CN103772366B - 马尾连中两个含氯取代的抗肿瘤苄基异喹啉生物碱 - Google Patents

马尾连中两个含氯取代的抗肿瘤苄基异喹啉生物碱 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及从马尾连（<i>Thalictrum？foliolosum</i>）中分离得到的两个具有抗肿瘤活性的含有氯原子取代的苄基异喹啉生物碱化合物。本发明所涉及的化合物结构新颖，对人急性单核细胞白血病细胞株U937、人早幼粒白血病细胞株HL-60、人乳腺癌细胞株MCF-7和人前列腺癌细胞株PC-3具有显著的体外抗肿瘤活性，可以成为开发新型抗肿瘤天然药物的先导化合物。

Description

马尾连中两个含氯取代的抗肿瘤苄基异喹啉生物碱
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及从毛茛科唐松草属药用植物马尾连中提取分离得到的两种含有氯原子取代的并具有抗肿瘤活性的苄基异喹啉生物碱类化合物及其制备方法。
背景技术
生物碱类成分是毛茛科唐松草属（Thalictrum）植物中主要的化学成分，目前已报道的从该属植物中分离得到的生物碱类成分包括：简单异喹啉类、苄基异喹啉类、阿朴菲类、原小檗碱类、吗啡烷类等；此外还存在大量的生物碱二聚体。
唐松草属植物全世界有200余种，我国有67种，主要集中于西南地区。其中多叶唐松草（ThalictrumfoliolosumDC.）是生长在中国西南地区海拔2300-3600米高原的民间草药和藏药，亦称“马尾连”，民间用于治疗痢疾、肠炎等消化系统疾病。唐亚林等报道（CN101306094A），马尾连粗提取物在50μg/mL浓度下对人肝癌细胞HepG-2、肝癌细胞BEL-7402、结肠癌细胞HCT-8、肺癌细胞A-549均有一定的抑制作用，其抑制率最高可达60%，但并未提及其中具有抗肿瘤活性的单体化合物。在已报道的唐松草属植物中分离得到的苄基异喹啉类生物碱未见抗肿瘤活性相关报道，同时，未见文献报道从马尾连中分离得到苄基异喹啉类生物碱。
本发明所涉及的在异喹啉结构C-3位为氯原子取代、并且在苄基片段苯环上存在乙烯基取代的新苄基异喹啉类生物碱化合物，迄今在国内外未见有与此雷同的化合物及活性的相关专利或文献报道。
发明内容
本发明提供两种以马尾连为原料提取分离的含氯原子取代的苄基异喹啉生物碱类化合物。
本发明又提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述化合物的结构如式I和式II所示：
本发明的制备技术方案包括如下步骤：
取马尾连（Thalictrumfoliolosum）药材，依次用5倍量体积分数为95%的乙醇加热回流提取两次，用体积分数为70%的乙醇加热回流提取一次，合并95%和70%乙醇提取液，减压回收至无醇味后，用浓盐酸调pH值为2-3，溶液经强酸型阳离子交换树脂柱色谱分离，用蒸馏水洗脱至洗脱液无色后，用树脂体积5-8倍量的浓度为2%的氢氧化钠乙醇溶液洗脱，洗脱液用浓盐酸调pH为5-6并减压浓缩至树脂体积一倍量后，用等体积氯仿萃取三次，萃取物经200-300目的碱性Al2O3柱色谱分离，以体积配比为100：0-0：100的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，其中体积配比为100：3的二氯甲烷-甲醇混合溶剂洗脱部分，经ODS柱色谱分离，以20%-100%的甲醇水溶液梯度洗脱，其中65%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式I化合物，75%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式II化合物。
所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：主要利用包括高分辨质谱、核磁共振谱（1HNMR，13CNMR，2D-NMR）。
式I化合物为白色无定形粉末（氯仿），易溶于氯仿、丙酮，碘化铋钾显色，提示其可能为生物碱，10%硫酸乙醇溶液显浅褐色。ESI-MS给出准分子离子峰m/z400.09[M+H]+，且在m/z402.0[M+H+2]+处显示同位素峰的丰度约为[M+H]+的1/3，推测分子中含有一个氯原子且含有氮原子；HR-ESI-MS（图1）给出准分子离子峰m/z：400.0949[M+H]+（calcdforC21H19ClNO5，400.0946），结合NMR分析确定分子式C21H18ClNO5。UV（MeOH）λmax：220，252nm。IR（KBr）νmaxcm-1中显示3382cm-1的羟基吸收峰，1614、1578cm-1的芳香族伸缩振动吸收峰。
1HNMR（300MHz，CDCl3）谱（图2）中，δ7.18（1H，d，J=9.3Hz）、7.42（1H，d，J=9.3Hz）为一组AB偶合的芳香质子信号；δ7.95（1H，s）、6.21（1H，s）、7.01（1H，s）为芳香质子信号，推测母核中含有3个芳香环。13CNMR（150MHz，CDCl3）谱（图3）中显示出21个碳信号，除2个甲氧基信号δ61.5、56.5，一个连氧碳信号δ68.3和一个亚甲二氧基信号δ101.3外其余均为芳香碳信号，其中δ160.8、143.7、141.3、152.1、147.8、147.7为连有杂原子的芳香碳信号。结合NMR、高分辨质谱、IR数据，推测该化合物母核为苄基异喹啉型生物碱，并且苄基位连有一个羟基。氢谱中δ7.45（1H，dd，J=17.2，10.8Hz）、5.73（1H，dd，J=17.2，1.1Hz）、5.47（1H，dd，J=10.8，1.1Hz）为一组连在芳香环上的末端双键偶合系统质子信号；δ5.86（1H，d，J=1.4Hz）、5.82（1H，d，J=1.4Hz）为一个亚甲二氧基质子信号；δ3.96（3H，s）、3.97（3H，s）为2个连在芳环上的甲氧基信号。由此推断，式I化合物为苄基异喹啉生物碱，并含有一个氯原子、一个亚甲二氧基、两个甲氧基、一个羟基和一个末端双键。
通过HSQC（图4）和HMBC谱（图5）分析确证了上述推断。HMBC谱显示δ7.95（1H，s，H-4）与δ143.7（C-3）、141.3（C-5）、119.7（C-8a）存在远程相关；δ7.18（1H，d，J=9.3Hz，H-7）与δ141.3（C-5）、152.1（C-6）、119.7（C-8a）存在远程相关；δ7.42(1H，d，J=9.3Hz，H-8)与δ157.4（C-1）、135.0（C-4a）、152.1（C-6）、119.7（C-8a）存在远程相关；δ3.96（3H，s，-OCH3）、3.97（3H，s，-OCH3）分别与δ152.1（C-6）、141.3（C-5）存在远程相关，提示存在片段A（图6）。在HMBC谱中，δ6.21（1H，s，H-2′）与δ131.4（C-1′）、147.7（C-4′）、68.3（C-α）存在远程相关；δ7.01（1H，s，H-5′）与δ147.8（C-3′）、134.0（C-7′）存在远程相关；δ7.45（1H，dd，J=17.2，10.8Hz，H-7′）与δ131.4（C-1′）、107.7（C-5′）、134.0（C-6′）存在远程相关；δ5.73（1H，dd，J=17.2，1.1Hz,H-8′）与δ131.4（C-1′）、134.1（C-6′）存在远程相关；δ5.47（1H，d，J=10.8，1.1Hz）与δ131.4（C-1′）存在远程相关；δ5.86（1H，d，J=1.4Hz）和5.82（1H，d，J=1.4Hz）均与δ147.8（C-3′）、147.7（C-4′）存在远程相关，以上数据证实了式I化合物的片段B结构（图6）。
根据HMBC谱中δ6.51(1H，s，H-α)与δ160.8（C-1）、114.1（C-4）、119.7（C-8a）、131.4（C-1′）、107.7（C-2′）、147.8（C-3′）、134.1（C-6′）存在远程相关，将片段A和B连接。根据HSQC（图4）和HMBC谱（图5），对其氢、碳信号进行了归属（表1）。
苄位的绝对构型是通过比旋光度来确定的。文献（Phytochemistry，2001，56：753-757）中化合物annocherineA的比旋光度为[α]24 D=+135°（c=0.1，CHCl3），其苄位的绝对构型为S。式I化合物的比旋光度值为[α]24 D=-6.5°（c=0.6，CHCl3），故推测其构型为R。
在NOESY谱（图7）中，δ6.51（1H，s，H-α）与δ6.21（1H，s，H-2′）、7.42（1H，d，J=9.3Hz，H-8）、5.73（1H，dd，J=17.2，1.1Hz，H-8′）存在NOE效应，同时，H-α（δ6.51）的化学位移较annocherineA的H-α（δ4.45）明显向低场移动，这很可能是由于末端双键对它的去屏蔽效应而导致的，上述NMR数据说明H-α与末端双键在同一侧并处于其去屏蔽区内为其优势构象。
表1式I化合物1HNMR和13CNMR的化学位移值（溶剂为CDCl3）
式II化合物为黄色无定形粉末（氯仿），易溶于氯仿、丙酮，碘化铋钾显微黄色，提示其可能为生物碱；10%硫酸乙醇溶液显微褐色。ESI-MS给出准分子离子峰m/z398.07[M+H]+，且在m/z400.0[M+H+2]+处显示同位素峰，丰度约为[M+H]+的1/3，推测分子中含有一个氯原子且含有氮原子；HR-ESI-MS（图8）给出准分子离子峰m/z：398.0797[M+H]+（calcdforC21H17ClNO5，398.0790），结合NMR分析确定分子式C21H16ClNO5。UV（MeOH）λmax：220、252nm。IR（KBr）νmaxcm-1中显示1663cm-1的羰基伸缩振动峰，1611、1573、1507cm-1的芳香族伸缩振动峰。1HNMR（300MHz，CDCl3）谱（图9）中，δ7.37（1H，d，J=9.5Hz）、8.02（1H，d，J=9.5Hz）为一组AB偶合的芳香质子信号；δ8.06（1H，s）、6.84（1H，s）、7.09（1H，s）为芳香质子信号，推测母核中含有3个芳香环。氢谱中还给出δ7.19（1H，dd，J=17.3，11.0Hz）、5.73（1H，dd，J=17.3，1.2Hz）、5.47（1H，dd，J=11.0，1.2Hz）的一组连在芳香环上的末端双键偶合系统质子信号；δ6.02（2H，s）为一个亚甲二氧基信号；δ4.02（3H，s）、4.04（3H，s）为2个连在芳环的甲氧基信号。13CNMR（150MHz，CDCl3）谱（图10）中显示出21个碳信号，除2个甲氧基信号δ61.5、56.7和一个亚甲二氧基信号δ102.2外，其他均为sp2杂化碳信号，其中δ194.0为酮羰基碳信号，δ157.4、144.6、141.0、152.3、146.9、151.7为连有杂原子的芳香碳信号。结合NMR、高分辨质谱、IR数据，推测该化合物母核为苄基异喹啉型生物碱，且苄位可能为羰基，并含有一个氯原子、一个亚甲二氧基、两个甲氧基和一个末端双键。与式I化合物相比，式II化合物氢谱中少了一个氢信号δ6.51（1H，s），碳谱中多了一个羰基碳信号δ194.0，而少了一个连氧碳信号δ68.3，且式II化合物的分子式比式I化合物少2个H原子，推测式II化合物是式I化合物的苄位醇羟基氧化产物。
式II化合物碳、氢信号归属以及各取代基的取代位置是通过HSQC（图11）和HMBC谱（图12）确定的。δ8.06（1H，s，H-4）与δ144.6（C-3）、141.0（C-5）、121.9（C-8a）存在远程相关；δ7.37（1H，d，J=9.5Hz，H-7）与δ141.0（C-5）、152.3（C-6）存在远程相关；δ8.02（1H，d，J=9.5Hz，H-8）与δ157.4（C-1）、135.3（C-4a）存在远程相关；δ4.02（3H，s，-OCH3）、4.04（3H，s，-OCH3）分别与δ141.0（C-5）、152.3（C-6）存在远程相关，提示存在片段A（图13）。δ6.84（1H，s）与δ146.9（C-3′）、151.7（C-4′）、137.7（C-6′）、194.0（C-α）存在远程相关；δ7.09（1H，s）与δ129.4（C-1′）、146.9（C-3′）、151.7（C-4′）、135.9（C-7′）存在远程相关；δ7.19（1H，dd，J=17.3，11.0Hz)与δ107.7（C-5′）存在远程相关；δ5.73（1H，dd，J=17.3，1.2Hz）与δ137.7（C-6′）、135.9（C-7′）存在远程相关；δ5.47（1H，d，J=11.0,1.2Hz）与δ137.7（C-6′）存在远程相关；δ6.02（2H，s）与δ146.9（C-3′）、151.7（C-4′）存在远程相关，提示存在片段B（图13）。
根据分子式、NMR数据，同时对比式I化合物，确定片段A和B应通过羰基连接，氢谱、碳谱数据归属见表2。
表2式II化合物1HNMR和13CNMR的化学位移值（溶剂为CDCl3）
对所得到的式I化合物和式II化合物进行肿瘤细胞生长抑制方面的研究。体外实验结果表明式I化合物和式II化合物在体外对人急性单核细胞白血病细胞株U937、人早幼粒白血病细胞株HL-60、人乳腺癌细胞株MCF-7和人前列腺癌细胞株PC-3具有生长抑制作用，其IG50最小为6.97μM，因此，本发明所述的新生物碱类化合物具有制备临床肿瘤预防和治疗药物的前景。
本发明的优点在于，所得到的化合物结构新颖，含有氯原子和乙烯基取代，且具有抑制肿瘤细胞生长的活性。
附图说明：
图1：式I化合物的高分辨ESI-MS谱；
图2：式I化合物的1HNMR谱；
图3：式I化合物的13CNMR谱；
图4：式I化合物的HSQC谱；
图5：式I化合物的HMBC谱；
图6：式I化合物的结构片段A和B及主要HMBC相关信号；
图7：式I化合物的NOESY谱；
图8：式II化合物的高分辨ESI-MS谱；
图9：式II化合物的1HNMR谱；
图10：式II化合物的13CNMR谱；
图11：式II化合物的HSQC谱；
图12：式II化合物的HMBC谱；
图13：式II化合物的结构片段A和B及主要HMBC相关信号。
具体实施方式：
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例1：式I和式II化合物的制备：
取马尾连（Thalictrumfoliolosum）药材15kg，依次用75L倍量体积分数为95%的乙醇加热回流提取两次，用75L体积分数为70%的乙醇加热回流提取一次，合并95%和70%乙醇提取液，减压回收至无醇味后，用浓盐酸调pH值为2-3，溶液经001×7型阳离子交换树脂柱色谱（树脂体积为3L）分离，用蒸馏水洗脱至洗脱液无色后，用15L浓度为2%的氢氧化钠乙醇溶液洗脱，洗脱液用浓盐酸调pH为5.6并减压浓缩至3L后，用等体积氯仿萃取三次，得到的36g萃取物经200-300目的碱性Al2O3柱色谱分离，以体积配比为100：0-0：100的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，其中体积配比为100：3的二氯甲烷-甲醇混合溶剂洗脱部分，经ODS柱色谱分离，以20%-100%的甲醇水溶液梯度洗脱，其中65%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式I化合物（9.0mg），75%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式II化合物（4.0mg）。
实施例2：式I化合物和式II化合物在体外对人急性早幼粒白血病细胞株HL-60和人急性单核细胞白血病细胞株U937的生长抑制实验：
HL-60和U937细胞株培养于含有10%(V/V)经加热灭活的胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及0.2%NaHCO3的RPMI-1640培养液中，37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中孵育。称取台盼蓝，加少量蒸馏水研磨，加三蒸水稀释到4%，用滤纸过滤，4℃保存。使用时，将该母液用PBS稀释至0.4%工作浓度。单体化合物用DMSO配制成100mM浓度的储存液，-20℃保存。使用时先将母液稀释于无水乙醇中，将不同体积的醇溶液直接加入培养板内稀释至所需浓度。药物处理时保证每孔内的乙醇浓度低于1%，DMSO浓度低于0.1%。
取对数生长期的HL-60或U937细胞，以（5-6）×104cells/mL的密度接种于24孔培养板内，每孔内2mL。接种完毕后即加入相应浓度的待测化合物，并设立对照孔。以5-氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照。化合物与细胞共培养72h后，从每孔中吸取50μL细胞悬液，加入50μL0.4%台盼蓝溶液混匀，在3min内，于光学显微镜下观察，用血细胞计数板分别计数对照孔和加药孔的细胞总数。利用下列公式求得肿瘤细胞生长抑制率：1-（加药孔细胞总数/对照孔细胞总数）×100%。所求结果代入IG50计算软件，求出IG50值。其IG50结果如表3所示。实施例3：式I化合物和式II化合物在体外对人乳腺癌细胞株MCF-7和人前列腺癌细胞株PC-3的生长抑制实验：
MCF-7和PC-3细胞株培养于含有10%(V/V)经加热灭活的胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及0.2%NaHCO3的RPMI-1640培养液中，37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中孵育。称取MTT，加入PBS溶解，配制成2mg/mL溶液，避光搅拌30min，0.22μm滤膜过滤除菌，分装，-20℃保存。
取对数生长期的MCF-7或PC-3细胞，以(2-3)×104cells/mL的密度接种于96孔培养板内，每孔内100μL，使其贴壁24h后，加入用培养液稀释成不同浓度的待测化合物100μL，于37℃继续培养96h。以5-氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照。然后每孔加入50μLMTT溶液于37℃孵育4h后，弃取上清液，每孔加入200μLDMSO，室温振荡10min后，在酶标仪570nm处测量每个孔的吸光度值，设A1（含200μLDMSO）为空白对照孔。利用下列公式求得肿瘤细胞生长抑制率：1-（加药孔吸光度值/对照孔吸光度值）×100%。所求结果代入IG50计算软件，求出IG50值。其IG50结果如表3所示。
表3式I和式II化合物在体外对4种人癌细胞株的生长抑制作用（IG50，μM）
Conipounds U937 HL-60 MCF-7 PC-3
式I化合物 7.50±1.99 16.57±0.97 22.72±1.05 39.05±1.64
式II化合物 6.97±0.93 21.86±1.24 43.23±1.39 80.62±2.31
5-FU 1.07±0.30 4.06±0.36 7.44±0.55 ＞100
体外实验结果表明式I和式II化合物在体外具有对人急性单核细胞白血病细胞株U937、人早幼粒白血病细胞株HL-60、人乳腺癌细胞株MCF-7和人前列腺癌细胞株PC-3的生长抑制作用，有望开发其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Claims (5)

1.具有式I或式II结构的苄基异喹啉生物碱类化合物：
。
2.一种制备如权利要求1所述生物碱类化合物的方法，其特征在于，取马尾连Thalictrumfoliolosum药材，依次用5倍量体积分数为95%的乙醇加热回流提取两次，用体积分数为70%的乙醇加热回流提取一次，合并95%和70%乙醇提取液，减压回收至无醇味后，用浓盐酸调pH值为2-3，溶液经强酸型阳离子交换树脂柱色谱分离，用蒸馏水洗脱至洗脱液无色后，用树脂体积5-8倍量的浓度为2%的氢氧化钠乙醇溶液洗脱，洗脱液用浓盐酸调pH为5-6并减压浓缩至树脂体积一倍量后，用等体积氯仿萃取三次，萃取物经200-300目的碱性Al2O3柱色谱分离，以体积配比为100：0-0：100的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，其中体积配比为100：3的二氯甲烷-甲醇混合溶剂洗脱部分，经ODS柱色谱分离，以20%-100%的甲醇水溶液梯度洗脱，其中65%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式I化合物，75%甲醇水溶液洗脱部分经SephadexLH-20柱色谱纯化得到式II化合物。
3.一种药物组合物，包括权利要求1所述的式I或式II化合物。
4.权利要求1所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、乳腺癌或前列腺癌。
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