KR100334844B1 - 광학활성2-노르보르난온의제조방법 - Google Patents

광학활성2-노르보르난온의제조방법 Download PDF

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Abstract

광학활성 5- 메틸렌디옥솔란-4-온 유도체를 시클로펜타디엔과 디엘- 알더 반응시키고 결과된 디엘- 알더 반응생성물을 가수분해하여 그것을 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨-2-카르복실산으로 전환시키는데, 그다음 이것은 촉매수소첨가반응시켜 광학활성의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 형성시킨다.
히드록시카르복실산을 산화성 탈카르복실화 반응시켜 광학활성의 2-노르보르난온을 얻는다.

Description

광학활성 2-노르보르난온의 제조방법
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 여러가지 생리학적 활성물질을 합성하기 위한 출발물질로서 유용한 광학 활성의 2-노르보르난온을 제조하는 방법에 관한 것이다.
관련기술의 설명
혈액응고제로서 유용한 트롬복산 A2 리셉터 안타고니스트는 나리사다등(Narisada et al., J. Med. Chem., 31, 1847(1988))에 의해 보고된 바와 같이 광학활성의 2- 알릴-2-노르보르난온으로 부터 합성될 수 있다.
이 광학활성의 3- 알릴-2- 노르보르난온은 광학활성의 2-노르보르난온의 카르보닐기의 α- 위치를 알릴화시킴으로써 보통 제조된다. 따라서, 트롬복산 A2 리셉터 안타고니스트의 제조시 광학활성의 2-노르보르난온을 얻는 것이 필요하다.
광학활성의 2-노르보르난온을 제조하는 방법들로서 다음의 세가지 방법들이 이제까지 제안되어 왔다.
제 1의 방법은 엔도-또는 엑소-2-노르보르난올의 라세미체를 프탈산무수물과반응시켜 프탈산의 반에스테르를 형성시키고, 그것을 디아스테레오머법에 의해 광학분할을 시키고 분할생성물을 가수분해하고 더 이어서 산화시켜 광학활성의 2-노르보르난온을 얻는 것으로 이루어진다[Winstein et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 1147(1952)].
제2의 방법은 엑소-2- 노르보르난올 또는 2-노르보르난온의 라세미체를 말간장알코올 탈수소효소를 사용하여 각각 비대칭산화 또는 비대칭환원을 시켜 광학활성의 2-노르보르난온을 얻는 것으로 이루어진다[Irwin et al., J. Am. Chem. Soc., 98, 8476,(1976)].
제 3의 방법은 광학활성의 아크릴산에스테르와 시클로펜타디엔을 디엘- 알더(Diels-Alder)반응시켜 광학활성의 노르보르넨-2- 카르복실산 에스테르를 얻고, 얻어진 에스테르를 가수 분해시키고, 얻어진 광학활성의 노르보르넨-2- 카르복실산을 촉매 수소첨가반응시켜 광학활성의 노르보르난-2- 카르복실산을 얻고, 더 이어서 산화시켜 그것을 광학활성의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산으로 전환시키는데, 이것은 최종적으로 산화성 탈카르복실화 반응을 시켜 광학활성의 2-노르보르난온을 얻는 것으로 이루어진다( 일본특허출원 공개 No. 5-51345 ).
그러나, 제 1의 방법의 경우에, 얻어진 광학활성의 2-노르보르난온은 충분한 광학순도를 가질 수 없다. 그것의 광학활성을 개선하기 위해, 재결정과 같은 복잡한 정제 조작을 반복해야하며, 그결과, 광학활성 2-노르보르난온의 수율이 저하하여 역으로 제조 비용의 증가를 가져온다. 따라서, 그 방법의 공업적이용에 문제가 있다.
제 2의 방법의 경우에, 사용된 말간장알코올탈수소효소는 매우 고가이고 또한 만족스러운 비대칭수율을 보장할 수 없다. 따라서, 그 방법의 공업적 이용에 또한 문제가 있다.
제 3의 방법의 경우에, 광학활성의 노르보르난-2- 카르복실산을 산화시켜 광학활성의 2-히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 얻는데, 이경우 산화반응에 중금속염 과망간산칼륨이 사용되며 환경에 악영향을 미칠 가능성이 있다.
더우기, 이 제 3의 방법은 광학활성의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 산화성 탈카르복실화를 시킬때 산화제로서 비스무스산나트륨- 인산(NaBiO3-H3PO4) 을 사용한다. 따라서, 중금속 비스무스를 어떻게 다루어야 하는지 환경상의 문제를 야기한다. 게다가, 그 방법을 약 55%만큼의 낮은 수율을 줄 수 있으며, 공업적 수단으로서 적합하지 않다.
이와 관련하여, 광학활성과 무관하게, 2-히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 산화제인 2-클로로벤즈옥사졸리움염[T. Mukaiyama et al., J. Med. Chem. Soc., 31, 1847(1988)] 또는 과요오드산나트륨[G. Helmchen et al., Tetrahedron Asymmetry, 1, 357(1990)] 과 반응시킴으로써 산화성 탈카르복실화 반응을 수행할 것을 제안한다.
그러나, 공업적 규모로 이 반응을 수행하기 위해서는, 산화제를 위한 과도하게 높은 재료비의 문제가 있다. 따라서, 상기 제 3의 방법에 이들 산화제의 공업적 이용을 달성하기가 어렵다.
한편, 5-메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체와 시클로펜타디엔을 디엘- 알더반응시킴으로써 얻은 스피로노르보르난온 유도체를 통해 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 합성하는 것이 제안되어 있다[J. Mattay et al., Chem. Ber., 122, 327(1989)].
따라서, 만일 광학활성의 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체가 간단히 제조될수 있다면 광학활성의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 통해 광학활성의 2-노르보르난온을 제조하는 것이 가능할것으로 생각된다.
첨언하면, 광학활성과 무관하게, 5-브로모-5-메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 트리에틸아민[J. Mattay et al., Chem. Ber., 122. 327(1989)]또는 1,8- 디아자비시클로[5,4,0]-운데카-7- 엔(DBU)[D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta., 79, 1104(1987)] 과 같은 탈할로겐화수소제와 반응시킴으로써 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 제조한 것이 제안되어 있다. 또한 그것을 5- 페닐술포닐메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 DBU와 반응시킴으로써 제조하는 것도 제안되어 있다[W.R. Rouch et al., J. Org. Chem. 57, 3380(1992)].
그러나, 트리에틸아민을 사용할때 수율이 약 60%만큼 낮고 한편 DBU가 고가인 문제들이 있다. 5- 페닐술포닐메틸 유도체 자체는 높은 제조비용을 요한다는 또 다른 문제가 있다.
따라서, 광학활성의 2-노르보르난온의 제조에 탈할로겐화수소제로서 트리에틸아민 또는 DBU 의 사용에 의한 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체의 제조를 적용하는 것은 공업적인 관점에서 어렵다.
발명의 개요
본 발명은 상기한 종래기술에 수반된 문제들을 해결하고자 하며 본 발명의 목적은 혈액응고제로서 유용한 트롬복산 A2 리셉터 안타고니스트를 포함하는 여러가지 생리학적 활성물질을 합성하기 위한 출발물질로서 유용한 광학활성의 2-노르보르난온을 공업적 규모로 간단히 제조하는 것을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 광학활성의 2-노르보르난온을 합성하기 위한 출발물질인 2-히드록시노르보르넨-2- 카르복실산을 공업적으로 유리한 방법으로 제조하는 것을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 목적은 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 공업적으로 유리한 방법으로 산화성 탈카르복실화시킴으로써 2-노르보르난온을 얻는 것을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 더이상의 목적은 5- 할로게노-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 공업적으로 유리한 방법으로 탈할로겐화수소화시킴으로써 5-메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 얻는 것을 가능하게 하는 것이다.
본 발명은 식(1a) 또는 (1b)
로 표시되는 광학활성의 2-노르보르난온의 제조방법에 있어서,
a.식 (2*)
(상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내며,*은 비대칭 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체를 시클로펜타디엔과 반응시켜 식(3a) 또는 식 (3b)
(상기 식에서 R1및*는 식(2*)에서 정의된 바와 같다)
로 표시되는 화합물을 형성하는 단계,
b.단계 a에서 얻은 식(3a)또는 식(3b)의 화합물을 가수분해하여 그것을식(4a) 또는 식 (4b)
로 표시되는 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨- 카르복실산으로 전환시키는 단계,
c.단계 b에서 얻은 식(4a) 또는 식(4b)의 화합물을 촉매 수소첨가반응시켜 식(5a) 또는 식 (5b)
로 표시되는 화합물을 형성하는 단계,
d.단계 c에서 얻은 식(5a) 또는 식(5b)의 화합물을 산화성 탈카르복실화시켜 식(1a) 또는 식(1b)의 광학활성의 2-노르보르난온을 형성시키는 단계로 이루어지는 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 식(4a) 또는 식(4b)
로 표시되는 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산의 제조방법에 있어서,
a.식 (2* )
(상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내며,*은 비대칭 탄소원자를 나타낸다)
로 표시되는 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체를 시클로펜타디엔과 반응시켜식(3a) 또는 식 (3b)
(상기 식에서 R1및*는 식(2*)에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물을 형성하는 단계와
b.단계 a에서 얻은 식(3a) 또는 식(3b)의 화합물을 가수분해하여 그것을 식(4a) 또는
식(4b)의 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산으로 전환시키는 단계로 이루어지는 제조방법을 제공한다.
본 발명은 여전히 또한 식(1)
로 표시되는 2-노르보르난온의 제조방법에 있어서,
식 (5)
로 표시되는 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 차아할로겐산염의 존재하에 산화성
탈카르복실화시켜 식(1) 의 2-노르보르난온을 얻는 단계로 이루어지는 제조방법을 제공한다.
본 발명은 식(2)
(상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 5-메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온의 제조방법에 있어서,
식 (6)
(상기 식에서 R1은 식(2)에서 정의된 바와 같으며 X는 할로겐원자를 나타낸다)으로 표시되는 5- 할로게노-5-메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체로 하여금 식(7)
(상기 식에서 R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 4내지 12탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 3차아민과 반응하도록 허용하여 상기 유도체를 식(2) 의 화합물로 전환시키는 단계로 이루어지는 제조방법을 또한 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르는 광학활성의 2-노르보르난온의 제조방법을 다음 반응도를 참고하여 이하에 먼저 기술한다.
반응도 1
반응도 1에 나타낸 화합물들에서, R1은 메틸, 에틸, t-부틸, 시클로헥실 또는 벤질과 같은 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 페닐, 톨루일, 나프틸 또는 푸라닐과 같은 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며,*는 비대칭탄소원자를 나타낸다.
단계 a.
본 발명에서, 식(2*) 의 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체를 먼저 시클로펜타디엔과 디엘-알더반응시켜 식(3a) 또는 식(3b)의 스피로 화합물을 형성시킨다. 이 단계에서, 식(2*)의 화합물의 비대칭탄소원자에 대해 절대구조가 2S 일때,식(3a)의 화합물이 입체 선택적으로 제조된다. 반대로 2R 일때 식(3b)의 화합물이 입체 선택적으로 제조된다. 이 디엘-알더반응은 보통 실온내지 100℃의 온도에서 식(2*)의 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체와 시클로펜타디엔으로 이루어진 혼합물을 교반함으로써 수행하여 이로써 식(3a)또는 식(3b)의 스피로 화합물이 정량적으로 형성될 수 있다.
이경우에, 시클로펜타디엔은 바람직하게는 식(2*) 의 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체 몰당 1.5 내지 5.0몰의 양으로 사용될 수 있다.
디엘- 알더반응이 수행될때 용매가 사용되지 않을 수도 있다.
필요하다면, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매가 사용될 수 있으며, 예를들면 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 펜탄, 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 에테르, 그리고 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 지방족 할로겐화물들이다.
식(2*)의 출발 광학활성 디옥솔란-4-온 유도체는 여러가지 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를들면, R1이 t-부틸일때, 그것은 피발산 알데히드의 L-(-)- 또는 L-(+)-젖산과의 반응생성물로부터 쉽게 형성될 수 있다[J. Mattay et al., Chem. Ber., 122, 327(1989) ; J. Org., Chem., 57, 3380(1992)].
단계 b.
다음에, 식(3a) 또는 식(3b)의 광학활성의 스피로화합물을 가수분해하여 그것을 식(4a) 또는 식(4b)로 표시되는 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산으로 전환시킨다.
가수분해는 바람직하게는 염기성 조건하에서 수행될 수 있다.
예를들면, 그것은 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘과 같은 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 알칼리금속탄산염의 수용액에 식(3a) 또는 식(3b)의 스피로 화합물을 교반함으로써 수행될 수 있다. 이 가수분해는 수성반응용액에 용해된 광학활성의 2-히드록시노르보르넨-2- 카르복실레이트를 제공한다.
가수분해를 수행할때, 식(3a) 또는 식(3b)의 스피로화합물의 가수분해속도를 개선하기 위해 유기용매를 반응용액에 첨가할 수도 있다. 물과 혼화성인 유기용매를 사용할때, 반응은 균일한 시스템에서 진행하며, 물과 불혼화성인 유기용매를 사용할때, 반응을 2상 시스템에서 진행한다.
가수분해속도, 안전성 및 취급성의 관점에서 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알코올을 첨가하는 것이 바람직하다.
반응온도 및 반응시간은 적당히 선택될 수도 있다.
다음에, 광학활성의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실레이트가 용해되어 있는 가수분해 반응용액으로 부터, 저급알코올과 같은 유기용매는 임의적으로 증발에 의해 제거되며, 물과 헥산같은 추출용매를 잔사에 더 첨가하여 수불용성 성분들을 헥산상으로 추출하여 제거되도록 한다. 그다음,2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실레이트가 용해되어 있는 수상을 황산과 같은 무기산을 사용하여 산성화하여 그것의 pH를 바람직하게는 1내지 2로 조절하여 화합물을 식(4a) 또는 식(4b)의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산으로 전환시킨다. 다음에, 결과된 카르복실산을 이소프로필에테르와 같은 추출용매로 추출하고 이어서 종래의 방법에 의해 추출용매를 제거하여 식(4a) 또는 식(4b)의 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산이 단리되도록 할 수 있다.
이 화합물은 미정제인 상태로 다음 단계를 위한 출발물질로서 사용될 수 있으며, 또는 결정성이 양호하기 때문에 재결정에 의해 정제될수도 있다.
단계 c.
다음에, 식(4a) 또는 식(4b)의 광학활성 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산을 촉매수소 첨가반응시켜 그것을 각각 대응하는 식(5a) 또는 식(5b)로 표시되는 광학활성 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산으로 환원한다.
촉매수소첨가 반응은 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 저급알코올, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 에스테르 그리고 펜탄, 헥산 및 헵탄과 같은 탄화수소를 포함하는 용매에 식(4a) 또는 식(4b)의 광학활성 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산을 용해하고, 결과된 용액에 팔라듐- 탄소와 같은 촉매 수소첨가반응 촉매를 첨가하고 이어서 일반적으로 1kg/cm2내지 50kg/cm2의 수소기체의 분위기하에 실온내지 100 ℃의 온도에서 교반함으로써 행할수 있다.
촉매 수소첨가반응이 완결된후, 촉매 수소첨가반응용 촉매를 여과에 의해 분리하고 여액을 농축하여, 이로써 식(5a) 또는 식(5b)의 광학활성 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산이 얻어질 수 있다.
단계 d.
다음에, 식(5a) 또는 식(5b)의 광학활성 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 산화성 탈카르복실화시켜 각각 대응하는 식(1a) 또는 식(1b)의 광학활성 2-노르보르난온을 형성시킨다.
산화성 탈카르복실화 반응은 식(5a) 또는 식(5b)의 카르복실산을 종래의 방법에 의해 차아할로겐산염( 차아할로겐산의 염 ) 또는 테트라아세트산납, 크롬산-황산 또는 비스무스산나트륨- 인산과 같은 산화제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이들중, 차아할로겐산염은 쉽게 입수할 수 있고, 비용이 저렴하며 중금속을 함유하지 않기 때문에 바람직하게 사용될 수 있다.
특히, 차아염소산나트륨이 바람직하게 사용될 수 있다.
산화성 탈카르복실화는 사용되는 산화제의 유형에 따라 적당히 설정된 조건하에 수행될 수 있다. 예를들면, 차아염소산나트륨이 산화제로서 사용될때, -10℃내지 40℃의 온도에서 교반하면서 식(5a) 또는 식(5b)의 카르복실산에 차아염노산나트륨의 수용액을 적가함으로써 수행될 수 있다.
탈카르복실화가 완결된후, 식(1a) 또는 식(1b)의 2-노르보르난온을 헥산과 같은 추출 용매로 반응용액으로부터 추출하고 그의 유기상을 종래방법에 의해 세척한 다음 건조시키고 이어서 추출용매를 제거하여 식(1a) 또는 (1b) 의 광학활성 2- 노르보르난온이 얻어질 수 있다. 이 화합물은 감압하에 또는 재결정에 의해 증류에의해 정제될 수 있다.
상기한 반응도 1의 일련의 반응에서,식(2*)의 광학활성 디옥솔란-4-온 유도체는 α-카르보닐과 콘주게이트된 이중결합을 가지고 있으며 따라서 쉽게 시클로펜타디엔과의 디엘-알더 반응을 당할 수 있다. 이 디엘-알더 반응에 의해 얻은 광학활성의 스피로 화합물은 쉽게 가수분해하여 광학활성의 2-노르보르난온을 생성하기 위한 출발물질로서 제공되는 광학활성 2- 히드록시노르보르넨-2- 카르복실산이 될 수 있다. 광학활성의 디옥솔란-4- 온 유도체는 또한 쉽게 입수할 수 있는 화합물이다. 따라서, 광학활성의 2-노르보르난온은 공업적으로 유리한 방법으로 반응도 1에 따라 제조될 수 있다.
광학활성의 2- 노르보르난온을 제조하기 위한 상기 방법에서, 2-히드록시노르보르난-2- 카르복실산으로부터 광학활성의 2-노르보르난온으로 진행하는 단계 d의 반응은 광학활성이든지 아니든지 관계없이 2-노르보르난온을 제조하기 위해 통상 사용되는 공정으로서 중요한데, 이것은 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산의 산화성 탈카르복실화를 이용한다.
더상세히는, 상기한 바와 같이, 2-노르보르난온은 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 여러가지 유형의 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그것은 이하 반응도 2에 나타낸 바와 같이 더 바람직하게는 차아할로겐산염과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이것은 매우 양호한 효율로 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산의 산화성 탈카르복실화를 가능하게 한다. 게다가, 차아염소산나트륨을 포함하는 차아할로겐산염은 매우 저가이다.
이와같이, 2- 히드록시노르보르난-2-카르복실산을 차아할로겐산염의 작용에 의해 산화성 탈카르복실화시키는 방법은 매우 유용할 수 있다. 특히, 광학활성화합물이 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산으로서 사용될때, 화합물은 결코 반응도 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 산화성 탈 카르복실화 전과 후에 라세미체 형성하지 않는다. 그러므로, 반응도 2에 따르는 2-노르보르난온의 제조방법은 광학활성의 2-노르보르난온이 제조될때 적합하다.
반응도 2
이 반응도 2에 따르면 2-노르보르난온의 제조방법에서, 차아염소산, 차아브롬산 또는 차아요오드산의 알칼리금속염이 차아할로겐산염으로서 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, 차아염소산나트륨은 쉽게 입수되며, 저가이고 또한 중금속을 함유하지 않는데, 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
산화성 탈카르복실화는 사용된 차아할로겐산염의 유형에 따라 적당히 설정된 조건하에 수행될 수 있다. 예를들면, 차아염소산나트륨이 산화제로서 사용될때, 산화성 탈카르복실화는 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0내지 20℃의 온도에서 2- 히드록시노르보르난-2-카르복실산과 차아염소산나트륨을 혼합 및 교반함으로써 수행될 수 있다.
차아염소산나트륨은 2-히드록시노르보르난-2-카르복실산의 중량을 기준으로 바람직하게는 1.00내지 1.50 당량, 더 바람직하게는 1.05 내지 1.10 당량의 양으로 사용될 수 있다.
보통, 차아염소산나트륨으로서, 12% 수용액의 형태로 시판되는 것들이 바람직하게 사용될 수 있다.
이 산화성 탈카르복실화가 수행될때 용매는 사용되지 않을 수도 있다. 필요하다면, 물 또는, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소와 물로 이루어진 2- 상형 반응용매가 사용될 수도 있다. 산화성 탈카르복실화가 수행될때, 염산과 같은 무기산, 아세트산과 같은 유기산 또는 아세트산형 완충액이 또한 임의적으로 첨가될 수도 있다.
반응이 완결된후, 2-노르보르난온은 종래 방법에 의해 반응용액으로부터 얻어질 수 있다. 예를들면, 반응용액은 헥산과 같은 용매로 추출되며, 이와같이 형성된 유기층은 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하고 이어서 감압하에 용매를 증발시킨 다음 결과된 잔사를 감압하에 증류하여 2-노르보르난온이 얻어질 수 있다.
이 반응도 2에 따르는 2-노르보르난온의 제조방법에서, 식(5) 의 2- 히드록시노르보르난-2-카르복실산은 반응도1의 과정에서 생성된 화합물에 결코 제한되지 않으며 여러가지 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를들면, 일본특허출원공개 No. 5-51345등에 개시된 방법에 의해 제조된 것들이 사용될 수 있다.
첨언하면, 반응도 1의 반응을 위한 출발물질인 식(2*) 의 광학활성 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체는 대응하는 광학활성의 5-할로게노-5-메틸-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체의 탈할로겐화수소 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 탈할로겐화수소반응 자체는 광학활성이든지 아니든지 관계없이 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체를 제조하기 위해 통상 사용되는 방법으로서 중요한데, 이것은 5- 할로게노-5-메틸-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체의 탈할로겐화수소반응을 이용한다.
더상세히는, 반응도 3에 나타낸 바와 같이, 식(2) 의 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4온 유도체는 더 바람직하게는 식(6) 의 5- 할로게노-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 식(7) 의 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응도 3
반응도 3의 화합물에서. R1은 식(2*) 에 정의된 바이며, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자를 나타내며, R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 4내지 12탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
구체적으로 언급한 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체를 제조하는 이 방법에서 탈할로겐화수소반응은 바람직하게는 실온 내지 150℃, 더 바람직하게는 50내지 100℃에 이르는 온도에서 식(6) 의 5- 할로게노-5- 메틸- 디옥솔란-4-온 유도체와 식(7) 의 3차아민의 혼합물을 가열하고 교반함으로써 수행될 수 있다. 이경우에, 식(7) 의 3차아민은 식(6) 의 5-할로게노-5- 메틸- 디옥솔란-4- 온 유도체의 중량을 기준으로 1.0내지 10.0 당량, 더 바람직하게는 1.0내지 1.5당량의 양으로 사용될 수도 있다.
식(7) 의 3차 아민으로서, 4내지 12,바람직하게는 8내지 10 탄소원자를 갖는 알킬기로 치환된 것들이 사용되어야 한다.
이것은 4미만 또는 12 이상의 탄소원자를 갖는 알킬기로 치환된 것들의 사용이 탈할로겐화 수소반응의 수율에 있어서 감소를 가져올 수도 있기 때문이다. 여기서, 식(7)의 3차 아민에서 알킬기 R2, R3및 R4는 직쇄이거나, 분지쇄이거나 환식일수도 있으며, 부틸기, 이소부틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 2-에틸헥실기 및 옥틸기를 예로 들 수 있다.
알킬기 R2, R3및 R4는 또한 같거나 또는 서로 다를 수도 있다.
반응도 3의 반응에서, 탈할로겐화 수소 반응이 수행될때 용매는 사용되지 않을 수도 있다. 필요하다면, 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 용매를 사용할 수 있고, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 펜탄, 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄과 같은 지방족 할로겐화물을 예로 들 수 있다.
탈할로겐화수소 반응이 완결된 후, 목적으로하는 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온 유도체는 종래의 방법에 의해 반응용액으로 부터 분리될 수 있다. 예를들면, 반응용액을 물로 세척하고 그후 감압하에 유기층으로 부터 용매를 제거하고 이어서 감압하에 결과된 잔사를 증류하여 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체가 얻어질 수 있다.
이 제조방법에서 식(6) 의 출발 5-할로게노-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4-온 유도체는 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들면, 마타이 등(J. Mattay et al., Chem. Ber., 122, 327(1989))에 의해 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 반응도 3의 방법에서, 5-할로게노-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4- 온을 탈할로겐화수소제와 반응시켜 그것을 5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온으로 전환시킬때 특정 범위내의 탄소원자수를 갖는 알킬기로 치환된 3차아민이 탈할로겐화수소제로서 사용된다. 이것은 좋은 수율로 탈할로겐화 수소반응을 수행하는 것을 가능하게 한다. 게다가, 이러한 3차아민은 쉽게 입수되며 저가이다. 따라서, 탈할로겐화수소반응은 공업적 규모로 쉽게 적용될 수 있고 최종제품의 생산비를 절감할 수 있다.
실시예
반응도 1의 제조방법에서 출발물질로서 제공되는 광학활성의 디옥솔란-4- 온 유도체를 제조하는 방법을 참고실시예로서 이하에 더 기술하며, 또한 각각의 반응도는 실시예들을 제공함으로써 상세히 기술될 것이다.
참고실시예
식(2*) 의 (2S)-2-tert- 부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온의 합성
단계 1
86.0g 의 피발산알데히드의 펜탄용액에, 45.0g 의 L-(-)- 젖산, 1.0g의 p-톨루엔술폰산 일수화물 및 2적의 황산을 가하였다. 이 반응용액을 가열하고 형성되는 물을 제거하면서 10시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된후, 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 이어서 포화소금물로 세척하고 그후 펜탄을 반응용액으로 부터 제거하였다. 결과된 증발잔사를 헥산으로부터 재결정하여 48.0g의 (2S,5S)-2-tert-부틸-5-메틸-1,3-디옥솔란-4- 온을 얻었다.
단계 2
사염화탄소 500ml에, 단계 1에서 얻은 48.0g의 (2S,5S)-2-tert-부틸-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4-온을 용해시켰다. 결과된 용액에, 54.0g 의 N-브로모숙신이미드와 1.0ml의 과산화 벤조일을 첨가하고 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각되도록 둔후, 여과에 의해 불용물은 제거하고 여액을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하였다. 이와같이 세척된 여액으로 부터, 사염화탄소를 감압하에 증발시키고 결과된 잔사를 헥산으로부터 재결정시켜 70.5g의 (2S,5S)-5- 브로모-2-tert-부틸-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4- 온을 얻었다.
단계 3
사염화탄소 500ml에, 단계 2에서 얻은(2S,5S)-5-브로모-2-tert-부틸-5- 메틸-1,3- 디옥솔란-4-온을 용해시켰다. 결과된 용액에, 50.0g 의 트리에틸아민을 첨가하고 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각되도록 방치한후, 여과에 의해 불용물을 분리하고 사염화탄소를 강압하에 증발시키고 결과된 잔사를 헥산으로부터 재결정하여 29.5g 의 (2S)-2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온을 얻었다.
이 화합물의 물리적 성질의 데이타를 이하에 나타낸다.
비점 : 59.0-61.5℃/6토르
고유광회전도[α]25D:-14.8° (c=1.51, CHCl3)
실시예 1
식(1a)의 (+)-2- 노르보르난온의 합성
단계 a
참고실시예에서 얻은 식(2*) 의 (2S)-2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 15.6g과 30.0g의 시클로펜타디엔을 밀봉관에 넣어 실온(20 내지 25℃)에서 48시간동안 디엘-알더 반응을 수행하였다. 반응이 완결된후, 미반응된 시클로펜타디엔을 감압하에 반응혼합물로부터 증발시켜 46.0g의 식(3a)의 미정제 스피로 화합물을 얻었다.
단계 b
단계a 에서 얻은 미정제 스피로화합물 46.0g에, 100ml 의 메탄올, 10ml의 물 및 6.0g 의 수산화나트륨을 첨가하고 반응혼합물을 1시간 동안 교반하여 가수분해를 수행하였다. 반응이 완결된후 감압하에 반응혼합물로부터 메탄올을 증발시켰다. 결과된 잔사에 100ml 의 물을 가하고 그다음 이것을 100ml의 헥산으로 2회 세척하였다. 이와같이 세척한 수상에 황산을 첨가하여 그것의 pH를 1내지 2로 조절하고 이어서 100ml의 이소프로필 에테르로 추출하는데 이것을 2회 조작하였다. 결과된 이소프로필에테르 추출물로부터, 이소프로필에테르를 감압하에 증발시키고 결과된 잔사를 이소프로필에테르로 부터 재결정하여 불투명 백색 결정의 형태로 식(4a)의 2-히드록시-5-노르보르넨-2-카르복실산 13.8g을 얻었다. 식(2) 의 (2S)-2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온으로 부터의 그것의 수율은 90% 이었다.
단계 c
100ml 의 에틸아세테이트에, 단계 b에서 얻은 식(4a)의 2- 히드록시-5- 노르보르넨-2- 카르복실산 10.0g을 용해시켰다.
결과된 용액에, 0.5g의 10%팔라듐탄소를 촉매 수소첨가반응용 촉매로서 더 첨가하였다.
이용액을 수소기체의 분위기에서 2시간 동안 교반하여 촉매 수소화반응을 수행하였다. 반응이 완결된후 촉매를 여과에 의해 분리하고 감압하에 여액으로부터 에틸아세테이트를 증발시켜 식(5a)의 미정제 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산 14.5g을 얻었다.
단계 d
단계 c에서 얻은 식(5a)의 미정제 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산 14.5g을 교반하면서 거기에 50.0g의 12% 차아염소산나트륨 수용액을 서서히 적가하여 1시간 동안 산화성 탈카르복실화를 수행하였다.
반응 과정에서, 반응용액을 빙냉시킴으로써 10내지 15℃로 유지시켰다. 반응이 완결된후, 반응용액을 헥산으로 추출하고 결과된 유기층을 10%티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소 나트륨수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하였다. 이와같이 세척된 유기층으로부터, 감압하에 헥산을 증발시키고 결과된 잔사를 감압하에 증류하여 6.5g의 식(1a)의 광학활성(+)-2-노르보르난온을 얻었다. 식(2*) 의 (2S)-2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온 출발물질로부터의 총수율은 82%이었다.
이 화합물의 물리적 성질의 데이타는 이하에 나타낸다.
융점 : 96-97℃
고유광회전도[α]25D : +27.5° (c=1.51, CHCl3)
실시예 2
빙냉시킴으로써 10내지 15℃로 유지시킨 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산 15.6g을 교반하면서, 65.1g의 12%차아염소산나트륨 수용액을 거기에 서서히 적가하였다. 첨가가 완결된후, 반응용액을 10내지 15℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 숙성시켰다. 반응이 완결된후, 반응용액을 헥산으로 추출하고 결과된 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화소금물로 계속해서 세척하였다.
이와같이 세척된 유기층으로 부터 헥산을 강압하에 증발시키고 결과된 잔사를 감압하에 증류하여 10.3g 의 2-노르보르난온(수율:93%)을 얻었다.
이와같이 얻은 2-노르보르난온의 물리적 성질의 데이타를 이하에 나타낸다.
융점 : 96-97℃
실시예 3
100ml 의 물에 15.6g의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 용해시켰다. 결과된 용액에, 100ml 의 헥산을 첨가하여 2- 상 반응용액을 형성시켰다.
이 반응용액에, 65.1g의 12%차아염소산나트륨 수용액을 서서히 적가하였다. 첨가가 완결된후, 반응용액을 10내지 15℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 숙성시켰다. 반응이 완결된후, 수상을 반응용액으로부터 제거하고 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하였다.
이와같이 세척된 유기층으로 부터 감압하에 헥산을 증발시키고 결과된 잔사를 강압하에 증류하여 9.9g 의 2-노르보르난온(수율 : 90%)을 얻었다.
실시예 4
아세트산완충액(pH:5.0)에서, 15.6g 의 2- 히드록시노르보르난-2- 카르복실산을 용해시켰다. 용액을 빙냉시킴으로써 10내지 15℃로 유지시켰다. 교반하면서, 65.1g의 12% 차아염소산나트륨 수용액을 서서히 적가하였다. 첨가가 완결된후, 반응용액을 10내지 15℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응을 숙성시켰다.
반응이 완결된후, 반응용액을 헥산으로 추출하고 결과된 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하였다.
이와같이 세척된 유기층으로부터, 헥산을 감압하에 증발시키고 결과된 잔사를 감압하에 증류하여 8.8g 의 2-노르보르난온(수율:80% )을 얻었다.
실시예 5
50ml의 시클로헥산에, 2.37g 의 2-tert-부틸-5-브로모-5-메틸-1,3- 디옥솔란-4-온을 용해시켰다.
이 용액에 0.50g의 n- 데칸( 기체크로마토그라피 분석을 위한 내부표준물질 )과 3.89g의 트리옥틸아민을 첨가하고 용액을 2시간 동안 환류하여 탈할로겐화수소반응을 수행하였다. 반응용액을 기체크로마토그라피에 의해 분석하여 2-tert-부틸-5-메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온이 100%의 전환율과 93%의 수율로 형성되었음을 확인하였다.
반응용액을 냉각되도록 두고 그후 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화소금물로 계속해서 세척하였다. 용매시클로헥산을 감압하에 증발시키고 결과된 잔사를 감압하에 증류하여 1.33g의 목적 2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온( 단리수율:85% )을 얻었다.
이 화합물의 물리적 성질의 데이타를 이하에 나타낸다.
비점 : 59.0-61.5℃/6토르
실시예 6
실시예 5를 반복하여 탈할로겐화수소를 행하되, 시클로헥산을 사염화탄소로 바꾸었다. 그결과, 1시간의 반응시간에 2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온이 100% 의 전환율과 90%의 수율로 형성되었음이 확인되었다.
실시예 7
실시예 5를 반복하여 탈할로겐화수소를 행하되, 트리옥틸아민을 2.04g의 트리부틸아민으로 바꾸었다. 그결과, 2시간의 반응시간에 2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4- 온이 100%의 전환율과 77%의 수율로 형성되었음이 확인되었다.
실시예 8
실시예 5를 반복하여 탈할로겐화수소를 행하되, 시클로헥산을 헵탄으로 바꾸고 트리옥틸아민을 2.04g의 트리부틸아민으로 바꾸었다. 그결과, 1 시간의 반응시간에, 2-tert-부틸-5-메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온이 100% 의 전환율과 78% 의 수율로 형성되었음이 확인되었다.
비교예 1
실시예 5를 반복하여 탈할로겐화수소를 행하되, 트리옥틸아민을 5.06g의 트리에틸아민으로 바꾸었다. 그결과, 반응시간이 6시간으로 연장되었을지라도 전환율은 92%이었고 100% 에 이르지 못하며 2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온은 53% 만큼 낮은 수율이었다.
비교예 2
실시예 5를 반복하여 탈할로겐화수소를 행하되, 트리옥틸아민을 7.16g의 트리프로필아민으로 바꾸었다. 그결과, 반응시간이 6시간으로 연장되었을지라도 전환율은 80%이었고 100% 에 이르지 못하며 2-tert-부틸-5- 메틸렌-1,3- 디옥솔란-4-온은 38%만큼 낮은 수율이었다.

Claims (8)

  1. 식(1a) 또는 (1b)
    로 표시되는 광학활성의 2-노르보르난온의 제조방법에 있어서,
    a. 식(2*)
    (상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, *은 비대칭 탄소원자를 나타낸다)
    로 표시되는 광학활성의 5-메틸렌-1,3-디옥솔란-4-온을 시클로펜타디엔과 반응시켜 식(3a) 또는 식(3b)
    (상기 식에서 R1및 *는 식 (2*)에서 정의된 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 형성하는 단계,
    b. 단계 a에서 얻은 식(3a) 또는 식(3b)의 화합물을 가수분해하여 그것을 식(4a) 또는 식(4b)
    로 표시되는 광학활성의 2-히드록시노르보르넨-2-카르복실산으로 전환시키는 단계,
    c. 단계 b에서 얻은 식(4a) 또는 식(4b)의 화합물을 촉매 수소첨가반응시켜 식(5a) 또는 식(5b)
    로 표시되는 화합물을 형성하는 단계,
    d. 단계 c에서 얻은 식(5a) 또는 식(5b)의 화합물을 산화성 탈카르복실화시켜 식(1a) 또는 식(1b)의 광학활성의 2-노르보르난온을 형성시키는 단계로 이루어지는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 d에서 식(5a) 또는 식(5b)의 화합물을 차아할로겐 산염과 반응시켜 식(5a) 또는 식(5b)의 화합물의 산화성 탈카르복실화를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 차아할로겐산염은 차아염소산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 식(4a) 또는 식(4b)
    로 표시되는 광학활성의 2-히드록시노르보르넨-2-카르복실산의 제조방법에 있어서,
    a. 식(2*)
    (상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, *은 비대칭 탄소원자를 나타낸다)
    로 표시되는 광학활성의 디옥솔란-4-온 유도체를 시클로펜타디엔과 반응시켜식(3a) 또는 식(3b)
    (상기 식에서 R1및 *는 식 (2*)에서 정의된 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 형성하는 단계와
    b. 단계 a에서 얻은 식(3a) 또는 식(3b)의 화합물을 가수분해하여 그것을 식(4a) 또는 식(4b)의 광학활성의 2-히드록시노르보르넨-2-카르복실산으로 전환시키는 단계로 이루어지는 제조방법.
  5. 식(1)
    로 표시되는 2-노르보르난온의 제조방법에 있어서,
    식(5)
    로 표시되는 2-히드록시노르보르난-2-카르복실산을 차아할로겐산염의 존재하에 산화성 탈카르복실화시켜 식(1)의 2-노르보르난온을 얻는 단계로 이루어지는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 차아할로겐산염은 차아염소산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    식(2*)
    (상기 식에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, *은 비대칭 탄소원자를 나타낸다)
    로 표시되는 상기 5-메틸렌-1,3-디옥솔란-4-온은
    식(6)
    (상기 식에서 R1및 *은 (2*)에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)
    으로 표시되는 5-할로게노-5-메틸-1,3-디옥솔란-4-온 유도체로 하여금 식(7)
    (상기 식에서 R2, R3, R4는 각각 독립적으로 4 내지 12탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 3차 아민과 반응하도록 허용하여 상기 유도체를 식(2*)의 화합물로 전환시키는 것에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 8 내지 10탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019940020779A 1993-08-26 1994-08-23 광학활성2-노르보르난온의제조방법 KR100334844B1 (ko)

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