WO2014000586A1 - 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性 - Google Patents

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汪清民
王兹稳
冯安政
王力钟
刘玉秀
崔明波
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Definitions

  • the present invention relates to phenanthroquinone oxacillin alkaloid derivatives and salts thereof, and their preparation, anti-plant virus and anti-cancer applications.
  • the phenanthroquinone oxacillin alkaloids are mainly found in natural plants such as Lauraceae, Vitaceae and f/rt caceae. Since the first phenanthroquinone alkaloid Cryptopleurine has been isolated since 1948, there have been only five such alkaloids so far: (Book 14ai?)-Cryptopleurine Cryptopleuridine (14ai?)-Boehmeriasin A, Boehmeriasin B and mouth (14ai?, 15R)- 15 -Hydroxy cryptopleurine were isolated and found. Although this alkaloid is rarely present in nature, its good biological activity still causes chemists and
  • WO03070166 discloses a preparation method of phenanthroquinone oxicillin derivatives and their application in medicine, but the route is long and the conditions are harsh and difficult to repeat, and the phenanthroquinone pirimidin derivative has a single structure and main activity.
  • WO2011049704 discloses a preparation method of phenanthroquinone oxicillin derivatives and their application in medicine, the patent constructs E ring by olefin metathesis (RCM) reaction, and focuses on protection Ci-Cryptopleurine and its E-ring nitrous oxide-containing derivatives and their anticancer activities;
  • ZL200610129555.1 discloses the use of phenanthroquinone pirimidin derivatives and their salts in pesticides, since the patent reported that the compound has water Disadvantages such as poor solubility and photothermal instability have only been tested for ex vivo activity. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide phenanthroquinoxacillin alkaloid derivatives and salts thereof, and their preparation, plant virus resistance and anticancer activity.
  • the phenanthroquinone hydrazide alkaloid derivatives and salts thereof of the present invention have good water solubility and photothermal stability, and exhibit excellent living anti-plant virus and anti-cancer activity in vitro.
  • the phenanthronyquinidine alkaloid derivative of the present invention is a compound having the structure represented by the following formula (I):
  • the salt of the phenanthroquinone hydrazide alkaloid derivative of the present invention is a compound having the structure represented by the following formula (II)
  • the carboxylic acid 1 is substituted with the substituted aldehyde 2 and esterified to obtain 3, and then oxidatively coupled with FeCl 3 and water.
  • the phenanthroic acid 4 is obtained, the acid 4 is reacted with the lithium salt of 2-pyridine to obtain 5, the catalytic hydrogenation is 6 or 7, the compound 6 is dehydroxylated by triethylsilane to obtain 8, and the compound is dehydroxylated by triethylsilane.
  • Catalytic hydrogenation gave 8 and finally compound 8 was subjected to Pictet-Spengler ring-closing reaction to give the title compound Ia (part compound required protection and further deprotection as in the preparation of compound Ia-9 in the examples).
  • the phenanthroquinone hydrazide alkaloid derivative (I) of the present invention can be produced as follows (Scheme 2): First, compound Ia is demethylated under boron tribromide conditions, and then corresponding acid chloride or halogenated hydrocarbon Reaction gives compound Ib.
  • the phenanthronyquinidine alkaloid derivative (I) of the present invention can be produced as follows (Scheme 3): First, compound Ia is demethylated under boron tribromide condition, and then reacted with benzyl chloroformate to obtain a compound. Ib, finally hydrogenated by palladium on carbon to give compound Ic.
  • the phenanthronyquinidine alkaloid derivative (I) of the present invention can be produced as follows (Scheme 4): Intermediate 8 is reacted with the corresponding aldehyde via Pictet-Spengler to obtain the target compound Id (some compounds are still needed) Reduced by lithium tetrahydrogen aluminum).
  • the salt (II) of the phenanthroquinone hydrazide alkaloid derivative of the present invention can be produced as follows (Scheme 5): the phenanthroquinone piracetin alkaloid derivative (I) is reacted with the corresponding acid. Salt (11).
  • R 1 and R 2 represent hydrogen, one to four halogen atoms, one to four 1-6 carbon alkoxy groups, one to four hydroxyl groups, one to four ester groups, one to two 0CH 2 0, one Up to two OCH 2 CH 2 0, 1 - 6 carbocarbonyl, 1 - 10 carbon alkoxycarbonyl, 1 - 10 carbon benzyloxycarbonyl, 1 - 10 carbon benzylamine carbonyl, 1 - 10 carboalkylamine carbonyl;
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an ester group, an amide group, a hexacarbonyl alkoxy group, a 1,4-carbon alkylcarbonyloxy group, a 1,4-carbon alkoxycarbonyloxy group, and 1 a 10-carbon nitrogen-containing heterocycle, a 1-10 carbon-oxygen heterocycle, a 1-10 carbon-containing heterocycle, and a stereoisomer of the above compound;
  • R represents one to four hexadecanoalkoxy groups, one to four ester groups, hexadecacarbonylcarbonyl group, 1-10 carbon alkoxycarbonyl group, 1-10 carbon benzyloxycarbonyl group, 1-10 carbon benzylamine a carbonyl group, a 1-10 carbon alkylamine carbonyl group;
  • HX stands for inorganic acid and organic acid.
  • HX stands for inorganic acid, it is selected from the following inorganic acids: HC1, HBr, HI.
  • HX stands for organic acid, it is selected from the following organic acids: dichloroacetic acid, trifluoro Acetic acid, propionic acid, butyric acid, malonic acid, oxalic acid, adipic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trans-ferulic acid, salicylic acid, malic acid, succinic acid, p-hydroxybenzene Formic acid, lactic acid, caffeic acid, chlorogenic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, 5-sulfosalicylic acid, fumaric acid, gluconic acid, itaconic acid, sorbic acid.
  • the above preferred compounds have outstanding advantages compared with the known phenanthroquinone pirimidin derivatives and their salts, and are specifically manifested in: (1) light and thermal stability are significantly enhanced, and irradiation with a fluorescent lamp or temperature control under the same conditions is 80 °. After 24 hours, C was detected by nuclear magnetic resonance, and the above compounds did not change, while the control sample (i-Cryptopleurine was mostly decomposed. (2) Water solubility was enhanced, and control sample (i?)-Cryptopleurine was hardly soluble in water, and preferred compounds were preferred. Water solubility is improved by salt formation or introduction of modifying groups. The above two points play a crucial role in the application of the compound to pesticides. The above preferred compounds not only exhibit higher anti-TMV in vitro activity, but also exhibit Very good anti-TMV in vivo activity, its activity is significantly better than the commercial variety Ningnanmycin. The above preferred compounds simultaneously exhibit particularly excellent anticancer activity.
  • the preferred compound of the invention 6-hydroxy-2,3-dimethoxy-phenanthrene-[9,10-b]-quinoxacillin (Ia-9), has good water solubility compared to (i-Cryptopleurine) , the advantages of good photothermal stability, under the same conditions, irradiated with fluorescent lamps or controlled at 80 ° C for 24 hours and then detected by nuclear magnetic, 6-hydroxy-2,3-dimethoxy-phenanthrene-[9, 10-b There was no change in the quinazocillin (Ia-9), and most of the (i?)-Cryptopleurine had been decomposed.
  • (i?)-Cryptopleurine was insoluble in water
  • 6-hydroxy-2,3-dimethoxy -Phenanthrene-[9,10-b]-quinoxacillin (Ia-9) is soluble in water.
  • Preferred compound Ia-9 not only exhibits particularly excellent anti-TMV activity, but also exhibits excellent activity.
  • the anti-TMV activity is significantly better than the commercial variety Ningnanmycin.
  • the compound Ia-9 exhibits particularly excellent anticancer activity.
  • the phenanthronyquinidine alkaloid derivative (I) of the present invention and its salt (II) exhibit particularly excellent anti-plant virus activity and are excellent for inhibiting tobacco mosaic virus (TMV). These compounds also showed good anticancer activity and inhibited human lung adenocarcinoma A-549 and human leukemia HL-60. detailed description
  • Example 1 Synthesis of phenanthroquinone oxacillin alkaloid derivative I-a-1 ⁇ I-a-13
  • the total yield of the two steps is 51%, melting point 183-184 °C; 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) ⁇ 3.66 (s, 3 ⁇ ), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.60-6.62 ( m, 2H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
  • Method 2 Add 4.5 g (10 mmol) of [(6,7-dimethoxy-3-benzyloxy)-9-phenanthryl]-2-pyridylmethanone in 100 mL vial, 100 mL Glacial acetic acid, 0.4 g Pd/C, was reacted at room temperature for 24 h at atmospheric pressure, and the raw materials and intermediates disappeared by TLC; heating for 48 h, TLC detected the reaction completely, the solvent was spun out, and the solution was treated with sodium hydroxide solution. The organic phase was extracted three times with dichloromethane, and the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated. g, yield 60%; Melting point 142-144.
  • the solution was simultaneously added with a 20% aqueous sodium carbonate solution to maintain the pH of the reaction system at 8-9, and after the addition was completed, the reaction was carried out for 3 hours. It was extracted with ethyl acetate, washed three times with water, and washed six times with brine.
  • Example 3 2,3,6,7-tetramethoxy-phenanthrene-[9,10-b]-quinoxacillin-9-carboxylic acid ethyl ester (Id-1) and 2,3,6, Preparation of 7-tetramethoxy-phenanthrene-[9,10-b]-quinoxacillin-9-methanol (Id-2)
  • Example 5 Physicochemical properties of phenanthroquinone alkaloid derivatives and their salts (I and II) are preferred
  • the above preferred compounds have outstanding advantages compared with the known compounds, and the specific performances are as follows: (1) The light and heat stability are obviously enhanced, and the above-mentioned conditions are detected by fluorescent lamp under the same conditions by irradiation with a fluorescent lamp or temperature control at 80 ° C for 24 hours. The compound did not change, whereas the control sample (i-Cryptopleurine was mostly decomposed. (2) Water dissolution enhanced, control sample (i-Cryptopleurine is almost insoluble in water, and preferably the compound improves water dissolution by salt formation or introduction of a modifying group) The above two points play a crucial role in the application of the compound to pesticides.
  • Example 6 Determination of anti-tobacco mosaic virus activity, the assay procedure is as follows:
  • Viral purification and concentration determination were carried out in accordance with the SOP specification for the preparation of tobacco mosaic virus in the laboratory of the elemental laboratory of Nankai University. After the crude virus extract was centrifuged twice with polyethylene glycol, the concentration was measured and stored at 4 °C for storage.
  • the original drug was dissolved in DMF to prepare a mother liquor of 1 X 10 5 g/mL, and the latter contained 1%.
  • the Tween 80 aqueous solution was diluted to the desired concentration; the Ningnanmycin preparation was diluted directly with water.
  • the 3-5 leaf stage Shanxi smoke was selected to be uniform, and the whole plant was sprayed with 3 times of treatment, and 1% was set. Tween 80 aqueous solution control. After 24 h, the leaf surface was sprinkled with emery (500 mesh), and the virus solution was extracted with a brush. The whole leaf surface was gently rubbed twice along the branch vein, and the leaf was supported by the palm of the hand. The virus concentration was 10 g/mL. After inoculation, rinse with running water. . After 3 days, the number of lesions was recorded and the control effect was calculated.
  • the 3-5 leaf stage Shanxi smoke was selected to be uniform, and the whole virus was inoculated with a whole brush to have a virus concentration of 10 g/mL. After inoculation, rinse with running water. After the leaves were dried, the whole plant was sprayed and applied, and the treatment was repeated 3 times, and 1% was set. Tween 80 aqueous solution control. After 3 days, the number of lesions was recorded and the control effect was calculated.
  • Inhibition rate (%) [(control number of spots - number of treated spots) / number of control spots] X 100%
  • Tumor cell growth inhibition was detected by sulforhodamine B (SRB) method: a certain number of different tumor cells in logarithmic growth phase were inoculated into 96-well culture plates, cultured for 24 h, and the cells were attached. At the same concentration of the test compound, three replicate wells were set for each concentration, and the corresponding vehicle control and cell-free zero-adjustment were set. After continuing to culture the cells for 72 h, the culture solution was decanted, and the cells were fixed by adding ice-cold 10% trichloroacetic acid solution, left at 4 ° C for 1 h, and washed 5 times with distilled water, and naturally dried in the air.
  • SRB sulforhodamine B
  • MTT microculture tetrozolium
  • Effective a screening method Sulfuryl Rhodamine B (SRB) protein staining method, tetraculture (tetrozolium, MTT) reduction method; cell strain: human lung adenocarcinoma A-549, human leukemia HL-60; reaction time: 72; Evaluation results: invalid: 10- 5 mol / L inhibition ratio ⁇ 50%; effective: 10- 5 mol / L inhibition rate ⁇ 50%.
  • SRB Sulfuryl Rhodamine B
  • MTT tetraculture

Abstract

提供了一种菲并喹诺里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备，抗植物病毒活性和抗癌活性。该衍生物及其盐显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒（TMV），同时表现出很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。

Description

菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、 抗植物病毒和抗癌 活性 技术领域
本发明涉及菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗 癌应用。
说
背景技术
菲并喹喏里西啶类生物碱主要存在樟科 (Lauraceae)， 葡萄科（ Vitaceae)和荨麻科 (f/rt caceae)等天然植物中。自 1948年首个菲并喹喏里西啶类生物碱 Cryptopleurine被分 离报道以来， 到目前为止仅有五个该类生物碱： (书14ai?)-Cryptopleurine Cryptopleuridine (14ai?)-Boehmeriasin A、 Boehmeriasin B禾口 (14ai?， 15R)- 15 -Hydroxy cryptopleurine被分离 发现。 尽管该类生物碱在自然界中的含量极少， 但是其良好的生物活性仍然引起了化学 家和
Figure imgf000002_0001
(14aR)-Cryptopleurine Cryptopleuridine (14aR)-Boehmeriasin A
Figure imgf000002_0002
Boehmeriasin B (14aR, 15R)-15-Hydroxycryptopleurine
WO03070166公开了菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用， 但 路线较长且条件苛刻不易重复， 且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一， 活性方面主要 集中在 KB和 HepG2两种肿瘤细胞系； WO2011049704公开了菲并喹喏里西啶衍生物的 制备方法和它们在医药上的应用， 该专利通过烯烃复分解 (RCM)反应构筑 E环， 并重点 保护了 Ci -Cryptopleurine及其 E环含氮氧的衍生物及其抗癌活性； ZL200610129555.1 公开了菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用， 由于专利中报道化合物具有水溶 解性差和光热不稳定等缺点， 仅进行了离体活性测试。 发明内容
本发明的目的是提供菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物 病毒和抗癌活性。本专利的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐具有很好的水溶解性和 光热稳定性， 表现出很好的活体抗植物病毒和离体抗癌活性。
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物是具有如下通式 (I)所示结构的化合物：
Figure imgf000003_0001
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐是具有如下通式 (II)所示结构的化合
Figure imgf000003_0002
8 l-a
首先取代羧酸 1与取代醛 2发生縮合反应并酯化后得 3， 再经 FeCl3氧化偶联并水 解得取代菲甲酸 4， 酸 4与 2-吡啶锂盐反应得 5， 催化加氢得 6或 7， 化合物 6经三乙 基硅烷脱羟基得 8， 而化合物 Ί经三乙基硅烷脱羟基再经催化氢化得 8， 最后化合物 8 经 Pictet-Spengler关环反应得到目标化合物 I-a (部分化合物需要保护和进一步脱保护基 如实施例中化合物 I-a-9的制备)。
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)可以按如下方法制备 (路线二)： 首先化合 物 I-a在三溴化硼条件下脱甲基， 再与相应的酰氯或卤代烃反应得化合物 I-b。
路线二：
Figure imgf000004_0001
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)可以按如下方法制备 (路线三)： 首先化合 物 I-a在三溴化硼条件下脱甲基，再与氯甲酸苄酯反应得化合物 I-b，最后经钯炭催化氢 化得化合物 I-c。
Figure imgf000004_0002
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)可以按如下方法制备 (路线四)： 中间体 8 与相应的醛经 Pictet-Spengler关环反应得目标化合物 I-d (部分化合物还需经四氢铝锂还 原)。
路线四：
Figure imgf000004_0003
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐 (II)可以按如下方法制备 (路线五):菲并 喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)与相应的酸反应得其盐 (11)。
路线五：
Figure imgf000005_0001
以上各通式中，
R1和 R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个 1一 6碳烷氧基、一个至四 个羟基、 一个至四个酯基、 一个至二个 0CH20、 一个至二个 OCH2CH20、 1一 6碳烷羰 基、 1一 10碳烷氧羰基、 1一 10碳苄氧羰基、 1一 10碳苄胺羰基、 1一 10碳烷胺羰基；
R3分别代表氢、 羟基、 卤素原子、 氰基、 酯基、 酰胺基、 1一 6碳烷氧基、 1一 4碳 烷基羰氧基、 1一 4碳烷氧基羰氧基、 1一 10碳含氮杂环、 1一 10碳含氧杂环、 1一 10碳 含硫杂环， 以及上述化合物的立体异构体；
R代表一个至四个 1一 6碳烷氧基、 一个至四个酯基、 1一 6碳烷羰基、 1一 10碳烷 氧羰基、 1一 10碳苄氧羰基、 1一 10碳苄胺羰基、 1一 10碳烷胺羰基；
HX代表无机酸和有机酸， HX代表无机酸时， 分别选自如下所示无机酸： HC1、 HBr、 HI, HX代表有机酸时， 分别选自如下所示有机酸： 二氯乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 丁酸、 丙二酸、 草酸、 己二酸、 樟脑磺酸、 甲烷磺酸、 对甲苯磺酸、 反式阿魏酸、 水杨 酸、 苹果酸、 琥珀酸、 对羟基苯甲酸、 乳酸、 咖啡酸、 绿原酸、 对氨基苯磺酸、 5-磺基 水杨酸、 富马酸、 葡萄糖酸、 衣康酸、 山梨酸。
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
上述优选化合物与已知菲并喹喏里西啶衍生物及其盐相比具有突出优点，具体表现 在： （1 ) 光、 热稳定性明显增强， 同等条件下用日光灯照射或控温 80 °C持续 24小时 后用核磁检测， 上述化合物没有发生变化， 而对照样品 (i -Cryptopleurine大部分已经分 解。 （2) 水溶解增强， 对照样品 (i?)-Cryptopleurine几乎不溶于水， 而优选化合物通过成 盐或引入修饰基团改善了水溶解性。上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的 作用。 上述优选化合物不仅表现出更高的抗 TMV 离体活性， 而且还表现出很好的抗 TMV 活体活性， 其活性明显优于商品化品种宁南霉素。 上述优选化合物同时表现出特 别优异的抗癌活性。
本发明的优选化合物 6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-9)与 (i -Cryptopleurine相比具有水溶解性好， 光热稳定性好的优点， 同等条件下用日光灯照 射或控温 80 °C持续 24小时后用核磁检测， 6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9， 10-b]-喹喏里西 啶 (I-a-9)没有发生变化， 而 (i?)-Cryptopleurine大部分已经分解。 （i?)-Cryptopleurine不溶 于水， 6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-9)能溶于水。 优选化合物 I-a-9 不仅表现出特别优异的抗 TMV离体活性， 而且还表现出很好的抗 TMV活体活性， 其 活性明显优于商品化品种宁南霉素。优选化合物 I-a-9同时表现出特别优异的抗癌活性。
Figure imgf000007_0001
本发明的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)及其盐 (II)显示出特别优异的抗植物病毒 活性， 能很好地抑制烟草花叶病毒 (TMV)。 该类化合物同时表现出很好的抗癌活性， 能 很好地抑制人肺腺癌 A-549和人白血病 HL-60。 具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明， 但不意味着限制本发明。 实施例 1 : 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 I-a-1 ~ I-a-13的合成
2,3-二甲氧基 -6-苄氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-8)和 6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-9)的合成：
Figure imgf000007_0002
2-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成 在 250 mL四口反应瓶中依次加入 19.6 g (0.1 mol) 3,4-二甲氧基苯乙酸、 12.2 g (0.1 mol) 4-甲氧基苯甲醛、 40 mL乙酸酐和 20 mL 三乙胺， 搅拌加热反应 20 h。 混合物冷却至 室温， 向其中加入 60 mL水后， 反应 8 h， 过滤， 用甲醇洗涤得黄色固体， 共 22.1 g， 在 1 L的四口瓶中加入上述黄色固体， 600 mL的甲醇，加入 4 g浓硫酸，加热反应 12 h。 反应液脱溶后得到棕色固体，用甲醇重结晶得到白色固体，残液加入二氯甲烷将其溶解， 用水洗涤三次， 再用饱和碳酸氢钠洗涤一次， 再用饱和食盐水洗涤一次， 加入无水硫酸 镁干燥， 过滤脱溶后柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 = 2:1)， 得到白色固体， 共计 16 g。 两步 总收率 51%, 熔点 183-184 °C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.66 (s, 3Η), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.60-6.62 (m， 2H), 6.68-6.71 (m， 1H)， 6.75 (s, 1H)， 6.95-6.98 (m， 3H), 7.67 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
3-羟基 -6,7二甲氧基 -9-菲甲酸甲酯的合成
在 1 L的单口瓶中加入 300 mL二氯甲烷， 加入 5.8 g三氯化铁， 将其置于冰浴中。 用二 氯甲烷将 9.4 g (0.03 mol) 2-(3，4-二甲氧基苯基 )-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯溶解后置于恒 压滴液漏斗中， 将其滴加入反应瓶中， 滴加完毕。 继续反应 4 h， TLC检测反应完全。 加水终止反应，用水洗涤四次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液脱溶， 柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1)，得浅黄色固体 4.8 g， 收率 51%， 熔 点 198-199。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 3 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.17 (dd， J= 8.8 Hz， J= 2.0 Hz, 1H)， 7.94-7.98 (m， 3H), 8.41 (s, 1H)， 8.47 (s, 1H)， 10.20 (s, 1H). 6,7-二甲氧基 -3-苄氧基 -9-菲甲酸甲酯的合成
在 500 mL单口瓶中加入 6.24 g (0.02 mol) 3-羟基 -6,7-二甲氧基 -9-菲甲酸甲酯， 5.1 g (0.03 mol)苄溴， 5.6 g (0.04 mol)碳酸钾， 350 mL丙酮。 加热搅拌 6 h。 TLC监测反应完全。 加水终止反应， 用二氯甲烷 (3 200 mL)萃取分液， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤一 次， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液脱溶， 柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 = 2:1)， 浓 縮得白色固体 7.4 g。 产率 90%， 熔点 136-138。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ Am (s, 3H), 4.08 (s， 3H), 4.10 (s， 3H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m， 1H)， 7.42-7.45 (m， 2H), 7.54-7.55 (m， 2H), 7.87 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.81 (s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 8.45 (s, 1H)， 8.65 (s, 1H).
6,7-二甲氧基 -3-苄氧基 -9-菲甲酸的合成
在 500 mL的单口瓶中加入 4.12 g (0.01 mol) 6,7-二甲氧基 -3-苄氧基 -9-菲甲酸甲酉旨， 2.8 g (0.05 mol)氢氧化钾， 140 mL乙醇， 140 mL水。 加热搅拌 8 h。 冷却后， 用乙醚萃取三 次， 水相滴加浓盐酸， 调节 pH = 4-5， 有大量白色固体析出， 过滤得白色固体 3.8 g。 收 率 98% 熔点 222-224。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) 3 3.91 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.39 (s， 2H), 7.55 (s， 1H), 7.99 (s， 1H), 8.28 (s， 1H), 8.38 (s， 1H), 8.47 (s， 1H), 12.88 (br, 1H). [(6,7-二甲氧基 -3-苄氧基 )-9-菲基] -2-吡啶基甲酮的合成
在 500 mL的四口瓶中加入 12.7 g (0.1 mol) 2-溴吡啶， 四氢呋喃 300 mL，通入氮气保护， 将反应瓶放入低温浴中， 向反应瓶中滴加 2.4 mol/L的正丁基锂 33.4 mL (0.08 mol)，半小 时滴加完毕， 反应液继续在低温浴中反应 4 h后， 向反应液一次性加入 7.8 g (0.02 mol) 6，7-二甲氧基 -3-苄氧基 -9-菲甲酸，使其自然升至室温， 继续搅拌 6 h。 用水终止反应， 反 应液用二氯甲烷萃取。 有机相用饱和食盐水洗涤一次， 加入无水硫酸钠干燥， 过滤， 脱 溶， 所得固体用无水甲醇洗涤后， 柱层析 (二氯甲烷： 乙酸乙酯 = 10:1)得黄色固体 5.4 g， 收率 60%，黄色固体，熔点 202-204。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.78 (s, 3Η), 4.07 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.32-7.39 (m， 2H), 7.43-7.46 (m， 2H), 7.59-7.61 (m， 2H), 7.67-7.70 (m， 1H), 7.76 (s， 1H), 7.92-7.95 (m， 2H), 8.11-8.15 (m， 3H), 8.25 (s， 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[(3-羟基 -6,7-二甲氧基) -9-菲基] -2-吡啶基甲醇的合成
在 1L的四口瓶中加入 1.8 g (4 mmol) [(6，7-二甲氧基 -3-苄氧基 )-9-菲基] -2-吡啶基甲酮， 600 mL甲醇， 0.1 g Pd/C，通入常压氢气， 机械搅拌， 轻微加热 24 h， TLC监测反应完全。 过滤脱溶，用石油醚和二氯甲烷重结晶，得到白色固体 1.2 g。收率 83%，熔点 230-231 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.27 (m， 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz 1H), 7.21-7.24 (m， 1H), 7.57-7.59 (m， 1H), 7.70-7.82 (m， 4H)， 7.90 (m， 2H), 8.47(d, J = 4.0 Hz, 1H)， 9.73 (s, 1H).
2-[(3-羟基 -6,7二甲氧基) -9-菲甲基] -吡 P定的合成
在 100 mL单口瓶中加入 0.36 g (1 mmol) [(3-羟基 -6,7-二甲氧基) -9-菲基] -2-吡啶基甲醇， 60 mL三氟乙酸， 10 mL三乙基硅烷， 安装干燥管， 加热搅拌反应 8 h。 浓縮反应液， 加 入饱和碳酸氢钠溶液， 用适量二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤一次， 加 入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶后柱层析 (二氯甲烷： 乙酸乙酯 =2:1)，得到白色色固体 0.27 g，收率 79%,熔点 235-236。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.27 (s， 2H), 7.09-7.11 (m， 1H), 7.17-7.20 (m， 1H), 7.25-7.27 (m， 1H), 7.54 (s， 1H), 7.59 (s， 1H)， 7.62-7.66 (m， 1H), 7.72-7.74 (m， 1H), 7.92 (s， 2H), 8.51 (d， J= 4.4 Hz, 1H), 9.71 (s， 1H). 2-[(3-羟基 -6,7-二甲氧基) -9-菲甲基] -哌啶的合成
方法一： 在高压釜中依次加入 1.7 g (5 mmol) 2-[(3-羟基 -6,7-二甲氧基) -9-菲甲基] -吡啶， 乙酸 150 mL。三氟乙酸 30 mL和 0.05 g PtO2，封闭高压釜， 充入 10个大气压的氢气， 室 温搅拌反应 36 h。 反应液过滤， 脱溶， 加入氢氧化钠水溶液处理， 用适量二氯甲烷萃取 三次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤后， 加入无水硫酸镁干燥， 过滤脱溶后柱层析 (二 氯甲烷： 甲醇 = 12:1)得到白色固体 1.4 g， 产率 82%;
方法二：在 250 mL的单口瓶中加入 4.5 g (10 mmol) [(6，7-二甲氧基 -3-苄氧基 )-9-菲基] -2- 吡啶基甲酮， 100 mL冰乙酸， 0.4 g Pd/C， 通入常压氢气室温反应 24 h， TLC检测原料 和中间体消失； 加热 48 h， TLC检测反应完全， 旋出溶剂， 用氢氧化钠溶液处理后， 用 适量二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤一次， 加入无水硫酸镁 干燥， 过滤， 脱溶， 柱层析 (二氯甲烷： 甲醇 = 12:1)， 得到白色固体 2.1 g， 产率 60%; 熔点 142-144。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.14-1.24 (m， 2H), 1.27-1.36 (m， 1H)， 1.45-1.48 (m， 1H), 1.57-1.60 (m， 1H), 1.68 (br, 1H), 2.42-2.47 (m， 1H), 2.78-2.80 (m， 1H)， 2.92-3.06 (m， 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.69-7.71 (m， 1H)， 7.92 (s, 1H)， 7.95 (s, 1H)， 9.71 (br, 1H); HRMS (ESI) calcd for C22H25N03 (M+H)+ 352.1907, found 352.1912.
2-[(6,7-二甲氧基 -3-苄氧基 )-10-菲甲基] -哌啶的合成
在 100 mL的四口瓶中加入 0.35 g (1 mmol) 2-[(6-羟基 -2,3-二甲氧基) -9-菲甲基]-哌啶，依 次加入 2.5 mL二碳酸二叔丁酯 ( Boc)20)、 40 mL四氢呋喃和 1.5 mL饱和碳酸氢钠溶液， 通入氮气保护， 室温反应 3 h， 加入适量水和二氯甲烷， 分出有机相， 有机相用饱和食 盐水洗涤， 加入无水硫酸镁干燥， 过滤脱溶得浅黄色固体， 将固体放入 100 mL四口瓶 中， 加入 50 mL丙酮， 0.5 mL节溴和 0.8 g碳酸钾， 通入氮气保护， 加热 3 h。 加入适量 水终止反应， 加入适量二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤， 加 入无水硫酸镁干燥， 过滤脱溶， 用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体。 在 50 mL的 四口瓶加入 20 mL的 1，4-二氧六环， 放入冰浴中， 通入干燥的氯化氢气体 2 h， 将白色 固体加入该 50 mL的四口瓶中， 冰浴条件下反应 45 min， 旋出溶剂， 得到白色固体， 加 入氢氧化钠处理， 适量二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤， 加 入无水硫酸镁干燥， 过滤脱溶后用无水乙醇重结晶得白色固体 0.16 g， 产率 36%， 熔点 70-72。C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.13-1.21 (m， 2H), 1.29-1.32 (m， 1H)， 1.44-1.47 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.78-2.80 (m， 1H), 2.90-2.93 (m， 1H), 2.98-3.03 (m， 1H), 3.95 (s， 3H), 4.04 (s， 3H), 5.36 (s， 2H), 7.26 (dd， J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m， 1H), 7.41-7.46 (m， 4H)， 7.58-7.59 (m， 2H), 7.79 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s， 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H); HRMS (ESI) calcd for C29H31N03 (M+H)+ 442.2377, found 442.2382.
2,3-二甲氧基 -6-苄氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-8)的合成
在 250 mL四口瓶中加入 1.3 g (3 mmol) 2-[(6，7-二甲氧基 -3-苄氧基 )-10-菲甲基] -哌啶， 90 mL无水乙醇， 然后依次加入 20 mL 37%的甲醛水溶液， 2.0 mL浓盐酸， 通入氮气保护， 避光加热反应 24 h。 脱溶得残渣用少量乙醇洗涤抽干得白色固体。 白色固体用氢氧化钠 处理后， 用二氯甲烷萃取后， 用饱和食盐水洗涤， 加入无水硫酸钠干燥， 过滤， 脱溶得 白色固体 1.0 g。 收率 80%， 白色固体， 熔点 222-224 °C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43-1.46 (m， 1H), 1.50-1.59 (m， 1H), 1.77-1.81 (m， 2H), 1.87-1.90 (m， 1H), 2.02-2.05 (m， 1H), 2.31-2.34 (m， 1H), 2.85-2.92 (m， 1H), 3.06-3.10 (m， 1H), 3.26-3.29 (m， 1H), 3.61-3.65 (m， 1H)， 4.05 (s， 3H), 4.08 (s， 3H), 4.44 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.27 (s， 2H), 7.24-7.26 (m， 2H), 7.34-7.37 (m， 1H), 7.40-7.44 (m， 2H), 7.53-7.55 (m， 2H), 7.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82 (s， 1H), 7.97 (s， 1H); HRMS (ESI) calcd for C3。H31N03 (M+H)+ 454.2377, found 454.2380. 6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-9)的合成 在 100 mL的四口瓶中加入 0.04 g (0.08 mmol)2，3-二甲氧基 -6-苄氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里 西啶 (I-a-8)，加入 0.1 g Pd/C,加入 50 mL四氢呋喃，通入常压氢气避光反应，搅拌 36 h， 过滤脱溶， 得到浅粉色固体 0.02 g， 产率 70%， 熔点 188-190 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- e) δ 1.32-1.40 (m， 2Η), 1.57-1.60 (m， IH), 1.69-1.79 (m， 2H), 1.93-1.95 (m， 1H)， 2.11-2.23 (m， 2H), 2.66-2.72 (m， IH), 3.04-3.08 (m， IH), 3.39-3.43 (m， 1H),3.92 (s， 3H), 3.98 (s， 3H), 4.10-4.11 (m， IH), 4.30 (d， J = 15.6 Hz, IH), 7.07-7.09 (m， IH), 7.24 (s， 1H)， 7.70-7.72 (m， IH), 7.91 (s， IH), 7.94 (s， IH), 9.65 (s， IH); HRMS (ESI) calcd for C23H25N03 (M+H)+ 364.1907, found 364.1911.
化合物 I-a-l~ I-a-7和化合物 I-a-10~ I-a-11通过重复上述类似的方法制备：
2,3-二甲氧基 -6,7-亚甲二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-1)
产率 86%。 白色固体， 熔点 276-278。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.58 (m, 2H), 1.75-1.80 (m， 2H), 1.87-1.90 (m， IH), 2.02-2.06 (m， IH), 2.26-2.33 (m， IH), 2.36-2.42 (m， 1H)， 2.85-2.92 (m， 1H)， 3.09-3.14 (m， 1H)， 3.25-3.30 (m， 1H)， 3.57 (d, J= 15.2 Hz, 1H)， 4.05 (s， 3H), 4.09 (s， 3H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, IH), 6.08 (s， 2H), 7.22 (s， IH), 7.23 (s， 1H)， 7.78 (s, IH), 7.88(s, IH); HRMS (ESI) calcd for C24H25N04 (M+H)+ 392.1856, found 392.1854.
6,7-二甲氧基 -2,3-亚甲二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-2)
产率 90%。 白色固体， 熔点 239-241。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.57 (m， 2Η), 1.72-1.90 (m， 3H), 2.00-2.03 (m， IH), 2.27-2.39 (m， 2H), 2.84-2.91 (m， IH), 3.05-3.10 (m， 1H)， 3.27-3.30 (m， IH), 3.59 (d, J = 15.2 Hz, IH), 4.04 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (d， J = 15.2 Hz, IH), 6.08-6.09 (m, 2H), 7.11 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.86 (s, IH); HRMS (ESI) calcd for C24H25N04 (M+H)+ 392.1856, found 392.1859.
2,3-亚甲二氧基 -6,7-亚甲二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-3)
产率 60% 白色固体， 熔点 289-291。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.41-1.55 (m， 2Η), 1.74-1.80 (m， 2H), 1.86-1.89 (m， IH), 2.00-2.03 (m， IH), 2.25-2.38 (m， 2H), 2.82-2.89 (m， 1H)， 3.03-3.08 (m， IH), 3.24-3.27 (m， IH), 3.55 (d, J = 15.6 Hz, IH), 4.30 (d， J = 15.6 Hz, IH), 6.07-6.08 (m， 4H)， 7.19 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.80 (s, IH); HRMS (ESI) calcd for C23H21N04 (M+H)+ 376.1543, found 376.1545.
6,7-二甲氧基 -2,3-亚乙二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-4)
产率 48%。 白色固体， 熔点 256-258。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.45-1.56 (m, 2Η), 1.80-1.90 (m， 3H), 2.01-2.04 (m， IH), 2.30-2.38 (m， 2H), 2.84-2.90 (m， IH), 3.05-3.10 (m， 1H)， 3.25-3.28 (m， IH), 3.53-3.57 (m， IH), 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 4.39 (s， 4H)， 7.21 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.79 (s， 1H)， 7.94 (s， IH); HRMS (ESI) calcd for C25H27NO4 (M+H)+ 406.2013, found 406.2011.
2，3-亚乙二氧基 -6，7-亚乙二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-5) 产率 50%。 白色固体， 熔点 243-245。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.46-1.55 (m, 2Η), 1.81-1.89 (m， 3H), 2.00-2.03 (m， IH), 2.32-2.38 (m， 2H), 2.84-2.90 (m， IH), 3.05-3.10 (m， 1H)， 3.28-3.31 (m， IH), 3.56-3.60 (m， IH), 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.35 (d, J = 16.0 Hz, IH), 4.39 (s, 4H)， 7.10 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.93 (s, IH); HRMS (ESI) calcd for C25H25N04 (M+H)+ 406.2013, found 406.2014.
2,3-二甲氧基 -6,7-亚乙二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-6)
产率 40%。 白色固体， 熔点 248-249。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44-1.54 (m, 2Η), 1.79-1.88 (m， 3H), 1.98-2.01 (m， IH), 2.29-2.36 (m， 2H), 2.79-2.86 (m， IH), 3.00-3.04 (m， 1H)， 3.24-3.26 (m， IH), 3.49-3.53 (m， IH), 4.29 (d, J = 16.0 Hz, IH), 4.37 (s， 8H)， 7.22 (s， 1H)， 7.33 (s， IH), 7.86 (s， IH), 7.87 (s， IH); HRMS (ESI) calcd for C25H27N04 (M+H)+ 404.1856, found 404.1855.
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-7)
产率 90%。白色固体，熔点 251-253 °C (文献值 [23]： 198-201 °C); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44-1.60 (m， 2Η), 1.78-1.91 (m， 3H), 2.03-2.06 (m， IH), 2.33-2.39 (m， 2H), 2.87-2.94 (m， IH), 3.08-3.12 (m， IH), 3.29-3.32 (m， IH), 3.58-3.62 (m， IH), 4.04 (s， 3H), 4.05 (s， 3H), 4.11 (s， 6H)， 4.36(d, J= 15.6 Hz, IH), 7.12 (s， IH), 7.24 (s， IH), 7.808-7.812 (m 2H); HRMS (ESI) calcd for C25H29N04 (M+H)+ 408.2169, found 408.2170.
2，3-二甲氧基 -6-环丙基甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-10)
产率 80%。 白色固体， 熔点 231-233。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.42-0.46 (m, 2Η), 0.70-0.74 (m， 2H), 1.34-1.42 (m， 1H)， 1.43-1.59 (m， 2H), 1.82-1.91 (m， 3H), 2.03-2.06 (m， IH), 2.29-2.42 (m， 2H), 2.88-2.94 (m， IH), 3.08-3.14 (m， IH), 3.28-3.31 (m， 1H)， 3.64-3.67 (m， IH), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.06 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz, IH), 7.25 (s， IH), 7.77-7.79 (m， IH), 7.89-7.93 (m， 2H); HRMS (ESI) calcd for C27H31N03 (M+H)+ 418.2377, found 418.2381.
2，3，6，7-四乙氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-11)
白色固体，收率 94.6%，熔点 242-243。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43-1.59 (m， 14H), 1.82-1.90 (m， 3H), 2.02-2.05 (m， IH), 2.32-2.42 (m， 2H), 2.88-2.93 (m， 1H)， 3.08-3.13 (m， IH), 3.29-3.31 (m， IH), 3.58-3.62 (m， IH), 4.22-4.34 (m， 8H)， 4.37 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.15 (s， IH), 7.27 (s， 2H), 7.85 (s， IH), 7.86 (s， IH); HRMS (ESI) calcd for C29H37NO4 (M+H)+ 464.2795, found 464.2799.
实施例 2: 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 I-b-l~ I-b-7和 I-c-l的合成
2,3,6,7-四苄氧羰酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-1)和 2,3,6,7-四羟基-菲 -[9,10-b]- 喹喏里西啶 (I-c-l)的制备
Figure imgf000013_0001
2,3,6,7-四苄氧羰酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-1)的合成
在 250 mL 的单口瓶中加入 0.4 g (1 mmol) 2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-7), 80 mL二氯甲烷， 安装恒压滴液漏斗和干燥管， 在恒压滴液漏斗中加入 20 mL 二氯甲烷和 3 mL三溴化硼， 将反应瓶放入低温浴中， 搅拌反应， 滴加三溴化硼的二氯 甲烷溶液。 滴加完毕后， 反应 36 ho 加入甲醇， 旋出反应液， 加入 60 mL水和 60 mL 四氢呋喃使残渣溶解， 倒入 250 mL的四口瓶中， 通入氩气保护， 滴加 20%的碳酸钠水 溶液， 使反应体系 pH保持在 8-9， 温度保持在 10-15 °C， 加入 0.1 g四正丁基溴化铵， 反应 0.5 h， 滴加含 0.6 mL氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液， 同时滴加 20%的碳酸钠水溶液， 使反应体系的 pH值保持在 8-9， 滴加完毕后， 反应 3 h。 加入乙酸乙酯萃取， 用水洗涤 三次， 用饱和食盐水洗涤六次。 加入无水硫酸钠干燥， 过滤脱溶， 用乙醇洗涤后， 再用 乙酸乙酯洗涤， 最后用无水乙醚洗涤抽干得到白色固体 0.55 g， 收率 61.1%， 熔点 142-144 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.36-1.41 (m， 2H), 1.56-1.62 (m， 1H)， 1.71-1.80 (m， 2H), 1.94-1.96 (m， 1H)， 2.14-2.20 (m， 1H)， 2.29-2.33 (m， 1H)， 2.72-2.8 (m， 1H), 3.12-3.17 (m， 1H)， 3.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H)， 4.34 (d, J = 16 Hz, 1H)， 5.3 (s, 8H)， 7.39-7.44 (m， 20H), 8.0 (s， 1H), 8.1 (s， 1H), 8.9 (s， 2H); HRMS (ESI) calcd for C53H46N012 (M+H)+ 888.3015, found 888.3019.
2,3,6,7-四羟基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-c-1)的合成
在 1 L的四口瓶中加入 0.4 g (0.5 mmol) 2，3，6，7-四苄氧羰酰氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-1), 400 mL四氢呋喃， 0.1 g钯碳， 通入常压氢气， 反应 48 h， 过滤后， 脱溶， 加 入四氢呋喃， 过滤抽干得白色固体 0.12 g，收率 75%， 160 °C变红， 249-252 °C融化； 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.34-1.40 (m， 2H), 1.56-1.64 (m， 1H), 1.70-1.80 (m， 2H), 1.94-1.96 (m， 1H), 2.14-2.19 (m， 1H), 2.23-2.28 (m， 1H), 2.58-2.62 (m， 1H), 2.92-2.96 (m， 1H), 3.14 (m， 1H), 3.27-3.33 (m， 1H) 4.13 (d, J= 16 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.66 (s， 1H)， 7.67 (s, 2H), 9.28-9.35 (br, 4H); HRMS (ESI) calcd for C21H21N04 (M+H)+ 352.1543, found 352.1542.
化合物 I-b-2~ I-b-7通过重复上述类似的方法制备：
2，3，6，7-四乙氧羰酰氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-2)
白色固体，收率 69.8%，熔点 222-223。C， 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.40-1.57 (m， 14H), 1.81-1.90 (m， 3H), 2.01-2.05 (m， 1H), 2.32-2.39 (m， 2H), 2.92 (br, 1H), 3.09-3.12 (m， 1H)， 3.27 (br, 1H), 3.59-3.63 (m， 1H), 4.35-4.40 (m， 9H)， 7.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.38-8.39 (m， 2H); HRMS (ESI) calcd for C33H37N012 (M+H)+ 640.2389, found 640.2385.
2，3，6，7-四乙酰氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-3)
白色固体， 收率 39.2%, 259。C变黄， 280-282。C融化； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.53 (m， 2H), 1.75-1.89 (m， 3H), 1.99-2.02 (m， 1H), 2.25-2.29 (m， 2H), 2.37 (s， 12H), 2.85-2.92 (m， 1H)， 3.07-3.11 (m， 1H)， 3.24-3.26 (m， 1H)， 3.58-3.61 (m， 1H)， 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.66 (s， 1H), 7.78 (s， 1H), 8.29 (m， 2H); HRMS (ESI) calcd for C29H29N08 (M+H)+ 520.1966, found 520.1969.
2，3，6，7-四苯甲酰氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-4)
收率 68.4%。 黄色固体， 257 °C红色， 259-262 °C 融化； 1H NMR (400 MHz, CDC13) 3 1.44-1.58 (m， 2H), 1.80-1.90 (m， 3H), 2.02-2.05 (m， 1H), 2.32-2.42 (m， 2H), 2.92-2.99 (m， 1H), 3.15-3.19 (m， 1H)， 3.26-3.29 (m， 1H)， 3.64-3.68 (m， 1H)， 4.41 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 7.35-7.40 (m， 8H)， 7.52-7.57 (m， 4H)， 7.90 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09-8.11 (m， 8H)， 8.56 (br, 2H); HRMS (ESI) calcd for C49H37N08 (M+H)+ 768.2592, found 768.2588.
2，3，6，7-四叔丁酰氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-5)
收率 56.6%。黄色固体， 240。C变红， 252-254。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.43 (m， 38Η), 1.80-1.90 (m， 3H), 2.02-2.05 (m， 1H), 2.32-2.40 (m， 2H), 2.88-2.94 (m， 1H)， 3.10-3.14 (m， 1H), 3.28-3.30 (m， 1H), 3.61-3.64 (m， 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (s， 1H), 7.71 (s， 1H), 8.198-8.202 (m， 2H); HRMS (ESI) calcd for C41H53N08 (M+H)+ 688.3844, found 688.3840.
2，3，6，7-四 (二甲基氨基甲酰氧基) -菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-6)
白色固体， 收率 48.4%, 240。C变黄， 259-262。C融化； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.48-1.49 (m， 2H), 1.75-1.81 (m， 3H), 2.03-2.05 (m， 1H), 2.81-3.36 (m， 30H), 4.51 (br, 1H)， 7.75 (s， 1H), 7.84 (s， 1H), 8.63 (s， 2H); HRMS (ESI) calcd for C33H41N508 (M+H)+ 636.3028, found 636.3035.
2，3，6，7-四 (2-乙氧基 -2-氧代乙氧基) -菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-b-7)
白色固体， 收率 62.1%， 熔点 136-139 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.24-1.27 (m, 12H), 1.39 (br, 2H), 1.60-1.62 (m， 1H), 1.71-1.80 (m， 2H), 1.94-1.96 (m， 1H), 2.14-2.25 (m， 2H), 2.65-2.72 (m， 1H), 3.03-3.07 (m， 1H), 3.15-3.17 (m， 1H), 3.34-3.39 (m， 1H), 4.20-4.28 (m， 9H)， 5.00 (s, 4H)， 5.08 (s, 4H)， 7.18 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.02 (s, 2H); HRMS (ESI) calcd for C37H45N012 (M+H)+ 696.3015, found 696.3015.
实施例 3 : 2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲酸乙酯 (I-d-1)和 2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲醇 (I-d-2)的制备
Figure imgf000015_0001
l-d-1 l-d-2
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲酸乙酯 (I-d-1)的合成
在 100 mL的四口瓶中加入0.8 § (2 1^^1) 2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-哌啶， 60 mL乙 腈， 通入氩气保护， 加入 2.6 mL 50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液， 加入 0.1 mL冰乙酸。 室 温搅拌反应 24 h。 加入饱和碳酸氢钠溶液处理， 用二氯甲烷萃取， 用饱和碳酸氢钠洗涤 两次，再用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤脱溶，得到黄色固体 0.9 g， 收率 83.3%, 熔点 167-169。C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.54 (m， 2H), 1.76-1.85 (m， 3H), 2.11-2.13 (m， 1H)， 2.50 (br, 1H)， 2.90-2.95 (m， 1H)， 3.29-3.38 (m， 2H), 3.45-3.56 (m， 1H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.10-4.12 (m， 6H)， 4.16-4.22 (m， 2H), 5.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (s, 2H); HRMS (ESI) calcd for C28H33N06 (M+H)+ 480.2381, found 480.2383.
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲醇 (I-d-2)的合成
在 100 mL的四口瓶中加入 0.47 g (1 mmol) 2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 -9- 甲酸乙酯 (I-d-l)， 50 mL四氢呋喃， 通入氩气保护， 放入 0 °C的低温浴中， 加入 0.1 g 四氢铝锂， 搅拌反应 1.5 h。加水终止反应， 加入二氯甲烷萃取， 有机相用饱和食盐水洗 涤一次， 加入无水硫酸钠干燥， 过滤脱溶， 用石油醚洗涤后抽干得到黄色固体 0.34 g， 收率 77.3%, 熔点 197-199。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.54-1.70 (m， 5H)， 1.92-1.93 (m， 1H), 2.74-2.75 (m， 2H), 2.88-2.92 (m， 1H), 3.01-3.06 (m， 1H), 3.46-3.48 (m， 1H), 3.65-3.67 (m， 1H), 3.79-3.80 (m， 1H), 3.94 (br, 6H)， 4.01-4.02 (m， 6H)， 4.34 (br, 1H)， 4.66 (br, 1H), 7.33-7.38 (m， 2H), 8.00-8.01 (m， 2H); HRMS (ESI) calcd for C26H31N05 (M+H)+ 438.2275, found 438.2276.
实施例 4: 菲并喹喏里西啶衍生物的盐 II-1~ 11-19的制备
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-7)的合成
Figure imgf000015_0002
在 100 mL的四口瓶中加入 0.41 g (1.0 mmol) 2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (I-a-7), 向其中加入 30 mL二氯甲烷和 30 mL乙醇， 再加入 1 mL37%浓盐酸， 通入氮气 保护， 加热回流 6 h， 旋除溶剂， 用无水乙醇洗涤抽干得白色固体 0.4 g， 产率 90.9%， 熔点 255-257。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.61 (br， 1Η), 1.83-1.96 (m， 4H)， 2.21-2.25 (m， 1H)， 3.15-3.22 (m， 2H), 3.47-3.55 (m， 2H), 3.73-3.76 (m， 1H)， 3.97 (s， 3H), 3.98 (s, 3H), 4.05 (s, 6H)， 4.40-4.46 (m, 1H), 5.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.06 (s， 1H), 8.07 (s， 1H), 11.32 (br, 1H).
化合物 Π-1~ II-6和 II-8~ 11-19通过重复上述步骤完成
2，3，6-三甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-1)
白色固体， 产率 94%， 熔点 236-238 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.64-1.68 (m， 1H)， 1.85-2.00 (m， 4H)， 2.28-2.32 (m， 1H)， 3.21-3.28 (m， 2H), 3.58-3.61 (m， 2H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.53-4.59 (m, 1H ), 5.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 7.37 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H)，
8.21 (s, 1H)， 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 11.31 (br, 1H).
2，3-二甲氧基 -6，7-亚甲二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-2)
产率 83%。 白色固体， 熔点 270-273。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.60-1.62 (m， 1H), 1.78-1.94 (m， 4H)， 2.22-2.25 (m， 1H), 3.14-3.21 (m， 2H), 3.51-3.55 (m， 2H), 3.69-3.72 (m， 1H), 3.97 (s， 3H), 4.03 (s， 3H), 4.38-4.43 (m， 1H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H)，
6.22 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.27 (br, 1H).
6，7-二甲氧基 -2，3-亚甲二氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-3)
产率 82%。 白色固体， 熔点 261-264。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.60-1.66 (m， 1H), 1.73-1.81 (m， 1H), 1.89-2.00 (m， 3H), 2.22-2.25 (m， 1H), 3.09-3.23 (m， 2H), 3.48-3.57 (m， 2H), 3.75-3.77 (m， 1H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.45-4.51 (m， 1H), 5.02 (d， J= 16.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.94 (br, 1H).
6-羟基 -2，3-二甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-4)
产率 93.1%。白色固体，熔点 234-237。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.59-1.65 (m， 1H), 1.73-1.83 (m， 5H)， 2.24-2.28 (m， 1H), 3.09-3.13 (m， 1H), 3.51-3.61 (m， 2H), 3.74-3.77 (m， 1H), 3.97 (s， 3H), 4.02 (s， 3H), 4.49-4.55 (m， 1H), 4.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.33 (s, 1H)， 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H)， 7.98 (s, 1H)， 8.04 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 9.91 (s, 1H)， 10.67 (br, 1H).
2，3，6，7-四羟基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-5)
白色固体，收率 66.7%， 172 °C变红， 269-273 °C融化； 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.55-1.61 (m， 1H), 1.70-1.79 (m， 1H), 1.86-1.94 (m， 3H), 2.20-2.23 (m， 1H), 2.95-3.02 (m: 1H), 3.13-3.20 (m， 1H), 3.30-3.31 (m， 1H), 3.47 (br, 1H), 3.75 (m， 1H), 4.36-4.40 (m， 1H) 4.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.07 (s， 1H), 7.20 (s， 1H), 7.73 (s， 1H), 7.76 (s， 1H), 9.37 (s， 1H)， 9.43 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.71 (br, 1H).
2，3，6，7-四乙氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (Π-6)
白色固体， 收率 91%， 熔点 236-237。C; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.42-1.46 (m， 12H), 1.55-1.60 (m， 1H), 1.77-1.98 (m， 4H)， 2.17-2.20 (m， 1H), 3.10-3.17 (m， 2H), 3.39 (m， 1H)， 3.45-3.46 (m， 1H), 3.70-3.73 (m， 1H), 4.20-4.37 (m， 9H)， 4.92 (d, J= 14.4 Hz, 1H)， 7.18 (s， 1H), 7.28 (s， 2H), 8.03 (s， 1H), 8.04 (s， 1H)， 11.38 (br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶氢溴酸盐 (Π-8)
产率 88.6%。白色固体，熔点 266-268。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.60-1.66 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.19-3.27 (m， 1H), 3.55-3.59 (m， 1H), 3.81-3.84 (m， 1H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.05 (br, 6H)， 4.47-4.54 (m， 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H), 10.16(br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶氢碘酸盐 (Π-9)
产率 88.6%。黄色固体，熔点 259-262。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.59-1.64 (m， 1H)， 1.80-2.00 (m， 4H)， 2.21-2.25 (m， 1H)， 3.15-3.22 (m， 2H), 3.44-3.54 (m， 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.05 (s, 6H)， 4.40-4.46 (m, 1H), 5.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 8.06 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 11.32 (br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶二氯乙酸盐 (11-10)
产率 55.6%。白色固体，熔点 218-221。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.51-1.60 (m， 1H), 1.74-1.93 (m， 4H)， 2.15-2.18 (m， 1H), 3.03-3.13 (m， 2H), 3.40-3.45 (m， 2H), 3.69-3.71 (m， 1H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (br, 6H)， 4.29-4.32 (m， 1H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.94 (s， 1H), 7.18 (s， 1H), 7.29 (s， 1H), 8.04 (s， 1H), 8.05 (s， 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶三氟乙酸盐 (11-11)
产率 83%。 黄色固体， 熔点 241-244。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.59-1.65 (m， 1H), 1.68-1.82 (m， 2H), 1.89-1.92 (m， 1H), 1.98-2.02 (m， 1H), 2.24-2.28 (m， 1H)， 3.07-3.14 (m， 1H), 3.20-3.22 (m， 1H), 3.52-3.57 (m， 2H), 3.80-3.83 (m， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (br, 6H)， 4.47-4.52 (m， 1H), 5.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.06 (s， 1H), 8.07 (s， 1H), 10.34 (br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶对甲苯磺酸盐 (11-12)
产率 69%。 白色固体， 熔点 204-205。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.58-1.79 (m， 3H), 1.88-1.91 (m， 1H), 1.97-2.01 (m， 1H), 2.24 (br, 4H)， 3.04-3.11 (m， 1H), 3.17-3.25 (m， 1H), 3.50-3.54 (m， 2H), 3.80-3.83 (m， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.97 (s， 3H), 4.06 (s， 6H)， 4.45-4.51 (m， 1H), 5.05 (d， J = 15.6 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m， 2H), 7.20 (s， 1H), 7.30 (s， 1H)， 7.41-7.43 (m， 2H), 8.07 (s， 1H), 8.08 (s， 1H), 9.94 (br, 1H). 2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶水杨酸盐 (Π-13)
产率 72.7%。白色固体，熔点 236-240。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.54-1.60 (m， 1Η)， 1.67-1.78 (m， 2Η), 1.86-1.93 (m， 2H), 2.17-2.20 (m， 1H)， 2.97-3.10 (m， 2H), 3.43-3.48 (m， 2H), 3.66 (br, 1H), 3.96 (s, 6H)， 4.04 (s, 6H)， 4.22-4.29 (m， 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.61-6.68 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (D)酒石酸盐 (11-14)
产率 66.7%。白色固体，熔点 234-238。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.42-1.53 (m， 2H), 1.65-1.68 (m， 1H), 1.79-1.84 (m， 2H), 2.04-2.07 (m， 1H), 2.45-2.50 (m， 1H), 2.67 (br, 1H), 2.83-2.90 (m， 1H), 3.22-3.27 (m， 1H), 3.36-3.39 (m， 1H), 3.74-3.78 (m， 1H), 3.94 (s, 6H)， 4.03 (s, 6H)， 4.11 (s, 2H )， 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.02 (s， 1H)， 8.03 (s, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶甲烷磺酸盐 (11-15)
产率 56.4%。白色固体，熔点 246-249。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.59-1.67 (m， 1H), 1.70-1.84 (m， 2H), 1.89-1.92 (m， 1H), 1.99-2.02 (m， 1H), 2.25 (br, 1H), 2.28 (s， 3H), 3.06-3.14 (m， 1H), 3.18-3.27 (m， 1H), 3.54-3.58 (m， 2H), 3.80-3.83 (m， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.97 (s， 3H), 4.05 (s， 6H)， 4.48-4.54 (m， 1H), 5.06 (d， J = 16 Hz, 1H), 7.20 (s， 1H), 7.32 (s， 1H)， 8.06 (s， 1H), 8.07 (s， 1H), 9.99 (br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶柠檬酸盐 (11-16)
产率 54.9%。白色固体，熔点 240-243。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.51-1.62 (m， 2H), 1.70-1.72 (m， 1H)， 1.85-1.91 (m， 2H), 2.13-2.16 (m， 1H)， 2.55-2.64 (m， 4H)， 2.83(br, 1H)， 2.94-3.00 (m， 1H)， 3.06-3.11 (m， 1H)， 3.37-3.41 (m， 1H)， 3.54-3.57 (m， 1H)，
3.95 (s， 6H)， 4.04 (s， 6H)， 4.10-4.13 (m， 1H), 4.77-4.80 (m， 1H), 7.18 (s， 1H), 7.29 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H), 8.05 (s， 1H), 11.03 (br, 3H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶 (D)樟脑磺酸盐 (11-17)
产率 73%。白色固体，熔点 289-292。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 0.68 (s, 3H), 0.97 (s， 3H), 1.15-1.24 (m， 2H), 1.60-1.68 (m， 1H), 1.73-1.82 (m， 4H)， 1.88-1.92 (m， 2H), 2.00-2.02 (m， 1H), 2.17-2.23 (m， 1H), 2.26-2.34 (m， 2H), 2.56-2.64 (m， 1H), 2.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.07-3.15 (m， 1H), 3.20-3.28 (m， 1H), 3.56-3.60 (m， 2H), 3.80-3.83 (m， 1H)，
3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 6H)， 4.51-4.57 (m， 1H), 5.06 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H)， 7.32 (s， 1H), 8.06 (s， 1H), 8.08 (s， 1H), 9.99 (br, 1H).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶苹果酸盐 (11-18)
产率 60.8%。白色固体，熔点 240-242。C， 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.44-1.54 (m， 2H), 1.66-1.72 (m， 1H), 1.82-1.85 (m， 2H), 2.07-2.10 (m， 1H), 2.35-2.40 (m， 1H)， 2.54-2.62 (m， 2H), 2.80 (br, 1H), 2.86-2.92 (m， 1H), 3.28-3.32 (m， 1H), 3.41-3.45 (m， 1H)， 3.85-3.90 (m， IH), 3.94 (s, 6H)， 4.03 (s, 6H)， 4.05-4.09 (m， IH), 4.62 (d， J = 16 Hz, IH), 7.18 (s， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.04 (s, IH).
2，3，6，7-四甲氧基-菲 -[9，10-b]-喹喏里西啶马来酸盐 (11-19)
产率 88.5%。白色固体，熔点 251—253。C, 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) ^ 1.58-1.77 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, IH), 1.99-2.02 (m, IH), 2.23-2.26 (m， IH), 3.04-3.11 (m， IH), 3.15-3.21 (m， 1H)， 3.49-3.54 (m， 2H), 3.78-3.80 (m， 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.97 (s， 3H), 4.05 (s, 6H)， 4.43-4.47 (m， IH), 5.03 (d, J= 16 Hz, IH), 6.03 (s, 2H), 7.19 (s, IH), 7.31 (s, IH), 8.06 (s, 1H)， 8.07 (s, IH).
实施例 5 : 优选菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐（I和 II ) 的理化
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
上述优选化合物与已知化合物相比具有突出优点， 具体表现在： （1)光、热稳定性明 显增强， 同等条件下用日光灯照射或控温 80 °C持续 24小时后用核磁定性检测， 上述 化合物没有发生变化， 而对照样品 (i -Cryptopleurine大部分已经分解。 （2)水溶解增强， 对照样品 (i -Cryptopleurine几乎不溶于水， 而优选化合物通过成盐或引入修饰基团改善 了水溶解性。 上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。
实施例 6 : 抗烟草花叶病毒活性的测定， 测定程序如下：
1、 病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒 SOP规范执行。 病毒粗提液经 2次聚乙二醇离心处理后， 测定浓度， 4 °C冷藏备用。
2、 化合物溶液配制：
称量后， 原药加入 DMF溶解， 制得 1 X 105 g/mL母液， 后用含 1%。吐温 80水溶液 稀释至所需浓度； 宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、 离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片， 用流水冲洗， 病毒浓度 10 g/mL。 收干后剪下， 沿叶中 脉对剖， 左右半叶分别浸于 1%。吐温水及药剂中， 30 min后取出， 于适宜光照温度下保 湿培养， 每 3片叶为 1次重复， 重复 3次。 3 d后记录病斑数， 计算防效。
4、 活体保护作用：
选长势均匀一致的 3-5叶期珊西烟， 全株喷雾施药， 每处理 3次重复， 并设 1%。吐 温 80水溶液对照。 24 h后， 叶面撒布金刚砂 (500目）， 用毛笔蘸取病毒液， 在全叶面沿 支脉方向轻擦 2次， 叶片下方用手掌支撑， 病毒浓度 10 g/mL， 接种后用流水冲洗。 3 d 后记录病斑数， 计算防效。
5、 活体治疗作用： 选长势均匀一致的 3-5叶期珊西烟， 用毛笔全叶接种病毒， 病毒浓度为 10 g/mL， 接种后用流水冲洗。 叶面收干后， 全株喷雾施药， 每处理 3 次重复， 并设 1%。吐温 80 水溶液对照。 3 d后记录病斑数， 计算防效。
6、 活体钝化作用：
选长势均匀一致的 3-5 叶期珊西烟， 将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化 30 min 后， 摩擦接种， 病毒浓度 20 g/mL， 接种后即用流水冲洗， 重复 3次， 设 1%。吐温 80 水溶液对照。 3 d后数病斑数， 计算结果。
抑制率 (％) = [(对照枯斑数 -处理枯斑数 )/对照枯斑数] X 100%
表 1 部分菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐（I和 II) 的抗 TMV活性测试结果：
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
98S000/ 0Z OAV
Figure imgf000023_0001
98S000/ 0Z OAV
Figure imgf000024_0001
98S000/ 0Z OAV 500 74.9 74.3 70.6 75.8
11-16
100 49.1 48.6 45.9 47.5
500 65.8 69.3 67.1 76.9
11-17
100 35.8 38.6 40 44.4
500 72.5 70 67.4 69.2
11-18
100 33.3 46.5 42.5 35.9
500 89.2 87.8 82.2 85.3
11-19
100 65.f 62.1 58.2 60.2
500 65.4 65.2 67.2 67.9
NK-007
100 38.7 33.9 34.9 36.2
500 39.5 36.3 35.4 37.6 病毒唑
100 15.3 12.9 11.9 16.2
500 73.3 68 54.2 65.4
100 26.8 38.4 20 23.1 实施例 1~4以及表 1和表 2中编号所对应的化学结构如下:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
从表 1中可见， 通过改进化合物的理化性质， 化合物的离体抗 TMV活性都得到明 显的提高， 而且所有化合物均表现出很好的抗烟草花叶病毒 (TMV)活体活性， 大部分化 合物抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种宁南霉素以及我们前期开发的高效 候选品种 NK-007,尤其是化合物 I-a-6, 1-a-9, Π-4, Π-9, Π-10, II-12-II-15和 11-19在 100 g/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素在 500 g/mL浓度下的活性 相当或更好， 具备极大的开发价值。 实施例 7: 抗癌活性的测定， 测定程序如下：
肿瘤细胞体外增殖抑制试验
肿瘤细胞的生长抑制用磺酰罗单明 B (sulforhodamine B， SRB)法检测： 将一定数 量处于对数生长期的不同肿瘤细胞接种于 96孔培养板， 培养 24 h细胞贴壁后， 加入不 同浓度的受试化合物， 每个浓度设三复孔， 并设定相应溶媒对照及无细胞调零孔。 继续 培养细胞 72 h后， 倾去培养液， 加入冰预冷的 10%的三氯乙酸溶液固定细胞， 4 °C放 置 1 h后用蒸馏水洗涤 5次，空气中自然干燥。然后加入 4 mg/mL的 SRB (Sigma, St Louis, MO, USA)溶液， 室温中染色 15 min， 去染色液， 用 1 %冰醋酸洗涤 5次， 空气干燥。 最后加入 Tris溶液 (pH 10.5), 可调波长式微孔板酶标仪 (VERSAmax™, Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA， USA)在 515 nm波长下测定 OD值。 以下列公式计算药物对 细胞生长的抑制率：抑制率 (％) = (OD ,«-OD ip¾)/OD ,« l00%, IC5Q值采用 Logit法计 算。
四氮唑盐 (microculture tetrozolium, MTT)还原法：在培养板上加一定密度的细胞悬 液， 90 μΙ7孔； 如需给药， 则再于同时 (悬浮细胞)或 4 h后 (贴壁细胞)加入不同浓度之化 疗药物， 10 μΙ7孔， 均设三复孔。 另外， 每块板上另设一个调零孔 (只加培液， 不含细 胞和药物)。 培养 (37 °C， 5%C02 )2 d后， 加入 MTT溶液 20μΙ7孔； 继续培养 4 h后， 加入 上述三联液 100 μΙ7孔， 于 37°C放置过夜后， 以 DG-3022型酶标仪 (华东电子管厂产品） 测各孔的 IC5Q值。 表 2 部分菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐（I和 II) 的抗癌活性测试结果 a:
A-549 (mol/L) (%) HL-60 (mol/L) (%)
化合物编号 - 评价
10-5 10 6 10-7 10- 8 10-5 10 6 10-7 10- 8
I-a-1 98.0 92.0 81.8 62.2 93.7 89.9 87.3 45.7 有效
I-a-2 98.5 80.3 57.0 23.3 95.8 80.4 52.6 29.6 有效
I-a-3 85.1 13.0 11.9 12.4 92.0 17.5 9.8 9.9 有效
I-a-12 97.4 59.9 3.9 0 95.1 73.4 23.3 30.2 有效
I-a-13 91.7 30.3 15.8 1.6 90.7 27.9 11.2 8.1 有效
II-2 95.9 91.5 77.2 13.4 89.2 88.8 79.8 18.4 有效
II-3 97.0 77.3 53.1 9.9 93.9 78.9 55.3 21.6 有效 a筛选方法： 磺酰罗丹明 B(sulforhodamine B, SRB)蛋白染色法， 四氮唑盐 (microculture, tetrozolium, MTT)还原法；细 胞 株：人肺腺癌 A-549,人白血病 HL-60;作用时间： 72；结果评定：无效： 10— 5mol/L 抑制率 <50%； 有效： 10-5mol/L抑制率≥50%。 从表 2中可见， 所测化合物对两种癌细胞均表现出强烈的抑制活性， 部分化合物在 0.1 μΜ浓度下仍具有 >50%的抑制活性， 化合物 I-a-1在 0.01 μΜ下对人肺腺癌 Α-549 细胞的抑制仍超过 50%。

Claims

权 利 要 求 书
Figure imgf000028_0001
式中:
R1和 R2分别代表氢、 一个至四个卤素原子、 一个至四个 1一 6碳烷氧基、 一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个 0CH20、一个至二个 OCH2CH20、 1 -6碳烷羰基、 1一 10碳烷氧羰基、 1一 10碳苄氧羰基、 1一 10碳苄胺羰基、 1 一 10碳烷胺羰基；
R3分别代表氢、 羟基、 卤素原子、 氰基、 酯基、 酰胺基、 1一 6碳烷氧基、 1 一 4碳烷基羰氧基、 1一 4碳烷氧基羰氧基、 1一 10碳含氮杂环、 1一 10碳含氧杂 环、 1一 10碳含硫杂环， 以及上述化合物的立体异构体；
HX代表无机酸和有机酸， HX代表无机酸时， 分别选自如下所示无机酸： HC1、 HBr、 HI, HX 代表有机酸时， 分别选自如下所示有机酸： 二氯乙酸、 三 氟乙酸、 丙酸、 丁酸、 丙二酸、 草酸、 己二酸、 樟脑磺酸、 甲烷磺酸、 对甲苯磺 酸、 反式阿魏酸、 水杨酸、 苹果酸、 琥珀酸、 对羟基苯甲酸、 乳酸、 咖啡酸、 绿 原酸、 对氨基苯磺酸、 5-磺基水杨酸、 富马酸、 葡萄糖酸、 衣康酸、 山梨酸； 其特征在于优选的通式 I和 II所示的化合物是：
2,3-二甲氧基 -6,7-亚甲二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-1);
6,7-二甲氧基 -2,3-亚甲二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-2);
6,7-二甲氧基 -2,3-亚乙二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-4);
2,3-二甲氧基 -6,7-亚乙二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-6);
2,3-二甲氧基 -6-苄氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-8);
6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-9);
2,3-二甲氧基 -6-环丙基甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-10);
2,3,6,7-四乙氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-a-11);
2,3,6,7-四苄氧羰酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-1);
2,3,6,7-四乙氧羰酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-2);
2,3,6,7-四乙酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-3);
2,3,6,7-四苯甲酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-4);
2,3,6,7-四叔丁酰氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-5); 2,3,6,7-四 (二甲基氨基甲酰氧基) -菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-6);
2,3,6,7-四 (2-乙氧基 -2-氧代乙氧基) -菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (I-b-7);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲酸乙酯 (I-d-1);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 -9-甲醇 (I-d-2);
2,3-二甲氧基 -6,7-亚甲二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (II-2);
6,7-二甲氧基 -2,3-亚甲二氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (II-3);
6-羟基 -2,3-二甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (II-4);
2,3,6,7-四羟基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (II-5);
2,3,6,7-四乙氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶盐酸盐 (II-6);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶二氯乙酸盐 (11-10);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶对甲苯磺酸盐 (11-12);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶水杨酸盐 (11-13);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶甲烷磺酸盐 (11-15);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶 (D)樟脑磺酸盐 (11-17);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶苹果酸盐 (11-18);
2,3,6,7-四甲氧基-菲 -[9,10-b]-喹喏里西啶马来酸盐 (11-19)。
2. 权利要求 1所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)及其盐 (11)，其特征在 于优选化合物与已知化合物相比具有突出优点， 具体表现在： （1)光、 热稳定性 明显增强， 同等条件下用日光灯照射或控温 80 °C持续 24小时后用核磁定性检 测， 上述化合物没有发生变化， 而对照样品 (R)-Cryptopleurine大部分已经分解； (2) 水溶解增强， 对照样品 (R)-Cryptopleurine几乎不溶于水， 而优选化合物通 过成盐或引入修饰基团改善了水溶解性；上述两点对化合物在农药上的应用具有 至关重要的作用。
3. 一种如权利要求 1所述菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)的制备方法， 其 特征在于： 首先取代羧酸 1与取代醛 2发生縮合反应并酯化后得 3， 再经 FeCl3 氧化偶联并水解得取代菲甲酸 4， 酸 4与 2-吡啶锂盐反应得 5， 催化加氢得 6或 7， 化合物 6经三乙基硅烷脱羟基得 8， 而化合物 7经三乙基硅烷脱羟基再经催 化氢化得 8， 最后化合物 8经 Pictet-Spengler关环反应得到目标化合物 I-a (部分 化合物需要保护和进一步脱保护基如实施例中化合物 I-a-9的制备)，制备方法如 路线一所示：
路线一：
Figure imgf000030_0001
l-a
式中： R1和 R2与权利要求 1相同。
4. 一种如权利要求 1所述菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)的制备方法， 其 特征在于： 首先化合物 I-a在三溴化硼条件下脱甲基， 再与相应的酰氯或卤代烃 反应得化合物 I-b， 制备方法如路线二所示：
路线
Figure imgf000030_0002
式中： R1和 R2与权利要求 1相同；
R代表一个至四个 1一 6碳烷氧基、 一个至四个酯基、 1一 6碳烷羰基、 1 一 10碳烷氧羰基、 1一 10碳苄氧羰基、 1一 10碳苄胺羰基、 1一 10碳烷胺羰基。
5. 一种如权利要求 1 所述菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)的制备方法， 其 特征在于： 首先化合物 I-a在三溴化硼条件下脱甲基， 再与氯甲酸苄酯反应得化 合物 I-b， 最后经钯炭催化氢化得化合物 I-c， 制备方法如路线三所示： 路线三：
Figure imgf000031_0001
式中： R1和 R2与权利要求 1相同。
6. 一种如权利要求 1所述菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)的制备方法， 其 特征在于： 中间体 8与相应的醛经 Pictet-Spengler关环反应得目标化合物 I-d (部 分化合物还需经四氢铝锂还原)， 制备方法如路线四所示：
路线四：
Figure imgf000031_0002
式中： R1和 R2与权利要求 1相同；
R3分别代表氢、 羟基、 卤素原子、 氰基、 酯基、 酰胺基、 1一 6碳烷氧基、 1一 4碳烷基羰氧基、 1一 4碳烷氧基羰氧基、 1一 10碳含氮杂环、 1一 10碳含氧杂 环、 1一 10碳含硫杂环， 以及上述化合物的立体异构体。
7. 一种如权利要求 1 所述菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的盐 (II)的制备方 法， 其特征在于： 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)与相应的酸反应得其盐 (11)， 制备方法如路线五所示：
路线五：
Figure imgf000031_0003
I II
式中： R1、 R2和 HX与权利要求 1相同。
8. 按照权利要求 1 所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)及其盐 (II)的应 用， 其特征在于它们的抗植物病毒活性， 能很好地抑制烟草花叶病毒 (TMV)。
9. 按照权利要求 8所述的应用， 其特征在于： 化合物 I-a-6, 1-a-9, Π-4, Π-9, Π-10, II-12-II-15 和 11-19 具有特别优异的抗烟草花叶病毒活性； 化合物
I- a-l-I-a-5, I-a-10— I-a-13, I-b-l-I-b-7, I-c-1, I-d-1, I-d-2, II-2, II-3, II-5-II-8,
II- 11, II-16-II-18具有很好的抗烟草花叶病毒活性。
10. 按照权利要求 1 所述的菲并喹喏里西啶生物碱衍生物 (I)及其盐 (II)的应 用， 其特征在于它们的抗癌活性， 能很好地抑制人肺腺癌 A-549 和人白血病 HL-60; 其中： 化合物 I-a-l-I-a-3, I-a-12, I-a-13, 11-2, Π-3具有很好的抑制人肺 腺癌 Α-549和人白血病 HL-60活性。
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