CN1463973A - 新型抗肿瘤植物提取物、其提取方法及其类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，公开了一类新型抗肿瘤植物提取物、其提取方法及其类似物。以蓼科植物束序苎麻(Boehmeria siamensis Craib，Urticaceae)为原料，经溶剂提取和多种层析方法分离并鉴定了两个新的菲并喹喏里西定型生物碱：3，6，7－三甲氧基－11，12，13，14，14a，15－六氢－9H－菲[9，10－b]并喹喏里西定和3，7－二甲氧基－6－羟基－11，12，13，14，14a，15－六氢－9H－菲[9，10－b]并喹喏里西定，体外抗肿瘤活性实验表明，其具有对多种恶性肿瘤有明显的抑制作用并可使部分肿瘤细胞转化为正常脂肪细胞。本发明还设计并合成了上述化合物的系列类似物，可应用于临床作为预防和治疗癌症的新药物。本发明对研究与开发新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，为开发利用天然植物资源提供了科学依据。
Description
一、技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及从植物中提取得到的化合物、其提取方法、用途及其类似物。
二、背景技术
束序苎麻(Boehmeria siamensis Craib，Urticaceae)是蓼科苎麻属植物，全植株或根供药用，具有清热解毒、祛风除湿之功效，主治肠痈、经闭腹痛、泄泻、风湿痛、荨麻疹、皮肤瘙瘁、湿疹和痘疮。菲并喹喏里西啶型生物碱是从束序苎麻中分离得到的一类新型的抗肿瘤生物碱，他们的抗肿瘤作用机理(诱导肿瘤细胞向正常细胞分化)不同于现有的紫杉醇类(抑制微管蛋白的解聚)和喜树碱类化合物(通过与拓扑异构酶I结合阻止其功能而致使DNA不能复制，从而发挥细胞毒作用的)的抗肿瘤作用。
三、发明内容
基于上述，本发明的目的是采用醇浸提和有机溶剂萃取的方法得到具有抗肿瘤作用的生物碱，并全成其类似物。
本发明涉及如右所示一类生物碱在抗肿瘤中的应用。其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可以为下述之一种：氢原子(H)、羟基(hydroxyl)、烃基(alkyl)、芳基(aryl)、酰基(acyl)、烷氧基(alkoxy)、醛基(aldehyde)、卤素(halogen)、氨基(amino)、烃氨基(alkylamino)、芳氨基(arylamino)和酰氨基(acylamino)，且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9不全为氢原子(H)。特别地，当R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H时，我们得到如下图所示的菲并喹喏里西啶型生物碱：
特别地，当R1＝R2＝R3＝OMe时，该化合物为3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定(化合物1)，其特征在于：
颜色和形状：白色细针晶
熔点：216-218℃
比旋光：[α]D 20-80.4°(c0.1，CH3OH)
红外光谱：主要的特征谱带位于2917，2850，1609，1518，1466，1411，1307，1262，1248，1204，1168，1150，1038 and 841cm-1
紫外光谱(λmax MeOH logε)：282nm(4.97)
质谱：(APIMS(+))：378(M+H)+
(ESI(+))：755(2M+H)+，378(M+H)+
(HREIMS(+))：377.1994([M]+，calcd.：377.1991)
核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as internalstandard)：8.15(1H，d，J＝2.4Hz，H-4)，8.13(1H，s，H-5)，7.83(1H，d，J＝9.2Hz，H-1)，7.34(1H，s，H-8)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz，H-2)，4.97 and 4.49(each 1H，d，J＝15.6Hz，H-9)，4.05(3H，s，H-6-OMe)，4.01(3H，s，H-3-OMe)，3.97(3H，s，H-7-OMe)，3.74 and 3.18(each 1H，d，J＝11.6Hz，H-11)，3.53 and 3.15(each 1H，d，J＝14.0Hz，H-15)，3.51(1H，m，H-14a)，2.24 and 1.90(each 1H，d，J＝13.6Hz，H-14)，1.92(2H，m，H-12)，1.60 and1.80(each 1H，m，H-13).
核磁共振碳谱(100MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as intemalstandard)：123.8(d，C-1)，115.2(d，C-2)，157.8(s，C-3)，105.3(d，C-4)，130.2(s，C-4a)，123.8(s，C-4b)，104.6(d，C-5)，149.0(s，C-6)，149.8(s，C-7)，104.2(d，C-8)，124.5(s，C-8a)，122.6(s，C-8b)，52.4(t，C-9)，53.5(t，C-11)，22.0(t，C-12)，23.0(t，C-13)，30.6(t，C-14)，57.8(d，C-14a)，3 1.2(t，C-15)，120.1(s，C-15a)，122.5(s，C-15b)，55.6(q，C-3-OMe)，55.8(q，C-6-OMe)and 55.5(q，C-7-OMe).
特别地，当R1＝R3＝OMe，R2＝OH时，该化合物为3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定(化合物2)，其特征在于：
颜色和形状：白色粉末
熔点：248-250℃
比旋光：[α]D 20-63.7°(c0.2，CH3OH)
红外光谱：主要的特征谱带位于3410，2934，1613，1514，1467，1419，1357，1310，1265，1240，1195，1137，1037 and 819cm-1
紫外光谱(λmax MeOH logε)：282nm(4.96)
质谱：(ESI(+))：364(M+H)+
(ESI(-))：362(M-H)-
(HREIMS(+))：363.1830([M]+，calcd.：363.1834)
核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as internalstandard)：8.12(1H，s，H-5)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz，H-4)，7.80(1H，d，J＝9.2Hz，H-1)，7.33(1H，s，H-8)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz，H-2)，4.97 and 4.51(each 1H，d，J＝16Hz，H-9)，4.00(3H，s，H-3-OMe)，3.98(3H，s，H-7-OMe)，3.74 and 3.16(each 1H，d，J＝10.4Hz，H-11)，3.55 and 3.10(each 1H，d，J＝15.2Hz，H-15)，3.51(1H，m，H-14a)，2.25 and 1.89(each 1H，d，J＝14.4Hz，H-14)，1.93(2H，m，H-12)，1.60 and 1.77(each 1H，m，H-13).
核磁共振碳谱(100MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as internalstandard)：124.8(d，C-1)，116.2(d，C-2)，157.8(s，C-3)，108.3(d，C-4)，131.5(s，C-4a)，123.2(s，C-4b)，104.8(d，C-5)，147.1(s，C-6)，150.6(s，C-7)，104.3(d，C-8)，124.0(s，C-8a)，122.1(s，C-8b)，52.4(t，C-9)，54.1(t，C-11)，22.0(t，C-12)，23.0(t，C-13)，30.4(t，C-14)，57.6(d，C-14a)，31.2(t，C-15)，120.0(s，C-15a)，122.1(s，C-15b)，55.9(q，C-3-OMe)and 55.5(q，C-7-OMe)。
要得到化合物1和化合物2，可以借助合适的溶剂浸提蓼科植物束序苎麻粗粉得到总浸膏，总浸膏用水分散后用适宜的有机溶剂萃取而得到萃取物，萃取物经分离得到。本发明以整个植物形式存在的束序苎麻通常被干燥粉碎后用合适的溶剂进行浸提得到总浸膏，总浸膏分散在适量水中，用适宜的有机溶剂进行萃取，浓缩萃取液得到萃取物。从萃取物中经分离得到上述的化合物，此类化合物是具有抗肿瘤活性并能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化的菲并喹喏里西啶型生物碱。
本发明中化合物的提取可以通过以下方式得以实现：
束序苎麻全植株粉碎后用70％-98％的乙醇、甲醇等浸提，浸提液经减压浓缩得总浸膏，总浸膏溶解在水中后可以分别用合适的有机溶剂萃取，比如：乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚、苯等，萃取液经减压浓缩得萃取物，萃取物经分离提纯得到化合物1和化合物2。
特别地，当R1＝R2＝R3＝OMe时，该化合物为3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定(化合物1)：白色细针晶，在薄层板上与Dragendorff试剂反应显橘红色。该化合物的质谱中的准分子离子峰(APIMS(+)：378(M+H)+，ESI(+)：755(2M+H)+，378(M+H)+)提示该化合物可能为含氮化合物。此化合物位于δ8.15(1H，d，J＝2.4Hz，H-4)，7.83(1H，d，J＝9.2Hz，H-1)，7.30(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz，H-2)和8.13(1H，s，H-5)，7.34(1H，s，H-8)的1H NMR信号及红外光谱中的1609和1466cm-1说明两个取代苯环的存在。1H NMR信号δ4.05(3H，s，H-6-OMe)，4.01(3H，s，H-3-OMe)，3.97(3H，s，H-7-OMe)确认为3个甲氧基的1H NMR信号。13C NMR(DEPT)中除上述基团的信号外，还有位于δ122.6(s，C-8b)，52.4(t，C-9)，53.5(t，C-11)，22.0(t，C-12)，23.0(t，C-13)，30.6(t，C-14)，57.8(d，C-14a)，31.2(t，C-15)和120.1(s，C-15a)处的9个信号。综合上述信息，该化合物可能是菲并喹喏里西定型生物碱。根据此化合物的1H-1H COSY，HMQC和HMBC(见下图)推断该化合物为3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定，其分子式C24H27NO3(计算值：377.1991)与高分辨质谱所提供实测值(377.1994)吻合。此化合物的IR光谱中位于2850cm-1处的吸收说明D环与E环是反式稠和的。由此该化合物的结构如下所示。
特别地，当R1＝R3＝OMe，R2＝OH时，该化合物为3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定(化合物2)：白色粉末，在薄层板上与Dragendorff试剂反应显橘红色。此化合物的质谱中的准分子离子峰(ESI(+)：364(M+H)+，ESI(-)：362(M-H)-)提示该化合物可能为含氮化合物。化合物2与化合物1的1H NMR和13CNMR谱图非常相似，差别在于化合物l中的一个甲氧基被一个羟基取代。根据NOSY实验结果(见右图)确定化合物2中的6-位应为羟基取代。因此化合物2即为3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定，其分子式C23H25NO3(计算值：363.1834)与高分辨质谱所提供实测值(363.1830)吻合。
本发明中，化合物2可在一定条件下转化为化合物1：化合物2溶解于无水丙酮中，向此溶液中加入硫酸二甲酯，再加入无水碳酸钾，搅拌并回流，反应液冷却后过滤，滤液与化合物1作薄层对照，证明化合物2的甲基化产物就是化合物1。
本发明中从蓼科植物束序苎麻中提取分离得到的化合物1和2是新发现的具有显著抗肿瘤活性并能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化的菲并喹喏里西定型生物碱，抗肿瘤实验表明化合物1和2对7种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，其作用机理是诱导肿瘤细胞向正常细胞分化。
另外，本发明以抗肿瘤化合物1和2的结构为模型，设计并合成了系列类似物，其结构式如右所示，其中R1 
R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可以为下述之一种：氢原子(H)、羟基(hydroxyl)、烃基(alkyl)、芳基(aryl)、酰基(acyl)、烷氧基(alkoxy)、醛基(aldellyde)、卤素(halogen)、氨基(amjno)、烃氨基(alkylamino)、芳氨基(arylamino)和酰氨基(acylamino)，且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9不全为氢原子(H)。上述的类似物可以作为抗肿瘤药物应用。
本发明具有以下的优点：
1、本发明分离得到的菲并喹喏里西定型生物碱具有显著抗肿瘤活性并能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化；
2、本发明的提取、萃取分离的工艺简单；
3、本发明为新型抗癌药物的研制奠定了基础。
四、具体实施方式：
实施例1：束序苎麻全植株30Kg(干重)，粉碎后用95％乙醇浸提(50L×3)，减压浓缩得总浸膏1176g。总浸膏溶解在3.0L温热水(约50℃)中，冷却后用乙酸乙酯萃取(1.0L×10)，减压浓缩得乙酸乙酯部分455g。乙酸乙酯部分经硅胶柱层析梯度洗脱(CHCl3，CHCl3∶CH3OH＝50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，2∶1，CH3OH)分成9个部分(TLC作检测，相同部分合并在一起)；Fr.4经硅胶柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)分离得到1(132mg)和2(26mg)。
实施例2：化合物2转化为化合物1：
化合物2(3mg)溶解于5ml的无水丙酮中，向此溶液中加入1.4mg硫酸二甲酯，再加入无水碳酸钾1.3mg。搅拌并回流30分钟。反应液冷却后过滤，滤液与化合物1作薄层对照，证明化合物2的甲基化产物就是化合物1。
实施例3：本发明抑制人体恶性肿瘤细胞体外生长活性：
将肿瘤细胞培养在含10％小牛血清的RPMI 1640培养基中，内含适量青、链霉素和谷氨酰胺，在5％CO2，37℃条件下培养。试验前将细胞按一定密度接种于96孔培养板中，24小时后换用含不同浓度本发明(用PBS配置成1mg/ml工作液，使用时按所需浓度用培养基稀释并加入细胞)的新鲜培养基，继续培养48小时。终止培养，每孔加入50ul预冷50％三氯乙酸(TCA，终浓度为10％)，静置5分钟后移放4℃1小时。蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100ul SRB染液(用1％醋酸配制成0.4％溶液)，染色处理细胞10分钟，用1％醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥。最后加入150ul 10mmol/L非缓冲Tris溶液溶解结合染料，充分混匀后，经酶标仪在490nm波长下测定并计算GI50(50％细胞生长抑制所需要的浓度)。
表1：本发明对七种肿瘤中38个细胞系的生长抑制(GI50，μg/ml)作用
| 肿瘤类型 乳腺 结肠 肺癌 卵巢 前列腺 肾癌 中枢神经 |
| 平均GI50 0.038 0.024 0.030 0.037 0.031 0.032 0.026 |
如表1所示，本发明对七种肿瘤、38个细胞系的生长抑制作用，表明了本发明的广谱抗肿瘤作用。
实施例4：本发明诱导乳腺癌脂肪细胞分化
应用本发明处理乳腺癌细胞，发现除可引起显著的细胞增殖抑制外，而且伴有显著的胞浆脂质堆积。因此应用油红染色法检测本发明作用乳腺癌细胞后的脂肪细胞分化。将常规培养的MDA-MB-231乳腺癌细胞接种于24孔板内，贴瓶后加入不同浓度的本发明，继续培养3-7天。弃培养上清，加入10％甲醛固定细胞1h，蒸馏水洗细胞，用油红O染色5-10分钟，直至脂滴着红色时终止染色。在剂量为0.038ug/ml作用3天后，MDA-MB-231细胞形态学发生明显改变，主要特征为：胞浆脂质堆积，并随药物作用时间延长(药物作用7d)，脂质堆积量增加，而未经本发明处理的细胞，没有观察到这种脂滴堆积的形态学改变。正常人静止期乳腺组织内含有丰富的脂肪细胞，癌组织的发生通常与细胞凋亡受阻、细胞分化障碍有关。诱导分化已成为肿瘤治疗的一种新途径，至今，已发现许多具有诱导癌细胞分化作用的药物，最典型的药物是维甲酸类化合物。通过诱导分化探索乳腺癌的治疗不仅能为肿瘤治疗提供新的途径，而且这种诱导分化作用也许可能解释乳腺癌发生的某些机制。
Claims (8)
1、从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征在于具有如下的化学结构：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可以为下述之一种：氢原子(H)、羟基(hydroxyl)、烃基(alkyl)、芳基(aryl)、酰基(acyl)、烷氧基(alkoxy)、醛基(aldehyde)、卤素(halogen)、氨基(amino)、烃氨基(alkylamino)、芳氨基(arylamino)和酰氨基(acylamino)，且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9不全为氢原子(H)。
2、根据权利要求1所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：当R1＝R2＝R3＝OMe，R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H时，该化合物为3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定。
3、根据权利要求1所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：当R1＝R3＝OMe，R2＝OH，R1＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝H时，该化合物为3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定。
4、根据权利要求2或3所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：该化合物可以借助合适的溶剂浸提蓼科植物束序苎麻粗粉得到总浸膏，总浸膏用水分散后用适宜的有机溶剂萃取而得到萃取物，萃取物经分离得到。
5、根据权利要求4所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：浸提可采用70％-98％的乙醇、甲醇，萃取的有机溶剂可采用乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚、苯中的任一种。
6、根据权利要求1或2或3或5所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定通过甲基化可转化为3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定。
7、根据权利要求1或2或3所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物，其特征是：以3，7-二甲氧基-6-羟基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定和3，6，7-三甲氧基-11，12，13，14，14a，15-六氢-9H-菲[9，10-b]并喹喏里西定结构为模型，可以设计并合成系列类似物。
8、根据权利要求1或2或3所述的从蓼科苎麻属植物束序苎麻中提取分离得到的化合物及在其基础上设计并合成的类似物的用途，其特征是：具有显著抗肿瘤活性并能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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