CN115304542A - 一种3-羟基吡啶的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：S1、将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到过氧乙酸；S2、将糠胺加至所述过氧乙酸中进行氧化，生成3‑羟基吡啶粗品溶液；S3、将所述3‑羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，得到3‑乙酰氧基吡啶；S4、将所述3‑乙酰氧基吡啶进行水解，得到3‑羟基吡啶。本发明的3‑羟基吡啶的合成工艺，以价格低廉的糠胺为起始原料，通过氧化、乙酰化和水解制得3‑羟基吡啶。所用的物料价格便宜、容易获得，物料成本较低。相比于现有的工业化生产工艺，本发明的反应条件温和，安全系数高，操作简便，三废量少，无需特殊设备，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别地，涉及一种3-羟基吡啶的合成工艺。
背景技术
3-羟基吡啶及其衍生物是重要的化工原料，在医药、农药、染料等领域均有其应用，将3-羟基吡啶氢化生成3-羟基哌啶，即为盐酸贝尼地平的起始原料之一。目前3-羟基吡啶的工业化合成方法是将吡啶在硫酸汞催化下进行磺化反应，再用碱融得到3-羟基吡啶。反应式如下：
上述合成3-羟基吡啶的方法条件苛刻，需要在高温下长时间反应，能耗很高，且三废量很大，并非理想的合成方法。
其他文献报道的3-羟基吡啶合成方法，例如美国专利US2806852A报道了用剧毒的氯气、溴素氧化糠胺生成3-羟基吡啶，英国专利GB798320A报道了电解法将糠胺氧化成3-羟基吡啶，Chem.Pharm.Bull.39(1)181-183(1991)介绍了光化学将糠胺氧化成3-羟基吡啶的方法，但氯气、溴素等剧毒品的安全隐患较大，电解、光化学等对设备要求较高，在工业上不便于开展，均不适合工业化生产。
《过氧化氢氧化糠胺制备3-羟基吡啶，精细石油化工，2007年3月》介绍了在大量盐酸存在下，用双氧水氧化糠胺生成3-羟基吡啶，收率可达76％。反应式如下：
但申请人重复该反应时发现，由于生成的3-羟基吡啶水溶性较大，因此很难用乙醚从水相中萃取出来，即使把水相浓缩干再进行结晶，收率仅有30％左右，而且过氧化氢在加热至100℃时存在爆炸风险。
可见，目前合成3-羟基吡啶的方法均存在一些缺陷，因此，开发一种成本低、安全环保的3-羟基吡啶合成工艺，是很有必要的。
发明内容
本发明提供了一种3-羟基吡啶的合成工艺，以解决现有合成工艺三废量较大、成本较高的技术问题。
本发明提供一种3-羟基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
S1、将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到过氧乙酸；
S2、将糠胺加至所述过氧乙酸中进行氧化，生成3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、将所述3-羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶；
S4、将所述3-乙酰氧基吡啶进行水解，得到3-羟基吡啶。
进一步地，步骤S1中，所述加热温度为30～50℃。
进一步地，所述糠胺与所述乙酸酐的摩尔比为1：8～16；所述糠胺与所述双氧水的摩尔比为1∶2.0～4.0，其中，所述双氧水的质量浓度为25～35％。
进一步地，步骤S2的反应温度为0℃～25℃。
进一步地，步骤S3包括：将所述3-羟基吡啶粗品溶液与乙酸酐混合，进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶，其中，所述乙酸酐与所述糠胺的摩尔比为4～10∶1。
进一步地，步骤S3的反应温度为25～100℃。
进一步地，步骤S4包括：先将3-乙酰氧基吡啶溶于甲醇、乙醇或异丙醇中，再加入碱的水溶液进行水解，得到3-羟基吡啶，其中，所述碱与所述3-乙酰氧基吡啶的摩尔比为2～6∶1。
进一步地，步骤S4的反应温度为0～100℃。
进一步地，步骤S4中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和甲醇钠中的一种或多种。
进一步地，步骤S4后还包括重结晶的步骤，所述重结晶所用溶剂包括乙酸乙酯、丙酮和甲醇中的一种或多种混合而成。
本发明具有以下有益效果：
本发明的3-羟基吡啶的合成工艺，以价格低廉的糠胺为起始原料，通过氧化、乙酰化和水解制得3-羟基吡啶。所用的物料价格便宜、容易获得，物料成本较低。相比于现有的工业化生产工艺，本发明的反应条件温和，安全系数高，操作简便，三废量少，无需特殊设备，适合工业化生产。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明实施例1获得的3-羟基吡啶的核磁共振谱仪检测图谱；
图2是本发明实施例1获得的3-羟基吡啶的液质联用仪器进行检测的图谱。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
在本文的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及以上，“一个或多个”中的“多个”的含义是两个及以上。
本发明的实施例提供一种3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到过氧乙酸；
S2、将糠胺加至所述过氧乙酸中进行氧化，生成3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、将所述3-羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶；
S4、将所述3-乙酰氧基吡啶进行水解，得到3-羟基吡啶。
本发明的3-羟基吡啶的合成工艺，以价格低廉的糠胺为起始原料，通过氧化、乙酰化和水解制得3-羟基吡啶。所用的物料价格便宜、容易获得，物料成本较低。相比于现有的工业化生产工艺，本发明的反应条件温和，安全系数高，操作简便，三废量少，无需特殊设备，适合工业化生产。
在本发明的实施例中，3-羟基吡啶的合成工艺包括以下步骤：
S1、将乙酸酐与双氧水混合加热后，生成过氧乙酸；
S2、在适当的温度下，将糠胺滴加至过氧乙酸中进行反应，生成3-羟基吡啶；TLC显示反应完全后，即得3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、向3-羟基吡啶粗品溶液中加入乙酸酐，继续加热反应；TLC显示反应完全后，减压浓缩回收乙酸，得3-乙酰氧基吡啶；
S4、将3-乙酰氧基吡啶溶于甲醇中，加入碱的水溶液进行反应，TLC显示反应完全后，减压浓缩回收甲醇，得3-羟基吡啶粗品；3-羟基吡啶粗品重结晶后得3-羟基吡啶精品。
上述反应的反应式如下：
申请人认为过量的乙酸酐有利于脱水反应的发生，推动了平衡移动，因此该氧化反应可以在较温和的条件下进行，且选择性更高。推测该反应的氧化机理如下：
在一些实施例中，步骤S1中，所述加热温度为30～50℃，优选为35℃～45℃。
根据本发明的实施例，将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到混合液为过氧乙酸。制备过氧乙酸的温度过低，会导致反应转化不完全，而温度过高则有可能导致过氧化物分解。
在一些实施例中，所述糠胺与所述乙酸酐的摩尔比为1：8～16，优选为1:10～12；所述糠胺与所述双氧水的摩尔比为1∶2.0～4.0，优选为1∶2.5～3.0，其中，所述双氧水的质量浓度为25～35％。
根据本发明的实施例，乙酸酐既是反应物(用于生成过氧乙酸以及后续的脱水剂)，也是反应溶剂，加入量过少会使过氧乙酸生成不完全，导致收率下降；加入过多则造成了物料的浪费。
在一些实施例中，双氧水使用30％浓度，由于双氧水易分解，因此每次使用前需要检测双氧水的浓度，再按照摩尔比折算投料量；双氧水加入过少会导致反应不完全，加入过多则可能导致后处理时过氧化物剩余太多，发生危险。
在一些实施例中，步骤S2的反应温度为0℃～25℃。
根据本发明的实施例，将糠胺加入至所述混合液中进行氧化的方式可以是滴加，滴加时需要控制较低的温度，超过25℃的温度会发生副反应，导致杂质增加；低于0℃的温度会增加了额外的能耗，且可能导致物料冻结。
根据本发明的实施例，步骤S2中已生成了3-羟基吡啶粗品溶液，但是由于3-羟基吡啶水溶性较好，因此后处理不能采用加水再萃取的方法，而加入大量的碱去中和乙酸，会产生大量的三废，而且导致3-羟基吡啶部分变质；尝试直接减压浓缩乙酸，但浓缩完以后3-羟基吡啶已大量变质，因此，综合考虑下，步骤S3中，创造性地采用一锅法将3-羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，转化为稳定性高、极性小的3-乙酰氧基吡啶再进行后续处理，能大大简化操作，提高收率，也有利于乙酸的回收利用。
在一些实施例中，步骤S3包括：将所述3-羟基吡啶粗品溶液与乙酸酐混合，进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶，其中，所述乙酸酐与所述糠胺的摩尔比为4～10∶1，优选为5～6:1。乙酸酐加入量太少，会导致乙酰化不完全；乙酸酐加入量太多，会导致物料浪费。
在一些实施例中，步骤S3的反应温度为25～100℃，优选为40～60℃。反应温度高于100℃，则导致副产物增加；反应低于25℃会导致反应不完全。
在一些实施例中，步骤S4包括：先将3-乙酰氧基吡啶溶于甲醇、乙醇或异丙醇中，再加入碱的水溶液进行水解，得到3-羟基吡啶，其中，所述碱与所述3-乙酰氧基吡啶的摩尔比为2～6∶1，优选为2.5～4∶1。
在一些实施例中，步骤S4的反应温度为0～100℃，优选为0℃～5℃。
在一些实施例中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和甲醇钠中的一种或多种。
水解反应使用常见的无机碱都可以进行，其中使用氢氧化钠会有利于减少副产物，该副产物可在后处理时除去，但会影响收率。水解反应在0℃～5℃的反应情况最好，高于100℃反应会导致副产物增多；在低于0℃反应会导致体系结冰。
在一些实施例中，步骤S4后还包括重结晶的步骤，所述重结晶所用溶剂包括乙酸乙酯、丙酮和甲醇中的一种或多种混合而成，采用乙酸乙酯的重结晶收率最高，且乙酸乙酯价格低廉、易于回收套用，因此优选乙酸乙酯。
实施例
下述实施例更具体地描述了本发明公开的内容，这些实施例仅仅用于阐述性说明，因为在本发明公开内容的范围内进行各种修改和变化对本领域技术人员来说是明显的。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比和比值都是基于重量计，而且实施例中使用的所有试剂都可商购获得或是按照常规方法进行合成获得，并且可直接使用而无需进一步处理，以及实施例中使用的仪器均可商购获得。
实施例1
本实施例提供的3-羟基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
S1、在一个三口烧瓶中加入乙酸酐(244ml，2.56mol，12.8eq)，30％的双氧水(56ml，0.55mol，2.7eq)，体系为无色透明溶液，40℃下搅拌4h，得到过氧乙酸；
S2、把体系降温至0-5℃，控制温度在0-5℃，向所得过氧乙酸中滴加糠胺(17.7ml，0.2mol)，体系逐渐变成淡黄色，继续控温在0-5℃反应4h，TLC检测糠胺基本消失后，即得3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、向上一步的体系中加入乙酸酐(100ml，1.05mol，5.2eq)，50℃加热反应3h，体系慢慢变成棕色，TLC检测3-羟基吡啶基本消失，减压蒸馏回收乙酸，残留物用二氯甲烷稀释后，用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏回收二氯甲烷，得棕色油状物，即为3-乙酰氧基吡啶；
S4、将上一步得到的3-乙酰氧基吡啶(按0.2mol计算)溶于160ml甲醇，体系为棕色溶液，滴加12.5％的氢氧化钠溶液(160ml，0.5mol，2.5eq)，加毕后于0-5℃反应1h，TLC显示3-乙酰氧基吡啶基本消失，用盐酸溶液调PH为7-8，减压浓缩蒸出溶剂，残留物中加入550mL乙酸乙酯，加热40-50℃搅拌，趁热过滤除去不溶物，滤液在60-70℃下回流，降温析晶，抽滤得固体，即为3-羟基吡啶，三步总收率70％，纯度99.2％。
将实施例1获得的3-羟基吡啶采用Agilent 400NMR超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪进行检测分析，如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H)，8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝4.5Hz,1.4Hz,1H),7.20(m,1H),7.15(m,1H)；核磁信号与目标产物的结构一致。
将实施例1获得的3-羟基吡啶采用MS API5500(AB SCIEX)液质联用仪器进行检测分析，结果如图2所示，ESI-MS(m/z)：[M+H]+,96.1，分子量与目标产物一致。
实施例2
3-羟基吡啶的合成工艺，具体工艺包括以下步骤：
S1、在一个三口烧瓶中加入乙酸酐(198ml，2.08mol，10.4eq)，30％的双氧水(43.6ml，0.43mol，2.1eq)，体系为无色透明溶液，35℃下搅拌4h，得到过氧乙酸；
S2、把体系降温至10-15℃，控制温度在10-15℃，向所得过氧乙酸中滴加糠胺(17.7ml，0.2mol)，体系逐渐变成淡黄色，继续控温在10-15℃反应4h，TLC检测糠胺基本消失，即得3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、向上一步的体系中加入乙酸酐(86ml，0.91mol，4.5eq)，40℃加热反应5h，体系慢慢变成棕色，TLC检测3-羟基吡啶基本消失，减压蒸馏回收乙酸，残留物用二氯甲烷稀释后，用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏回收二氯甲烷，得棕色油状物，即为3-乙酰氧基吡啶；
S4、将上一步得到的3-乙酰氧基吡啶(按0.2mol计算)溶于160ml甲醇，体系为棕色溶液，滴加10％的氢氧化钾溶液(330ml，0.6mol，3.0eq)，加毕后于20-25℃反应1h，TLC显示3-乙酰氧基吡啶基本消失，用盐酸溶液调PH为7-8，减压浓缩蒸出溶剂，残留物中加入350mL丙酮，加热40-50℃搅拌，趁热过滤除去不溶物，滤液在50-60℃下回流，降温析晶，抽滤得固体，即为3-羟基吡啶，三步总收率63％，纯度98.8％。
实施例3
3-羟基吡啶的合成工艺，具体工艺包括以下步骤：
S1、在一个三口烧瓶中加入乙酸酐(271ml，2.84mol，14.2eq)，30％的双氧水(73ml，0.71mol，3.5eq)，体系为无色透明溶液，40℃下搅拌4h，得到过氧乙酸；
S2、把体系降温至15-20℃，控制温度在15-20℃，向所得过氧乙酸中滴加糠胺(17.7ml，0.2mol)，体系逐渐变成淡黄色，继续控温在15-20℃反应4h，TLC检测糠胺基本消失后，即得3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、向上一步的体系中加入乙酸酐(154ml，1.62mol，8.0eq)，70℃加热反应3h，体系慢慢变成棕色，TLC检测3-羟基吡啶基本消失，减压蒸馏回收乙酸，残留物用二氯甲烷稀释后，用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏回收二氯甲烷，得棕色油状物，即为3-乙酰氧基吡啶；
S4、将上一步得到的3-乙酰氧基吡啶(按0.2mol计算)溶于160ml甲醇，体系为棕色溶液，滴加10％的碳酸钠溶液(740ml，0.7mol，3.5eq)，加毕后于25-30℃反应2h，TLC显示3-乙酰氧基吡啶基本消失，用盐酸溶液调PH为7-8，减压浓缩蒸出溶剂，残留物中加入200mL甲醇，加热40-50℃搅拌，趁热过滤除去不溶物，滤液在50-60℃下回流，降温析晶，抽滤得固体，即为3-羟基吡啶，三步总收率54％，纯度98.6％。
虽然已经参考优选实施例对本发明进行了描述，但在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件，尤其是，只要不存在结构冲突，各个实施例中所提到的各项技术特征均可以任意方式组合起来。本发明并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。
Claims (10)
1.一种3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到过氧乙酸；
S2、将糠胺加至所述过氧乙酸中进行氧化，生成3-羟基吡啶粗品溶液；
S3、将所述3-羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶；
S4、将所述3-乙酰氧基吡啶进行水解，得到3-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，所述加热温度为30～50℃。
3.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，所述糠胺与所述乙酸酐的摩尔比为1：8～16；所述糠胺与所述双氧水的摩尔比为1∶2.0～4.0，其中，所述双氧水的质量浓度为25～35％。
4.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S2的反应温度为0℃～25℃。
5.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S3包括：
将所述3-羟基吡啶粗品溶液与乙酸酐混合，进行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶，其中，所述乙酸酐与所述糠胺的摩尔比为4～10∶1。
6.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S3的反应温度为25～100℃。
7.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S4包括：
先将3-乙酰氧基吡啶溶于甲醇、乙醇或异丙醇中，再加入碱的水溶液进行水解，得到3-羟基吡啶，其中，所述碱与所述3-乙酰氧基吡啶的摩尔比为2～6∶1。
8.根据权利要求7所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S4的反应温度为0～100℃。
9.根据权利要求7所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S4中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和甲醇钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的3-羟基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤S4后还包括重结晶的步骤，所述重结晶中所用溶剂包括乙酸乙酯、丙酮和甲醇中的一种或多种混合而成。
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