狀，但峰位置對實驗細節相對不敏感。
化合物1亦可以D型或E型存在，如以下實例部分中所論述。 填充劑
本文所揭示之組合物包括填充劑。填充劑可包含微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖（包含單水合乳糖）、海藻糖、蔗糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、澱粉及硬脂酸鎂或硬脂酸鋅。在一些情況下，填充劑為乳糖、葡萄糖及羥基乙酸澱粉鈉中之一或多者。在一些情況下，填充劑包括乳糖，例如單水合乳糖。在一些情況下，填充劑為結晶單水合乳糖，諸如Inhalac®，例如Inhalac®400。
可將填充劑微粉化以用於本文所揭示之組合物中。微粉化係指具有小於15 μm的粒子的固體形式。在各種情況下，填充劑可以0.5 µm至10 µm之粒子形式存在，例如1 µm至10 µm、2 µm至10 µm、3 µm至10 µm、4 µm至10 µm、5 µm至10 µm、6 µm至10 µm、1 µm至7 µm、2 µm至7 µm、3 µm至7 µm、2 µm至6 µm、2 µm至5 µm、3 µm至7 µm或3 µm至6 µm。
可使用任何已知技術將填充劑微粉化。在一些情況下，微粉化係經由噴射研磨或手動研磨進行。
在各種情況下，本文所揭示之組合物以1:3至1:5之重量比包括化合物1與填充劑。在各種情況下，重量比為約1:4。 經肺投與及裝置
在一些實施例中，本文所描述之組合物適於藉由吸入直接通過氣道投與下呼吸道(例如，肺)。藉由吸入投與之組合物可為可吸入粉末，且可使用粉末吸入器裝置投與。此等裝置為熟知的。
可吸入組合物可經封裝用於單位劑量或多劑量遞送。舉例而言，組合物可按類似於以下文獻中所描述之方式的方式封裝以用於多劑量遞送：GB 2242134、美國專利第6,632,666號、第5,860,419號、第5,873,360號及第5,590,645號（均說明「Diskus」裝置）；或GB2178965、GB2129691、GB2169265、美國專利第4,778,054號、第4,811,731號及第5,035,237號（其說明「Diskhaler」裝置）；或EP 69715（「Turbuhaler」裝置）或GB 2064336及美國專利第4,353,656號（「Rotahaler」裝置）。多劑量可儲存在儲存器中或作為多個獨立封裝之劑量儲存在例如泡殼或膠囊中。適合的裝置之實例包括但不限於：TURBUHALER（Astra Zeneca）、CLICKHALER（Innovata Biomed）、EASYHALER（Orion）、ACCUHALER、DISKUS、DISKHALER、ROTAHALER（GlaxoSmithKline）、HANDIHALER、INHALATOR、AEROHALER（Boehringer Ingelheim）、AEROLIZER（Schering Plough）及NOVOLIZER（ASTA Medica）。
在例如經由吸入投與之後，與在血漿中之暴露量相比，本文所揭示之組合物在肺中展示高水準之藥物暴露量。此等高藥物暴露量水準出於若干原因係有益的。首先，經肺投與使治療劑快速遞送至感染點。其次，維持肺中之治療劑同時最小化血漿暴露量使全身性不良事件減少，因為極少的治療劑會移動遠離感染點。第三，在肺處濃縮暴露量允許在感染點最大化治療效益。
在一些情況下，經由吸入投與本文所揭示之組合物，使得在1小時之後肺中提供之化合物1之暴露量係在血漿中之暴露量的50倍。在各種情況下，在1小時之後，在肺中之暴露量係血漿中暴露量的60倍，或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在一些情況下，經由吸入投與本文所揭示之組合物，使得在24小時之後肺中提供之化合物1之暴露量係在血漿中之暴露量的50倍。在各種情況下，在24小時之後，在肺中之暴露量係血漿中暴露量的60倍，或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在一些情況下，經由吸入投與本文所揭示之組合物，使得在48小時之後肺中提供之化合物1之暴露量係在血漿中之暴露量的50倍。在各種情況下，在48小時之後，在肺中之暴露量係血漿中暴露量的60倍，或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在各種情況下，即使在經由吸入投與後的4天之後，化合物1於肺中之暴露量仍然係在血漿中之暴露量的至少100倍。 使用方法
本文所描述之組合物可用於降低生物樣本（例如經感染之細胞培養物）中之病毒效價或人體中之病毒效價（例如患者之肺部病毒效價）。
如本文所用，術語「流感病毒介導之病狀」、「流感感染」或「流感」可互換使用以意謂由流感病毒感染引起之疾病。
流感為由流感病毒引起之影響鳥類及哺乳動物的感染性疾病。流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、傳染性鮭魚貧血症病毒及托高土病毒。A型流感病毒屬具有一個種，即A型流感病毒，其可根據抗體對此等病毒之反應再分為不同血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、H7N9及H10N7。B型流感病毒屬具有一個種，即B型流感病毒。B型流感幾乎只感染人類且不如A型流感普遍。C型流感病毒屬具有一個種，即C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重的疾病及局部流行。然而，C型流感病毒與其他類型相比不太常見，且似乎通常在兒童中引起輕度疾病。
在一些實施例中，流感或流感病毒與A型或B型流感病毒相關。在一些實施例中，流感或流感病毒與A型流感病毒相關。在一些特定實施例中，A型流感病毒為H1N1、H2N2、H3N2、H7N9或H5N1。在一些實施例中，所揭示之組合可有效地抑制大流行性或耐藥性大流行性/季節性流感病毒的生長或複製。
對於人類，流感之共同症狀為發冷、發熱、咽炎、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱及渾身不適。在更嚴重情況下，流感引起肺炎，其可致死，尤其對於幼兒及老年人而言。儘管流感通常與普通感冒混淆，但流感為嚴重得多的疾病且由不同類型之病毒引起。流感可引起噁心及嘔吐，尤其對於兒童，但此等症狀更像不相關之胃腸炎之特徵，其有時稱為「胃流感」或「24小時流感」。
流感之症狀可在感染之後一至兩天相當突然地開始。通常，第一症狀為發冷或畏寒，但發熱在感染早期亦普遍，其中體溫範圍為38℃至39℃（約100℉至103℉）。許多人病情嚴重以致臥床數天，其全身疼痛不適，在其背部及腿部更嚴重。流感之症狀可包含：全身疼痛（尤其關節及咽喉）、極端寒冷及發熱、疲乏、頭痛、眼部刺激流淚、眼部發紅、皮膚（尤其面部）紅腫、口腔紅腫、咽喉紅腫及鼻部發紅、腹痛（患B型流感之兒童）。流感之症狀並非特異性的，而是與許多病原體疊加的（「流感類疾病」）。通常，需要實驗室資料以確認診斷。
術語「疾病」、「病症」及「病狀」可在本文中互換使用係指流感病毒介導之醫學或病理學病狀。
如本文所用，術語「個體」、「宿主」及「患者」可互換使用。術語「個體」、「宿主」及「患者」係指動物（例如，諸如雞、鵪鶉或火雞之鳥類，或哺乳動物），尤其係指哺乳動物，諸如非靈長類動物（例如牛、豬、馬、羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗或小鼠）或靈長類動物（例如猴、黑猩猩或人類），且更尤其係指人類。在一些實施例中，個體為非人類動物，諸如家畜（例如馬、牛、豬或羊）或寵物（例如狗、貓、天竺鼠或兔）。在一較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「生物樣本」包含但不限於：細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢物質或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
如本文所用，術語「抑制流感病毒之複製」包含降低病毒複製之量（例如降低至少10%）與完全遏制病毒複製（亦即病毒複製之量降低100%）兩者。在一些實施例中，流感病毒之複製被抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。
流感病毒複製可藉由此項技術中已知之任何適合的方法量測。舉例而言，可量測生物樣本（例如經感染之細胞培養物）之流感病毒效價或人類之流感病毒效價（例如患者之肺部病毒效價）。更特定言之，對於基於細胞之分析，在細胞經活體外培養之各情況下，在存在或不存在測試劑之情況下將病毒添加至培養物，且在適合的時間長度後評估病毒依賴性終點。對於典型分析，可使用馬丁-達比犬腎細胞（Madin-Darby canine kidney cells，MDCK）及適應標準組織培養物之流感病毒株A/Puerto Rico/8/34。可使用的第一類細胞分析取決於經感染目標細胞之死亡，此為一種稱為細胞病變效應（CPE）的過程，其中病毒感染引起細胞資源之耗竭及細胞之最終裂解。在第一類細胞分析中，微量滴定盤之孔中的較少比例的細胞被感染（通常1/10至1/1000），允許病毒在48至72小時內經歷若干輪複製，隨後使用細胞ATP含量相較於未感染對照組之減小來量測細胞死亡量。可採用之第二類細胞分析取決於在經感染之細胞中病毒特異性RNA分子之增殖，其中使用分支鏈DNA雜交方法（bDNA）直接量測RNA含量。在第二類細胞分析中，較低數目之細胞最初於微量滴定盤之孔中進行感染，允許病毒在經感染之細胞中複製且傳播至額外輪次之細胞，接著細胞裂解且量測病毒RNA含量。通常在18至36小時後提早停止此分析，此時所有目標細胞仍有活力。藉由與固定於分析盤之孔的特異性寡核苷酸探針雜交，隨後藉由與連接至報導酶之額外探針雜交來擴增信號，從而定量病毒RNA。
如本文所用，「病毒效價」或「效價」為病毒濃度之量度。效價測試可採用連續稀釋以自本質上僅評估為陽性或陰性之分析程序獲得大致定量資訊。效價對應於仍產生正讀數之最高稀釋因子；舉例而言，前8次連續兩倍稀釋中之正讀數轉換為1:256之效價。特定實例為病毒效價。為確定效價，將製備若干稀釋液，諸如10-1 、10-2 、10-3 、...、10-8 。仍感染細胞之最低病毒濃度為病毒效價。
如本文所用，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指治療性治療與預防性治療兩者。舉例而言，治療性治療包含由投與一或多種療法（例如一或多種治療劑，諸如本文所述之化合物或組合物）引起減輕或改善流感病毒介導之病況之進展、嚴重度及/或持續時間，或改善流感病毒介導之病況的一或多種症狀（特定言之，一或多種可辨別的症狀）。在特定實施例中，治療性治療包含改善流感病毒介導之病狀的至少一個可量測身體參數。在其他實施例中，治療性治療包含身體上藉由例如穩定可辨別症狀、生理上藉由例如穩定身體參數或兩者來抑制流感病毒介導之病狀之進展。在其他實施例中，治療性治療包含減輕或穩定流感病毒介導之感染。抗病毒藥物可用於社區環境以治療已患有流感之人群，以降低症狀之嚴重度且減少其患病天數。
如本文所用，術語「預防」、「預防性」、「預防性用途」及「預防性治療」係指目的在於預防而非治療或治癒疾病之任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，術語「預防（prevent/prevention/preventing）」係指降低患上或產生既定病狀之風險，或降低或抑制並未生病但已成為或可能接近成為患病人員的個體之復發或所述病狀。術語「化學預防」係指使用例如小分子藥物（而非疫苗）之藥物預防病症或疾病。
如本文所用，預防性用途包含在已偵測到爆發之情形下使用，以預防感染在處於嚴重流感併發症之高風險下的大量人群彼此親密接觸生活的場所（例如醫院病房、托兒所、監獄、護理之家等）中傳染或傳播。其亦包含在需要保護以防止感染流感但在疫苗接種後並未獲得保護（例如由於較弱的免疫系統）之人群中、在無法得到疫苗之人群中或在由於副作用而無法接受疫苗之人群中使用。其亦包含在疫苗接種後兩週期間或在疫苗接種之後但在疫苗生效之前的任何時段期間之使用。預防性使用亦可包含治療並未患流感或不認為具有併發症高風險之個體，以降低感染流感且將其傳染給與他/她親密接觸之高風險個體（例如健康照護工作者、護理之家工作者等）的機會。
如本文所用且與美國疾病控制及預防中心（United States Centers for Disease Control and Prevention, US CDC）之慣例一致，流感「爆發」係定義為在彼此接近之人群中（例如在輔助生活設施之相同區域中、在同一家庭中等）於48至72小時時段內發生的急性發熱性呼吸道疾病（AFRI）相對於正常背景速率急劇提高或所分析之群體中之任何個體測試為流感陽性。
在一些實施例中，組合物適用作對容易發生由流感病毒感染引起之併發症的患者（尤其人類）的預防性或防治性措施。組合物可在已確認首例病例（index case）或爆發之情形下適用於防治性方法中，以防止感染在社區或人群之其餘部分中傳播。
如本文所用，「有效量」係指足以引起所需生物反應之量。在本揭示案中，所需生物反應為抑制流感病毒之複製、減少流感病毒之量或減輕或改善流感病毒感染之嚴重程度、持續時間、進展或發作、預防流感病毒感染之發展、預防與流感病毒感染相關之症狀的復發、發展、發作或進展，或增強或改良針對流感感染使用之另一療法的防治性或治療性效果。向個體投與之化合物之精確量將視投與模式、感染之類型及嚴重度以及個體之特徵（諸如總體健康狀況、年齡、性別、體重及耐藥性）而定。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素決定適當的劑量。舉例而言，可以介於約0.01至100毫克/體重/天之間的劑量範圍向個體投與3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如本文所用，本文所描述之化合物或組合物之「安全且有效之量」為不在患者中引起過度或有害副作用之化合物或組合物之有效量。
一般而言，給藥方案可根據多種因素進行選擇，所述因素包含：所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；個體之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽、治療持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學記術中熟知之類似因素。熟習此項技術者可容易判定及開立用於治療、預防、抑制（完全或部分）或遏止疾病發展所需之本文所描述之化合物的安全且有效的量。
化合物1之劑量可介於約0.01至約100毫克/公斤體重/天、約0.01至約50毫克/公斤體重/天、約0.1至約50毫克/公斤體重/天或約1至約25毫克/公斤體重/天之間的範圍內。應理解，每天之總量可以單次劑量投與，或可以多次給藥投與，諸如一天兩次（例如每12小時）、一天三次（例如每8小時）或一天四次（例如每6小時）。
對於治療性治療，可在症狀（例如鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、疲乏、頭痛及發冷/盜汗）發作例如48小時內（或40小時內、或小於2天、或小於1.5天或24小時內）向患者投與化合物1。治療性治療可持續任何適合的持續時間，例如5天、7天、10天、14天等。對於社區爆發期間之防治性治療，可在例如首例病例之症狀發作的2天內向患者投與化合物1，且可持續任何適合之持續時間，例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。 實例
化合物 1 的多晶型物篩選（漿液法）： 將約10 mg的化合物1添加至200 µL以下各種溶劑中：甲基第三丁基醚（MTBE）、甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、異丙醇（IPA）、體積比為5/5之異丙醇與乙酸乙酯（IPA/EtOAc）、乙酸乙酯（EtOAc）、體積比為8/2之異丙醇與水、乙腈（ACN）、丙酮及四氫呋喃（THF）。在40℃下以700 rpm攪拌各懸浮液24小時。化合物的殘餘物藉由離心（在14,000 rpm下10分鐘）分離，且進一步在30℃的真空烘箱中乾燥隔夜。若保留澄清溶液，則在真空下乾燥溶液以產生乾燥固體。藉由XRPD分析乾燥固體，且指定形式。結果顯示於下表中。
溶劑 根據XRPD之表徵
MTBE 淺黃色固體，A型
MeOH 淺黃色固體，B型
EtOH 淺黃色固體，B型
IPA 淺黃色固體，B型
IPA/EtOAc（5/5，v/v） 淺黃色固體，B型
EtOAc 淺黃色固體，B型
IPA/H2 O（8/2，v/v） 淺黃色固體，C型
ACN 淺黃色固體，C型
丙酮 淺黃色固體，D型
THF 淺黃色固體，非晶形
使用具有以下參數的Bruker D8 Advance儀器獲得晶體之XRPD圖。對於B型之XRPD分析結果如圖1所示。C型之結果如圖3所示。A型、B型及C型之結果如圖4所示。
參數 設定 / 值
時間/步 0.12秒
X射線管設定 電壓：40 kV；電流：40 mA
掃描範圍 4至40度
樣本轉速 15 rpm
掃描速度 10度/分鐘
參數 2θ
使用具有以下參數之TA Q2000儀器獲得B型晶體之DSC，且DSC結果如圖2所示。
參數 微差掃描熱量法
方法 斜率
溫度範圍 30℃-300℃
加熱速率 10℃/分鐘
吹掃氣體 N2
盤類型 鋁，壓接
化合物 1 之多晶型物篩選（反溶劑方法）： 稱取約25 mg的化合物1至玻璃瓶中，然後添加0.5 mL的二甲基乙醯胺（DMA），以獲得50 mg/mL濃度之澄清溶液。然後，在室溫下在700 rpm攪拌下向此溶液中逐滴添加反溶劑。然後將所得的晶體離心收集。藉由XRPD分析晶體，結果如圖5所示，其中頂部是E型，中間是C型，底部是A型。
反溶劑 添加之反溶劑體積（ mL ） 觀測結果 XRPD
ACN 1.5 均質不透明懸浮液 E型
乙醇 5 澄清溶液   
IPA 5 澄清溶液   
丙酮 5 澄清溶液   
水 0.5 均質不透明懸浮液 C型
在不同溫度下形成多晶型物 - 漿液： 稱取約25 mg化合物1至玻璃瓶中，然後添加500 µL不同溶劑。將溶液在55℃或25℃下以700 rpm攪拌3天。藉由離心（10,000 rpm下10分鐘）分離化合物之殘餘物，且在30℃的真空烘箱中進一步乾燥2天。藉由XRPD分析乾燥固體。在不同條件下獲得之形式之概述如下所示。
溶劑 製程 XRPD
乙醇 漿液/25℃ B型
漿液/55℃ B型
ACN 漿液/25℃ A型
漿液/55℃ A型
丙酮 漿液/25℃ A型
漿液/55℃ C型
MeOH 漿液/25℃ B型
漿液/55℃ B型
MTBE 漿液/25℃ A型
漿液/55℃ A型
IPA 漿液/25℃ A型
漿液/55℃ A型
EtOAc 漿液/25℃ A型
漿液/55℃ C型
IPA/H2 O（8/2） 漿液/25℃ C型
漿液/55℃ C型
EtOH/H2 O（8/2） 漿液/25℃ C型
漿液/55℃ C型
在不同溫度下形成多晶型物： 稱取約50 mg化合物1至玻璃瓶中，然後添加500 µL不同溶劑。然後將溶液在55℃下以700 rpm攪拌3天。藉由離心（10,000 rpm下10分鐘）分離固體，且在30℃的真空烘箱中進一步乾燥2天。藉由XRPD分析固體。
稱取約25 mg化合物1至玻璃瓶中，然後在25℃/60% RH或40℃/75% RH下保存1週。然後藉由XRPD分析樣本。
XRPD結果總結如下。
溶劑 水活性 製程 XRPD
0% H2 O丙酮 0 漿液/55℃ 非晶形+C型
3% H2 O/丙酮（V/V） 0.32 漿液/55℃ C型
11% H2 O/丙酮（V/V） 0.56 漿液/55℃ C型
16% H2 O/丙酮（V/V） 0.63 漿液/55℃ C型
31% H2 O/丙酮（V/V） 0.76 漿液/55℃ C型
42% H2 O/丙酮（V/V） 0.81 漿液/55℃ C型
79% H2 O/丙酮（V/V） 0.94 漿液/55℃ C型
暴露於25℃/ 60% RH 0.60 - A型
暴露於40℃/75% RH 0.75 - A型
在不同溫度下形成多晶型物（反溶劑）： 稱取約50 mg的化合物1至玻璃瓶中，接著添加1 mL DMA，然後進行音波處理以獲得澄清溶液。然後將溶液在55℃下以700 rpm攪拌，然後在快速沈澱或緩慢沈澱下添加反溶劑。快速沈澱：快速添加一定量的反溶劑，且在1小時內過濾固體。緩慢沈澱：緩慢添加一定量的反溶劑，且在漿化3天後過濾固體。藉由離心（10,000 rpm下10分鐘）分離所得固體，且在30℃的真空烘箱中進一步乾燥2天。藉由XRPD分析固體。XRPD結果如下所示。
儲備溶液 反溶劑 製程 添加的反溶劑體積（ mL ） 觀測結果 XRPD
DMA 中之 50 mg API （ 50 mg/mL ） ACN 快速沈澱 3.0 含沈澱之渾濁懸浮液 A型
緩慢沈澱 3.0 均質懸浮液 F型
水 快速沈澱 1.0 均質懸浮液 A型
緩慢沈澱 1.0 均質懸浮液 A型
多晶型物研究結果之概述
溶劑 方法及溫度
漿液
25℃ 40℃ 55℃ 70℃
MTBE A型 A型 A型 -
MeOH B型 B型 B型 -
EtOH B型 B型 B型 B型
IPA A型 B型 A型 -
IPA/EtOAc（5/5，v/v） - B型 - -
EtOAc A型 B型 C型 -
IPA/H2 O（8/2，v/v） C型 C型 C型 -
EtOH/H2 O（8/2，v/v） C型 - C型 C型
ACN A型 C型 A型 -
丙酮 A型 D型 C型 -
THF - 非晶形 - -
0% H2 O丙酮 - - 非晶形+C型 -
3% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
11% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
16% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
31% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
42% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
79% H2 O/丙酮（V/V） - - C型 -
暴露於25℃/60% RH - - A型 -
暴露於40℃/75% RH - - A型 -
溶液 溶劑 方法及溫度
反溶劑
正常（25℃） 快（55℃） 慢（55℃）
DMA中之50 mg化合物1 （50 mg/ml） ACN E型 A型 F型
水 C型 A型 A型
IPA - - -
EtOH - -
丙酮 - - -
化合物 1 之微粉化： 將結晶化合物1（B型）逐漸添加至噴射研磨，其中注入器氣體壓力為4.5巴，研磨氣體壓力為4巴。微粉化產物呈現出與微粉化前之化合物相同的特徵峰。此外，DSC結果證實，在分解之前在198.27℃處的連續放熱峰及在280.40℃處的單一吸熱峰值與在微粉化前之樣本所觀測到的彼等峰相同。乾燥分散體之粒度分佈（PSD）結果展示微粉化化合物之粒度為VMD=2.08 µm、D10 =0.65 µm、D50 =1.44 µm及D90 =4.21 µm。
單水合乳糖之微粉化： 測試若干單水合乳糖物質，表徵如下表中所概述。
樣本 製程參數 PSD（µm）
注射器氣體壓力/巴 研磨氣體壓力/巴 VMD D10 D50 D90
Inhalac 70 N/A N/A 211.43 128.70 212.61 294.71
Inhalac 70-微粉化 4 3.5 3.77 1.09 3.43 7.03
Inhalac 230 N/A N/A 94.60 40.19 95.47 145.35
Inhalac 230-微粉化 4 3.5 4.01 1.11 3.55 7.49
Inhalac 250 N/A N/A 52.25 14.95 49.74 90.85
Inhalac 250-微粉化 4 3.5 6.24 1.08 2.99 11.31
Inhalac 250-微粉化 4.5 4 3.91 0.96 2.56 6.66
Inhalac 250-微粉化 5 4 3.15 1.19 2.78 5.55
Inhalac 250-微粉化 5 4.5 3.51 1.06 2.64 6.05
Inhalac 400 N/A N/A 10.54 1.00 7.26 24.93
Inhalac 400-微粉化 4 3.5 2.56 0.75 1.92 4.43
Inhalac 400-微粉化 4.5 4 2.01 0.73 2.66 3.60
Inhalac 400-微粉化 5 4 2.64 0.76 1.93 4.28
Inhalac 400-微粉化 5 4.5 2.50 0.77 2.04 4.69
調配物製備： 在與單水合乳糖（Inhalac 400）以1:4的比例混合之前，將結晶化合物1（B型）手動研磨。藉由手動研磨10分鐘摻合混合物。隨後，在以下條件下噴射研磨混合物：注入器氣體壓力4.5巴，研磨氣體壓力4巴。乾燥分散體之PSD資料證實調配物之粒度為VMD=1.52 µm、D10 =0.63 µm、D50 =1.26 µm及D90 =2.77 µm。
活體內小鼠PK研究：為了展現經由吸入途徑向肺遞送化合物1，進行小鼠（BALB/C）藥物動力學研究。在樣本收集之前，使用吹入器用約1 mg之單次劑量之乾粉處理小鼠。在不同時間點收集血漿及肺樣本，且測定小鼠肺及血漿中之藥物濃度。如下表中所示，觀測到經由吸入途徑，高濃度藥物在肺組織中之快速積聚。相比之下，血漿中之藥物濃度顯著低於肺中偵測到之藥物濃度。此等資料展示可使用所揭示之調配物經由吸入投與有效地進行化合物1之遞送，從而允許化合物1與例如流感感染之呼吸道接觸。有趣的是，藥物含量在第四天仍比治療劑量（抗流感效力，EC50 0.1-3 nM）高出至少100倍。此等結果進一步證實化合物1乾粉用於治療流感感染之潛在臨床用途。
時間點，小時 肺部藥物濃度，µM 血漿藥物濃度，µM
1 984 5.6
24 218 0.081
48 8.6 0.052
72 0.63 0
96 0.35 0
圖1展示作為B型之結晶化合物1之XRPD（X射線粉末繞射）圖。
圖2展示作為B型之結晶化合物1之DSC（微差掃描熱量法）熱譜圖。
圖3展示作為C型之結晶化合物1之XRPD圖（中譜）。
圖4展示經由漿液法形成之結晶化合物1之（自頂部至底部）C型、C型、B型、B型及A型之XRPD圖的比較。
圖5展示經由反溶劑法形成之結晶化合物1之（自頂部至底部）C型、E型及A型之XRPD圖的比較。

Claims (36)

  1. 一種調配物，其包括： （a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及 （b）填充劑。
  2. 一種調配物，其基本上由以下組成： （a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及 （b）填充劑。
  3. 一種用於吸入投與之粉末調配物，其包括： （a）化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；及 （b）基本上由單水合乳糖組成之填充劑，其中所述調配物具有以1至2 µm之體積平均直徑（VMD）為特徵之粒度分佈，其中D10 為0.5 µm至0.7 µm、D50 為1 µm至1.4 µm及D90 為2.5 µm至2.8 µm。
  4. 如請求項1或2之調配物，其中所述填充劑包括乳糖。
  5. 如請求項4之調配物，其中所述填充劑包括單水合乳糖。
  6. 如請求項1至5中任一項之調配物，其中所述填充劑係微粉化的。
  7. 如請求項1至6中任一項之調配物，其中化合物1或其鹽係微粉化的。
  8. 如請求項1至7中任一項之調配物，其中化合物1或其鹽係結晶的。
  9. 如請求項8之調配物，其中結晶化合物1或其鹽具有呈現2θ值為5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
  10. 如請求項8或9之調配物，其中所述結晶化合物1或其鹽之熔點為280℃至283℃。
  11. 如請求項8至11中任一項之調配物，其中化合物1或其鹽以微粉化晶形存在。
  12. 如請求項1至11中任一項之調配物，其中化合物1或其鹽之體積平均粒度直徑為0.5至10 µm。
  13. 如請求項12之調配物，其中化合物1或其鹽之體積平均粒度直徑為1.5 µm至5 µm。
  14. 如請求項1至13中任一項之調配物，其中所述填充劑之體積平均粒度直徑為0.5至10 µm。
  15. 如請求項14之調配物，其中所述填充劑之體積平均粒度直徑為1.5 µm至5 µm。
  16. 如請求項1至15中任一項之調配物，其中化合物1或其鹽與填充劑之重量比為1:3至1:5。
  17. 如請求項1至16中任一項之調配物，其適於作為可吸入調配物。
  18. 如請求項17之調配物，其中當經由吸入投與時，在吸入後1小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少50倍。
  19. 如請求項18之調配物，其中在吸入後1小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少100倍。
  20. 如請求項17至19中任一項之調配物，其中當經由吸入投與時，在吸入後24小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少50倍。
  21. 如請求項20之調配物，其中在吸入後24小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少100倍。
  22. 如請求項17至21中任一項之調配物，其中當經由吸入投與時，在吸入後48小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少50倍。
  23. 如請求項22之調配物，其中在吸入後48小時肺中之化合物1藥物濃度係血漿中之化合物1藥物濃度的至少100倍。
  24. 一種在有需要之個體中治療或預防流感病毒感染或複製之方法，其包括以有效治療所述流感感染之量向所述個體投與如請求項1至23中任一項之調配物。
  25. 一種製備如請求項1至23中任一項之調配物的方法，其包括 （a）微粉化化合物1或其鹽以形成化合物1之粒子； （b）視情況微粉化所述填充劑以形成所述填充劑之粒子；及 （c）將微粉化之化合物1或其鹽與視情況微粉化之填充劑摻合以形成所述調配物。
  26. 如請求項25之方法，其中化合物1或所述填充劑之微粉化係經由噴射研磨或手動研磨進行。
  27. 如請求項26之方法，其中化合物1或所述填充劑之微粉化係經由噴射研磨進行。
  28. 如請求項25至27中任一項之方法，其進一步包括在微粉化步驟之前結晶化合物1或其鹽。
  29. 如請求項28之方法，其中結晶包括在至少50℃之溫度下將化合物1或其鹽與乙醇混合，冷卻至室溫以允許化合物1或其鹽結晶，且經由過濾收集晶體，且在微粉化之前視情況乾燥晶體。
  30. 如請求項29之方法，其中化合物1或其鹽與乙醇係在75℃之溫度下混合。
  31. 如請求項30之方法，其中化合物1或其鹽與乙醇係在75℃之溫度下混合4至10小時。
  32. 一種命名為B型的結晶化合物1。
  33. 如請求項32之結晶化合物1，其具有呈現2θ值為5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
  34. 如請求項32或33之結晶化合物1，其熔點為280℃至283℃。
  35. 一種命名為A型的結晶化合物1。
  36. 一種命名為C型的結晶化合物1。
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