CN113164612A - 流感治疗剂的配制物 - Google Patents
流感治疗剂的配制物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113164612A CN113164612A CN201980074528.4A CN201980074528A CN113164612A CN 113164612 A CN113164612 A CN 113164612A CN 201980074528 A CN201980074528 A CN 201980074528A CN 113164612 A CN113164612 A CN 113164612A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formulation
- salt
- influenza
- filler
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 47
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 claims description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 7
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 7
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- -1 digluconates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZTXPZSNWEBDRSK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2C=1N=CC2=C(N=1)N(C=C2F)C1C(C2CCC1CC2)C(=O)O ZTXPZSNWEBDRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000546112 Infectious salmon anemia virus Species 0.000 description 2
- 102220617446 Leucine-rich repeat-containing protein 34_H10N_mutation Human genes 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100288142 Mus musculus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本文提供适合于通过吸入施用的用于治疗流感的抗病毒治疗剂的组合物。
Description
技术领域和背景技术
流感以季节性流行病的方式在全世界传播,导致每年数十万人死亡,在大流行性年份中数百万人死亡。举例来说,20世纪发生了三次流感大流行,且杀死数千万人,其中各次大流行均由人类病毒的新颖病毒株的出现而引起。通常,这些新颖病毒株是由于现有流感病毒从其它动物物种传播至人类而产生。
流感主要通过感染者咳嗽或打喷嚏时产生的携带病毒的较大液滴在人与人之间传播;这些较大液滴可以随后停留于感染者附近(例如约6英尺内)的易感个体的上呼吸道的粘膜表面上。传播还可以通过与呼吸道分泌物直接接触或间接接触而发生,如触摸被流感病毒污染的表面且随后触摸眼、鼻或口。在症状出现前1天至症状开始后约5天,成人可能将流感传播给其它人。幼儿及免疫系统较弱的人可能在症状发作后10天或更多天仍具有传染性。
流感病毒是正粘液病毒科的RNA病毒,所述正粘液病毒科包括五个属:A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、传染性鲑鱼贫血症病毒(Isavirus)及托高土病毒(Thogotovirus)。
A型流感病毒属是造成季节性流感及大流行性流感流行病的原因。其具有一个种,即A型流感病毒,且野生水鸟是多种A型流感的天然宿主。偶尔,病毒会传播至其它物种且接着可以在家禽中引起破坏性爆发或导致人类流感大流行。A型病毒是三种流感类型当中最具毒性的人类病原体且引起最严重的疾病。A型流感病毒可以基于抗体对这些病毒的反应再分为不同的血清型。按已知人类大流行性死亡的数目排序的人类中已确认的血清型是:H1N1(其在1918年引起西班牙流感)、H2N2(其在1957年引起亚洲流感)、H3N2(其在1968年引起香港流感)、H5N1(2007至2008年流感季节的大流行性威胁)、H7N7(其是潜在的大流行性威胁)、H1N2(存在于人类及猪中的地方病)、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。
B型流感病毒属是造成季节性流感的原因,且具有一个种,即B型流感病毒。B型流感几乎只感染人类且与A型流感相比不太常见。已知易受B型流感感染影响的唯一一种其它动物是海豹。这类型的流感以相比A型慢2至3倍的速率突变,且因此基因多样性较低,仅具有一种B型流感血清型。由于抗原多样性的这种缺乏,通常在很小的时候就获得对B型流感的一定程度的免疫性。然而,B型流感充分突变使得持久的免疫性变得不可能。抗原变化速率的这种降低结合其有限的宿主范围(抑制跨物种抗原转移)确保不会发生B型流感的大流行。
C型流感病毒属具有一个种,即C型流感病毒,其感染人类及猪且可以引起严重的疾病及局部流行病。然而,C型流感与其它类型相比不太常见,且似乎通常在儿童中引起轻度疾病。
流感病毒在血清型及属之间在结构上极其类似。流感病毒基因组是由包装成尺寸不同的棒状结构的八个单链RNA组成,其被称为核糖核蛋白复合物(RNP)。各RNP含有独特的病毒RNA、支架核蛋白的多个拷贝以及由PA、PB1及PB2次单元组成的异三聚体病毒聚合酶,所述异三聚体病毒聚合酶催化病毒基因组的转录及复制。流感聚合酶复合物的最新生物化学及结构研究提供对通过流感聚合酶的帽抢夺(cap-snatching)及RNA合成的机理理解的见解。简单来说,PB2帽结合结构域首先通过结合于其5'帽而隔离宿主前mRNA。PA,即核酸内切酶次单元,接着在帽下游10至13个核苷酸处裂解所捕获之前mRNA。PB2次单元随后旋转约70°以将加帽引子导引至PB1聚合酶活性位点中。PB1次单元直接与PB2及PA次单元两者相互作用。这些次单元在不同流感病毒株中含有高度保守结构域,且作为潜在抗流感药物靶点而吸引注意。除聚合酶复合物以外,流感基因组编码其自身神经氨糖酸苷酶(NA)、血球凝集素(HA)、核蛋白(NP)、基质蛋白M1与M2及非结构蛋白NS1与NS2。NA是抗病毒药物奥司他韦(oseltamivir,)及扎那米韦(zanamivir,)的靶点。这些药物是抑制NA的酶活性从而减缓从被感染细胞释放后代病毒的唾液酸类似物。
流感由于生产力丧失及相关医学治疗而产生直接成本,以及由于预防性措施而产生间接成本。在美国,流感每年造成超过100亿美元的总成本,而据估计未来的大流行可能导致数千亿美元的直接及间接成本。防治性成本也较高。全世界政府已花费数十亿美元来为潜在H5N1禽流感大流行做准备及计划,存在与购买药物及疫苗以及进行灾难演习及改善边境管制策略相关联的成本。
流感的当前治疗选择包含疫苗接种及使用抗病毒药物进行化学疗法或化学预防。使用流感疫苗进行针对流感的疫苗接种通常被推荐用于高风险群体,如儿童及老年人,或患有哮喘、糖尿病或心脏病的人。然而,有可能接种疫苗后仍患上流感。疫苗各季节针对若干具体流感病毒株进行重新配制,但可能无法包含在所述季节在世界范围内有效感染人群的所有病毒株。制造商花费约六个月配制及生产应对季节性流行所需的数百万剂量;偶尔,新的或被忽略的病毒株在那期间变得突出且感染已经接种疫苗的人群(如2003至2004流感季中的H3N2福建流感)。还可能恰巧在疫苗接种之前感染,且感染所述疫苗原本应预防的具体病毒株,因为疫苗需要约两周才能起效。
另外,这些流感疫苗的有效性是可变的。由于病毒的高突变率,具体流感疫苗通常提供保护不超过几年。针对某一年配制的疫苗在下一年可能是无效的,因为流感病毒随时间推移而快速变化,且不同病毒株变得占据优势。
由于不存在RNA校正酶,流感vRNA的RNA依赖性RNA聚合酶使大致每一万个核苷酸(其是流感vRNA的大致长度)产生一次单核苷酸插入错误。因此,几乎每一种新制造的流感病毒都是突变型抗原漂移。如果超过一种病毒谱系感染单个细胞,那么将基因组分离成vRNA的八个独立片段允许vRNA混合或再配。病毒遗传学的所得快速变化产生抗原转移且允许病毒感染新宿主物种且快速克服保护性免疫。
抗病毒药物还可以用于治疗流感,其中NA抑制剂尤其有效,但病毒可以对批准的NA抗病毒药物产生耐药性。同样,已很好地记载多重耐药性大流行性A型流感病毒的出现。耐药性大流行性A型流感变成重大的公共卫生威胁。除耐药性A型流感病毒以外,NA抑制剂也被批准用于治疗早期流感感染(流感症状发作48小时内)。
因此,需要针对流感病毒的抗病毒剂的配制物,其可以通过肺部递送来施用。
发明内容
本文提供化合物1及填充剂的配制物。在一些情况下,配制物包含(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及(b)填充剂。在各种情况下,配制物基本上由以下组成:(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及(b)填充剂。在各种情况下,配制物是用于吸入施用的粉末配制物,其包含(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及(b)基本上由单水合乳糖组成的填充剂,其中所述配制物具有以1至2μm的体积平均直径(VMD)为特征的粒度分布,其中D10是0.5μm至0.7μm、D50是1μm至1.4μm且D90是2.5μm至2.8μm。在一些情况下,VMD是1.5μm,其中D10是0.6μm,D50是1.3μm,且D90是2.8μm。
在各种实施例中,填充剂包括乳糖,或尤其包括单水合乳糖。在一些情况下,填充剂是微粉化的。填充剂的体积平均直径(VMD)可以是0.5μm至10μm。在一些情况下,填充剂的VMD是1.5至5μm。
在各种实施例中,化合物1或其盐是微粉化的。化合物1可以结晶(呈晶形),且在一些情况下,以微粉化晶形存在。在一些情况下,化合物1的晶形是B型且具有呈现2θ值为5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°的X射线粉末衍射(XRPD)图。在各种情况下,化合物1(例如B型)熔点是280℃至283℃。在各种情况下,化合物1可以呈A型或C型。
化合物1或其盐的体积平均直径(VMD)可以是0.5μm至10μm。在一些情况下,化合物1的VMD是1.5至5μm。本文所公开的配制物可以具有1:3至1:5的化合物1或其盐与填充剂的重量比。在一些情况下,重量比是1:4。
本文所公开的配制物可以调适作为吸入配制物。预期其是通过吸入向个体递送化合物1或其盐的配制物。本文所公开的配制物在通过吸入施用时,在吸入后1小时可以提供肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少50倍。在各种情况下,在吸入后1小时肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少100倍。在各种情况下,在吸入后24小时,肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少50倍。在各种情况下,在吸之后24小时肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少100倍。在各种情况下,在吸入后48小时肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少50倍。在各种情况下,在吸后48小时肺中药物浓度是血浆中药物浓度的至少100倍。
本文进一步提供在有需要的个体中治疗或预防流感病毒感染或复制的方法,其包括向所述个体施用如本文所公开的配制物。
还提供通过以下步骤制备如本文所公开的配制物的方法:(a)微粉化化合物1或其盐以形成化合物1的粒子;(b)任选地微粉化填充剂以形成填充剂的粒子;及(c)将所微粉化的化合物1或其盐与任选地微粉化的填充剂掺合以形成配制物。在各种情况下,化合物1或其盐或填充剂的微粉化是通过手动研磨或喷射研磨进行。
在各种情况下,所述方法可以进一步包括在微粉化之前使化合物1或其盐结晶。在一些情况下,结晶包括在至少50℃的温度下将化合物1或其盐与乙醇混合,冷却至室温以允许化合物1或其盐结晶,且通过过滤收集晶体,且在微粉化之前任选地干燥晶体。混合温度可以是75℃。在一些情形下,混合进行4至10小时。
本文进一步提供化合物1的晶形。在一些情况下,化合物1呈B型,且晶体可以呈现2θ值为5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些情况下,B型具有大体上如图1中所示的XRPD。在各种情况下,B型的熔点是280℃至283℃。在一些情况下,化合物1呈C型,且晶体可以呈现大体上如图3中所示的XRPD图(中谱)。
附图说明
图1展示作为B型的结晶化合物1的XRPD(X射线粉末衍射)图。
图2展示作为B型的结晶化合物1的DSC(差示扫描量热法)热谱图。
图3展示作为C型的结晶化合物1的XRPD图(中谱)。
图4展示通过浆液法形成的结晶化合物1的(自顶部至底部)C型、C型、B型、B型及A型的XRPD图的比较。
图5展示通过反溶剂法形成的结晶化合物1的(自顶部至底部)C型、E型及A型的XRPD图的比较。
具体实施方式
本文公开抗流感化合物的组合物及这些组合物在抑制流感病毒活性中的用途。在一些方面中,本公开案大体上涉及本文所述的组合物用于抑制生物样本或患者的流感病毒的复制,用于降低生物样本或患者的流感病毒的量(降低病毒效价)及用于治疗或预防患者的流感的用途。本文所公开的组合物可以用于例如通过吸入向个体、患者或宿主的肺部施用。
本文所公开的组合物适用作抗流感病毒感染的疗法。因此,在一些方面中,提供治疗有效量的如本文所公开的组合物用于治疗或预防人类患者的流感病毒感染或复制的用途。举例来说,流感病毒可以是大流行性或耐药性大流行性/季节性流感病毒。
在各种情况下,提供一种抑制A型或B型流感病毒中流感聚合酶的核酸内切酶活性的方法,其包括使病毒与如本文所公开的组合物接触。在一些情况下,提供一种治疗或预防A型流感或B型流感感染宿主的方法,其包括向宿主施用治疗量的如本文所公开的组合物。在各种情况下,提供一种用于降低在宿主中的A型或B型流感病毒中的流感聚合酶的核酸内切酶活性的方法,其包括向宿主施用治疗量的如本文所公开的组合物。在一些情况下,提供一种用于降低流感病毒在宿主中的复制的方法,其包括向宿主施用治疗量的如本文所公开的组合物。
化合物1
本文所公开的组合物尤其包括3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸,在本文中替代地称为“化合物1”。相信化合物1的活性部分是CAP结合PB2结构域抑制剂。
化合物1可以游离形式或适当时以盐形式存在。医药学上可接受的盐尤其受关注,因为其适用于施用作为所描述的组合的组分的化合物以用于医学目的。非医药学上可接受的盐适用于制造过程,用于分离及纯化目的,且在一些情况下,用于分离本文所描述的化合物或其中间物的立体异构形式。
如本文所用,术语“医药学上可接受的盐”是指合理医学判断范围内适用于接触人类及低等动物的组织而无不当副作用(如毒性、刺激、过敏反应等)且与合理益处/风险比相当的化合物的盐。
医药学上可接受的盐在所属领域中已众所周知。举例来说,S.M.Berge等人在《医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了医药学上可接受的盐,所述文献以引用的方式并入本文中。本文所描述的化合物的医药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机酸及碱以及有机酸及碱的盐。可以在化合物的最终分离及纯化期间就地制备这些盐。
在本文所描述的化合物含有碱基或足够碱性的生物电子等排体的情况下,酸加成盐可以通过1)使呈游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应及2)分离由此形成的盐来制备。实际上,酸加成盐可能是更方便使用的形式,且所述盐的使用相当于游离碱形式的使用。
医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐,或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
在本文所描述的化合物含有羧酸基或足够酸性的生物电子等排体的情况下,碱加成盐可以通过1)使呈酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机碱反应及2)分离由此形成的盐来制备。实际上,碱加成盐的使用可能更方便,且盐形式的使用本质上相当于游离酸形式的使用。衍生自适当碱的盐包含碱金属(例如钠、锂及钾)盐、碱土金属(例如镁及钙)盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。本公开案还设想本文所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这类季铵化可获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
碱加成盐包含医药学上可接受的金属盐及氨盐。合适的金属盐包含钠、钾、钙、钡、锌、镁及铝。钠盐及钾盐通常是优选的。在适当时,其它医药学上可接受的盐包含使用相对离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵及胺阳离子。合适的无机碱加成盐由金属碱制备,所述金属碱包含氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。合适的胺碱加成盐由于其低毒性及对于医学用途的可接受性而时常用于药物化学的胺制备。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、离氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基铵氢氧化物、三乙胺、二苄胺、安非氨(ephenamine)、去氢枞氨(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己胺等。
其它酸及碱在其本身并非医药学上可接受时可以用于制备在获得本文所描述的化合物及其医药学上可接受的酸或碱加成盐中适用作中间物的盐。
组合的组分可以溶剂合物的形式存在。术语“溶剂合物”是指化合物(包含其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是通常用于医药技术的已知对接受者无害的溶剂分子,例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮及其它常见有机溶剂。术语“水合物”是指包括化合物及水的分子复合物。
化合物1或其盐或其溶剂合物可以被微粉化以用于本文所公开的组合物中。微粉化是指具有小于15μm的粒子的固体形式。在各种情况下,化合物1或其盐或溶剂合物可以0.5μm至10μm的粒子形式存在,例如1μm至10μm、2μm至10μm、3μm至10μm、4μm至10μm、5μm至10μm、6μm至10μm、1μm至7μm、2μm至7μm、3μm至7μm、2μm至6μm、2μm至5μm、3μm至7μm或3μm至6μm。
化合物1或其盐或溶剂合物可以使用任何已知技术进行微粉化。在一些情况下,微粉化是通过喷射研磨或手动研磨进行。
化合物1可以晶形存在于所公开的组合物中。
B型:在各种情况下,晶形可以通过X射线粉末衍射图表征,如实例中所阐述获得的晶形,使用Cu Kα辐射其在2θ约5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°处具有峰,称为“B型”。在一些实施例中,结晶化合物1可大体上由如图1中所描绘的X射线粉末衍射图表征,其中“大体上”意指所报道的峰可以变化约±0.2°。XRPD领域中已众所周知,虽然谱图中的相对峰高度取决于多个因素,如样本制备及仪器几何形状,但峰位置对实验细节相对不敏感。
在一些情况下,结晶化合物1可以通过例如大体上如图2中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图来表征。在一些情况下,结晶化合物1的熔点是280℃至283℃或约282℃。
A型:在各种情况下,晶形可以通过X射线粉末衍射图表征,如实例中所阐述获得的晶形,其具有大体上如图4中所示的2θ峰,称为“A型”。“大体上”意指所报道的峰可以变化约±0.2°。XRPD领域中已众所周知,虽然谱图中的相对峰高度取决于多个因素,如样本制备及仪器几何形状,但峰位置对实验细节相对不敏感。
C型:在各种情况下,晶形可以通过X射线粉末衍射图表征,如实例中所阐述获得的晶形,其具有大体上如图3中所示的2θ峰(中谱),称为“C型”。“大体上”意指所报道的峰可以变化约±0.2°。XRPD领域中已众所周知,虽然谱图中的相对峰高度取决于多个因素,如样本制备及仪器几何形状,但峰位置对实验细节相对不敏感。
化合物1还可以D型或E型存在,如以下实例部分中所讨论。
填充剂
本文所公开的组合物包括填充剂。填充剂可以包含微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖(包含单水合乳糖)、海藻糖、蔗糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、淀粉及硬脂酸镁或硬脂酸锌。在一些情况下,填充剂是乳糖、葡萄糖及羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种。在一些情况下,填充剂包括乳糖,例如单水合乳糖。在一些情况下,填充剂是结晶单水合乳糖,如例如400。
可以将填充剂微粉化以用于本文所公开的组合物中。微粉化是指具有小于15μm的粒子的固体形式。在各种情况下,填充剂可以0.5μm至10μm的粒子形式存在,例如1μm至10μm、2μm至10μm、3μm至10μm、4μm至10μm、5μm至10μm、6μm至10μm、1μm至7μm、2μm至7μm、3μm至7μm、2μm至6μm、2μm至5μm、3μm至7μm或3μm至6μm。
可以使用任何已知技术将填充剂微粉化。在一些情况下,微粉化是通过喷射研磨或手动研磨进行。
在各种情况下,本文所公开的组合物以1:3至1:5的重量比包括化合物1与填充剂。在各种情况下,重量比是约1:4。
肺部施用及装置
在一些实施例中,本文所描述的组合物适于通过吸入直接通过气道施用下呼吸道(例如,肺)。通过吸入施用的组合物可以是可吸入粉末,且可以使用粉末吸入器装置施用。这些装置是众所周知的。
可吸入组合物可以被封装用于单位剂量或多剂量递送。举例来说,组合物可以按类似于以下文献中所描述的方式的方式封装以用于多剂量递送:GB 2242134、美国专利第6,632,666号、第5,860,419号、第5,873,360号及第5,590,645号(都说明“Diskus”装置);或GB2178965、GB2129691、GB2169265、美国专利第4,778,054号、第4,811,731号及第5,035,237号(其说明“Diskhaler”装置);或EP 69715(“Turbuhaler”装置)或GB 2064336及美国专利第4,353,656号(“Rotahaler”装置)。多剂量可以储存在储存器中或作为多个独立封装的剂量储存在例如泡壳或胶囊中。合适的装置的实例包括但不限于:TURBUHALER(AstraZeneca)、CLICKHALER(Innovata Biomed)、EASYHALER(Orion)、ACCUHALER、DISKUS、DISKHALER、ROTAHALER(GlaxoSmithKline)、HANDIHALER、INHALATOR、AEROHALER(Boehringer Ingelheim)、AEROLIZER(Schering Plough)及NOVOLIZER(ASTA Medica)。
在例如通过吸入施用之后,与在血浆中的暴露量相比,本文所公开的组合物在肺中展示高水平的药物暴露量。这些高药物暴露量水平出于若干原因是有益的。首先,肺部施用使治疗剂快速递送至感染点。其次,维持肺中的治疗剂同时最小化血浆暴露量使全身性不良事件减少,因为极少的治疗剂会移动远离感染点。第三,在肺处浓缩暴露量允许在感染点最大化治疗效益。
在一些情况下,通过吸入施用本文所公开的组合物,使得在1小时之后肺中提供的化合物1的暴露量是在血浆中的暴露量的50倍。在各种情况下,在1小时之后,在肺中的暴露量是血浆中暴露量的60倍,或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在一些情况下,通过吸入施用本文所公开的组合物,使得在24小时之后肺中提供的化合物1的暴露量是在血浆中的暴露量的50倍。在各种情况下,在24小时之后,在肺中的暴露量是血浆中暴露量的60倍,或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在一些情况下,通过吸入施用本文所公开的组合物,使得在48小时之后肺中提供的化合物1的暴露量是在血浆中的暴露量的50倍。在各种情况下,在48小时之后,在肺中的暴露量是血浆中暴露量的60倍,或70倍、或80倍、或90倍、或100倍、或125倍、或150倍。
在各种情况下,即使在通过吸入施用后的4天之后,化合物1于肺中的暴露量仍然是在血浆中的暴露量的至少100倍。
使用方法
本文所描述的组合物可以用于降低生物样本(例如被感染的细胞培养物)中的病毒效价或人体中的病毒效价(例如患者的肺部病毒效价)。
如本文所用,术语“流感病毒介导的病状”、“流感感染”或“流感”可以互换使用以意指由流感病毒感染引起的疾病。
流感是由流感病毒引起的影响鸟类及哺乳动物的感染性疾病。流感病毒是正粘液病毒科的RNA病毒,所述正粘液病毒科包括五个属:A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、传染性鲑鱼贫血症病毒及托高土病毒。A型流感病毒属具有一个种,即A型流感病毒,其可以根据抗体对这些病毒的反应再分为不同血清型:H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、H7N9及H10N7。B型流感病毒属具有一个种,即B型流感病毒。B型流感几乎只感染人类且不如A型流感普遍。C型流感病毒属具有一个种,即C型流感病毒,其感染人类及猪且可以引起严重的疾病及局部流行。然而,C型流感病毒与其它类型相比不太常见,且似乎通常在儿童中引起轻度疾病。
在一些实施例中,流感或流感病毒与A型或B型流感病毒相关。在一些实施例中,流感或流感病毒与A型流感病毒相关。在一些具体实施例中,A型流感病毒是H1N1、H2N2、H3N2、H7N9或H5N1。在一些实施例中,所公开的组合可以有效地抑制大流行性或耐药性大流行性/季节性流感病毒的生长或复制。
对于人类,流感的共同症状是发冷、发热、咽炎、肌肉疼痛、严重头痛、咳嗽、虚弱及浑身不适。在更严重情况下,流感引起肺炎,其可以致死,尤其对于幼儿及老年人来说。尽管流感通常与普通感冒混淆,但流感是严重得多的疾病且由不同类型的病毒引起。流感可以引起恶心及呕吐,尤其对于儿童,但这些症状更像不相关的胃肠炎的特征,其有时称为“胃流感”或“24小时流感”。
流感的症状可以在感染之后一至两天相当突然地开始。通常,第一症状是发冷或畏寒,但发热在感染早期也是普遍的,其中体温范围是38℃至39℃(约100℉至103℉)。许多人病情严重以致卧床数天,其全身疼痛不适,在其背部及腿部更严重。流感的症状可以包含:全身疼痛(尤其关节及咽喉)、极端寒冷及发热、疲乏、头痛、眼部刺激流泪、眼部发红、皮肤(尤其面部)红肿、口腔红肿、咽喉红肿及鼻部发红、腹痛(患B型流感的儿童)。流感的症状并非特异性的,而是与许多病原体叠加的(“流感类疾病”)。通常,需要实验室数据以确认诊断。
术语“疾病”、“病症”及“病状”可以在本文中互换使用是指流感病毒介导的医学或病理学病状。
如本文所用,术语“个体”、“宿主”及“患者”可互换使用。术语“个体”、“宿主”及“患者”是指动物(例如,如鸡、鹌鹑或火鸡的鸟类,或哺乳动物),尤其是指哺乳动物,如非灵长类动物(例如牛、猪、马、羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗或小鼠)或灵长类动物(例如猴、黑猩猩或人类),且更尤其是指人类。在一些实施例中,个体是非人类动物,如家畜(例如马、牛、猪或羊)或宠物(例如狗、猫、天竺鼠或兔)。在优选实施例中,个体是人类。
如本文所用的术语“生物样本”包含但不限于:细胞培养物或其提取物;从哺乳动物获得的活检物质或其提取物;血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
如本文所用,术语“抑制流感病毒的复制”包含降低病毒复制的量(例如降低至少10%)与完全遏制病毒复制(亦即病毒复制的量降低100%)两者。在一些实施例中,流感病毒的复制被抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。
流感病毒复制可以通过所属领域中已知的任何合适的方法测量。举例来说,可测量生物样本(例如被感染的细胞培养物)的流感病毒效价或人类的流感病毒效价(例如患者的肺部病毒效价)。更具体地说,对于基于细胞的分析,在细胞被活体外培养的各种情况下,在存在或不存在测试剂的情况下将病毒添加至培养物,且在合适的时间长度后评估病毒依赖性终点。对于典型分析,可以使用马丁-达比犬肾细胞(Madin-Darby canine kidneycells,MDCK)及适应标准组织培养物的流感病毒株A/Puerto Rico/8/34。可以使用的第一类细胞分析取决于被感染目标细胞的死亡,这是一种称为细胞病变效应(CPE)的过程,其中病毒感染引起细胞资源的耗竭及细胞的最终裂解。在第一类细胞分析中,微量滴定盘的孔中的较少比例的细胞被感染(通常1/10至1/1000),允许病毒在48至72小时内经历若干轮复制,随后使用细胞ATP含量相较于未感染对照组的减小来测量细胞死亡量。可以采用的第二类细胞分析取决于在被感染的细胞中病毒特异性RNA分子的增殖,其中使用分支链DNA杂交方法(bDNA)直接测量RNA含量。在第二类细胞分析中,较低数目的细胞最初于微量滴定盘的孔中进行感染,允许病毒在被感染的细胞中复制且传播至额外轮次的细胞,接着细胞裂解且测量病毒RNA含量。通常在18至36小时后提早停止此分析,此时所有目标细胞仍有活力。通过与固定于分析盘的孔的特异性寡核苷酸探针杂交,随后通过与连接至报告酶的额外探针杂交来扩增信号,从而定量病毒RNA。
如本文所用,“病毒效价”或“效价”是病毒浓度的量度。效价测试可以采用连续稀释以从本质上仅评估是阳性或阴性的分析程序获得大致定量信息。效价对应于仍产生正读数的最高稀释因子;举例来说,前8次连续两倍稀释中的正读数转换是1:256的效价。具体实例是病毒效价。为了确定效价,将制备若干稀释液,如10-1、10-2、10-3、……、10-8。仍感染细胞的最低病毒浓度是病毒效价。
如本文所用,术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指治疗性治疗与预防性治疗两者。举例来说,治疗性治疗包含由施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂,如本文所述的化合物或组合物)引起减轻或改善流感病毒介导的病况的进展、严重度及/或持续时间,或改善流感病毒介导的病况的一种或多种症状(具体地说,一种或多种可辨别的症状)。在具体实施例中,治疗性治疗包含改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量身体参数。在其它实施例中,治疗性治疗包含身体上通过例如稳定可辨别症状、生理上通过例如稳定身体参数或两者来抑制流感病毒介导的病状的进展。在其它实施例中,治疗性治疗包含减轻或稳定流感病毒介导的感染。抗病毒药物可以用于社区环境以治疗已患有流感的人群,以降低症状的严重度且减少其患病天数。
如本文所用,术语“预防”、“预防性”、“预防性用途”及“预防性治疗”是指目的在于预防而非治疗或治愈疾病的任何医学或公共卫生程序。如本文所用,术语“预防(prevent/prevention/preventing)”是指降低患上或产生既定病状的风险,或降低或抑制并未生病但已成为或可能接近成为患病人员的个体的复发或所述病状。术语“化学预防”是指使用例如小分子药物(而非疫苗)的药物预防病症或疾病。
如本文所用,预防性用途包含在已检测到爆发的情形下使用,以预防感染在处于严重流感并发症的高风险下的大量人群彼此亲密接触生活的场所(例如医院病房、托儿所、监狱、护理之家等)中传染或传播。其还包含在需要保护以防止感染流感但在疫苗接种后并未获得保护(例如由于较弱的免疫系统)的人群中、在无法得到疫苗的人群中或在由于副作用而无法接受疫苗的人群中使用。其还包含在疫苗接种后两周期间或在疫苗接种之后但在疫苗生效之前的任何时段期间的使用。预防性使用还可以包含治疗并未患流感或不认为具有并发症高风险的个体,以降低感染流感且将其传染给与他/她亲密接触的高风险个体(例如健康照护工作者、护理之家工作者等)的机会。
如本文所用且与美国疾病控制及预防中心(United States Centers forDisease Control and Prevention,US CDC)的惯例一致,流感“爆发”是定义为在彼此接近的人群中(例如在辅助生活设施的相同区域中、在同一家庭中等)于48至72小时时段内发生的急性发热性呼吸道疾病(AFRI)相对于正常背景速率急剧提高或所分析的群体中的任何个体测试呈流感阳性。
在一些实施例中,组合物适用作对容易发生由流感病毒感染引起的并发症的患者(尤其人类)的预防性或防治性措施。组合物可以在已确认首例病例(index case)或爆发的情形下适用于防治性方法中,以防止感染在社区或人群的其余部分中传播。
如本文所用,“有效量”是指足以引起所需生物反应的量。在本公开案中,所需生物反应是抑制流感病毒的复制、减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作、预防流感病毒感染的发展、预防与流感病毒感染相关的症状的复发、发展、发作或进展,或增强或改良针对流感感染使用的另一疗法的防治性或治疗性效果。向个体施用的化合物的精确量将视施用模式、感染的类型及严重度以及个体的特征(如总体健康状况、年龄、性别、体重及耐药性)而定。所属领域的技术人员将能够依据这些及其它因素决定适当的剂量。举例来说,可以介于约0.01至100毫克/体重/天之间的剂量范围向个体施用3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸或其医药学上可接受的盐或溶剂合物。
如本文所用,本文所描述的化合物或组合物的“安全且有效的量”是不在患者中引起过度或有害副作用的化合物或组合物的有效量。
一般来说,给药方案可以根据多种因素进行选择,所述因素包含:所治疗的病症及病症的严重程度;所采用的具体化合物的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及膳食;所采用的具体化合物的施用时间、施用途径及排泄率;个体的肾及肝功能;及所采用的具体化合物或其盐、治疗持续时间;与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物;以及医学技术中众所周知的类似因素。所属领域的技术人员可以容易地判定及开立用于治疗、预防、抑制(完全或部分)或遏止疾病发展所需的本文所描述的化合物的安全且有效的量。
化合物1的剂量可以介于约0.01至约100毫克/千克体重/天、约0.01至约50毫克/千克体重/天、约0.1至约50毫克/千克体重/天或约1至约25毫克/千克体重/天之间的范围内。应理解,每天的总量可以单次剂量施用,或可以多次给药施用,如一天两次(例如每12小时)、一天三次(例如每8小时)或一天四次(例如每6小时)。
对于治疗性治疗,可以在症状(例如鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、疲乏、头痛及发冷/盗汗)发作例如48小时内(或40小时内、或小于2天、或小于1.5天或24小时内)向患者施用化合物1。治疗性治疗可以持续任何合适的持续时间,例如5天、7天、10天、14天等。对于社区爆发期间的防治性治疗,可以在例如首例病例的症状发作的2天内向患者施用化合物1,且可持续任何合适的持续时间,例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。
实例
化合物1的多晶型物筛选(浆液法):将约10mg的化合物1添加至200μL以下各种溶剂中:甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、体积比为5/5的异丙醇与乙酸乙酯(IPA/EtOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、体积比为8/2的异丙醇与水、乙腈(ACN)、丙酮及四氢呋喃(THF)。在40℃下以700rpm搅拌各悬浮液24小时。化合物的残余物通过离心(在14,000rpm下10分钟)分离,且进一步在30℃的真空烘箱中干燥过夜。如果保留澄清溶液,那么在真空下干燥溶液以产生干燥固体。通过XRPD分析干燥固体,且指定形式。结果显示于下表中。
溶剂 | 根据XRPD的表征 |
MTBE | 浅黄色固体,A型 |
MeOH | 浅黄色固体,B型 |
EtOH | 浅黄色固体,B型 |
IPA | 浅黄色固体,B型 |
IPA/EtOAc(5/5,v/v) | 浅黄色固体,B型 |
EtOAc | 浅黄色固体,B型 |
IPA/H<sub>2</sub>O(8/2,v/v) | 浅黄色固体,C型 |
ACN | 浅黄色固体,C型 |
丙酮 | 浅黄色固体,D型 |
THF | 浅黄色固体,非晶形 |
使用具有以下参数的Bruker D8 Advance仪器获得晶体的XRPD图。对于B型的XRPD分析结果如图1所示。C型的结果如图3所示。A型、B型及C型的结果如图4所示。
参数 | 设定/值 |
时间/步 | 0.12秒 |
X射线管设定 | 电压:40kV;电流:40mA |
扫描范围 | 4至40度 |
样本转速 | 15rpm |
扫描速度 | 10度/分钟 |
参数 | 2θ |
使用具有以下参数的TA Q2000仪器获得B型晶体的DSC,且DSC结果如图2所示。
参数 | 差示扫描量热法 |
方法 | 斜率 |
温度范围 | 30℃-300℃ |
加热速率 | 10℃/分钟 |
吹扫气体 | N<sub>2</sub> |
盘类型 | 铝,压接 |
化合物1的多晶型物筛选(反溶剂方法):称取约25mg的化合物1至玻璃瓶中,然后添加0.5mL的二甲基乙酰胺(DMA),以获得50mg/mL浓度的澄清溶液。然后,在室温下在700rpm搅拌下向此溶液中逐滴添加反溶剂。然后将所得的晶体离心收集。通过XRPD分析晶体,结果如图5所示,其中顶部是E型,中间是C型,底部是A型。
反溶剂 | 添加的反溶剂体积(mL) | 观察结果 | XRPD |
ACN | 1.5 | 均质不透明悬浮液 | E型 |
乙醇 | 5 | 澄清溶液 | |
IPA | 5 | 澄清溶液 | |
丙酮 | 5 | 澄清溶液 | |
水 | 0.5 | 均质不透明悬浮液 | C型 |
在不同温度下形成多晶型物-浆液:称取约25mg化合物1至玻璃瓶中,然后添加500μL不同溶剂。将溶液在55℃或25℃下以700rpm搅拌3天。通过离心(10,000rpm下10分钟)分离化合物的残余物,且在30℃的真空烘箱中进一步干燥2天。通过XRPD分析干燥固体。在不同条件下获得的形式的概述如下所示。
在不同温度下形成多晶型物:称取约50mg化合物1至玻璃瓶中,然后添加500μL不同溶剂。然后将溶液在55℃下以700rpm搅拌3天。通过离心(10,000rpm下10分钟)分离固体,且在30℃的真空烘箱中进一步干燥2天。通过XRPD分析固体。
称取约25mg化合物1至玻璃瓶中,然后在25℃/60%RH或40℃/75%RH下保存1周。然后通过XRPD分析样本。
XRPD结果总结如下。
溶剂 | 水活性 | 过程 | XRPD |
0%H<sub>2</sub>O丙酮 | 0 | 浆液/55℃ | 非晶形+C型 |
3%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.32 | 浆液/55℃ | C型 |
11%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.56 | 浆液/55℃ | C型 |
16%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.63 | 浆液/55℃ | C型 |
31%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.76 | 浆液/55℃ | C型 |
42%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.81 | 浆液/55℃ | C型 |
79%H<sub>2</sub>O/丙酮(V/V) | 0.94 | 浆液/55℃ | C型 |
暴露于25℃/60%RH | 0.60 | - | A型 |
暴露于40℃/75%RH | 0.75 | - | A型 |
在不同温度下形成多晶型物(反溶剂):称取约50mg的化合物1至玻璃瓶中,接着添加1mL DMA,然后进行声波处理以获得澄清溶液。然后将溶液在55℃下以700rpm搅拌,然后在快速沉淀或缓慢沉淀下添加反溶剂。快速沉淀:快速添加一定量的反溶剂,且在1小时内过滤固体。缓慢沉淀:缓慢添加一定量的反溶剂,且在浆化3天后过滤固体。通过离心(10,000rpm下10分钟)分离所得固体,且在30℃的真空烘箱中进一步干燥2天。通过XRPD分析固体。XRPD结果如下所示。
多晶型物研究结果的概述
化合物1的微粉化:将结晶化合物1(B型)逐渐添加至喷射研磨,其中注入器气体压力是4.5巴,研磨气体压力是4巴。微粉化产物呈现出与微粉化前的化合物相同的特征峰。此外,DSC结果证实,在分解之前在198.27℃处的连续放热峰及在280.40℃处的单一吸热峰值与在微粉化前的样本所观察到的峰相同。干燥分散体的粒度分布(PSD)结果展示微粉化化合物的粒度是VMD=2.08μm、D10=0.65μm、D50=1.44μm及D90=4.21μm。
单水合乳糖的微粉化:测试若干单水合乳糖物质,表征如下表中所概述。
配制物制备:在与单水合乳糖(Inhalac 400)以1:4的比例混合之前,将结晶化合物1(B型)手动研磨。通过手动研磨10分钟掺合混合物。随后,在以下条件下喷射研磨混合物:注入器气体压力4.5巴,研磨气体压力4巴。干燥分散体的PSD数据证实配制物的粒度是VMD=1.52μm、D10=0.63μm、D50=1.26μm及D90=2.77μm。
活体内小鼠PK研究:为了展现通过吸入途径向肺递送化合物1,进行小鼠(BALB/C)药物动力学研究。在样本收集之前,使用吹入器用约1mg的单次剂量的干粉处理小鼠。在不同时间点收集血浆及肺样本,且测定小鼠肺及血浆中的药物浓度。如下表中所示,观察到通过吸入途径,高浓度药物在肺组织中的快速积聚。相比之下,血浆中的药物浓度显著低于肺中检测到的药物浓度。这些数据展示可以使用所公开的配制物通过吸入施用有效地进行化合物1的递送,从而允许化合物1与例如流感感染的呼吸道接触。有趣的是,药物含量在第四天仍比治疗剂量(抗流感效力,EC50 0.1-3nM)高出至少100倍。这些结果进一步证实化合物1干粉用于治疗流感感染的潜在临床用途。
时间点,小时 | 肺部药物浓度,μM | 血浆药物浓度,μM |
1 | 984 | 5.6 |
24 | 218 | 0.081 |
48 | 8.6 | 0.052 |
72 | 0.63 | 0 |
96 | 0.35 | 0 |
Claims (36)
1.一种配制物,其包括:
(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及
(b)填充剂。
2.一种配制物,其基本上由以下组成:
(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及
(b)填充剂。
3.一种用于吸入施用的粉末配制物,其包括:
(a)化合物1或其医药学上可接受的盐;及
(b)基本上由单水合乳糖组成的填充剂,其中所述配制物具有以1至2μm的体积平均直径(VMD)为特征的粒度分布,其中D10是0.5μm至0.7μm、D50是1μm至1.4μm且D90是2.5μm至2.8μm。
4.根据权利要求1或2所述的配制物,其中所述填充剂包括乳糖。
5.根据权利要求4所述的配制物,其中所述填充剂包括单水合乳糖。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的配制物,其中所述填充剂是微粉化的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的配制物,其中化合物1或其盐是微粉化的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的配制物,其中化合物1或其盐是结晶的。
9.根据权利要求8所述的配制物,其中结晶化合物1或其盐具有呈现2θ值为5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°的X射线粉末衍射(XRPD)图。
10.根据权利要求8或9所述的配制物,其中所述结晶化合物1或其盐的熔点是280℃至283℃。
11.根据权利要求8至11中任一项所述的配制物,其中化合物1或其盐以微粉化晶形存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的配制物,其中化合物1或其盐的体积平均粒度直径是0.5至10μm。
13.根据权利要求12所述的配制物,其中化合物1或其盐的体积平均粒度直径是1.5μm至5μm。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的配制物,其中所述填充剂的体积平均粒度直径是0.5至10μm。
15.根据权利要求14所述的配制物,其中所述填充剂的体积平均粒度直径是1.5μm至5μm。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的配制物,其中化合物1或其盐与填充剂的重量比是1:3至1:5。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的配制物,其适于作为可吸入配制物。
18.根据权利要求17所述的配制物,其中当通过吸入施用时,在吸入后1小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少50倍。
19.根据权利要求18所述的配制物,其中在吸入后1小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少100倍。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的配制物,其中当通过吸入施用时,在吸入后24小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少50倍。
21.根据权利要求20所述的配制物,其中在吸入后24小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少100倍。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的配制物,其中当通过吸入施用时,在吸入后48小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少50倍。
23.根据权利要求22所述的配制物,其中在吸入后48小时肺中的化合物1药物浓度是血浆中的化合物1药物浓度的至少100倍。
24.一种在有需要的个体中治疗或预防流感病毒感染或复制的方法,其包括以有效治疗所述流感感染的量向所述个体施用根据权利要求1至23中任一项所述的配制物。
25.一种制备根据权利要求1至23中任一项所述的配制物的方法,其包括
(a)微粉化化合物1或其盐以形成化合物1的粒子;
(b)任选地微粉化填充剂以形成所述填充剂的粒子;及
(c)将微粉化的化合物1或其盐与任选地微粉化的填充剂掺合以形成所述配制物。
26.根据权利要求25所述的方法,其中化合物1或所述填充剂的微粉化是通过喷射研磨或手动研磨进行。
27.根据权利要求26所述的方法,其中化合物1或所述填充剂的微粉化是通过喷射研磨进行。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法,其进一步包括在微粉化步骤之前结晶化合物1或其盐。
29.根据权利要求28所述的方法,其中结晶包括在至少50℃的温度下将化合物1或其盐与乙醇混合,冷却至室温以允许化合物1或其盐结晶,且通过过滤收集晶体,且在微粉化之前任选地干燥晶体。
30.根据权利要求29所述的方法,其中化合物1或其盐与乙醇是在75℃的温度下混合。
31.根据权利要求30所述的方法,其中化合物1或其盐与乙醇是在75℃的温度下混合4至10小时。
32.一种结晶化合物1,其命名为B型。
33.根据权利要求32所述的结晶化合物1,其具有呈现2θ值为5.6、6.8、8.4、10.1、10.6、11.3、15.1、15.8、18.0、18.5、19.1、20.4及20.9±0.2°的X射线粉末衍射(XRPD)图。
34.根据权利要求32或33所述的结晶化合物1,其熔点是280℃至283℃。
35.一种结晶化合物1,其命名为A型。
36.一种结晶化合物1,其命名为C型。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862760121P | 2018-11-13 | 2018-11-13 | |
US62/760,121 | 2018-11-13 | ||
PCT/US2019/061065 WO2020102270A1 (en) | 2018-11-13 | 2019-11-13 | Formulations of influenza therapeutics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113164612A true CN113164612A (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=68835306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980074528.4A Pending CN113164612A (zh) | 2018-11-13 | 2019-11-13 | 流感治疗剂的配制物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210393629A1 (zh) |
EP (1) | EP3880251A1 (zh) |
JP (1) | JP2022513035A (zh) |
KR (1) | KR20210091753A (zh) |
CN (1) | CN113164612A (zh) |
AU (1) | AU2019380421A1 (zh) |
BR (1) | BR112021009254A2 (zh) |
CA (1) | CA3119145A1 (zh) |
EA (1) | EA202191327A1 (zh) |
IL (1) | IL283005A (zh) |
MX (1) | MX2021005582A (zh) |
TW (1) | TW202031293A (zh) |
WO (1) | WO2020102270A1 (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1728988A (zh) * | 2002-12-20 | 2006-02-01 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的吸入用的粉状药物 |
CN105849100A (zh) * | 2013-11-13 | 2016-08-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制抑制剂 |
CN105848683A (zh) * | 2013-11-13 | 2016-08-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 氮杂吲哚化合物的制剂 |
WO2018200425A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
US4353656A (en) | 1980-10-14 | 1982-10-12 | Xerox Corporation | Moving coil, multiple energy print hammer system including a closed loop servo |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
FI79651C (fi) | 1982-10-08 | 1990-02-12 | Glaxo Group Ltd | Doseringsanordning foer medicin. |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
US4811731A (en) | 1985-07-30 | 1989-03-14 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
US6632666B2 (en) | 2000-01-14 | 2003-10-14 | Biolife Solutions, Inc. | Normothermic, hypothermic and cryopreservation maintenance and storage of cells, tissues and organs in gel-based media |
TWI491416B (zh) * | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
CN108697715A (zh) * | 2015-12-15 | 2018-10-23 | 盐野义制药株式会社 | 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物 |
-
2019
- 2019-11-13 CN CN201980074528.4A patent/CN113164612A/zh active Pending
- 2019-11-13 TW TW108141289A patent/TW202031293A/zh unknown
- 2019-11-13 US US17/292,863 patent/US20210393629A1/en active Pending
- 2019-11-13 EA EA202191327A patent/EA202191327A1/ru unknown
- 2019-11-13 MX MX2021005582A patent/MX2021005582A/es unknown
- 2019-11-13 JP JP2021526323A patent/JP2022513035A/ja active Pending
- 2019-11-13 WO PCT/US2019/061065 patent/WO2020102270A1/en unknown
- 2019-11-13 KR KR1020217017581A patent/KR20210091753A/ko unknown
- 2019-11-13 AU AU2019380421A patent/AU2019380421A1/en active Pending
- 2019-11-13 EP EP19817472.4A patent/EP3880251A1/en active Pending
- 2019-11-13 CA CA3119145A patent/CA3119145A1/en active Pending
- 2019-11-13 BR BR112021009254-4A patent/BR112021009254A2/pt unknown
-
2021
- 2021-05-06 IL IL283005A patent/IL283005A/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1728988A (zh) * | 2002-12-20 | 2006-02-01 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的吸入用的粉状药物 |
CN105849100A (zh) * | 2013-11-13 | 2016-08-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制抑制剂 |
CN105848683A (zh) * | 2013-11-13 | 2016-08-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 氮杂吲哚化合物的制剂 |
WO2018200425A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA202191327A1 (ru) | 2021-08-09 |
JP2022513035A (ja) | 2022-02-07 |
KR20210091753A (ko) | 2021-07-22 |
EP3880251A1 (en) | 2021-09-22 |
BR112021009254A2 (pt) | 2021-08-10 |
CA3119145A1 (en) | 2020-05-22 |
WO2020102270A1 (en) | 2020-05-22 |
WO2020102270A8 (en) | 2021-06-03 |
US20210393629A1 (en) | 2021-12-23 |
MX2021005582A (es) | 2021-06-30 |
AU2019380421A1 (en) | 2021-06-03 |
IL283005A (en) | 2021-06-30 |
TW202031293A (zh) | 2020-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110325187B (zh) | N-氨基甲酰亚胺基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胺在制备治疗流感的药物中的用途 | |
EP1954258B1 (en) | Materials and methods for treating influenza viral infections with a cysteamine compound | |
US9771361B2 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication | |
RU2680800C1 (ru) | Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа | |
EA037529B1 (ru) | Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа | |
CN107002086B (zh) | 流感a病毒变体 | |
CN107002052B (zh) | 流感a病毒变体 | |
EA037372B1 (ru) | Ингибиторы репликации вирусов гриппа | |
US10273233B2 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication | |
CN113286793B (zh) | 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂 | |
WO2013044871A1 (zh) | 氯喹或氯丙嗪或其衍生物或它们的混合物在制备用于治疗和/或预防肺感染和损伤的药物中的用途 | |
TWI829785B (zh) | 流感病毒複製抑制劑之組合 | |
TW202024097A (zh) | 使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒 | |
CN113491700A (zh) | 牛磺罗定在抗病毒中的应用 | |
CN113164612A (zh) | 流感治疗剂的配制物 | |
EA046313B1 (ru) | Лекарственные формы терапевтических препаратов от гриппа | |
CA3184167A1 (en) | Azelastine as antiviral treatment | |
US20100151042A1 (en) | Materials and Methods for Treating Influenza Infections | |
EP2498767A1 (en) | Treatment of microbial infections | |
US20220089631A1 (en) | Compound comprising multivalent sialyloligosaccharide residues, and composition for preventing or treating viral infection diseases, containing same as active ingredient | |
WO2021038480A1 (en) | Combinations for treating influenza virus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40056410 Country of ref document: HK |