CN103509029A - 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性 - Google Patents

菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性 Download PDF

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Abstract

本发明涉及菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)以及它们的制备，抗植物病毒活性和抗癌活性，式中各基团的意义见说明书。本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。该类化合物同时表现出很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。

Description

菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性
技术领域
本发明涉及菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌应用。 
背景技术
菲并喹喏里西啶类生物碱主要存在樟科(Lauraceae)，葡萄科(Vitaceae)和荨麻科(Urticaceae)等天然植物中。自1948年首个菲并喹喏里西啶类生物碱Cryptopleurine被分离报道以来，到目前为止仅有五个该类生物碱：(14aR)-Cryptopleurine、Cryptopleuridine、(14aR)-Boehmeriasin A、Boehmeriasin B和(14aR，15R)-15-Hydroxycryptopleurine被分离发现。尽管该类生物碱在自然界中的含量极少，但是其良好的生物活性仍然引起了化学家和药物学家的广泛关注。 
Figure BSA00000738868000011
WO03070166公开了菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，但路线较长且条件苛刻不易重复，且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一，活性方面主要集中在KB和HepG2两种肿瘤细胞系；WO2011049704公开了菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，该专利通过烯烃复分解(RCM)反应构筑E环，并重点保护了(R)-Cryptopleurine及其E环含氮氧的衍生物及其抗癌活性；ZL200610129555.1公开了菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用，由于专利中报道化合物具有水溶解性差和光热不稳定等缺点，仅进行了离体活性测试。 
发明内容
本发明的目的是提供菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性。本专利的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐具有很好的水溶解性和光热稳定性，表现出很好的活体抗植物病毒和离体抗癌活性。 
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物： 
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐是具有如下通式(II)所示结构的化合物： 
Figure BSA00000738868000022
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线一)： 
路线一： 
Figure BSA00000738868000023
首先取代羧酸1与取代醛2发生缩合反应并酯化后得3，再经FeCl3氧化偶联并水 解得取代菲甲酸4，酸4与2-吡啶锂盐反应得5，催化加氢得6或7，化合物6经三乙基硅烷脱羟基得8，而化合物7经三乙基硅烷脱羟基再经催化氢化得8，最后化合物8经Pictet-Spengler关环反应得到目标化合物I-a(部分化合物需要保护和进一步脱保护基如实施例中化合物I-a-9的制备)。 
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线二)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与相应的酰氯或卤代烃反应得化合物I-b。 
路线二： 
Figure BSA00000738868000031
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线三)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与氯甲酸苄酯反应得化合物I-b，最后经钯炭催化氢化得化合物I-c。 
路线三： 
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线四)：中间体8与相应的醛经Pictet-Spengler关环反应得目标化合物I-d(部分化合物还需经四氢铝锂还原)。 
路线四： 
Figure BSA00000738868000033
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐(II)可以按如下方法制备(路线五)：菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)与相应的酸反应得其盐(II)。 
路线五： 
以上各通式中， 
R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基； 
R3分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环，以及上述化合物的立体异构体； 
R代表一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个酯基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基； 
HX代表无机酸和有机酸，HX代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，HX代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。 
本发明优选如下化学结构式的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐(I和II)： 
Figure BSA00000738868000051
上述优选化合物与已知菲并喹喏里西啶衍生物及其盐相比具有突出优点，具体表现在：(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Cryptopleurine大部分已经分解。(2)水溶解增强，对照样品(R)-Cryptopleurine几乎不溶于水，而优选化合物通过成盐或引入修饰基团改善了水溶解性。上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。上述优选化合物不仅表现出更高的抗TMV离体活性，而且还表现出很好的抗TMV活体活性，其活性明显优于商品化品种宁南霉素。上述优选化合物同时表现出特别优异的抗癌活性。 
本发明的优选化合物6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)与(R)-Cryptopleurine相比具有水溶解性好，光热稳定性好的优点，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁检测，6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)没有发生变化，而(R)-Cryptopleurine大部分已经分解。(R)-Cryptopleurine不溶于水，6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)能溶于水。优选化合物I-a-9不仅表现出特别优异的抗TMV离体活性，而且还表现出很好的抗TMV活体活性，其活性明显优于商品化品种宁南霉素。优选化合物I-a-9同时表现出特别优异的抗癌活性。 
Figure BSA00000738868000061
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。该类化合物同时表现出很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。 
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I-a-1～I-a-13的合成 
2，3-二甲氧基-6-苄氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-8)和6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)的合成： 
Figure BSA00000738868000062
2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成 在250mL四口反应瓶中依次加入19.6g(0.1mo1)3，4-二甲氧基苯乙酸、12.2g(0.1mol)4-甲氧基苯甲醛、40mL乙酸酐和20mL三乙胺，搅拌加热反应20h。混合物冷却至室温，向其中加入60mL水后，反应8h，过滤，用甲醇洗涤得黄色固体，共22.1g，在1L的四口瓶中加入上述黄色固体，600mL的甲醇，加入4g浓硫酸，加热反应12h。反应液脱溶后得到棕色固体，用甲醇重结晶得到白色固体，残液加入二氯甲烷将其溶解，用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，过滤脱溶后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体，共计16g。两步总收率51％，熔点183-184℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，6.60-6.62(m，2H)，6.68-6.71(m，1H)，6.75(s，1H)，6.95-6.98(m，3H)，7.67(s，1H)，9.91(s，1H). 
3-羟基-6，7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成 
在1L的单口瓶中加入300mL二氯甲烷，加入5.8g三氯化铁，将其置于冰浴中。用二氯甲烷将9.4g(0.03mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯溶解后置于恒压滴液漏斗中，将其滴加入反应瓶中，滴加完毕。继续反应4h，TLC检测反应完全。加水终止反应，用水洗涤四次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱溶，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得浅黄色固体4.8g，收率51％，熔点198-199℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.03(s，3H)，7.17(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.94-7.98(m，3H)，8.41(s，1H)，8.47(s，1H)，10.20(s，1H). 
6，7-二甲氧基-3-苄氧基-9-菲甲酸甲酯的合成 
在500mL单口瓶中加入6.24g(0.02mol)3-羟基-6，7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯，5.1g(0.03mol)苄溴，5.6g(0.04mol)碳酸钾，350mL丙酮。加热搅拌6h。TLC监测反应完全。加水终止反应，用二氯甲烷(3×200mL)萃取分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱溶，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，浓缩得白色固体7.4g。产率90％，熔点136-138℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，3H)，4.08(s，3H)，4.10(s，3H)，5.31(s，2H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.54-7.55(m，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.91(s，1H)，8.45(s，1H)，8.65(s，1H). 
6，7-二甲氧基-3-苄氧基-9-菲甲酸的合成 
在500mL的单口瓶中加入4.12g(0.01mol)6，7-二甲氧基-3-苄氧基-9-菲甲酸甲酯，2.8g(0.05mol)氢氧化钾，140mL乙醇，140mL水。加热搅拌8h。冷却后，用乙醚萃取三次，水相滴加浓盐酸，调节pH＝4-5，有大量白色固体析出，过滤得白色固体3.8g。收率98％。熔点222-224℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，4.03(s，3H)，4.39(s，2H)，7.55(s，1H)，7.99(s，1H)，8.28(s，1H)，8.38(s，1H)，8.47(s，1H)，12.88(br,1H).[(6，7-二甲氧基-3-苄氧基)-9-菲基]-2-吡啶基甲酮的合成 
在500mL的四口瓶中加入12.7g(0.1mol)2-溴吡啶，四氢呋喃300mL，通入氮气保护， 将反应瓶放入低温浴中，向反应瓶中滴加2.4mol/L的正丁基锂33.4mL(0.08mol)，半小时滴加完毕，反应液继续在低温浴中反应4h后，向反应液一次性加入7.8g(0.02mol)6，7-二甲氧基-3-苄氧基-9-菲甲酸，使其自然升至室温，继续搅拌6h。用水终止反应，反应液用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，所得固体用无水甲醇洗涤后，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得黄色固体5.4g，收率60％，黄色固体，熔点202-204℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，4.07(s，3H)，5.42(s，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.59-7.61(m，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.76(s，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.11-8.15(m，3H)，8.25(s，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H). 
[(3-羟基-6，7-二甲氧基)-9-菲基]-2-吡啶基甲醇的合成 
在1L的四口瓶中加入1.8g(4mmol)[(6，7-二甲氧基-3-苄氧基)-9-菲基]-2-吡啶基甲酮，600mL甲醇，0.1g Pd/C，通入常压氢气，机械搅拌，轻微加热24h，TLC监测反应完全。过滤脱溶，用石油醚和二氯甲烷重结晶，得到白色固体1.2g。收率83％，熔点230-231℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，6.27(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.70-7.82(m，4H)，7.90(m，2H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，9.73(s，1H). 
2-[(3-羟基-6，7-二甲氧基)-9-菲甲基]-吡啶的合成 
在100mL单口瓶中加入0.36g(1mmol)[(3-羟基-6，7-二甲氧基)-9-菲基]-2-吡啶基甲醇，60mL三氟乙酸，10mL三乙基硅烷，安装干燥管，加热搅拌反应8h。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液，用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶后柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色色固体0.27g，收率79％，熔点235-236℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.98(s，3H)，6.27(s，2H)，7.09-7.11(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.92(s，2H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，9.71(s，1H). 
2-[(3-羟基-6，7-二甲氧基)-9-菲甲基]-哌啶的合成 
方法一：在高压釜中依次加入1.7g(5mmol)2-[(3-羟基-6，7-二甲氧基)-9-菲甲基]-吡啶，乙酸150mL。三氟乙酸30mL和0.05g PtO2，封闭高压釜，充入10个大气压的氢气，室温搅拌反应36h。反应液过滤，脱溶，加入氢氧化钠水溶液处理，用适量二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，过滤脱溶后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)得到白色固体1.4g，产率82％； 
方法二：在250mL的单口瓶中加入4.5g(10mmol)[(6，7二甲氧基-3-苄氧基)-9-菲基]-2-吡啶基甲酮，100mL冰乙酸，0.4g Pd/C，通入常压氢气室温反应24h，TLC检测原料和中间体消失；加热48h，TLC检测反应完全，旋出溶剂，用氢氧化钠溶液处理后，用适量二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得到白色固体2.1g，产率60％； 熔点142-144℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.24(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)，1.45-1.48m，1H)，1.57-1.60(m，1H)，1.68(br，1H)，2.42-2.47(m，1H)，2.78-2.80(m，1H)，2.92-3.06(m，3H)，3.95(s，3H)，4.01(s，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.45(s，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.92(s，1H)，7.95(s，1H)，9.71(br，1H)；HRMS(ESI)calcd forC22H25NO3(M+H)+352.1907，found 352.1912. 
2-[(6，7-二甲氧基-3-苄氧基)-10-菲甲基]-哌啶的合成 
在100mL的四口瓶中加入0.35g(1mmol)2-[(6-羟基-2，3-二甲氧基)-9-菲甲基]-哌啶，依次加入2.5mL二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、40mL四氢呋喃和1.5mL饱和碳酸氢钠溶液，通入氮气保护，室温反应3h，加入适量水和二氯甲烷，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤脱溶得浅黄色固体，将固体放入100mL四口瓶中，加入50mL丙酮，0.5mL苄溴和0.8g碳酸钾，通入氮气保护，加热3h。加入适量水终止反应，加入适量二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤脱溶，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体。在50mL的四口瓶加入20mL的1，4-二氧六环，放入冰浴中，通入干燥的氯化氢气体2h，将白色固体加入该50mL的四口瓶中，冰浴条件下反应45min，旋出溶剂，得到白色固体，加入氢氧化钠处理，适量二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤脱溶后用无水乙醇重结晶得白色固体0.16g，产率36％，熔点70-72℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.21(m，2H)，1.29-1.32(m，1H)，1.44-1.47(m，1H)，1.56-1.59(m，1H)，1.67-1.70(m，1H)，2.40-2.46(m，2H)，2.78-2.80(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，2.98-3.03(m，1H)，3.95(s，3H)，4.04(s，3H)，5.36(s，2H)，7.26(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.58-7.59(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)；HRMS(ESI)calcd for C29H31NO3(M+H)+442.2377，foun d442.2382. 
2，3-二甲氧基-6-苄氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-8)的合成 
在250mL四口瓶中加入1.3g(3mmol)2-[(6，7-二甲氧基-3-苄氧基)-10-菲甲基]-哌啶，90mL无水乙醇，然后依次加入20mL37％的甲醛水溶液，2.0mL浓盐酸，通入氮气保护，避光加热反应24h。脱溶得残渣用少量乙醇洗涤抽干得白色固体。白色固体用氢氧化钠处理后，用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得白色固体1.0g。收率80％，白色固体，熔点222-224℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.46(m，1H)，1.50-1.59(m，1H)，1.77-1.81(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，2.31-2.34(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.26-3.29(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，4.44(d，J＝15.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.79(d，J＝11.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.97(s，1H)；HRMS(ESI)calcd for C30H31NO3(M+H)+454.2377，found 454.2380. 
6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)的合成 
在100mL的四口瓶中加入0.04g(0.08mmol)2，3-二甲氧基-6-苄氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-8)，加入0.1g Pd/C，加入50mL四氢呋喃，通入常压氢气避光反应，搅拌36h，过滤脱溶，得到浅粉色固体0.02g，产率70％，熔点188-190℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.40(m，2H)，1.57-1.60(m，1H)，1.69-1.79(m，2H)，1.93-1.95(m，1H)，2.11-2.23(m，2H)，2.66-2.72(m，1H)，3.04-3.08(m，1H)，3.39-3.43(m，1H)，3.92(s，3H)，3.98(s，3H)，4.10-4.11(m，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.24(s，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.91(s，1H)，7.94(s，1H)，9.65(s，1H)；HRMS(ESI)calcdfor C23H25NO3(M+H)+364.1907，found364.1911. 
化合物I-a-1～I-a-7和化合物I-a-10～I-a-11通过重复上述类似的方法制备： 
2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-1) 
产率86％。白色固体，熔点276-278℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.58(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，2.02-2.06(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.57(d，J＝15.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.09(s，3H)，4.33(d，J＝15.2Hz，1H)，6.08(s，2H)，7.22(s，1H)，7.23(s，1H)，7.78(s，1H)，7.88(s，1H)；HRMS(ESI)calcdfor C24H25NO4(M+H)+392.1856，found392.1854. 
6，7-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-2) 
产率90％。白色固体，熔点239-241C；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.57(m，2H)，1.72-1.90(m，3H)，2.00-2.03(m，1H)，2.27-2.39(m，2H)，2.84-2.91(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.27-3.30(m，1H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.08(s，3H)，4.09(d，J＝15.2Hz，1H)，6.08-6.09(m，2H)，7.11(s，1H)，7.32(s，1H)，7.78(s，1H)，7.86(s，1H)；HRMS(ESI)calcd for C24H25NO4(M+H)+392.1856，found 392.1859. 
2，3-亚甲二氧基-6，7-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-3) 
产率60％。白色固体，熔点289-291℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.55(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.00-2.03(m，1H)，2.25-2.38(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，3.03-3.08(m，1H)，3.24-3.27(m，1H)，3.55(d，J＝15.6Hz，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，6.07-6.08(m，4H)，7.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.80(s，1H)；HRMS(ESI)calcd for C23H2INO4(M+H)+376.1543，found376.1545. 
6，7-二甲氧基-2，3-亚乙二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-4) 
产率48％。白色固体，熔点256-258℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.56(m，2H)，1.80-1.90(m，3H)，2.01-2.04(m，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.84-2.90(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，4.04(s，3H)，4.07(s，3H)，4.33(d，J＝16.0Hz，1H)，4.39(s，4H)，7.21(s，1H)，7.27(s，1H)，7.79(s，1H)，7.94(s，1H)；HRMS(ESI)calcdfor C25H27NO4(M+H)+406.2013，found 406.2011. 
2，3-亚乙二氧基-6，7-亚乙二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-5) 
产率50％。白色固体，熔点243-245℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.55(m，2H)，1.81-1.89(m，3H)，2.00-2.03(m，1H)，2.32-2.38(m，2H)，2.84-2.90(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.56-3.60(m，1H)，4.04(s，3H)，4.07(s，3H)，4.35(d，J＝16.0Hz，1H)，4.39(s，4H)，7.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.80(s，1H)，7.93(s，1H)；HRMS(ESI)calcdfor C25H25NO4(M+H)+406.2013，found 406.2014. 
2，3-二甲氧基-6，7-亚乙二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-6) 
产率40％。白色固体，熔点248-249℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.54(m，2H)，1.79-1.88(m，3H)，1.98-2.01(m，1H)，2.29-2.36(m，2H)，2.79-2.86(m，1H)，3.00-3.04(m，1H)，3.24-3.26(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，4.29(d，J＝16.0Hz，1H)，4.37(s，8H)，7.22(s，1H)，7.33(s，1H)，7.86(s，1H)，7.87(s，1H)；HRMS(ESI)calcd for C25H27NO4(M+H)+404.1856.found 404.1855. 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-7) 
产率90％。白色固体，熔点251-253℃(文献值[23]：198-201℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(m，2H)，1.78-1.91(m，3H)，2.03-2.06(m，1H)，2.33-2.39(m，2H)，2.87-2.94(m，1H)，3.08-3.12(m，1H)，3.29-3.32(m，1H)，3.58-.3.62(m，1H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.11(s，6H)，4.36(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.24(s，1H)，7.808-7.812(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C25H29NO4(M+H)+408.2169，found408.2170. 
2，3-二甲氧基-6-环丙基甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-10) 
产率80％。白色固体，熔点231-233℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.42-0.46(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，1.43-1.59(m，2H)，1.82-1.91(m，3H)，2.03-2.06(m，1H)，2.29-2.42(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.10(s，3H)，4.46(d，J＝15.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C27H31NO3(M+H)+418.2377，found418.2381. 
2，3，6，7-四乙氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-11) 
白色固体，收率94.6％，熔点242-243℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.59(m，14H)，L82-1.90(m，3H)，2.02-2.05(m，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.88-2.93(m，1H)，3.08-3.13(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，4.22-4.34(m，8H)，4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.27(s，2H)，7.85(s，1H)，7.86(s，1H)；HRMS(ESI)calcd forC29H37NO4(M+H)+464.2795，found 464.2799. 
实施例2：菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I-b-1～I-b-7和I-c-1的合成 
2，3，6，7-四苄氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-1)和2，3，6，7-四羟基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-c-1)的制备 
2，3，6，7-四苄氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-1)的合成在250mL的单口瓶中加入0.4g(1mmol)2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-7)，80mL二氯甲烷，安装恒压滴液漏斗和干燥管，在恒压滴液漏斗中加入20mL二氯甲烷和3mL三溴化硼，将反应瓶放入低温浴中，搅拌反应，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，反应36h。加入甲醇，旋出反应液，加入60mL水和60mL四氢呋喃使残渣溶解，倒入250mL的四口瓶中，通入氩气保护，滴加20％的碳酸钠水溶液，使反应体系pH保持在8-9，温度保持在10-15℃，加入0.1g四正丁基溴化铵，反应0.5h，滴加含0.6mL氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液，同时滴加20％的碳酸钠水溶液，使反应体系的pH值保持在8-9，滴加完毕后，反应3h。加入乙酸乙酯萃取，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤六次。加入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶，用乙醇洗涤后，再用乙酸乙酯洗涤，最后用无水乙醚洗涤抽干得到白色固体0.55g，收率61.1％，熔点142-144℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.41(m，2H)，1.56-1.62(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.94-1.96(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.29-2.33(m，1H)，2.72-2.8(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.45(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(d，J＝16Hz，1H)，5.3(s，8H)，7.39-7.44(m，20H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，2H)；HRMS(ESI)calcd for C53H46NO12(M+H)+888.3015，found888.3019. 
2，3，6，7-四羟基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-e-1)的合成 
在1L的四口瓶中加入0.4g(0.5mmol)2，3，6，7-四苄氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-1)，400mL四氢呋喃，0.1g钯碳，通入常压氢气，反应48h，过滤后，脱溶，加入四氢呋喃，过滤抽干得白色固体0.12g，收率75％，160℃变红，249-252℃融化；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.40(m，2H)，1.56-1.64(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.94-1.96(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.23-2.28(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.14(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)4.13(d，J＝16Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.16(s，1H)，7.66(s，1H)，7.67(s，2H)，9.28-9.35(br，4H)；HRMS(ESI)calcd for C21H21NO4(M+H)+352.1543，found352.1542. 
化合物I-b-2～I-b-7通过重复上述类似的方法制备： 
2，3，6，7-四乙氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-2) 
白色固体，收率69.8％，熔点222-223℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.57(m，14H)，1.81-1.90(m，3H)，2.01-2.05(m，1H)，2.32-2.39(m，2H)，2.92(br，1H)，3.09-3.12(m，1H)， 3.27(br，，1H)，3.59-3.63(m，1H)，4.35-4.40(m，9H)，7.75(s，1H)，7.87(s，1H)，8.38-8.39(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C33H37NO12(M+H)+640.2389，found640.2385. 
2，3，6，7-四乙酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-3) 
白色固体，收率39.2％，259℃变黄，280-282℃融化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.53(m，2H)，1.75-1.89(m，3H)，1.99-2.02(m，1H)，2.25-2.29(m，2H)，2.37(s，12H)，2.85-2.92(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，3.24-3.26(m，1H)，3.58-3.61(m，1H)，4.34(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.78(s，1H)，8.29(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C29H29NO8(M+H)+520.1966，found520.1969. 
2，3，6，7-四苯甲酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-4) 
收率68.4％。黄色固体，257℃红色，259-262℃融化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.58(m，2H)，1.80-1.90(m，3H)，2.02-2.05(m，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，3.26-3.29(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，4.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-7.40(m，8H)，7.52-7.57(m，4H)，7.90(s，1H)，8.02(s，1H)，8.09-8.11(m，8H)，8.56(br，2H)；HRMS(ESI)calcd for C49H37NO8(M+H)+768.2592，found768.2588. 
2，3，6，7-四叔丁酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-5) 
收率56.6％。黄色固体，240℃变红，252-254℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.43(m，38H)，1.80-1.90(m，3H)，2.02-2.05(m，1H)，2.32-2.40(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.28-3.30(m，1H)，3.61-3.64(m，1H)，4.35(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.71(s，1H)，8.198-8.202(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C41H53NO8(M+H)+688.3844，found688.3840. 
2，3，6，7-四(二甲基氨基甲酰氧基)-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-6) 
白色固体，收率48.4％，240℃变黄，259-262℃融化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.49(m，2H)，1.75-1.81(m，3H)，2.03-2.05(m，1H)，2.81-3.36(m，30H)，4.51(br，1H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H)，8.63(s，2H)；HRMS(ESI)calcdfor C33H41N5O8(M+H)+636.3028，found 636.3035. 
2，3，6，7-四(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-7) 
白色固体，收率62.1％，熔点136-139℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.27(m，12H)，1.39(br，2H)，1.60-1.62(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.94-1.96(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，2.65-2.72(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，4.20-4.28(m，9H)，5.00(s，4H)，5.08(s，4H)，7.18(s，1H)，7.26(s，1H)，8.02(s，2H)；HRMS(ESI)calcdfor C37H45NO12(M+H)+696.3015，found 696.3015. 
实施例3：2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲酸乙酯(I-d-1)和2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲醇(I-d-2)的制备 
Figure BSA00000738868000141
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲酸乙酯(I-d-1)的合成 
在100mL的四口瓶中加入0.8g(2mmol)2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-哌啶，60mL乙腈，通入氩气保护，加入2.6mL50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液，加入0.1mL冰乙酸。室温搅拌反应24h。加入饱和碳酸氢钠溶液处理，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶，得到黄色固体0.9g，收率83.3％，熔点167-169℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41-1.54(m，2H)，1.76-1.85(m，3H)，2.11-2.13(m，1H)，2.50(br，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.45-3.56(m，1H)，4.04(s，3H)，4.07(s，3H)，4.10-4.12(m，6H)，4.16-4.22(m，2H)，5.15(s，1H)，7.32(s，1H)，7.47(s，1H)，7.82(s，2H)；HRMS(ESI)calcdfor C28H33NO6(M+H)+480.2381，found 480.2383. 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲醇(I-d-2)的合成 
在100mL的四口瓶中加入0.47g(1mmol)2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲酸乙酯(I-d-1)，50mL四氢呋喃，通入氩气保护，放入0℃的低温浴中，加入0.1g四氢铝锂，搅拌反应1.5h。加水终止反应，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶，用石油醚洗涤后抽干得到黄色固体0.34g，收率77.3％，熔点197-199℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.70(m，5H)，1.92-1.93(m，1H)，2.74-2.75(m，2H)，2.88-2.92(m，1H)，3.01-3.06(m，1H)，3.46-3.48(mn，1H)，3.65-3.67(m，1H)，3.79-3.80(m，1H)，3.94(br，6H)，4.01-4.02(m，6H)，4.34(br，1H)，4.66(br，1H)，7.33-7.38(m，2H)，8.00-8.01(m，2H)；HRMS(ESI)calcd for C26H31NO5(M+H)+438.2275，found438.2276. 
实施例4：菲并喹喏里西啶衍生物的盐II-1～II-19的制备 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-7)的合成 
Figure BSA00000738868000142
在100mL的四口瓶中加入0.41g(1.0mmol)2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-7)，向其中加入30mL二氯甲烷和30mL乙醇，再加入1mL37％浓盐酸，通入氮气保护，加热回流6h，旋除溶剂，用无水乙醇洗涤抽干得白色固体0.4g，产率90.9％，熔点255-257℃，1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.61(br，1H)，1.83-1.96(m，4H)，2.21-2.25(m，1H)，3.15-3.22(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.73-3.76(m，1H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.05(s，6H)，4.40-4.46(m，1H)，5.00(d，J＝15.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，11.32(br，1H). 
化合物II-1～II-6和Ii-8～II-19通过重复上述步骤完成 
2，3，6-三甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-1) 
白色固体，产率94％，熔点236-238℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.68(m，1H)，1.85-2.00(m，4H)，2.28-2.32(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.58-3.61(m，2H)，3.79-3.82(m，1H)，4.05(s，3H)，4.09(s，3H)，4.12(s，3H)，4.53-4.59(m，1H)，5.04(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，11.31(br，1H). 
2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-2) 
产率83％。白色固体，熔点270-273℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.62(m，1H)，1.78-1.94(m，4H)，2.22-2.25(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，3.51-3.55(m，2H)，3.69-3.72(m，1H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.38-4.43(m，1H)，4.89(d，J＝16.0Hz，1H)，6.22(s，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，8.06(s，1H)，8.39(s，1H)，11.27(br，1H). 
6，7-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-3) 
产率82％。白色固体，熔点261-264℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.66(m，1H)，1.73-1.81(m，1H)，1.89-2.00(m，3H)，2.22-2.25(m，1H)，3.09-3.23(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.75-3.77(m，1H)，3.98(s，3H)，4.03(s，3H)，4.45-4.51(m，1H)，5.02(d，J＝16.0Hz，1H)，6.22(s，2H)，7.21(s，1H)，7.48(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，10.94(br，1H). 
6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-4) 
产率93.1％。白色固体，熔点23-237℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.65(m，1H)，1.73-1.83(m，5H)，2.24-2.28(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.51-3.61(m，2H)，3.74-3.77(m，1H)，3.97(s，3H)，4.02(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，4.98(d，J＝15.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，9.91(s，1H)，10.67(br，1H). 
2，3，6，7-四羟基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-5) 
白色固体，收率66.7％，172℃变红，269-273℃融化；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.61(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，1.86-1.94(m，3H)，2.20-2.23(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.30-3.31(m，1H)，3.47(br，1H)，3.75(m，1H)，4.36-4.40(m，1H) 4.75(d，J＝15.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.20(s，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H)，9.37(s，1H)，9.43(s，1H)，9.72(s，1H)，9.80(s，1H)，10.71(br，1H). 
2，3，6，7-四乙氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-6) 
白色固体，收率91％，熔点236-37℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.46(m，12H)，1.55-1.60(m，1H)，1.77-1.98(m，4H)，2.17-2.20(m，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.39(m，1H)，3.45-3.46(m，1H)，3.70-3.73(m，1H)，4.20-4.37(m，9H)，4.92(d，J＝14.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.28(s，2H)，8.03(s，1H)，8.04(s，1H)，11.38(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶氢溴酸盐(II-8) 
产率88.6％。白色固体，熔点266-268℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.66(m，1H)，1.70-1.72(m，3H)，1.98-2.02(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，4.05(br，6H)，4.47-4.54(m，1H)，5.10(d，J＝14.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，10.16(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶氢碘酸盐(II-9) 
产率88.6％。黄色固体，熔点259-262℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.64(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.21-2.25(m，1H)，3.15-3.22(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.73-3.76(m，1H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.05(s，6H)，4.40-4.46(m，1H)，5.00(d，J＝15.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，11.32(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶二氯乙酸盐(II-10) 
产率55.6％。白色固体，熔点218-221℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.60(m，1H)，1.74-1.93(m，4H)，2.15-2.18(m，1H)，3.03-3.13(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.69-3.71(m，1H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.04(br，6H)，4.29-4.32(m，1H)，4.92(d，J＝16.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H)，8.04(s，1H)，8.05(s，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶三氟乙酸盐(II-11) 
产率83％。黄色固体，熔点241-244℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.65(m，1H)，1.68-1.82(m，2H)，1.89-1.92(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.20-3.22(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(br，6H)，4.47-4.52(m，1H)，5.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.31(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，10.34(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶对甲苯磺酸盐(II-12) 
产率69％。白色固体，熔点204-205℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.79(m，3H)，1.88-1.91(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，2.24(br，4H)，3.04-3.11(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.50-3.54(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.06(s，6H)，4.45-4.51(m，1H)，5.05(d，J＝15.6Hz，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.20(s，1H)，7.30(s，1H)，7.41-7.43(m，2H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，9.94(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶水杨酸盐(II-13) 
产率72.7％。白色固体，熔点236-240℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.60(m，1H)，1.67-1.78(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.17-2.20(m，1H)，2.97-3.10(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.66(br，1H)，3.96(s，6H)，4.04(s，6H)，4.22-4.29(m，1H)，4.88-4.92(m，1H)，6.61-6.68(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.32(s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，8.05(s，1H)，8.06(s，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(D)酒石酸盐(II-14) 
产率66.7％。白色固体，熔点234-238℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.53(m，2H)，1.65-1.68(m，1H)，1.79-1.84(m，2H)，2.04-2.07(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.67(br，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.94(s，6H)，4.03(s，6H)，4.11(s，2H)，4.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.28(s，1H)，8.02(s，1H)，8.03(s，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶甲烷磺酸盐(Ⅱ-15) 
产率56.4％。白色固体，熔点246-249℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.67(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.89-1.92(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)，2.25(br，1H)，2.28(s，3H)，3.06-3.14(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(s，6H)，4.48-4.54(m，1H)，5.06(d，J＝16Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.32(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，9.99(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶柠檬酸盐(II-16) 
产率54.9％。白色固体，熔点240-243℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.62(m，2H)，1.70-1.72(m，1H)，1.85-1.91(m，2H)，2.13-2.16(m，1H)，2.55-2.64(m，4H)，2.83(br，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，3.37-3.41(m，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.95(s，6H)，4.04(s，6H)，4.10-4.13(m，1H)，4.77-4.80(m，1H)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H)，8.04(s，1H)，8.05(s，1H)，11.03(br，3H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(D)樟脑磺酸盐(II-17) 
产率73％。白色固体，熔点289-292℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(s，3H)，0.97(s，3H)，1.15-1.24(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.73-1.82(m，4H)，1.88-1.92(m，2H)，2.00-2.02(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.56-2.64(m，1H)，2.84(d，J＝14.4Hz，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.56-3.60(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(s，6H)，4.51-4.57(m，1H)，5.06(d，J＝16Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32(s，1H)，8.06(s，1H)，8.08(s，1H)，9.99(br，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶苹果酸盐(II-18) 
产率60.8％。白色固体，熔点240-242℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.54(m，2H)，1.66-1.72(m，1H)，1.82-1.85(m，2H)，2.07-2.10(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，2.80(br，1H)，2.86-2.92(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.41-3.45(m，1H)， 3.85-3.90(m，1H)，3.94(s，6H)，4.03(s，6H)，4.05-4.09(m，1H)，4.62(d，J＝16Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.28(s，1H)，8.03(s，1H)，8.04(s，1H). 
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶马来酸盐(II-19) 
产率88.5％。白色固体，熔点251-253℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.77(m，3H)，1.89-1.92(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.49-3.54(m，2H)，3.78-3.80(m，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(s，6H)，4.43-4.47(m，1H)，5.03(d，J＝16Hz，1H)，6.03(s，2H)，7.19(s，1H)，7.31(s，1H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H). 
实施例5：优选菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐(I和II)的理化性质研究： 
Figure BSA00000738868000181
上述优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在：(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Cryptopleurine大部分已经分解。(2)水溶解增强，对照样品(R)-Cryptopleurine几乎不溶于水，而优选化合物通过成盐或引入修饰基团改善了水溶解性。上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。 
实施例6：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下： 
1、病毒提纯及浓度测定： 
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。 
2、化合物溶液配制： 
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1％吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。 
3、离体作用： 
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。 
4、活体保护作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1％吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。 
5、活体治疗作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1％吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。 
6、活体钝化作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。 
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％ 
表1部分菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐(I和II)的抗TMV活性测试结果： 
Figure BSA00000738868000201
Figure BSA00000738868000211
Figure BSA00000738868000221
Figure BSA00000738868000231
Figure BSA00000738868000241
实施例1～4以及表1和表2中编号所对应的化学结构如下： 
Figure BSA00000738868000242
Figure BSA00000738868000251
从表1中可见，通过改进化合物的理化性质，化合物的离体抗TMV活性都得到明显的提高，而且所有化合物均表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，大部分化合物抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种宁南霉素以及我们前期开发的高效候选品种NK-007，尤其是化合物I-a-6，I-a-9，II-4，II-9，II-I0，II-12-I-15和II-19在100μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素在500μg/mL浓度下的活性相当或更好，具备极大的开发价值。 
实施例7：抗癌活性的测定，测定程序如下： 
肿瘤细胞体外增殖抑制试验 
肿瘤细胞的生长抑制用磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)法检测：将一定数量处于对数生长期的不同肿瘤细胞接种于96孔培养板，培养24h细胞贴壁后，加入不 同浓度的受试化合物，每个浓度设三复孔，并设定相应溶媒对照及无细胞调零孔。继续培养细胞72h后，倾去培养液，加入冰预冷的10％的三氯乙酸溶液固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入4mg/mL的SRB(Sigma，St Louis，MO，USA)溶液，室温中染色15min，去染色液，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入Tris溶液(pH10.5)，可调波长式微孔板酶标仪(VERSAmaxTM，Molecular Device Corporation，Sunnyvale，CA，USA)在515nm波长下测定OD值。以下列公式计算药物对细胞生长的抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD加药)/OD对照×100％，IC50值采用Logit法计算。 
四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法：在培养板上加一定密度的细胞悬液，90μL/孔；如需给药，则再于同时(悬浮细胞)或4h后(贴壁细胞)加入不同浓度之化疗药物，10μL/孔，均设三复孔。另外，每块板上另设一个调零孔(只加培液，不含细胞和药物)。培养(37℃，5％C02)2d后，加入MTT溶液20μL/孔；继续培养4h后，加入上述三联液100μL/孔，于37℃放置过夜后，以DG-3022型酶标仪(华东电子管厂产品)测各孔的IC50值。 
表2 部分菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐(I和II)的抗癌活性测试结果a： 
Figure BSA00000738868000261
a筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculture，tetrozolium，MTT)还原法；细胞株：人肺腺癌A-549，人白血病HL-60；作用时间：72；结果评定：无效：10-5mol/L抑制率<50％；有效：10-5mol/L抑制率≥50％。 
从表2中可见，所测化合物对两种癌细胞均表现出强烈的抑制活性，部分化合物在0.1μM浓度下仍具有＞50％的抑制活性，化合物I-a-1在0.01μM下对人肺腺癌A-549细胞的抑制仍超过50％。 

Claims (12)

1.如下通式所示结构的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)，
Figure FSA00000738867900011
其特征在于优选的通式I和II所示的化合物是：
2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-1)；
6，7-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-2)；
6，7-二甲氧基-2，3-亚乙二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-4)；
2，3-二甲氧基-6，7-亚乙二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-6)；
2，3-二甲氧基-6-苄氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-8)；
6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-9)；
2，3-二甲氧基-6-环丙基甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-10)；
2，3，6，7-四乙氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-a-11)；
2，3，6，7-四苄氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-1)；
2，3，6，7-四乙氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-2)；
2，3，6，7-四乙酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-3)；
2，3，6，7-四苯甲酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-4)；
2，3，6，7-四叔丁酰氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-5)；
2，3，6，7-四(二甲基氨基甲酰氧基)-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-6)；
2，3，6，7-四(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(I-b-7)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲酸乙酯(I-d-1)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶-9-甲醇(I-d-2)；
2，3-二甲氧基-6，7-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-2)；
6，7-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-3)；
6-羟基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-4)；
2，3，6，7-四羟基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-5)；
2，3，6，7-四乙氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐(II-6)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶二氯乙酸盐(II-10)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶对甲苯磺酸盐(II-12)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶水杨酸盐(II-13)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶甲烷磺酸盐(II-15)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶(D)樟脑磺酸盐(II-17)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶苹果酸盐(II-18)；
2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]-喹喏里西啶马来酸盐(II-19)。
2.权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)，其特征在于优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在：(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Cryptopleurine大部分已经分解；(2)水溶解增强，对照样品(R)-Cryptopleurine几乎不溶于水，而优选化合物通过成盐或引入修饰基团改善了水溶解性；上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。
3.一种简洁的制备菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)的方法(路线一)：
路线一：
Figure FSA00000738867900021
首先取代羧酸1与取代醛2发生缩合反应并酯化后得3，再经FeCl3氧化偶联并水解得取代菲甲酸4，酸4与2-吡啶锂盐反应得5，催化加氢得6或7，化合物6经三乙基硅烷脱羟基得8，而化合物7经三乙基硅烷脱羟基再经催化氢化得8，最后化合物8经Pictet-Spengler关环反应得到目标化合物I-a(部分化合物需要保护和进一步脱保护基如实施例中化合物I-a-9的制备)。
4.一种简洁的制备菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)的方法(路线二)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与相应的酰氯或卤代烃反应得化合物I-b。
路线二：
5.一种简洁的制备菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)的方法(路线三)：首先化合物I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与氯甲酸苄酯反应得化合物I-b，最后经钯炭催化氢化得化合物I-c。
路线三：
Figure FSA00000738867900032
6.一种简洁的制备菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)的方法(路线四)：中间体8与相应的醛经Pictet-Spengler关环反应得目标化合物I-d(部分化合物还需经四氢铝锂还原)。
路线四：
Figure FSA00000738867900033
7.一种简洁的制备菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐(II)的方法(路线五)：菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)与相应的酸反应得其盐(II)。
路线五：
Figure FSA00000738867900034
以上权利要求1-7中通式中，
R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基；
R3分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环，以及上述化合物的立体异构体；
R代表一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个酯基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基；
HX代表无机酸和有机酸，HX代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，HX代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。
8.权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)的应用，其特征在于它们的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。
9.按照权利要求8所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)的应用，其特征在于化合物I-a-6，I-a-9，II-4，II-9，II-10，II-12-II-15和II-19具有特别优异的抗植物病毒活性。
10.按照权利要求8所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)的应用，其特征在于化合物I-a-1-I-a-5，I-a-10-I-a-13，I-b-1-I-b-7，I-c-1，I-d-1，I-d-2，II-2，II-3，II-5-II-8，II-11，II-16-II-18具有很好的抗烟草花叶病毒活性。
11.权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)的应用，其特征在于它们的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。
12.按照权利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物(I)及其盐(II)的应用，其特征在于化合物I-a-1-I-a-3，I-a-12，I-a-13，II-2，II-3具有很好的抗癌活性。
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