ES2437156T3 - Inhibidores de NS5A del VHC - Google Patents

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ES2437156T3 ES09831077.4T ES09831077T ES2437156T3 ES 2437156 T3 ES2437156 T3 ES 2437156T3 ES 09831077 T ES09831077 T ES 09831077T ES 2437156 T3 ES2437156 T3 ES 2437156T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula IIIe**Fórmula** en donde X y X' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH>=CH-, -O- -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- y -CH2N(R1)-, en donde R1 se elige delgrupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo,arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido; Xb es independientemente C o N; Xc es independientemente C o N; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilode C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi,alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3; Z y Z' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8,cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5C(R42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-CR42)t-R8 y -[U-(CR42)t-NR5CR42)t]u-U-(CR42)tt-O-(CR42)t-R8,en donde, U se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)- y -S(O)2-.

Description

Inhibidores de NS5A del VHC
5 Declaración de las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos 61/119.723, presentada el 3 de diciembre de 2008; 61/173.590 y 61/214.881 presentadas el 28 de abril de 2009 y 61/182.958 y 61/182.952, presentadas el 1 de junio de 2009.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (“VHC”), particularmente las funciones de la proteína no estructural 5A (“NS5A”) del VHC.
15 Antecedentes de la invención
El VHC es un virus de ARN monocatenario, que es un miembro de la familia Flaviviridae. El virus muestra una heterogeneidad genética extensa, puesto que hay actualmente siete genotipos identificados y más de 50 20 subtipos identificados. En las células infectadas con VHC, el ARN viral se traduce en una poliproteína que se escinde en diez proteínas individuales. En el extremo amino están las proteínas estructurales: la proteína del núcleo (C) y las glicoproteínas de la envuelta, E1 y E2, p7, una proteína integral de membrana, sigue a E1 y E2. Además, hay seis proteínas no estructurales, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, que desempeñan un papel funcional en el ciclo vital del VHC. (Véase, por ejemplo, Lindenbach, B.D. y C.M. Rice, Nature. 436:933
25 938, 2005).
La infección con VHC es un asunto de salud serio. Se estima que 170 millones de personas en el mudo están infectadas crónicamente con VHC. La infección con VHC puede conducir a hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La infección crónica con VHC es, por lo tanto, una causa
30 principal mundial de mortalidad prematura relacionada con el hígado.
El presente estándar de pauta de tratamiento de cuidado para la infección con VHC implica interferón alfa, solo
o en combinación con ribavirina. El tratamiento es molesto y algunas veces tiene efectos secundarios
debilitantes y graves, y muchos pacientes no responden de manera durable al tratamiento. Se necesitan 35 urgentemente métodos nuevos y eficaces para tratar la infección con VHC.
La solicitud de patente WO 2008/021936 divulga compuestos que son inhibidores de la hepatitis C que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C.
40 Compendio de la invención
Las características esenciales de la proteína NS5A del VHC, la hacen un objetivo ideal para los inhibidores. La presente divulgación, describe una clase de compuestos dirigidos a la proteína NS5A y métodos para su uso para tratar la infección con VHC en seres humanos.
45 La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula IIIe
en donde
X y X’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O--S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2-y -CH2N(R1)-, en donde R1 se elige del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido
Xb es independientemente C o N, 5 Xc es independientemente C o N
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, 10 alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;
cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3;
Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, 15 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos,
-
[U-(CR42)t-NR5C(R42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-CR42)t-R8 y -[U-(CR42)t-NR5CR42)t]u-U-(CR42)tt-O-(CR42)t-R8, en donde,
20 U se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-y -S(O)2-,
cada uno de R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
25 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812, -S(O)2-R81 y -S(O)2-N-
R81
2, en donde cada R81 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
30 opcionalmente R7 y R8 juntos forman un anillo de 4-7 miembros,
cada t es independientemente 0,1, 2, 3 o 4, y
u es 0,1 o 2. 35 Se divulgan compuestos de fórmula I que abarcan compuestos de fórmula IIIe como se divulga anteriormente:
en donde:
40 A’ se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo,-(CR2)n–C(O)–(CR2)p–, (CR2)n-N(RN)-(CR2)p–, –(CR2)n–S(O)k–N(RN)–(CR2)p–, -(CR2)n-C(O)-N(RN)–(CR2)p–, N(RN)–(CR2)p, -(CR2)n–C(O)–O–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)-S(O)k-N(RN )–(CR2)p-y
(CR2)p– y un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
–(CR2)n–O–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–C(O)– -(CR2)n-N(RN)-C(O)–O–
y
X1 es CH2, NH, O o S, 5 Y1, Y2 y Z1 son cada uno de manera independiente CH o N,
X2 es NH, O o S,
10 V es –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-o –(CH2)a-O-(CH2)b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, siempre que a y b no sean ambos 0,
incluye opcionalmente 1 o 2 nitrógenos como heteroátomos en el residuo de fenilo,
15 los carbonos del grupo heteroarilo están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
20 los nitrógenos, si están presentes, del grupo heteroarilo, están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida,
25 a y b son de manera independiente 1, 2 o 3.
c y d son de manera independiente 1 o 2,
n y p son de manera independiente 0, 1, 2 o 3,
30 k es 0, 1 o2,
cada R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo,
35 aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
cada RN se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y
en donde B puede unirse a cualquier lado de A’, de manera que en el ejemplo de que A’ sea , W-
B-A’ puede ser o ;
B y B’ son cada uno, de manera independiente, un anillo de 4 a 8 miembros que es un arilo, heteroarilo, 5 cicloalquilo o heterociclo, en donde cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S, y en donde al menos uno de B o B’ es aromático;
cada Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, 10 alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; y si B o B’ no es aromático, también puede sustituirse con uno o más oxo;
cada r es de manera independiente 0, 1, 2 o 3;
en donde: 20 X1 es CH2, NH, O o S,
Y1, Y2 y Z1 son cada uno, de manera independiente, CH o N,
25 X2es NH, O o S,
V es –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-o –(CH2)a-O-(CH2)b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, siempre que a y b no sean ambos 0,
incluye opcionalmente 1 o 2 nitrógenos como heteroátomos en el residuo de fenilo,
W está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, 5 aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
W y el anillo B’ pueden conectarse ya sea a través de un átomo de carbono o nitrógeno en B’, y
Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclo, arilo o un grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12
10 miembros, en donde hasta tres heteroátomos son de manera independiente N, S u O, y que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;
15 cada Rc, Rd, Re y Rf se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde,
cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
20 cada uno de Rc, Rd, Re y Rf puede sustituirse opcionalmente con alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo y en donde cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
25 Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros que está fusionado opcionalmente a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros, y
Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; 30 Y e Y’ son cada uno, de manera independiente carbono o nitrógeno; y
Z y Z’ se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, 1-3 aminoácidos, –[U–(CR42)t– 35 NR5–C(R42)t]u–U–(CR42)t–NR7–(CR42)t–R8, –U–(CR42)t–R8, y -[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–O– (CR42)t–R8, en donde,
U se selecciona del grupo que consiste en –C(O)–, -C(S)– y –S(O)2–,
40 cada R4, R5 y R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812 , -S(O)2-R81 y -S(O)245 N-R812, en donde cada R81 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4-7 miembros,
50 cada t es de manera independiente 0, 1, 2, 3 o 4, y
u es 0, 1 o 2.
A’ se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, -(CR2)n-O–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–(CR2)p–, – 55 (CR2)n–C(O)–N(RN)–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–C(O)–N(RN)–(CR2)p–y –(CR2)n–N(RN)–C(O)–O–(CR2)p– y un
grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
Alternativamente, A’ se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo,
Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo 10 de C1 a C8 y heteroalquilo de C1 a C8, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S, Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado
15 opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
20 Alternativamente, Rc y Rd o Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros. Alternativamente, Rc y Rd están unidos y forman un sistema anular fusionado heterocíclico seleccionado del
en donde RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12,
heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo,
carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
En una sexta forma de realización del primer aspecto, Re y Rf están unidos y forman un sistema de anillos fusionado heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en:
en donde RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
15 B y B’ juntos, se seleccionan del grupo que consiste en
donde cada X es de manera independiente N o C, y si es C, puede incluir un hidrógeno según sea necesario
para completar la cubierta de la valencia;
cada X’ es de manera independiente –N– o –CH–, siempre que no más de dos X’ sean –N–; 20
cada Y se selecciona de manera independiente de -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)2– o –S(O)1-2–; y
B y B’ se unen al resto del compuesto en cualquier punto de unión disponible en la molécula.
25 Alternativamente, B y B’ juntos es
o
, en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto.
Alternativamente, B y B’ juntos es
Alternativamente, B y B’ juntos es o
, en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto, en donde no más de 2 de X son nitrógeno.
Alternativamente, B y B’ juntos es
compuesto, y RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto y RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, 20 aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
Alternativamente, B y B’ juntos es
5 grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
Alternativamente, B y B’ juntos es
contiene opcionalmente uno o dos nitrógenos adicionales como heteroátomos, con la condición de que el número total de nitrógenos en el anillo de seis miembros no exceda de dos.
opcionalmente uno o dos nitrógenos como heteroátomos.
fracción fenilo contiene opcionalmente uno o dos nitrógenos como heteroátomos; y RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, 10 heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
en donde A’ se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo,
Se divulgan compuestos que tienen la fórmula II, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIa:
5 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, -CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIa, en donde A’ es . Se divulgan compuestos de fórmula IIb:
También se divulgan compuestos de fórmula IIb, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIc: 20
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
25 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIc, en donde A’ es También se divulgan compuestos de fórmula IId:
en donde cada Xb y Xc es de manera independiente C o N.
10 También se divulgan compuestos de fórmula IId, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIe:
15 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, -CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y -CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IIe, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIf:
en donde cada Xb y Xc es de manera independiente C o N.
Se divulgan compuestos de fórmula IIf, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIg:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
10 CH2–, –CH2–CH2–, -CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y -CH2N(R1) –, en donde R1 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIg, en donde A’ es 15 Se divulgan compuestos de fórmula IIh:
en donde Xc y cada Xb es de manera independiente C o N.
Se divulgan compuestos de fórmula IIh, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIi
5 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, -CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y -CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIi, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIh o IIi, en donde Xc es C.
Se divulgan compuestos de fórmula IIh o IIi, en donde Xc es N. 15 Se divulgan compuestos de fórmula IIj:
20 en donde Xc es –CH2–, –NH– o –CH2–CH2–; y cada Xb es de manera independiente C o N.
Se divulgan compuestos de fórmula IIj, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIk:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, -CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y -CH2N(R1)–, en donde
R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIk, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIl:
10 en donde:
cada Xb y Xc es de manera independiente C o N;
cada Rb se selecciona del grupo que consiste en oxo, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12,
15 heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo,
carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; y
s es 0, 1, 2 o 3.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IIl, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIm:
25 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, -CH2, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, -CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIm, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIn:
en donde: cada Xb y Xc es de manera independiente C o N;
Xb1 es N u O; y
Xb2 es S(O)2 o C(O).
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIn, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIo:
15 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IIo, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIp:
25 en donde: cada Xb y Xc es de manera independiente C o N; Xb1 es N u O; y
Xb2 es S(O)2 o C(O).
Se divulgan compuestos de fórmula IIp, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIq:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
10 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIq, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula III: 15
cada Xc es de manera independiente C o N. Los compuestos de fórmula IIIe de la invención están abarcados en la fórmula genérica III.
Se divulgan compuestos de fórmula III, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIa:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2-, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
10 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido. Los compuestos de fórmula IIIe de la invención están abarcados en la fórmula IIIa.
Compuestos de fórmula IIIa, en donde A’ es
15 Se divulgan compuestos de fórmula IIIb:
en donde cada Xb es de manera independiente C o N, que abarcan compuestos de fórmula IIIe de la invención.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIb, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIc:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, – S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en
5 donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido, que abarcan compuestos de fórmula IIIe de la invención.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIc, en donde A’ es 10 Se divulgan compuestos de fórmula IIId:
15 Los compuestos de fórmula IIIe de la invención están abarcados en la fórmula IIId. Los compuestos de la invención tienen la fórmula IIIe:
20 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
25 Se divulgan compuestos de fórmula IIIf:
Se divulgan compuestos de fórmula IIIg:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde 10 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIh:
en donde cada Xb es de manera independiente C o N.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIh, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIi:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde 5 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIi, en donde A’ es
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIj:
Se divulgan compuestos de fórmula IIIk:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde 20 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIm:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, – S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, 10 cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIn:
15
en donde cada Xb es de manera independiente C o N.
20
Se divulgan compuestos de fórmula IIIn, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIo: o
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
5 CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIo, en donde A’ es 10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIp:
15 Se divulgan compuestos de fórmula IIIq:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
20 CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S (O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IV:
5 en donde:
10 cada Xb y Xc es de manera independiente C o N.
Se divulgan compuestos de fórmula IV, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IVa:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde 20 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula IVa, en donde A’ es
25 Se divulgan compuestos de fórmula V:
en donde:
cada Xc es de manera independiente C o N siempre que no más de dos Xc sean N.
Se divulgan compuestos de fórmula V, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula Va:
15 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
20 Ese divulgan compuestos de fórmula Va, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula Vb:
10 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, – S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Se divulgan compuestos de fórmula Vc, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula Vd:
Se divulgan compuestos de fórmula Ve:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, – S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en 5 donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
En cualquier compuesto de la invención, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1 a C8 y heteroalquilo de C1 a C8, en donde, 10 cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y
15 Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
En una forma de realización de la invención, Rc y Rd o Re y Rf están unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 20 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
En una forma de realización de la invención, tanto Rc y Rd como Re y Rf están unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
25 En una forma de realización de la invención, cada Ra, si está presente, es de manera independiente –CN, – OCHF2, –OCF3, -CF3 o –F.
En una forma de realización de la invención, si está presente, uno de Y e Y’ es N.
30 En un aspecto de esta forma de realización, tanto Y como Y’ son N.
En una forma de realización de la invención, Z y Z’ son cada uno, 1-3 aminoácidos.
En un aspecto de esta forma de realización, los aminoácidos están en la configuración D.
35 En una forma de realización de la invención, Z y Z’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en –[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–NR7–(CR42)t–R8, –U–(CR42)t–R8 y –[U–(CR42)t– NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–O–(CR42)t–R8 .
40 En un aspecto de esta forma de realización, tanto Z como Z’ son –[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–NR7– (CR42)t–R8.
En otro aspecto de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)tNR7-(CR42)t–R8. 45 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–NR7–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]uU-(CR42)t-NR7-(CR42)t–R8.
50 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-NR7-(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]uC(O)-(CR42)t-NR7–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)tC(O)-(CR42)t-NR7–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)t–NR7–(CR42)t– R8
.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)n–NR7–(CR42)n– C(O)-R81. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)n–NR7–C(O)-
R81.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)nC(O)-O-R81.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-O-
R81.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U–
(CR42)t–O–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-O-(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t
C(O)–(CR42)t–O–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–O–(CR42)t–R8. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención. La invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento. En una primera forma de realización del duodécimo aspecto, el medicamento es para el tratamiento de la
hepatitis C. Un décimo tercer aspecto de la invención proporciona cualquiera de los compuestos de la invención para su uso en tratar la hepatitis C, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la invención.
Descripción detallada
A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. Debe notarse que, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un”, “una” y “el”, “la”, incluyen las referencias en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. La definición de los términos de química estándar puede encontrarse en los trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg (2007) “Advanced Organic Chemistry 5a Ed.” Volúmenes A y B, Springer Science+Business Media LLC, Nueva York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, los métodos convencionales de química orgánica sintética, espectroscopía de masas, métodos preparativos y analíticos de cromatografía, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
El término “alcanoilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo carbonilo con un grupo alquilo inferior como un sustituyente.
El término “alquenilo” como se utiliza en el presente documento, contempla radicales alqueno sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal y ramificada, incluyendo tanto las formas E como Z, que contienen de dos a ocho
átomos de carbono. El grupo alquenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, S(O)R, SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “alcoxi” como se utiliza en el presente documento, contempla un oxígeno con un grupo alquilo inferior como un sustituyente e incluye metoxi, etoxi, butoxi, triflurometoxi y similares. También incluye sustituyentes divalentes enlazados a dos átomos de oxígeno separados, tales como, sin limitación, -O-(CH2)1-4-O-, -O-CF2-O-, -O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4-y-(O-CH2CH2-O)1-4-.
El término “alcoxicarbonilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como un sustituyente.
El término “alquilo” como se utiliza en el presente documento, contempla radicales alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal y ramificada, que contienen de uno a quince átomos de carbono. El término “alquilo inferior”, como se utiliza en el presente documento, contempla radicales alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de uno a seis átomos de carbono, y que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a los grupos “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo”, respectivamente, cuando son divalentes, es decir, están unidos a dos átomos.
El término “alquilsulfonilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo inferior como un sustituyente.
El término “alquinilo” como se utiliza en el presente documento, contempla una cadena de carbono sustituida o no sustituida, lineal y ramificada, que contiene de dos a ocho átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El término alquinilo incluye, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3metil-1-butinilo y similares. El grupo alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “amino” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo de la estructura –NRN2.
El término “aminoácido” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
en la configuración D o L, e incluye pero no está limitado los veinte aminoácidos “estándar”: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, alanina, asparragina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina e histidina. La presente invención también incluye, sin limitación, aminoácidos de configuración D, beta–aminoácidos, aminoácidos que tienen cadenas laterales, así como todos los aminoácidos no naturales que conocen los expertos en la materia.
El término “aralquilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo alquilo inferior que tiene como un sustituyente un grupo aromático, grupo aromático que puede estar sustituido o no sustituido. El grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
Los términos “arilo”, “grupo aromático” o “anillo aromático” como se utilizan en el presente documento, contemplan grupos aromáticos de un solo anillo y de múltiples anillos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, fenilo, piridilo y pirazol, etc.) y sistemas anulares policíclicos (naftilo y quinolinilo, etc.). Los anillos policíclicos pueden tener dos o más anillos, en los cuales dos átomos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están “fusionados”), en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilo, heterociclos y/o heteroarilos. El grupo arilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “arilsulfonilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo sulfonilo que tiene como un sustituyente un grupo arilo. El término pretende incluir, sin limitación, arilos monovalentes, así como con múltiples valencias (por ejemplo, arilos divalentes).
El término “carbamoilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
.
El término “carbonilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
El término “carboxilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
El término “cicloalquilo” como se utiliza en el presente documento, contempla radicales alquilo cíclicos sustituidos o no sustituidos, que contienen de tres a doce átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término “cicloalquilo” también incluye sistemas policíclicos que tienen dos anillos, en los cuales dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están “fusionados”). El grupo cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, alquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “cicloalquenilo” como se utiliza en el presente documento, contempla radicales alquenilo cíclicos sustituidos o no sustituidos que contienen de cuatro a doce átomos de carbono, en los cuales hay al menos un doble enlace entre dos de los carbonos del anillo, e incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El término “cicloalquenilo” también incluye sistemas policíclicos que tienen dos anillos, en los cuales dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están “fusionados”). El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, S(O)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, alquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “halo” o “halógeno” como se utiliza en el presente documento, incluye flúor, cloro bromo y yodo.
El término “heteroalquilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un alquilo con uno o más heteroátomos.
El término “heteroátomo”, particularmente dentro de un sistema anular, se refiere a N, O y S.
El término “grupo heterocíclico”, “heterociclo” o “anillo heterocíclico” como se utiliza en el presente documento, contempla radicales cíclicos aromáticos y no aromáticos sustituidos o no sustituidos, que tienen al menos un heteroátomo como un miembro del anillo. Los grupos heterocíclicos preferidos son aquéllos que contienen cinco o seis átomos en el anillo, que incluyen al menos un heteroátomo e incluyen aminas cíclicas tales como morfolino, piperidino, pirrolidino y similares, y éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares. Los grupos heterocíclicos aromáticos, también denominados grupos “heteroarilo”, contemplan grupos heteroaromáticos de un solo anillo, que pueden incluir de uno a tres heteroátomos, por ejemplo, pirrolo, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, oxodiazol, tiadiazol, piridina, piracina, piridacina, pirimidina y similares. El término heteroarilo también incluye sistemas heteroaromáticos policíclicos que tienen dos o más anillos, en los cuales dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están “fusionados”), en donde al menos uno de los anillos es un heteroarilo, por ejemplo, los otros anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilo, heterociclos y/o heteroarilos. Los ejemplos de sistemas heteroaromáticos policíclicos incluyen quinolina, isoquinolina, cinolina, tetrahidroisoquinolina, quinoxalina, quinazolina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, purina, benzotriazol, pirrolopiridina, pirrazolopiridina y similares. El grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2,
-
N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -
SiR3, -P(O)R, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
El término “oxo” como se utiliza en el presente documento, contempla un átomo de oxígeno unido con un doble 5 enlace.
Por “farmacéuticamente aceptable” o “farmacológicamente aceptable”, se quiere decir un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar ningún efecto biológico indeseado o interactuar de una manera dañina con cualquiera de los
10 componentes de la composición en la que está contenido.
“Sal farmacéuticamente aceptable”, se refiere a una sal de un compuesto de la invención, que está hecha con contraiones, entendida en la técnica como generalmente aceptable para usos farmacéuticos, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, 15 formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 20 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se 25 reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio;
o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina y similares. También están incluidas sales de aminoácidos tales como arginatos y similares y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucúrmico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
30 Los términos “fosfato” y “fosfonato”, como se utilizan en el presente documento, se refieren a las fracciones que tienen las siguientes estructuras, respectivamente:
35 Los términos “sales” e “hidratos”, se refieren a las formas hidratadas del compuesto que afectarían de manera favorable las propiedades físicas o farmacocinéticas del compuesto, tales como solubilidad, palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que los expertos en la materia pueden tener en cuenta en la selección, incluyen el coste de las materias primas, facilidad de
40 cristalización, rendimiento, estabilidad, solubilidad, higroscopicidad, fluidez y manufacturabilidad del fármaco a granel resultante.
El término sulfonamida como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
El término “sulfonato” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
en donde Rs se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo 50 de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcanoilo de C1-C10 o alcoxicarbonilo de C1-C10.
El término “sulfonilo” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
“Sulfonilo sustituido” como se utiliza en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
incluyendo, pero no limitado a, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
El término “tiocarbonilo”, como se utiliza en el presente documento, significa un carbonilo, en donde un átomo de oxígeno se ha reemplazado con un azufre.
10 Cada R se selecciona de manera independiente de hidrógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 aC12, heteroalquilo de C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida, amino y oxo.
Cada RN se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a
15 C12, heteroalquilo de C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. Dos RN pueden tomarse juntos con C, O, N o S a los que están unidos, para formar un anillo de cinco a siete miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional.
20 Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para inhibir o reducir la actividad del VHC, particularmente la proteína NS5A del VHC. En estos contextos, la inhibición y reducción de la actividad de la proteína NS5A se refiere a un nivel menor de la actividad medida con relación a un experimento control, en el cual las células o el sujeto no se tratan con el compuesto de prueba. En aspectos particulares, la inhibición o reducción en la actividad medida es al menos una reducción o inhibición del 10%. El experto en la materia
25 apreciará que la reducción o inhibición de la actividad medida de al menos el 20%, 50%, 75%, 90% o 100%, o cualquier número entre ellos, puede preferirse para aplicaciones particulares.
Se divulgan compuestos de fórmula I, que abarcan compuestos de fórmula IIIe de la invención:
en donde:
A’ se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, –(CR2)n–C(O)–(CR2)p–, –(CR2)n–O–(CR2)p–, (CR2)n–N(RN)–(CR2)p–, –(CR2)n–S(O)k–N(RN)–(CR2)p–, -(CR2)n-C(O)–N(RN)–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–C(O)– 35 N(RN)–(CR2)p–, -(CR2)n–C(O)–O–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)-S(O)k-N(RN)–(CR2)p-y -(CR2)n–N(RN)-C(O)–O– (CR2)p– y un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
y
5 X1es CH2, NH, O o S,
Y1, Y2 y Z1 son cada uno, de manera independiente CH o N,
X2 es NH, O o S,
10 Ves –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b-o –(CH2)a-O-(CH2)b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, con la condición de que a y b no sean ambos 0,
incluye opcionalmente 1 o 2 nitrógenos como heteroátomos en el residuo de fenilo,
15 los carbonos del grupo heteroarilo están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
20 los nitrógenos, si están presentes, del grupo heteroarilo están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida,
25 a y b son de manera independiente 1, 2 o 3,
c y d son de manera independiente 1 o 2,
30 n y p son de manera independiente 0, 1, 2 o 3,
k es 0, 1 o2,
cada R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, 35 NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
cada RN se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, 40 alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida y
en donde B puede unirse a cualquier lado de A’, de manera que en el ejemplo de que A’ sea,
W-
B-A’ puede ser
o
B y B’ son cada uno, de manera independiente un anillo de 4 a 8 miembros que es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, en donde cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S, y en donde al menos uno de B o B’ es aromático;
5 cada Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; y si B o B’ no es aromático, también puede sustituirse con uno o más oxo;
10 cada r es de manera independiente 0, 1, 2 o 3;
en donde:
20 X1es CH2, NH, O o S,
Y1, Y2 y Z1 son cada uno, de manera independiente CH o N,
X2 es NH, O o S,
25 V es –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b-o –(CH2)a-O-(CH2)b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, con la condición de que a y b no sean ambos 0,
incluye opcionalmente 1 o 2 nitrógenos como heteroátomos en el residuo de fenilo,
30 W está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,
35 W y el anillo B’ pueden conectarse ya sea a través de un átomo de carbono o nitrógeno en B’, y
Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclo, arilo o un grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, en donde hasta tres heteroátomos son de manera independiente N, S u O, y que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
5 alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;
cada Rc, Rd, Re y Rf se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde,
10 cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
cada uno de Rc, Rd, Re y Rf puede sustituirse opcionalmente con alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo y en donde
15 cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros que está fusionado opcionalmente a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros, y
20 Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros;
Y e Y’ son cada uno, de manera independiente carbono o nitrógeno; y
25 Z y Z’ se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5C(R42)t]u–U–(CR42)t–NR7–(CR42)t–R8, –U–(CR42)t–R8, y –[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–O–(CR42)t–R8, en donde,
30 U se selecciona del grupo que consiste en –C(O)–, –C(S)– y –S(O)2–,
cada R4, R5 y R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
35 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812 , -S(O)2-R81 y -S(O)2N-R812, en donde cada R81 se elige de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
40 opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4-7 miembros,
cada t es de manera independiente 0, 1, 2, 3 o 4, y
u es 0, 1 o 2.
45 Los compuestos de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de I, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
A’ se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, –(CR2)n–O–(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–(CR2)p–, 50 (CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p–, –(CR2)n–N(RN)–C(O)–N(RN)–(CR2)p– y –(CR2)n–N(RN)–C(O)–O–(CR2)p– y un
Alternativamente, A’ se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo,
Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1 a C8 y heteroalquilo de C1 a C8, en donde,
cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
10 Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y
Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado 15 opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
Alternativamente, Rc y Rd o Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
20 Alternativamente, Rc y Rd están unidos y forman un sistema anular fusionado heterocíclico seleccionado del
en donde RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 25 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
Re y Rf están unidos y forman un sistema anular fusionado heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en: 30
en donde RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
B y B’ juntos, se selecciona del grupo que consiste en en donde 10 cada X es de manera independiente N o C, y si es C, puede incluir un hidrógeno según sea necesario para completar la cubierta de la valencia; cada X’ es de manera independiente –N– o –CH–, con la condición de que no más de dos X’ sean –N–; 15 cada Y se selecciona de manera independiente de -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)2– o -S(O)1-2–; y B y B’ se unen al resto del compuesto en cualquier punto de unión disponible en la molécula.
20 en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto.
en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto, en donde no más de 2 de X son
Alternativamente, B y B’ juntos es
y RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto y RN se selecciona del grupo que consiste en 15 hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
en donde * indica los puntos de unión al resto del compuesto y RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
miembros contiene opcionalmente uno o dos nitrógenos adicionales como heteroátomos, con la condición de 10 que el número total de nitrógenos en el anillo de seis miembros no exceda de dos.
opcionalmente uno o dos nitrógenos como heteroátomos.
fracción fenilo contiene opcionalmente uno o dos nitrógenos como heteroátomos; y RN se selecciona del grupo 5 que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
Se divulgan compuestos de fórmula II, que abarcan compuestos de fórmula IIIe de la invención:
Se divulgan compuestos de fórmula II, en donde A’ es 15
Se divulgan compuestos de fórmula IIa:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde 5 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo ysulfonilo sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIa, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos. 10
.
Se divulgan compuestos de fórmula IIb: 15
en donde cada Xb yXc es de manera independiente C o N.
20 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIb, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIb, en donde A’ es 25 Se divulgan compuestos de fórmula IIc:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIc, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIc, en donde A’ es
En una octava forma de realización del segundo aspecto, se divulgan compuestos de fórmula IId:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IId, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IId, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIe:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIe, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIe, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIf:
15 en donde cada Xb y Xc es de manera independiente C o N.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIf, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIf, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIg:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIg, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIg, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIh:
15 en donde Xc y cada Xb es de manera independiente C o N.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIh, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IIh, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIi:
25 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde
R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIi, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIi, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIh o IIi, en donde Xc es C. Se divulgan compuestos de fórmula IIh o IIi, en donde Xc es N. Se divulgan compuestos de fórmula IIj:
cada Xb es de manera independiente C o N.
20 Los compuestos de incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIj, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIj, en donde A’ es 25 Se divulgan compuestos de fórmula IIk:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde
30 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIk, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIk, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIl:
en donde:
cada Xb y Xc es de manera independiente C o N;
10 cada Rb se selecciona del grupo que consiste en oxo, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; y
s es 0, 1, 2 o 3.
15 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIl, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIl, en donde A’ es 20 Se divulgan compuestos de fórmula IIm:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
25 CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIm, así como un enantiómero ópticamente 30 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Compuestos de fórmula IIm, en donde A’ es Compuestos de fórmula IIn:
en donde:
cada Xb y Xc es de manera independiente C o N; 5 Xb1 es N u O; y
Xb2 es S(O)2 o C(O).
10 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIn, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIn, en donde A’ es 15 Se divulgan compuestos de fórmula IIo:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde
20 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIo, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIo, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIp:
en donde:
cada Xb y Xc es de manera independiente C o N;
5 Xb1es N u O; y
Xb2 es S(O)2 o C(O).
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIp, así como un enantiómero ópticamente
10 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIp, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIq:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
20 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIq, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
25 Se divulgan compuestos de fórmula IIq, en donde A’ A’ es Se divulgan compuestos de fórmula III:
cada Xc es de manera independiente C o N. La fórmula III abarca los compuestos de fórmula IIIe de la invención.
5 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de III, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula III, en donde A’ es 10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIa:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde
15 R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido. La fórmula IIIa abarca los compuestos de fórmula IIIe de la invención.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIa, así como un enantiómero ópticamente 20 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIa, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIIb: 25
30 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIb, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIb, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIc:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
10 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido. Los compuestos de fórmula IIIe de la invención están abarcados en la fórmula IIIc.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIc, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIc, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIId:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIId, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
25 Los compuestos de la invención tienen la fórmula IIIe:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIe, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIf:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIf, así como un enantiómero ópticamente 15 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIg:
20 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
25 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIg, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIh:
en donde cada Xb es de manera independiente C o N.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIh, así como un enantiómero ópticamente 5 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIh, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula IIIi: 10
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
15 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIi, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
20 Se divulgan compuestos de fórmula IIIi, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIj:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIj, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Compuestos de fórmula IIIk:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
10 CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIk, así como un enantiómero ópticamente 15 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Compuestos de fórmula IIIl:
20
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIl, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
25
Se divulgan compuestos de fórmula IIIm:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIm, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIn:
en donde cada Xb es de manera independiente C o N.
15 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIn, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IIIn, en donde A’ es 20 Se divulgan compuestos de fórmula IIIo:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
5 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIo, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Se divulgan compuestos de fórmula IIIo, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IIIp:
15
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIp, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
20
Se divulgan compuestos de fórmula IIIq:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IIIq, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
en donde:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IV, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
20 Se divulgan compuestos de IV, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula IVa:
25 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
30 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de IVa, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula IVa, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula V:
en donde:
10 cada Xc es de manera independiente C o N con la condición de que no más de dos Xc sean N.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de V, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
15 Se divulgan compuestos de fórmula V, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula Va:
20 en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
25 Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de Va, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula Va, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula Vb: 5
en donde cada Xb es de manera independiente C o N.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de Vb, así como un enantiómero ópticamente 10 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula Vb, en donde A’ es
Se divulgan compuestos de fórmula Vc: 15
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, – CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo,
20 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de Vc, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
25 Se divulgan compuestos de fórmula Vc, en donde A’ es Se divulgan compuestos de fórmula Vd:
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de Vd, así como un enantiómero ópticamente puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se divulgan compuestos de fórmula Ve:
en donde X y X’ se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en un enlace, –
10 CH2–, –CH2–CH2–, –CH=CH–, –O–, –S–, –S(O)1-2–, -CH2O–, –CH2S–, –CH2S(O)1-2– y –CH2N(R1)–, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sulfonilo sustituido.
Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de Ve, así como un enantiómero ópticamente 15 puro, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos.
En una forma de realización de la invención, en cualquier compuesto, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1 a C8 y heteroalquilo de C1 a C8, en donde,
20 cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S,
Rc y Rd están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y
25 Re y Rf están unidos opcionalmente para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
En un aspecto de esta forma de realización, Rc y Rd o Re y Rf están unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 30 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, tanto Rc y Rd como Re y Rf están unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, que está fusionado opcionalmente a otro heterociclo de 3 a 6 miembros.
35 En una forma de realización de la invención, cada Ra, si está presente, es de manera independiente –CN, – OCHF2, –OCF3, -CF3 o –F.
En una forma de realización de la invención, si está presente, uno de Y e Y’ es N.
40 En un aspecto de esta forma de realización, tanto Y como Y’ son N.
En una forma de realización de la invención, Z y Z’ en cualquiera de los aspectos previos son cada uno, 1-3 aminoácidos.
En un aspecto de esta forma de realización, los aminoácidos están en la configuración D.
5 En una forma de realización de la invención, Z y Z’ en cualquiera de los aspectos previos se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en –[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–NR7–(CR42)t– R8, –U–(CR42)t–R8 y –[U–(CR42)t–NR5–(CR42)t]u–U–(CR42)t–O–(CR42)t–R8.
10 En un aspecto de esta forma de realización, tanto Z como Z’ son -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-NR7-(CR42)t–R8. 15 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–NR7–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]uU-(CR42)t-NR7-(CR42)t–R8.
20 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-NR7-(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u25 C(O)-(CR42)t-NR7–(CR42)t–R8.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)tC(O)-(CR42)t-NR7–(CR42)t–R8.
30 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)t–NR7–(CR42)t– R8
.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)n–NR7–(CR42)n– C(O)-R81. 35 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)n–NR7–C(O)-
R81.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n40 C(O)-O-R81.
En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-O-
R81.
45 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –C(O)–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U–
50 (CR42)t–O–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-O-(CR42)t–R8.
55 En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)tC(O)–(CR42)t–O–(CR42)t–R8. En un aspecto adicional de esta forma de realización, uno o ambos de Z y Z’ son –U–(CR42)t–O–(CR42)t–R8.
60 Síntesis General Los siguientes esquemas de reacción ejemplifican algunas de las rutas sintéticas que se utilizan para las preparaciones de los compuestos y sus análogos incluidos en esta invención. Los expertos en la materia entenderán que también pueden utilizarse rutas alternativas para llegar a intermediarios iguales y
funcionalizados de manera similar y a las moléculas objetivo. Los reactivos alternativos para una transformación dada también son posibles.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de esta solicitud:
ACN Acetonitrilo ac Acuoso Bn Bencilo BnOH Alcohol bencílico Boc t-butoxicarbonilo DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIEA(DIPEA) Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DMTMM Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio DPPA Difenilfosforilazida DTT Ditiotreitol EDC Clorhidrato de etilcarbodiimida EDCl Clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida EDTA Ácido etilendiaminotetraacético ESI Ionización con electroespray Et3N, TEA Trietilamina EtOAc, EtAc Acetato de etilo EtOH Etanol g Gramos h Horas HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBt 1-Hiroxienzotriazol CI50 La concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% en una actividad medida LAH Hidruro de litio y aluminio LDA Diisopropilamida de litio LCMS Cromatografía de Líquidos-Espectrometría de Masas MeI Yoduro de Metilo MeOH Metanol min Minutos mmol Milimoles NMM 4-Metilmorfolina NMP N-metilpirrolidinona PG Grupo Protector PTT Tribromuro de tetrametilfenilo Py Piridina ta Temperatura ambiente TEA Trietilamina Tf Trifluorometanosulfonato TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anhídrido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Fina
Los reactivos y solventes utilizados a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE UU). Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker a 400 MHz o 500 MHz. Los picos significativos se tabularon en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m, multiplete; br s, singlete ancho), la(s) constante(s) de acoplamiento en hercios (Hz) y el número de protones. El análisis de espectrometría de masas con ionización con electroespray (ESI), se realizó en un espectrómetro de masas con electroespray Hewlett-Packard 1100 MSD, utilizando la HPLC HP1 100 HPLC para el suministro de la muestra. Los resultados de la espectrometría de masas se describen como el radio de masa con la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (en paréntesis), o un solo valor de m/z para el ion M+H (o, como seindica, M-H), que contienen los isótopos atómicos más comunes. Los patrones del isótopo que corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. Normalmente el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/ml y 5 microlitros se infundieron con el solvente de suministro en el espectrómetro de masas, que barrió de 100 a 1500 dalton. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo, utilizando un gradiente de acetonitrilo/H2O (10%-90%) de acetonitrilo en H2O con ácido fórmico al 0,1% como el solvente de suministro. Los compuestos proporcionados a continuación también pudieron analizarse en el modo ESI negativo, utilizando NH4OAc 2 mM en acetonitrilo/H2O como el solvente de suministro. La pureza enantiomérica se determinó utilizando un sistema Hewlett-Packard Serie 1050 equipado con una columna para HPLC quiral (ChiralPak AD, 4,6 mm x 150 mm), y una elución isocrática utilizando isopropanol-hexano 5:95 como fase móvil.
Los compuestos se nombraron utilizando el programa ChemDraw de Cambridge Soft Inc.
Ejemplo de referencia 1 – Síntesis de los compuestos de fórmula IIc
El esquema 1-1 describe la preparación de las moléculas diana y sus análogos con extremos funcionalizados simétricos y no simétricos.
15 Paso a. A una solución de 2-bromonaftano a (62,0 g, 300 mmoles) en DCM (1 L), se le agregó AlCl3 (44,0 g, 330 mmoles) y cloruro de 2-cloroacetilo (34,0 g, 330 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación se agregó H2O (500 ml) y se extrajo. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó a presión reducida para proporcionar 80 g del producto crudo, que se purificó mediante recristalización a partir de EtOAc-hexano al 10% (volumen/volumen) para proporcionar b (28 g, 36% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H) ppm; LCMS (ESI) m/z 282,9 (M
+ H)+.
Paso b. A una solución de b (28,0 g, 100 mmoles) en DCM (500 ml), se le agregó N-Boc-L-Pro-OH (24,7 g, 115 mmoles) y Et3N (70,0 ml, 500 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar c crudo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 462,1 (M + H)+.
Paso c. A una solución de c (46,0 g, 100 mmoles) en tolueno (500 ml), se le agregó NH4OAc (77 g, 1,0 mol), y la mezcla se agitó a 110ºC durante la noche, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 1:1 (volumen/volumen)), para proporcionar d (30 g, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo: LC-MS (ESI) m/z 442,1 (M + H)+.
Paso d. A una solución de d (10,0 g, 23,0 mmoles) en DME anhidro (200 ml) y una molaridad igual de boronato e se le agregó PPh3 (1,2 g, 4,6 mmoles), Pd(PPh3)4 (1,6 g, 2,3 mmoles) y una solución de Na2CO3 2,0 M. La mezcla se sometió a reflujo bajo argón durante la noche. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 3:1 (volumen/volumen)), para proporcionar f (10 g, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 709,3 (M+H)+.
Paso e. A una solución agitada de f (150 mg, 0,29 mmoles) en dioxano (3 ml), se le agregó HCl 4,0 N en dioxano (3 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y a continuación se concentró para proporcionar un sólido amarillento (134 mg), que se utilizó directamente para el siguiente paso. El residuo (134 mg, 0,290 mmoles), se suspendió en THF (5 ml) y se agregó DIPEA (0,32 ml), seguido por la adición de N-metoxicarbonil-L-Val-OH (151 mg, 0,860 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó HATU (328 mg, 0,860 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener g (4,0 mg, 19% de rendimiento).
Paso a. Refiriéndose al esquema 1-2, a una solución del compuesto 3 (2,0 g, 4,5 mmoles) en dioxano (25 ml), se le agregó HCl 4,0 N en dioxano (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la 5 mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar un sólido amarillento (2,1 g), que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso b. Al residuo del paso a (4,5 mmoles), se le agregó DMF (25 ml), seguido por la adición de DIPEA (3,7 ml, 22,5 mmoles) y carbamato-L-valina de N-metilo (945 mg, 5,4 mmoles). Después de agitar a temperatura
10 ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se agregó lentamente a H2O (400 ml). Un sólido blanco precipitado se filtró y secó para proporcionar el compuesto 6 (2,2 g, 98% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 499,1 (M+H)+.
Paso c. A una mezcla del compuesto 6 (800 mg, 1,6 mmoles), el compuesto 7 (718 mg, 1,6 mmoles) y NaHCO3 (480 mg, 5,7 mmoles ) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y H2O (5 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,08 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se 5 concentró. El residuo se repartió entre metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) y H2O (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) nuevamente. La fase orgánica combinada se lavó posteriormente con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 15:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 8 (1,0 g, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo.
10 LC-MS (ESI): m/z 732,4 (M+H)+.
Paso d. A una solución del compuesto 8 (200 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (3.0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl en un rendimiento cuantitativo, que se
15 utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso e. A una solución de la sal (0,27 mmoles) en DMF (5.0 ml), se le agregó DIPEA (0,47 ml, 2,7 mmoles), seguido por la adición de N,N-dimetil-D-fenilglicina (59 mg, 0,33 mmoles) y HATU (125 mg, 0,33 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y DCM.
20 La fase orgánica se lavó de manera sucesiva con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 9. LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+.
Paso a. A una mezcla del compuesto 3 (3,2 g, 7,2 mmoles), bis(pinacolato)diboro (3,86 g, 15,2 mmoles), y KOAc (1,85 g, 18,8 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (440 mg, 0,6 mmoles). Después
5 de agitar a 80ºC durante 3 horas en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 11 (2,8 g, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 490,3 (M+H)+.
10 Paso b. A una mezcla del compuesto 11 (626 mg, 1,27 mmoles), el compuesto 12 (570 mg, 1,27 mmoles), y NaHCO3 (420 mg, 4,99 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (139 mg, 0,19 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió entre metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) y H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) nuevamente. La fase orgánica combinada se lavó posteriormente
15 con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 13 (635 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 732,4 (M+H)+.
Paso c. A una solución del compuesto 13 (200 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (3,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto 14 en un rendimiento
5 cuantitativo, que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso d. A una solución de la sal (0,27 mmoles) en DMF (5,0 ml), se le agregó DIPEA (0,47 ml, 2,7 mmoles), seguido por la adición de N,N-dimetil-D-fenilglicina (59 mg, 0,33 mmoles) y HATU (125 mg, 0,33 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y DCM.
10 La fase orgánica se lavó posteriormente con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto15. LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+.
EJEMPLO 2 – Síntesis de los compuestos de fórmula IIIe
5 Paso a. Refiriéndose al esquema 2-1, a una mezcla del compuesto 1 (5,05 g, 13,8 mmoles), bis(pinacolato)diboro (7,1 g, 27,9 mmoles) y KOAc (3,2 g, 32,5 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0,5 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante 3 horas en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 2 (3,0 g, 53% de
10 rendimiento) como un sólido gris. LC-MS (ESI): m/z 414,2 (M+H)+.
Paso b. A una mezcla del compuesto 2 (522 mg, 1,26 mmoles), el compuesto 3 (500 mg, 1,13 mmoles) y NaHCO3 (333 mg, 3,96 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0,1 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se 15 concentró. El residuo se repartió entre metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) y H2O (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/CHCl3 (100 ml), nuevamente. La fase orgánica combinada se lavó posteriormente con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH = 50:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 4 (450 mg, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo.
20 LC-MS (ESI): m/z 649,3 (M+H)+.
Paso c. A una solución agitada del compuesto 4 (160 mg, 0,25 mmoles) en dioxano (2,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl en un rendimiento cuantitativo, que se
25 utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso d. A una solución de la sal anterior (0,25 mmoles) en DMF (4,0 ml), se le agregó DIPEA (0,44 ml, 2,5 mmoles), seguido por la adición de carbamato-L-treonina de N-metilo (110 mg, 0,62 mmoles) y HATU (240 mg, 0,63 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se repartió
30 entre H2O y DCM. La fase orgánica se lavó posteriormente con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 5, como un polvo blanco. LC-MS (ESI): m/z 767,3 (M+H)+.
35 Esquema 2-2
Paso a. Refiriéndose al esquema 2-2, a una mezcla del compuesto 2 (1,16 g, 2,32 mmoles), el compuesto 6 (1,40 g, 3,39 mmoles) y NaHCO3 (823 mg, 9,8 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0,14 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de 40 N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió entre metanol al 20%/CHCl3 (150 ml) y H2O (150 ml). La fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/CHCl3 (150 ml), nuevamente. La fase orgánica combinada se lavó posteriormente con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 1,5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 16 (1,32 g, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo.
45 LC-MS (ESI): m/z 706,4 (M + H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 16 (200 mg, 0,28 mmoles) en dioxano (3,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto 17 en un rendimiento cuantitativo, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
5 Paso c. A una solución de la sal (0,28 mmoles) en DMF (5,0 ml), se le agregó DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmoles), seguido por la adición de N,N-dimetil-D-fenilglicina (61 mg, 0,34 mmoles) y HATU (129 mg, 0,34 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente,la mezcla de reacción se repartió entre H2O y DCM. La fase orgánica se lavó posteriormente con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se
10 concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto18. LC-MS (ESI): m/z 767,4 (M+H)+.
Esquema 2-3
15 Paso a. Refiriéndose al esquema 2-3, a una solución del compuesto 1 (4,0 g, 10,9 mmoles) en dioxano (40 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (40 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con DCM, se filtró y se secó al vacío para proporcionar una sal clorhidrato en un rendimiento cuantitativo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación
20 adicional.
Paso b. A una solución de la sal (10,9 mmoles) en DMF (30 ml), se le agregó DIPEA (5,8 ml, 33,0 mmoles), seguido por la adición de N-metoxicarbonil-L-valina (2,1 g, 12,1 mmoles) y HATU (4,6 g, 12,1 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacciónse repartió entre H2O y DCM.
25 La fase orgánica se lavó posteriormente con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/éter de petróleo = 4/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 19 (3,0 g, 65% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 423,1 (M+H)+.
30 Paso c. A una mezcla del compuesto 11 (800 mg, 1,9 mmoles), el compuesto 19 (700 mg, 1,7 mmoles), y NaHCO3 (561 mg, 6.6 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (60 mL) y H2O (20 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0,25 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió a continuación entre metanol al 20%/CHCl3 (100 ml) y H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/CHCl3 (100 ml), nuevamente. La fase orgánica combinada se lavó
35 posteriormente con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 20 (600 mg, 52% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 706,4 (M+H)+.
Paso d. A una solución del compuesto 20 (200 mg, 0,28 mmoles) en dioxano (3,0 ml), se le agregó HCl 4 N en
5 dioxano (3,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto 21 en un rendimiento cuantitativo, que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso e. A una solución del compuesto 21 (0,28 mmoles) en DMF (5,0 ml), se le agregó DIPEA (0,49 ml, 2,8
10 mmoles), seguido por N,N-dimetil-D-fenilglicina (64 mg, 0,36 mmoles) y HATU (129 mg, 0,34 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y DCM. La fase orgánica se lavó de manera sucesiva con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto22. LC-MS (ESI): m/z 767,4 (M+H)+.
Esquema 2-4
Paso a. A una mezcla del compuesto 74 (510 mg, 1,09 mmoles), el compuesto 138 (300 mg, 0,68 mmoles),
20 NaHCO3 (228 mg, 2,72 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y H2O (5 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (111 mg, 0,140 mmoles) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y H2O (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/2
25 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 142 (360 mg, 75% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 707,4 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 142 (115 mg, 0,16 mmoles) en dioxano (2,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la
30 mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 607,3 (M+H)+.
Paso c. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), y a la mezcla resultante se le agregó DIEA (0,28 ml, 1,6 mmoles), N-Moc-L-(tetrahidro-2H-piran-4-il)glicina (41 mg, 0,19 mmoles) y HATU (73 mg, 0,19
35 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante15 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto143. LC-MS: (ESI) m/z 806,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 3 – Síntesis de los compuestos adicionales de fórmula IIc
Esquema 3-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-1, a una solución del compuesto 1 (49,7 g, 0,25 moles) en DMSO se le agregó HBr acuoso al 40% (0,50 moles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar a 90ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en H2O y la mezcla resultante se mantuvo a 50~60ºC. El sólido amarillo se recogió mediante filtración y se recristalizó en acetona/H2O (1/19 (volumen/volumen) dos veces, para proporcionar el compuesto 2 (50 g, 87% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 212,9 (M+H)+.
Paso b. Una mezcla de 2 (19,0 g, 80,0 mmoles) y 4-bromobenceno-1,2-diamina (15,0 g, 80,0 mmoles) en HOAc (180 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en H2O con hielo. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar los compuestos 3 y 3’ (2,8 g, 10% de rendimiento), como un par de regioisómeros. LC-MS (ESI): m/z 362,9 (M+H)+.
Paso c. Una mezcla del compuesto 3 (4,8 g, 5.4 mmoles), bis(pinacolato)diboro (9,6 g, 38 mmoles), acetato de potasio (3,8 g, 38 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (524 mg, 0,54 mmoles) en dioxano (100 ml), se agitó a 80ºC durante 17 horas bajo una atmósfera de Ar. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró. La torta filtrada se lavó con EtOAc (50 ml x 3) varias veces. El filtrado se lavó con H2O y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE/acetona = 10:1 (volumen/volumen)), para proporcionar los compuestos 4 y 4’ (2,2 g, 89% de rendimiento), como un par de regioisómeros. LC-MS (ESI): m/z 459,3 (M+H)+. (El ácido borónico correspondiente también se aisló y utilizó como un intermediario activo para el siguiente paso).
Paso d. Una mezcla de los compuestos 4 y 4’ (1,0 g, 2,2 mmoles), 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-ter-butilo (2,0 g, 5,4 mmoles), bicarbonato de sodio (1,5 g, 18 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2
(427 mg, 0,44 mmoles) en DME/H2O (3/1 (volumen/volumen) (80 ml), se agitó a 80ºC durante 17 horas bajo una atmósfera de Ar. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/acetona = 10:1 (volumen/volumen)), para proporcionar los compuestos 5 y 5’ (590 mg, 40% de rendimiento) como un par de regioisómeros. LC-MS (ESI): m/z 677,3 (M+H)+.
Paso e. Una mezcla de los compuestos 5 y 5’ (200 mg, 0,3 mmoles) en HCl 4,0 N en dioxano (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 477,2 (M+H)+.
Paso f. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (3 ml), y a la mezcla resultante se le agregó secuencialmente Et3N (304 mg, 3,0 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (116 mg, 0,66 mmoles) y HATU (251 mg, 0,66 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en H2O (50 ml) y la suspensión resultante se extrajo con DCM varias veces (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con MgSO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y para proporcionar los compuestos 6 y 6’ como un par de regioisómeros. LC-MS (ESI): m/z 791,4 (M+H)+.
Esquema 3-2
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-2, a una solución del compuesto 7 (909 mg, 1,86 mmoles), 2-(5-(6bromopiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (800 mg, 2,04 mmoles) y NaHCO3 (625 mg, 7,44 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) y H2O (30 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0,186 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (200 ml). La capa orgánica se lavó con H2O y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH = 50:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 8 (700 mg, 55% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 676,4 (M+H)+.
Paso b. A una solución agitada del compuesto 8 (200 mg, 0,296 mmoles) en dioxano (3 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 476,2 (M+H)+.
Paso c. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (3 ml) y a la mezcla resultante se le agregó secuencialmente DIEA (388 mg, 3,0 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (116 mg, 0,66 mmoles) y HATU (251 mg, 0,66 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en H2O (50 ml) y la suspensión resultante se extrajo con DCM varias veces (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secó con MgSO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y para proporcionar el compuesto 9. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 3H), 8,27-8,29 (m, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90-7,91 (m, 1H), 5,29-5,31 (m, 2H), 4,26-4,27 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,93-3,95 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 2,60-2,62 (m, 3H), 2,32-2,33 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 5H), 2,10-2,11 (m, 3H), 1,00-1,02 (m, 2H), 0,96-0,98 (m, 6H), 0,92-0,93 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M+H)+.
Esquema 3-3
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-3, a una solución de 10 (45,0 g, 247 mmoles) en MeOH (500 ml), se le agregó NaOMe (1,4 g, 25 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, a la mezcla de reacción se le agregó NH4Cl (13,4 g, 250 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante otras 24 horas. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 11, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS: (ESI) m/z = 199,0 (M+H)+.
Paso b. A una solución de 11 (15 g, 75 mmoles) en CH3CN (500 ml), se le agregó K2CO3 (11,4 g, 83,0 mmoles), seguido por 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (12,7 g, 75,0 mmoles). Después de someter a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con MeOH para proporcionar el compuesto crudo 12 (12 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS: (ESI) m/z = 330,0 (M+H)+.
Paso c. Una solución de 12 (5,0 g, 15 mmoles) en MeOH (500 ml), se le agregó cloruro de estaño (II) (14,3 g, 75,0 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (17 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 horas, a la mezcla de reacción se le agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 (470 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos se combinaron y lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 13 (2,5 g). LC-MS: (ESI) m/z = 300,0 (M+H)+.
Paso d. A una solución de 13 (300 mg, 1,0 mmoles) en HCl concentrado (0,25 ml), se le agregó una solución de NaNO2 (76 mg, 1.1 mmoles) en H2O (1 ml) gota a gota a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se agregó a una solución deK2CO3 (207 mg, 1,5 mmoles) y Et2NH (0,11 g, 1,5 mmoles) en H2O con hielo (1 ml). Posteriormente, se agregó éter (100 ml) a la mezcla. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O (15 ml) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 14 (350 mg), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 384,1 (M+H)+.
Paso e. A una solución del compuesto 14 (1,8 g, 4,7 mmoles) y LiBr (834 mg, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml), se le agregó TMSCl (782 mg, 7,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60ºC durante 15
minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa de NaHCO3 al 5% (30 ml). La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Pentano/éter = 1/19 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 15 (1.0 g, 59% de rendimiento). LC-MS: (ESI) m/z = 362,9 (M+H)+.
Paso f. A una solución de 15 (300 mg, 0,82 mmoles) en dioxano (20 ml), se le agregó secuencialmente bis(pinacolato)diboro (915 mg, 3,63 mmoles), acetato de potasio (403 mg, 4,12 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (134 mg, 0,160 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante 17 horas bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se lavó con H2O y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/acetona = 3/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 16 (227 mg, 60% de rendimiento) LC-MS (ESI): m/z 459.3 (M+H)+. (El ácido borónico correspondiente también se aisló y utilizó como un intermediario activo para el siguiente paso).
Paso g. A una solución de 16 (300 mg, 0,65 mmoles) en DME/H2O (3/1 (volumen/volumen); 30 ml) se le agregó secuencialmente 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (595 mg, 1,64 mmoles), NaHCO3 (443 mg, 5,28 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (126 mg, 0,13 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante 17 horas bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 17 (151 mg, 34% de rendimiento) como un sólido amarillento. LC-MS (ESI): m/z 677,3 (M+H)+.
Paso h. A una solución del compuesto 17 (100 mg, 0,15 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 477,2 (M+H)+.
Paso i. A una solución de la sal de HCl en DMF (2 ml), se le agregó DIPEA (0,24 ml, 1,5 mmoles), seguido por N-Moc-L-Val-OH (65 mg, 0,37 mmoles) y HATU (141 mg, 0,37 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución de reacción se vertió en H2O (50 ml). La suspensión se filtró y el sólido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 18. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,69 (s, 1H), 8,80 (d, 2H, J = 7,5) , 8,49 (s, 1H), 8,35 (d, 2H, J = 8,0) , 8,24 (d, 2H, J = 8,5) , 8,15 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,01 (s, 2H), 7,93 (d, 2H, J = 8,5) , 5,30–5,26 (m, 2H) , 4,25 (d, 2H, J = 6,5), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,61–2,60 (m, 2H), 2,31–2,17 (m, 6H), 2,08–2,05 (m, 2H), 1,02–0,91 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) m/z: 791,4 (M+H)+.
Esquema 3-4
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-4, a una solución de 19 (5,00 g, 19,8 mmoles) en CH3CN (200 ml), se le agregó respectivamente EDCI (9,10 g, 47,6 mmoles), HOBt (1,34 g, 5,95 mmoles), MeNH(OMe)·HCl (2,93 g, 30 mmoles) y Et3N (6,6 g, 65,3 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 20 (5,1 g, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 295,0 (M + H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 20 (2,0 g, 6,8 mmoles) en THF (200 ml) se le agregó lentamente MeMgCl 3M en THF (4,5 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se extinguió agregando varias gotas de NH4Cl acuoso. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso (5 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt = 10:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 21 (1,0 g, 59%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 250,0 (M+H)+.
Paso c. A una solución del compuesto 21 (500 mg, 2,0 mmoles) en HOAc (20 ml) y HBr acuoso al 48% (0,5 ml), se le agregó lentamente Br2 (320 mg, 2,0 mmoles) en HBr acuoso al 48% (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con H2O (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos se combinaron y se lavaron con NaHCO3 saturado (30 ml x 3) y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 22 (440 mg) como un sólido blanco, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 327,9 (M+H)+.
Paso d. A una solución del compuesto 22 (415 mg, 1,26 mmoles) en CH3CN (15 ml), se le agregó respectivamente N-Boc-L-Pro-OH (300 mg, 1,36 moles) y Et3N (382 mg, 3,78 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 23 (580 mg), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional; LC-MS (ESI): m/z 463,1 (M+H)+.
Paso e. Una mezcla del compuesto 23 (580 mg, 1,25 mmoles) y NH4OAc (962 mg, 12,5 mmoles) en tolueno (25 ml), se agitó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 24 (400 mg, 72%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 443,1 (M+H)+.
Paso f. A una mezcla del compuesto 24 (380 mg, 0,86 mmoles), 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (378 mg, 0,860 mmoles) y NaHCO3 (253 mg, 3,01 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y H2O (5 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0,04 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo /EtOAc = 5/2 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 25 (550 mg, 95% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 676l4 (M+H)+.
Paso g. A una solución del compuesto 26 (150 mg, 0,22 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 476,2 (M+H)+.
Paso h. A una mezcla de la sal de HCl en DMF (2 ml), se le agregó DIPEA (0,37 ml, 2,3 mmoles), seguido por N-Moc-L-Val-OH (101 mg, 0,58 mmoles) y HATU (218 mg, 0,58 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 26. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 2H, J =11,5 ), 7,83-7,78 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,0), 5,56 (m, 1H), 5,38-5,32 (m, 2H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,27-4,26 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 3H), 2,01-1,96 (m, 2H) , 0,94-0,87 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) : m/z 790,4 (M+H)+.
Esquema 3-5
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-5, a una mezcla de tricloroacetaldehído (7,2 g, 48 mmoles) en agua (120 ml), se le agregó Na2SO4 (104 g), seguido por 4-bromobencenamina (35) en HCl acuoso concentrado (10 ml) y NH2OH·HCl (8,8 g, 0,13 moles) en H2O (100 ml). Después de someter a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 36 (8,0 g, 91%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 243,0 (M+H)+.
Paso b. Un matraz de fondo redondo se cargó con 20 ml de H2SO4 (98%) y la solución se calentó a 50ºC. Posteriormente, se agregó el compuesto 36 (4,8 g, 20 mmoles) a una velocidad tal para mantener la temperatura entre 60 y 70ºC. Después de la terminación de la adición del compuesto 36, la mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (200 g). El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua varias veces, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 37 (3,6 g, 80% de rendimiento) como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z: 225,9 (M+H)+.
Paso c. Una mezcla del compuesto 37 (1,35 g, 6,0 mmoles), 1-(4-bromofenil)etanona (1,14 g, 5,7 mmoles) e hidróxido de potasio (1,02 g, 18,3 mmoles) en etanol (50 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con éter de petróleo (100 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se aisló, se acidificó mediante la adición de HCl 1 N, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 38 (1,2 g) como un sólido rojo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 405,9 (M+H)+.
Paso d. Un matraz cargado con el compuesto 5 (1,2 g, 2,95 mmoles), se calentó a 300ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de Ar. El sólido se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 19:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto39 (160 mg, 15% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 361,9 (M+H)+.
Paso e. Una mezcla del compuesto 39 (0,11 g, 0,30 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,3 mmoles), acetato de potasio (0,15 g, 1,5 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,06 mmoles) y dioxano (20 ml), se agitó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se lavó con H2O (50 ml) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 40 (0,12 g, 86% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 458,3 (M+H)+. (El ácido borónico correspondiente también se aisló y utilizó como un intermediario activo para el siguiente paso).
Paso f. A una solución del compuesto 40 (120 mg, 0,26 mmoles) en DME/H2O (3/1 (volumen/volumen); 24 ml), se le agregó secuencialmente 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (290 mg, 0,80 mmoles), NaHCO3 (220 mg, 2,6 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (62 mg, 0,064 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de
5 reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 17 (151 mg, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 676,4 (M+H)+.
10 Paso g. A una solución agitada del compuesto 41 (120 mg, 0,18 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N/dioxano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 476,2 (M+H)+.
15 Paso h. A una mezcla de la sal de HCl en DMF (2 ml), se le agregó DIPEA (0,3 ml, 1,8 mmoles), seguido por N-Moc-L-Val-OH (79 mg, 0,45 mmoles) y HATU (169 mg, 0,45 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió lentamente en H2O. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 42. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,96 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 8,40–8,39 (m, 3H), 8,18 (s,
20 1H), 8,08 (d, 2H, J = 13 Hz), 5,29–5,28 (m, 2H), 4,26–4,24 (m, 2H), 4,11–4,10 (m, 2H), 3,99–3,97 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,30–2,24 (m, 3H), 2,21–2,19 (m, 3H), 2,14–2,09 (m, 2H), 1,00–0,83 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) m/z: 790,4 (M+H)+.
Esquema 3-6
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-6, a una mezcla de 4-metoxi-2-nitrobenzaldehído (42) (1,4 g, 7,7 mmoles) y 4-metoxifenilacetonitrilo (1,13 g, 7,7 mmoles), se le agregó una solución de metilato de sodio (0,4 g, 7,7
30 mmoles) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con agua y etanol al 95%, respectivamente, y se secóal vacío para proporcionar el compuesto 43 (1,82 g, 77% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 311,1 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 43 (15,5 g, 50 mmoles) en THF/metanol (5/1 (volumen/volumen), 240 ml), se le agregó NaBH4 (2,8 g, 75 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se trató con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 44 (9,8 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 335,1 (M+Na)+.
Paso c. Una mezcla del compuesto 44 (9,0 g, 29 mmoles) y Pd/C al 10% (4,5 g) en THF (240 ml) y MeOH (60 ml) se agitó a 45ºC durante 48 horas bajo una atmósfera de H2. La mezcla resultante se filtró a través de CELITETM545; la torta filtrada se lavó con MeOH (50 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1), para proporcionar el compuesto 45 (5,5 g, 71% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91-6,87 (m, 3H), 6,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 270,1 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla del compuesto 45 (2,7 g, 10 mmoles) y Pd/C al 10% (1,4 g), se agitó a 270~280ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 6/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 46 (1,8 g, 68%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 266,1 (M+H)+.
Paso e. A una solución del compuesto 46 (0,80 g, 3,0 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml), se le agregó BBr3 4 N/CH2Cl2 (4,5 ml, 18 mmoles) a -40ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml). La mezcla resultante se trató con una solución acuosa de NaOH 1 N para ajustar el pH a 8, y se extrajo con EtOAc (60 ml x 2). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 47 (0,7 g, 99%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 238,1 (M + H)+.
Paso f. A una solución del compuesto 47 (0,82 g, 3,5 mmoles) y piridina (1,3 g, 16 mmoles) en CH2Cl2 (45 ml), se le agregó Tf2O (3,6 g, 13 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 48 (0.40 g, 23%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 502,1 (M+H)+.
Paso g. Una mezcla del compuesto 48 (0,40 g, 0,80 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,0 g, 4,0 mmoles), acetato de potasio (0,55 g, 5,6 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,24 mmoles) y dioxano (20 ml), se agitó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se lavó con H2O (50 ml) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 49 (0,20 g, 54% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 458,3 (M+H)+. (El ácido borónico correspondiente también se aisló y utilizó como un intermediario activo para el siguiente paso).
Paso h. A una solución del compuesto 49 (160 mg, 0,35 mmoles) en DME/H2O (3/1 (volumen/volumen); 40 ml), se le agregó secuencialmente 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (388 mg, 1,07 mmoles), NaHCO3 (289 mg, 3,44 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (71 mg, 0,090 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 50 (151 mg, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 676,4 (M+H)+.
Paso i. A una solución agitada del compuesto 50 (140 mg, 0,21 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 476,2 (M+H)+.
Paso j. A una mezcla de la sal de HCl en DMF (2 ml), se le agregó DIPEA (0,35 ml, 2,1 mmoles), seguido por N-Boc-L-Val-OH (92 mg, 0,53 mmoles) y HATU (200 mg, 0,530 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 51. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,29 (br, 1H), 8,67–8,63 (m, 1H), 8,44–8,41 (m, 1H), 8,29–8,21 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 5,31–5,25 (m, 2H), 4,26–4,23 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,05–3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,31–1,95 (m, 7H), 1,01–0,86 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M+H)+.
5 Esquema 3-7
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-7, una mezcla del compuesto 52 (9,35 g, 50 mmoles), TMS-acetileno (7,35 g, 75 mmoles), DIEA (21,0 ml, 150 mmoles), CuI (475 mg, 2l50 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (3,51 g, 5,0 mmoles) y PPh3 (2,62 g, 10,0 mmoles) en THF anhidro (100 ml), se sometió a reflujo durante la noche bajo una atmósfera
10 de Ar. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 53 (10,0 g, 98%) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI): m/z 205,1 (M+H)+.
15 Paso b. Una mezcla del compuesto 53 (2,4 g, 11,7 mmoles) y K2CO3 (4,9 g, 35,3 mmoles) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 54 (1,3 g, 84%) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI):
20 m/z 133,1 (M+H)+.
Paso c. A una solución del compuesto 55 (25,0 g, 184 mmoles) en AcOH (125 ml), se le agregó Br2 (11,0 ml, 220 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con H2O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 56 (38 g, 96%) como un sólido
25 blanco. LC-MS (ESI): m/z 215,0 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla del compuesto 54 (17,9 g, 83,3 mmoles), el compuesto 56 (11,0 g, 83,3 mmoles), CuI (1,59 g, 0,25 mmoles), Et3N (23,00 ml, 166,6 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (2,95 g, 4,20 mmoles) y PPh3 (4,40 g, 16,7 mmoles) en DMF (100 ml), se agitó a 40ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de 30 reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificómediante cromatografía en columna
de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 57 (9,8 g, 45%). LC-MS (ESI): m/z 267,1 (M+H)+.
Paso e. A una solución del compuesto 57 (5,5 g, 21 mmoles) en EtOH (100 ml), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (1,73 g, 25,0 mmoles) y NaOAc (2,05 g, 25,0 mmoles), respectivamente. Después de agitar a 60ºC durante 2 horas, a la mezcla de reacción se le agregó K2CO3 (4,3 g, 31 mmoles) y H2O (15 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 12 horas y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y la mezcla resultante se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 58 (5.8 g). LC-MS (ESI): m/z 282,1 (M+H)+.
Paso f. Una mezcla del compuesto 58 (100 mg, 0,36 mmoles) y Pd/C al 5% (75 mg) en EtOH (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM545. La torta filtrada se lavó con MeOH (25 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto 59 (50 mg, 53%). LC-MS (ESI): m/z 266,1 (M+H)+.
Paso g. A una solución del compuesto 59 (2,0 g, 7,5 mmoles) en CH2Cl2 (75 ml), se le agregó BBr3 4 N en CH2Cl2 (12 ml, 45 mmoles) a -40ºC bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (10 ml). Posteriormente, la mezcla se trató con NaHCO3 saturado acuoso para ajustar el valor del pH a 8. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 60 (1,36 g, 76%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 238,1 (M+H)+.
Paso h. A una solución del sustrato 7 (1,36 g, 5,7 mmoles) y piridina (2,03 g, 25,7 mmoles) en CH2Cl2 (120 ml), se le agregó Tf2O (5,84 g, 20,7 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 61 (2,4 g, 84%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 502,0 (M+H)+.
Paso i. Una mezcla del compuesto 61 (2,0 g, 4,0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (5,1 g, 20 mmoles), acetato de potasio (2,7 g, 28 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,98 g, 1,2 mmoles) y dioxano (80 ml), se agitó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se lavó con H2O (50 ml) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 62 (986 mg, 54% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 458,3 (M+H)+. (El ácido borónico correspondiente también se aisló y utilizó como un intermediario activo para el siguiente paso).
Paso j. A una solución del compuesto 62 (1,7 g, 3,7 mmoles) en DME/H2O (3/1 (volumen/volumen); 40 ml), se le agregó secuencialmente 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (3,70 g, 10,0 mmoles), NaHCO3 (2,7 g, 32 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,65 mg, 0,80 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 63 (650 mg, 26%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 676,4 (M+H)+.
Paso k. A una solución agitada del compuesto 63 (200 mg, 0,3 mmoles) en dioxano (3 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, la cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 476,2 (M+H)+.
Paso l. Posteriormente, a una mezcla de la sal de HCl en DMF (3 ml), se le agregó DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmoles), seguido por N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0,740 mmoles), y HATU (281 mg, 0,740 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en H2O. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 64. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,80 (s, 1H), 8,87-8,71 (m, 2H), 8,41-8,18 (m, 6H), 8,05-7,80 (m, 3H), 5,305,27 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,61 (s, 2H), 2,31-2,08 (m, 8H), 1,090,90 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z 790,4 (M+H)+.
Esquema 3-8
Paso a. Refiriéndose al esquema 3-8, a una solución de 132 (3,70 g, 14,7 mmoles) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente, se le agregó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,46 g, 15,0 mmoles), HATU (6,15 g, 16,2 mmoles) y Et3N (2,22 g, 22,0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (150 ml). La mezcla se lavó con NH4Cl saturado acuoso y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 133 (3,78 g, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 295,0 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 133 (3,53 g, 12,0 mmoles) en THF (80 ml), se le agregó lentamente MeMgCl 3M en THF (6 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, la reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl saturado acuoso. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le agregó NaHCO3 saturado acuoso (25 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 134 (3,0 g, 100%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 250,0 (M+H)+.
Paso c. A una solución del compuesto 134 (2,80 g, 11,2 mmoles) en DCM (80 ml), se le agregó iPr2NEt (5,79 g, 44,8 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se le agregó gota a gota TMSOTf (7,47 g, 33,6 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 135 (3,6 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 322,0 (M+H)+.
Paso d. A una solución del compuesto 135 (3,60 g, 11,2 mmoles) en THF (60 ml), se le agregó gota a gota una solución de NBS (1,79 g, 10,1 mmoles) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de agitar a 10ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera y
se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 136 (3,6 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 327,9 (M+H)+.
Paso e. A una solución del compuesto 136 (3,6 g, 10,9 mmoles) en EtOAc (100 ml) a temperatura ambiente, se le agregó (S)-N-Boc-Pro-OH (2,47 g, 11,5 mmoles) y Et3N (3,31 g, 32,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 137 (5,0 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 463,1 (M+H)+.
Paso f. Una mezcla del compuesto crudo 137 (5,0 g) y NH4OAc (8,39 g, 109 mmoles) en tolueno (100 ml), se agitó a 115ºC durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 138 (1,2 g, 25%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 443,1 (M+H)+.
Paso g. A una mezcla del compuesto 138 (442 mg, 1,00 mmoles), el compuesto 139 (546 mg, 1,10 mmoles), y NaHCO3 (336 mg, 4,00 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y H2O (2 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (163 mg, 0,20 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/2 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 140 (500 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 733,4 (M+H)+.
Paso h. A una solución del compuesto 140 (139 mg, 0,19 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (5 ml) y se le agregó NaHCO3 saturado acuoso para ajustar el valor del pH a 8. La mezcla resultante se saturó con NaCl y se extrajo con DCM (15 ml x 5). Los extractos se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar una base libre, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 633, 3 (M + H)+.
Paso i. Posteriormente, la base libre se disolvió en DCM (5 ml) y a la mezcla se le agregó N-Moc-L-Val-OH (40 mg, 0,23 mmoles) y DIC (29 mg, 0,23 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 141. LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M+H)+.
83 Paso a. Refiriéndose al esquema 4-1, a una solución del compuesto 27 (5,0 g, 20 mmoles) en CH3CN (200 ml), se le agregó EDCI (5,8 g, 30 mmoles), HOBt (675 mg, 30 mmoles), MeNH(OMe)·HCl (2.93 g, 30 mmoles), y Et3N (6,1 g, 60 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 28 (5,4 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 294,0 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 28 (2,9 g, 10 mmoles) en THF (100 ml), se le agregó lentamente MeMgCl 3 M en THF (20 mmoles) a 0ºC bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se extinguió mediante la adición de varias gotas de NH4Cl acuoso. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt = 10:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 29 (2.3 g, 92% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 249,0 (M+H)+.
Paso c. A una solución de 29 (1,84 g, 7,4 mmoles) en DCM (100 ml), se le agregó gota a gota Br2 (18,8 g, 14,7 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó respectivamente con agua, y NaHCO3 saturado acuoso, y la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 30 (2,0 g) como un sólido amarillo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 326,9 (M+H)+.
Paso d. A una solución del compuesto 30 (1,95 g, 5,9 mmoles) en DCM (50 ml), se le agregó N-Boc-L-Pro-OH (1,6 g, 7,3 mmoles) y Et3N (1,7 ml, 12,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó con NH4Cl saturado y salmuera, respectivamente; la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 31 (2,4 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 462,1 (M+H)+.
Paso e. Una mezcla del compuesto 31 (2,4 g, 5,2 mmoles) y NH4OAc (4,0 g, 52 mmoles) en tolueno (52 ml), se agitó a 110ºC durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con Na2CO3 saturado acuoso (50 ml x 2) y salmuera, respectivamente; la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 32 (1,4 g, 62%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 442,1 (M+H)+.
Paso f. A una mezcla del compuesto 32 (1,0 g, 2,3 mmoles), 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (1,0 g, 2,3 mmoles) y NaHCO3 (0,76 g, 9,0 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (277 mg, 0,34 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/2 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 33 (1,0 g, 78% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 675,4 (M+H)+.
Paso g. A una solución agitada del compuesto 33 (250 mg, 0,37 mmoles) en dioxano (3 ml), se le agregó gota a gota HCl 4,0 N en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 475,3 (M+H)+.
Paso h. Posteriormente, la sal de HCl se suspendió en THF (5 ml) y DIPEA (0,35 ml) y N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0,74 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se le agregó HATU (340 mg, 0,89 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 34. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,06 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,91-7,92 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 2H), 7,66-7,67 (m, 2H), 7,60-7,61 (m, 2H), 5,29-5,31 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,68 (s, 6H), 2,63 (s, 2H), 2,17-2,32 (m, 6H), 2,12 (s, 2H), 0,93-0,97 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 789,4 (M+H)+.
Ejemplo 5 – Síntesis de los compuestos de Fórmula IIIl
Esquema 5-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 5-1, una mezcla del compuesto 65 (300 mg, 1,05 mmoles), 2-(6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (1,14 g, 2,75 mmoles) y NaHCO3 (740 mg, 8,80 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (179 mg, 0,220 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 66 (650 mg, 86%). LC-MS (ESI): m/z 699,4 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 66 (110 mg, 0,16 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4,0 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 499,3 (M+H)+.
Paso c. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), seguido por la adición de DIPEA (207 mg, 16 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (68 mg, 0,39 mmoles) y HATU (148 mg, 0,39 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se agregó a agua. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto
67. LC-MS (ESI) m/z 813,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 6 – Síntesis de los compuestos de Fórmula IIId
Esquema 6-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 6-1, a una mezcla del compuesto 70 (8,00 g, 35,7 mmoles, comprada de Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin, EE UU), bis(pinacolato)diboro (10,9 g, 42,8 mmoles), K2CO3 (10,50 g, 107,1 mmoles) en 1,4-dioxano (600 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (2,9 g, 3,6 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celiirt®545. La torta filtrada se lavó con EtOAct (100 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 71 (8,28 g, 86% de rendimiento) como un sólido marrón claro. LC-MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)+.
Paso b. A una mezcla del compuesto 71 (5,90 g, 21,8 mmoles), 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-ter-butilo (9,50 g, 26,2 mmoles), NaHCO3 (7,30 g, 87,2 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (500 ml) y agua (150 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (3,6 g, 4,4 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (250 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 72 (5,30 g, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 381,2 (M+H)+.
Paso c. A una solución del compuesto 72 (2,0 g, 5,26 mmoles) en 40 ml de piridina, se le agregó gota a gota Tf2O (3,71 g, 13,1 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 4/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 73 (2,04 g, 60% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 645,1 (M+H)+.
Paso d. A una mezcla del compuesto 73 (500 mg, 0,78 mmoles), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (74) (419 mg, 0,89 mmoles) y NaHCO3 (299 g, 3,56 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (60 ml) y agua (20 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0,18 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 1:1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 75 (0,40 g, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 707,4 (M + H)+.
5 Paso e. A una solución del compuesto 75 (114 mg, 0,161 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 607,3 (M+H)+.
10 Paso f. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), seguido por la adición de Et3N (0,11 ml, 0,81 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (32 mg, 0,18 mmoles) y HATU (69 mg, 0,18 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 76. LC-MS (ESI): m/z 764,4 (M+H)+.
Esquema 6-2
20 Paso a. Refiriéndose al esquema 6-2, a una solución del compuesto 78 (50,0 g, 0,30 moles) en THF (500 ml) y H2O (500 ml), se le agregó K2CO3 (83 g, 0,60 moles) y (Boc)2O (73,0 g, 0,330 moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (250 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 78 (62 g), que se utilizó
25 para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 230,1 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 78 (60,0 g, 260 mmoles) en EtOH (1 L) se le agregó lentamente NaBH4 (50,0 g, 1,30 moles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se extinguió mediante la adición de acetona (10 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo se
30 diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla se lavó con salmuera y se secó al vacío. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 79 (42,0 g, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z 202,1 (M+H)+.
35 Paso c. A una solución del compuesto 79 (30,0 g, 150 mmoles) y DMSO (35,0 g, 450 mmoles) en DCM (1 L), se le agregó cloruro de oxalilo (28,0 g, 220 mmoles) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 4 horas, a la mezcla de reacción se le agregó Et3N (60,0 g, 600 moles), y la mezcla resultante se agitó durante otra hora a 78ºC. Posteriormente, la reacción se extinguió mediante la adición de H2O. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (200 ml x 2). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 80 (22,0 g) como un aceite incoloro, que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 200,1 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla del compuesto 80 (7,7 g, 38,5 mmoles), 6-bromopiridin-2,3-diamina (8,0 g, 42,8 mmoles) (Solicitud Internacional PCT WO 2008021851), y yodo (1,08 g, 4,28 mmoles) en AcOH (30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 80/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 81 (7,8 g, 55% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 367,1 (M+H)+.
Paso e. Una mezcla del compuesto 82 (10,0 g, 20,1 mmoles), bis(pinacolato)diboro (7,65 g, 30,1 mmoles), acetato de potasio (6,89 g, 70,3 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (886 mg, 1,0 mmoles) en 1,4-dioxano (200 ml), se agitó a 80ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM 545, y la torta filtrada se lavó con EtOAc (200 ml x 3). El filtrado se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 50/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 83 (9,8 g, 89% de rendimiento) como un sólido blanco: LC-MS (ESI) m/z 547,3 (M+H)+.
Paso f. Una mezcla del compuesto 81 (2,0 g, 5,4 mmoles), el compuesto 83 (2,9 g, 5,4 mmoles), NaHCO3 (1,60 g, 18,9 mmoles) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (239 mg, 0,27 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (90 ml) y agua (30 ml), se agitó a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le agregó DCM (200 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 80/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 84 (1,5 g, 40% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 707,4 (M+H)+.
Paso g. A una solución del compuesto 84 (200 mg, 0,28 mmoles) en 3 ml de dioxano, se le agregó HCl 4 N en dioxano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 607,3 (M+H)+.
Paso h. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (3 ml), y a la mezcla resultante se le agregó Et3N (0,20 mL, 1,4 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (55 mg, 0,31 mmoles) y HATU (118 mg, 0,31 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 85. LC-MS (ESI): m/z 764,4 (M+H)+.
Esquema 6-3
Paso a. Refiriéndose al esquema 6-3, a una solución de N-Boc-L-Pro-OH (29 g, 135 mmoles) y DIPEA (29 g,
5 225 mmoles) en THF (500 ml), se le agregó HATU (51 g, 135 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se le agregó 4-bromobenceno-1,2-diamina (95) (25 g, 135 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se lavó con agua varias veces (100 ml x 3) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al
10 vacío para proporcionar una mezcla de los compuestos 96 y 96’ crudos, que se utilizaron para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 384,1 (M+H)+.
Paso b. Una mezcla de los compuestos 96 y 96’ crudos obtenidos de la reacción anterior en AcOH (1000 ml), se agitó a 40ºC durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente
15 mediante la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el valor del pH a 8. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc varias veces (250 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 97 (35 g, 71% de rendimiento, dos pasos a partir de 95) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 366,1 (M+H)+.
20 Paso c. Una mezcla del compuesto 97 (10,0 g, 27,3 mmoles), trimetilsililacetileno (4,0 g, 41,0 mmoles), DIPEA (3,5 g, 27,3 mmoles), CuI (220 mg, 1,15 mmoles), PPh3 (1,2 g, 4.6 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (1,6 g, 2,3 mmoles) en THF anhidro (200 ml), se sometió a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (250 ml). La mezcla se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1 (volumen/volumen)) al compuesto 98 (7,8 g, 85% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 384,2 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla del compuesto 98 (7,7 g, 20 mmoles) y K2CO3 (27,6 g, 0,2 moles) en THF (150 ml) y MeOH (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM 545 y la torta filtrada se lavó con EtOAc (100 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con DCM (250 ml). La mezcla se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 99 (4,7 g, 75% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 312,2 (M+H)+.
Paso e. A una solución de m-hidroxibenzaldehído (100) (30,0 g, 0,24 moles) en CHCl3 seco (245 ml), se le agregó lentamente bromo (12,36 ml, 0,24 moles) durante 40-45 minutos a temperatura ambiente. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se agregó cuidadosamente NaHCO3 saturado acuoso para neutralizar la mezcla. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 101 (37 g) como un sólido marrón. LC-MS (ESI): m/z 200,9 (M+H)+.
Paso f. A una solución del compuesto 101 (10 g, 49,8 moles) en THF/DMF anhidro (5/1 (volumen/volumen), 120 ml), se le agregó NaH (2,0 g, 51 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0ºC bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, a la mezcla se le agregó bromuro de bencilo (8,7 ml, 73 mmoles) durante 20-25 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl saturado acuoso (50 ml). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 102 (11 g, 77% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 291,0 (M+H)+.
Paso g. Una mezcla del compuesto 99 (2,80 g, 9,0 mmoles), el compuesto 102 (2,6 g, 9,0 mmoles), Pd(PPh)2Cl2 (6,3 g, 0,9 mmoles), CuI (2,55 g, 1,34 mmoles), Et3N (2,5 ml, 18 mmoles) y PPh3 (4,7 g, 1,8 mmoles) en DMF (100 ml), se agitó a 60ºC durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 103 (4,0 g, 86% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 522,2 (M+H)+.
Paso h. A una solución del compuesto 103 (4,1 g, 7,9 mmoles) en EtOH (100 ml), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (650 mg, 9,4 mmoles) y NaOAc (770 mg, 9,4 mmoles), respectivamente, a temperatura ambiente. Después de agitar a 60ºC durante 2 horas, a la mezcla de reacción se le agregó K2CO3 (1,64 g, 11,85 mmoles) y agua (20 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 5/1 (volumen/volumen) a DCM/MeOH = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 104 (1,5 g, 36% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 537,2 (M+H)+.
Paso i. Una mezcla del compuesto 104 y Pd/C al 10% (1,5 g) en MeOH (50 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de H2. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM545 y la torta filtrada se lavó con MeOH (50 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 105 (670 mg, 56% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 431l2 (M+H)+.
Paso j. A una solución del compuesto 105 (650 mg, 1,5 mmoles) en piridina anhidra (711 mg, 9,0 mmoles), se le agregó Tf2O (1,07 g, 3,8 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 106 (720 mg, 69% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 695l1 (M+H)+.
Paso k. Una mezcla del compuesto 106 (410 mg, 0,6 mmoles), bis(pinacolato)diboro (227 mg, 0,9 mmoles), PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (100 mg, 0,12 mmoles) y KOAc (235 mg, 2,4 mmoles) en dioxano (15 ml), se agitó a 80ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se utilizó para el siguiente paso sin ningún tratamiento. LC-MS (ESI): m/z 673,2 (M+H)+.
Paso l. A la mezcla de reacción anterior se le agregó 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)ter-butilo (370 mg, 1,02 mmoles), seguido por NaHCO3 (201 mg, 2,4 mmoles), 1,2-dimetoxietano (4 ml), agua (2 ml) y Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (100 mg, 0,12 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de N2, a la mezcla de reacción se le agregó K2CO3 (691 mg, 5 mmoles) y MeOH (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar elcompuesto 108 (140 mg, 36% de rendimiento; dos pasos a partir del compuesto 107). LC-MS (ESI) m/z 650,3 (M+H)+.
Paso m. A una solución del compuesto 108 (135 mg, 0,2 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI): m/z 450,2 (M+H)+.
Paso n. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), y a la mezcla resultante se le agregó DIPEA (0,33 ml, 2,0 mmoles), N-THPoc-L-Val-OH (108 mg, 0,50 mmoles) y HATU (190 mg, 0,50 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se agregó a agua con hielo. El sólido se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto
109. LC-MS (ESI): m/z 848,4 (M+H)+.
Esquema 6-4
5 Paso a. Refiriéndose al esquema 6-4, a una solución del ácido (S)-4-(ter-butoxicarbonil)morfin-3-carboxílico (4,1 g, 22,0 mmoles) y DIPEA (4,3 g, 33,0 mmoles) en THF (100 ml), se le agregó el compuesto 95 (4,6 g, 20,0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, a la mezcla de reacción se le agregó HATU (7,6 g, 20,0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó
10 con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar una mezcla cruda de los compuestos 110 y 110’ (10 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 400.1 (M+H)+.
Paso b. Una mezcla de los compuestos 110 y 110’ (10 g) en AcOH (50 ml), se agitó a 40ºC durante 16 horas.
15 Posteriormente, la mezcla de reacción se agregó a agua con hielo (200 ml), y se neutralizó mediante la adición de Na2CO3 saturado acuoso para ajustar el valor del pH a pH 8. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 3) y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/3 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto111 (4,5 g, 60% de rendimiento; dos
20 pasos a partir de 95) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 382,1 (M+H)+.
Paso c. A una solución de 1-(6-bromonaftalen-2-il)-2-cloroetanona (112) (27,0 g, 95,2 mmoles) en DCM (200 ml), se le agregó ácido (S)-4-(ter-butoxicarbonil)morfin-3-carboxílico (20,0 g, 86,6 mmoles) y Et3N (60,0 ml, 433 mmoles), respectivamente. Después de agitar a 45ºC durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml), NH4Cl saturado acuoso (50 ml) y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 113 (41,4 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 478,1 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla del compuesto crudo 113 (41,4 g) y NH4OAc (100g, 1,30 moles) en tolueno (300 ml), se agitó a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 6/1 a 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 114 (24 g, 61% de rendimiento; dos pasos a partir de 112) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 458,1 (M+H)+.
Paso e. A una mezcla del compuesto 114 (3 g, 6,55 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,83 g, 7,2 mmoles) y K2CO3 (1,67 g, 17,03 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·DCM (0,8 g, 0,98 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM545, y la torta filtrada se lavó con EtOAc (100 ml x 3). El filtrado se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 50/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 115 (2,0 g, 61% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 506,3 (M+H)+.
Paso f. A una mezcla del compuesto 111 (500 mg, 1,3 mmoles), el compuesto 115 (900 mg, 1,78 mmoles) y NaHCO3 (328 mg, 3,9 mmoles) en DME (15 ml) y agua (5 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·DCM (106 mg, 0,13 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 4/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 116 (310 mg, 35% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 703l3 (M+Na)+.
Paso g. A una solución agitada del compuesto 116 (150 mg, 0,31 mmoles) en dioxano (3,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso h. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (3,0 ml), y a la mezcla resultante se le agregó DIPEA (0,43 ml, 2,5 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (136 mg, 0,78 mmoles) y HATU (353 mg, 0,93 mmoles), respectivamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 117. LC-MS (ESI): m/z 795,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 7 – Síntesis de los compuestos de fórmula IIIg
Esquema 7-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 7-1, a una solución de 6-bromoquinolin-2(1H)-ona (70) (0,40 g, 1,8 mmoles) en piridina anhidra (12 ml), se le agregó gota a gota Tf2O (0,81 g, 2,9 mmoles) a 0 ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM (100 ml); la mezcla resultante se lavó con agua (25 ml x 3) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 2/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 86 (0,54 g, 84% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 355,9 (M+H)+.
5 Paso b. A una mezcla del compuesto 86 (0,54 g, 1,5 mmoles), 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (1,24 g, 3,0 mmoles) y NaHCO3 (1,01 g, 12,0 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,27 g, 0,3 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de
10 reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 87 (1,0 g, 95% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 700,4 (M+H)+.
15 Paso c. A una solución del compuesto 87 (100 mg, 0,14 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 500,2 (M+H)+.
20 Paso d. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), y a la mezcla resultante se le agregó Et3N (0,20 ml, 1,4 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (55 mg, 0,32 mmoles) y HATU (122 mg, 0,32 mmoles), respectivamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 88. LC-MS (ESI): m/z 814,3 (M+H)+.
Esquema 7-2
Paso a. Refiriéndose al esquema 7-2, una mezcla del compuesto 89 (7,44 g, 40,0 mmoles) y 2,2-dietoxiacetato
30 de etilo (9,15 g, 52,0 mmoles) se agitó a 130ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se disolvió en éter de petróleo (250 ml). La mezcla resultante se lavó con NH4Cl saturado acuoso y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 90 (11,4 g) como un aceite amarillo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 316,0 (M+H)+.
35 Paso b. Una mezcla del compuesto 90 (12,4 g, 40 mmoles) en H2SO4 concentrado (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. La suspensión se filtró y el filtrado se neutralizó con NH4OH al 10%. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se seco al vacío para proporcionar una mezcla de los compuestos 91 y 91’. LCMS (ESI) m/z 224,0 (M+H)+.
Paso c. A una mezcla de los compuestos 92 y 92’ (222 mg, 1,0 mmoles) en piridina anhidra (5 ml), se le agregó Tf2O (0,5 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM (50 ml). La mezcla se lavó con agua (25 ml x 3) y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar una mezcla de los compuestos92 y 92’ (160 mg, 45% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI) m/z 355,9 (M+H)+.
Paso d. A una mezcla de los compuestos 92 y 92’ (160 mg, 0,45 mmoles), 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (463 mg, 1,12 mmoles) y NaHCO3 (227 mg, 2,7 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (10 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (80 mg, 0,09 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y al residuo se le agregó EtOAc (100 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 93 (180 mg, 57% de rendimiento) y el compuesto 93’ (60 mg, 19% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 700,4 (M+H)+.
Paso e. A una solución del compuesto 93 (100 mg, 0,14 mmoles) en dioxano (2 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 500,2 (M+H)+.
Paso f. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2 ml), y a la mezcla se le agregó Et3N (0,2 ml, 1,4 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (55 mg, 0,32 mmoles) y HATU (122 mg, 0,32 mmoles), respectivamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 94. LC-MS (ESI): m/z 814,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 8 – Síntesis de los compuestos de fórmula IIg
Esquema 8-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 8-1, a una solución del compuesto 118 (57,5 g, 290 mmoles) en HOAc (100 ml), se le agregó lentamente Br2 (49,0 g, 290 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a la mezcla de reacción se le agregó lentamente NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 119 (60 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 276,9 (M+H)+.
Paso b. A una solución del compuesto 119 (25,0 g, 89,9 mmoles) en CH3CN (100 ml), se le agregó (S)-N-BocPro-OH (19,4 g, 89,9 mmoles), seguido por Et3N (37,35 ml, 269,7 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (250 ml). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 120 (37 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 313,2 (M-100+H)+.
Paso c. Una mezcla del compuesto crudo 120 (37 g) y NH4OAc (69,2 g, 899 moles) en xileno (100 ml) se agitó a 140ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (500 ml). La mezcla se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 121 (12 g, 40% de rendimiento; tres pasos a partir del compuesto 119) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 392,1 (M+H)+.
Paso d. A una mezcla del compuesto 121 (3 g, 7,65 mmoles), bis(pinacolato)diboro (4,24 g, 16,8 mmoles), KOAc (1,87 g, 19,1 mmoles) en 1,4-dioxano (200 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (624 mg, 0,765 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITETM545 y la torta de filtración se lavó con EtOAc (100 ml x 3). El filtrado se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetona = 8/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 122 (2,9 g, 86% de rendimiento) como un sólido gris. LC-MS (ESI) m/z 440,3 (M+H)+.
Paso e. A una solución en ebullición de ácido 2-naftoico (123) (50,0 g, 290 mmoles) en HOAc (100 ml), se le agregó lentamente una mezcla de Br2 (46,3 g, 290 mmoles) e I2 (1,25 g, 43,5 mmoles). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con HOAc y se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 124 (50 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 251,0 (M+H)+.
Paso f. A una mezcla del compuesto 124 (10,0 g, 39,8 mmoles) en CH3CN (200 ml), se le agregó EDCI (18,3 g, 95,5 mmoles), Et3N (16,08 ml, 159,2 mmoles) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,8 g, 50 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (250 ml). La mezcla se lavó con NH4Cl saturado acuoso, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 8/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 125 (3,6 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 294,0 (M+H)+.
Paso g. A una solución del compuesto 125 (3,60 g, 12,2 mmoles) en THF (150 ml), se le agregó lentamente MeMgCl 3 M en THF (8,31 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl saturado acuoso (5 ml). El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 126 (3,05 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 249,0 (M+H)+.
Paso h. A una solución del compuesto 126 (3,05 g, 12,2 mmoles) en DCM (100 ml), se le agregó lentamente Br2 (1,93 g, 12,2 mmoles) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 saturado acuoso (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 127 (4,0 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 326,9 (M+H)+.
Paso i. A una solución del compuesto crudo 127 (4,0 g) en CH3CN (15 ml), se le agregó (S)-N-Boc-Pro-OH (3,14 g, 14,6 mmoles) y Et3N (3,70 g, 36,6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (200 ml). Posteriormente, la mezcla se lavó con NH4Cl saturado acuoso y agua, respectivamente, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto crudo 128 (5,6 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 462,1 (M+H)+.
Paso j. Una mezcla del compuesto crudo 128 (5,6 g) y NH4OAc (9,36 g, 122 mmoles) en tolueno (80 ml) se agitó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (250 ml). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 129 (3,0 g, 56% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 442,1 (M+H)+.
Paso k. A una mezcla del compuesto 122 (633 mg, 1,44 mmoles), el compuesto 129 (500 mg, 1,31 mmoles) y NaHCO3 (330 mg, 3,01 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y agua (5 ml), se le agregó Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 0,131 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 80ºC durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 130 (400 mg, 45% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 675l4 (M+H)+.
Paso l. A una solución del compuesto 130 (150 mg, 0,22 mmoles) en dioxano (2,0 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 475,3 (M+H)+.
Paso m. Posteriormente, la sal de HCl se disolvió en DMF (2,0 ml) y a la mezcla se le agregó DIPEA (0,36 ml, 2,2 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (86 mg, 0,49 mmoles) y HATU (202 mg, 0,49 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 131. LC-MS (ESI): m/z 789,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 9 – Síntesis de los compuestos de fórmula IVa
Esquema 9-1
Paso a. Refiriéndose al esquema 9-1, una mezcla del 2-bromobenzotiazol 1 (2,72 g, 9,5 mmoles), ácido 4metoxicarbonilfenilborónico (2) (1,80 g, 10 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (388 mg, 0,475 mmoles) en Na2CO3 2 M (10 ml) y dioxano (20 ml), se trató mediante un proceso repetido de desgasificación y rellenado con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a continuación a 95ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriarla, la mezcla se diluyó con THF, y a continuación se filtró a través de una almohadilla de CELITETM545. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó directamente mediante cromatografía rápida (utilizando cloruro de metileno como eluyente), para proporcionar el compuesto 3 (1,96 g, 60% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso b. Una solución de n-butillitio (2,5 M en hexano, 25,3 ml, 63,1 mmoles) se agregó lentamente a una solución de diisopropilamina (6,97 g, 68,8 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC durante 15 minutos. Después de la adición, la solución se dejó agitar durante 30 minutos a -78ºC y a continuación se calentó a 0ºC. La solución de LDA se enfrió a -78ºC durante el siguiente paso.
Paso c. Una solución de 3 (1,96 g, 5,74 mmoles) y cloroyodometano (7,30 g, 41,2 mmoles) en THF (15 ml) se enfrió a -78ºC. La solución de LDA preparada anteriormente se canuló lentamente en esta solución durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se extinguió mediante la adición lenta de una solución de ácido acético en THF (1/1 (volumen/volumen), 40 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Una capa orgánica combinada se secó sobre sulfatode sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo 4 (1,80 g) se secó al vacío y el residuo se utilizó directamente para la siguiente reacción de condensación.
Paso d. Una mezcla de 4 (0,59 g, 1,61 mmoles), N-Boc-L-Prolina (0,83 g, 3,85 mmoles), KI (0,64 g, 3,85 mmoles) y diisopropiletilamina (0,64 g, 3,85 mmoles) en DMF (40 ml), se agitó a 50ºC durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua dos veces. Después de secarlo al vacío, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos = 1/9 a 1/5 (volumen/volumen)), para proporcionar 5 (0,92 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso e. Una mezcla del diéster 5 (0,81 g, 1,12 mmoles) , acetato de amonio (2,59 g, 33,5 mmoles) y trietilamina (3,39 g, 33,5 mmoles) en tolueno (100 ml) en un tubo sellado, se agitó a 140ºC durante 90 minutos. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se transfirió a un matraz y se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloroformo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida (NH4OH/acetona/acetato de etilo = 1/2/100 (volumen/volumen/volumen)), para proporcionar el compuesto 6 (0,51 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso f. Se agregó lentamente ácido trifluoroacético (3 ml) en una solución de 6 en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la temperatura durante 1 hora, y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua, y la solución acuosa se hizo básica a pH 11. El producto se extrajo con cloroformo 5 veces. Después de la eliminación del solvente, 7 (274 mg, 76%), se obtuvo como una sal de TFA.
Paso g. Una mezcla de N-metoxicarbonil-L-valina (40 mg, 0,23 mmoles), DIPEA (98 mg, 0,76 mmoles) y HATU (87 mg, 0,23 mmoles) en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le agregó 7 (80 mg, 0,076 mmoles) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se vertió en agua. Se formó el precipitado y se recogió mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 8 (16 mg). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,8-7,6 (4H, m), 7,5-7,3 (3H, m), 7,08 (2H, s), 5,5-5,4 (2H, d), 5,3-5,2 (2H, m), 5,05 (1H, s), 4,5-4,3 (2H, m), 4,24,1 (1H, m), 3,8-4,0 (4H, m), 3,74 (6H, s ), 2,6-2,0 (10H, m), 1,10 (6H, d), 1,95 (6H, d) ppm. LC-MS (ESI): m/z 796,4 (M+H)+.
Esquema 9-2
Paso a. Refiriéndose al esquema 9-2, a una mezcla del compuesto 2 (6,31 g, 35 mmoles) y HATU (14,63 g, 38,5 mmoles) en CH3CN (150 ml), se le agregó lentamente DIEPA (9,05 g, 11,35 ml, 70 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le agregó el éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico 1 (6,31 g, 35 mmoles) a temperatura ambiente, y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se extinguió con una solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fase orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano/EtOAc = 3/1 a 2/1 (volumen/volumen), para proporcionar una amida (11,2 g, 94%) como un sólido amarillo-marrón. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+: 343, (M-H)-: 341.
Paso b. Una mezcla del producto (11,2 g, 33 mmoles) de la reacción anterior en AcOH (100 ml), se calentó a 40ºC durante 18 horas. La temperatura se dejó aumentar a 60ºC, y se calentó adicionalmente la mezcla durante 24 horas. Toda la materia prima se consumió basándose en el análisis de LC-MS. El exceso de solvente se eliminó en un evaporador giratorio para proporcionar una mezcla cruda, que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexano/EtOAc = 3/1 (volumen/volumen), para proporcionar un bencimidazol funcionalizado (10,2 g, 96% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 325,1 (M+H)+.
Paso c. Una mezcla del producto (10,2 g, 31 mmoles) de la reacción anterior y LiOH (7,54 g, 0,31 moles) en MeOH (200 ml), se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla lechosa se acidificó con una solución de HCl al 10% para ajustar el pH a 1, para proporcionar precipitados blancos. El precipitado se recogió mediante filtración, y a continuación se secó al vacío para proporcionar el compuesto 3 (8,9 g, rendimiento cuantitativo), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 283,1 (M+H)+.
Paso d. Una mezcla de 3 (8,9 g, 31 mmoles) en cloruro de tionilo (60 ml), se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar el cloruro ácido, que se suspendió en una mezcla de éter dietílico seco (200 ml)/THF (50 ml). A la suspensión se le agregó gota a gota una solución de diazometano generada instantáneamente (aproximadamente 166 mmoles de solución de diazometano generada a partir de 251 mmoles de 4-N,N-trimetil-bencenosulfonamida) a 0ºC, y a continuación se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante la noche (20 horas). Todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc = 3/1 (volumen/volumen), para proporcionar un sólido amarillo (1,89 g, 17% de rendimiento).
Paso e. A una mezcla de la 2-diazo-1-{2-[4-(2-diazo-acetil)-fenil]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}-etanona obtenida de lo anterior (1,89 g, 5,49 mmoles) en AcOH (50 ml), se le agregó lentamente HBr (48% en AcOH, 1,62 ml, 14,31 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas, y a continuación todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar una mezcla cruda. La mezcla cruda se secó adicionalmente con tolueno en un evaporador giratorio (2 x 25 ml), para proporcionar el compuesto 4 como un sólido amarillo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 448,9 (M+H)+.
Paso f. A una mezcla cruda del compuesto 4 (~5,49 mmoles) en CH3CN (50 ml), se le agregó N-Boc-L-Prolina (2,59 g, 12,01 mmoles), seguido por la adición de DIEPA (3,71 ml, 22,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y se extinguió con H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 719l3 (M+H)+.
Paso g. A una solución cruda de 5 (~5,72 mmoles) en xileno (50 ml), se le agregó NH4OAc (6,61 g, 85,8 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 145ºC durante 1,5 horas, y a continuación todo el solvente se eliminó en un evaporador giratorio para proporcionar una mezcla cruda, que se sometió a cromatografía en columna eluyendo con hexano:EtOAc = 1:3 a EtOAc únicamente. Se obtuvo un sólidoamarillo-marrón como el compuesto 6 (717 mg). LC-MS (ESI): m/z 679,4 (M+H)+.
Paso h. A una solución cruda de 6 (717 mg, 1,06 mmoles) en THF (7,5 ml), se le agregó HCl (4,0 M en dioxano, 10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y a continuación todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio, para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml), y a continuación se secó adicionalmente al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 479,3. El espectro de 1H RMN mostró que el producto crudo era una mezcla de dos regioisómeros con una relación de 1:1. (M+H)+.
Paso i. A una solución cruda de la sal de HCl (48 mg, ~0,1 mmoles), N-Boc-L-Val-OH (35 mg, 0,2 mmoles) y HATU (76 mg, 0,2 mmoles) en CH3CN (1,0 ml), se le agregó DIEPA (65 μl, 0,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y a continuación todo el solvente se eliminó en un evaporador giratorio para proporcionar una mezcla cruda. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa, eluyendo con H2O a CH3CN. Se obtuvieron dos regioisómeros como 10,0 mg (sólido amarillo, 7) y 8,7 mg (sólido amarillo, 7’), respectivamente. Caracterización de 7: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (br s, 1H), 7,19-7,92 (m, 8H), 5,39-5,86 (m, 2H), 5,21-5,34 (m, 2H), 4,30-4,42 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 12H), 2,76 (br s, 1H), 2,20-2,44 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 4H), 0,89-1,12 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+: 397, (M+1)+:
794.
Caracterización del compuesto 7’. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (br s, 1H), 7,10-7,84 (m, 8H), 5,44-5,64 (m, 2H) , 5,22-5,32 (m, 2H) , 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,63-4,00 (m, 12H), 2,68 (br s, 1H), 2,21-2,38 (m, 4H), 2,00-2,16 (m, 4H), 0,87-1,07 (m, 12H). LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+.
El análogo 8 protegido con N-Moc-D-Phg-OH se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que el utilizado para sintetizar los compuestos 7 y 7’, y utilizando N-Moc-D-PhgOH en lugar de N-Moc-L-Val-OH como un reactivo amida. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (br s, 1H), 7,23-8,00 (m, 18H), 5,42-5,60 (m, 2H), 5,24-5,40 (m, 2H), 3,86 (br s, 4H), 3,56-3,74 (m, 6H), 2,64-2,86 (m, 2H), 2,00-2,36 (m, 4H), 1,91 (br s, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+: 431, (M+1)+: 860.
5 Esquema 9-3
Paso a. Una mezcla de 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g, 15 mmoles) y 4-formilbenzoato de metilo (2,46 g, 15 mmoles) en metanol (75 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo restante se disolvió en diclorometano (150 ml). Se agregó DDQ (3,5 g,
10 15,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaHCO3 saturado (200 ml). La suspensión se filtró, el sólido resultante se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml), agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 1 (4 g, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo.
15 Paso b. Una mezcla del diéster 1 (4 g, 12,8 mmoles) e hidróxido de litio monohidrato (2,7 g, 64 mmoles) en una mezcla de solventes de metanol y agua (60 ml, metanol/agua = 1/5), se sometió a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó y la solución acuosa restante se neutralizó con HCl (concentrado). La solución de la suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el ácido dicarboxílico correspondiente (3,3 g, 95% de rendimiento) como un sólido amarillo.
20 Paso c. Una muestra del ácido dicarboxílico (2,88 g, 10,2 mmoles), se suspendió en cloruro de tionilo (30 ml), la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para proporcionar el cloruro de diacilo correspondiente (3,25 g) como un sólido amarillo.
25 Paso d. Una suspensión del cloruro de diacilo obtenido (1,5 g, 4,7 mmoles) en éter, se trató con diazometano (71 ml, 0,33 N en éter, 23 mmoles) a 0ºC durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y se secó al vacío para proporcionar la diazocetona correspondiente (1,55 g) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 332,1 [M+H]+.
30 Paso e. La diazocetona obtenida (1,55 g, 4,7 mmoles), se suspendió en ácido acético (10 ml), y a la mezcla se le agregó gota a gota HBr al 48% en AcOH (3,93 g, 23,3 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó lentamente Na2CO3 saturado a la mezcla de reacción para neutralizar el ácido. La solución de la suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar la bromocetona 2 (1,38 g, 69% de rendimiento) como un sólido
35 amarillo.
Paso f. Una solución de la bromocetona 2 (1,38 g, 3,2 mmoles), N-Boc-L-Prolina (2,7 g, 12,6 mmoles) y DIPEA (2,2 ml, 12,6 mmoles) en acetonitrilo (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El acetonitrilo se evaporó y el residuo restante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se
40 recogió a continuación y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración a presión reducida, el producto crudo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 35/65) para proporcionar el éster 3 (0,56 g, 25% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 706,3 [M+H]+.
Paso g. Una mezcla del éster 3 (560 mg, 0,8 mmoles) y acetato de amonio (1,84 g, 24 mmoles) en xileno 45 desgasificado (3,3 ml) en una botella parr sellada, se agitó a 140ºC durante 90 minutos. Tras la eliminación de los solventes volátiles, el material residual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 100%, a continuación acetato de etilo/metanol = 90/10 (volumen/volumen)), para proporcionar el bisimidazol 4 (474 mg, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 666,3 [M+H]+.
5 Paso h. A una solución del bisimidazol 4 (474 mg, 0,71 mmoles) en THF (20 ml), se le agregó HCl 4 N en dioxano (3,6 ml, 14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para proporcionar 5 (aproximadamente 330 mg) como una sal de HCl amarilla, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI): m/z 465,2 [M+H]+.
10 Paso i. A una solución de 5 (135 mg, 0,29 mmoles), N-Moc-L-Val-OH (152,6 mg, 0,87 mmoles) y DMTMM (240,5 mg, 0,87 mmoles) en una mezcla de solventes de DMF-THF (2 ml, DMF/THF = 1/3 (volumen/volumen)), se le agregó DIPEA (0,5 ml, 2,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se evaporó y la mezcla de reacción restante se purificó vía
15 HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 6 como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,92 (m, 12 H), 2,05 (m, 4 H). 2,26 (m, 4 H), 3,65 (s, 6 H), 3,9 (m, 2 H), 3,99 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 780,4 (M+H)+.
Paso a. Refiriéndose al esquema 9-4, se disolvió 2-bromo-6-benotiazolcarboxilato de etilo (100 mg, 0,35 mmoles), ácido 4-acetilfenilborónico (69 mg, 0,42 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,05 mmoles ) y Cs2CO3 (228 5 mg, 0,70 mmoles) en una mezcla de solventes (THF/DMF = 3:2, 5 ml) en un matraz Schlenk. La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno tres veces. El matraz se calentó a 95ºC bajo nitrógeno 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió nuevamente en diclorometano (DCM). La solución de DCM se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera y se secó con Na2SO4, se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 9,8/0,2
10 (volumen/volumen)), para proporcionar 1 como un sólido ligeramente amarillo (70 mg, 62% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 3H), 8,06-8,13 (m, 3H), 4,43 (c, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,44 (t, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 326,1 (M+H)+.
Paso b. A una suspensión de 1 (4,0 g, 12,3 mmoles) en la mezcla de solventes de THF/MeOH/H2O (100 ml),
15 se le agregó LiOH.H2O (2,58 g, 61,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron, y se agregó agua (50 ml), y el pH se ajustó a 1-2 con HCl 2 N. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar un ácido libre (3,6 g, 100%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 298,0 (M+H)+.
Paso c. Una muestra del ácido (3 g, 10 mmoles), se suspendió en cloruro de tionilo (50 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo (3,2 g) se secó al vacío para proporcionar el cloruro de acilo correspondiente.
Paso d. A la suspensión del cloruro de acilo anterior (3 g, 9,5 mmoles) en el solvente mezcla de DCM/THF (7/3 (volumen/volumen), 100 ml) a 0ºC, se le agregó diazometano recién hecho (5,0 equivalentes) en éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a temperatura ambiente 1 hora. La LC-MS y la 1H RMN mostraron que la reacción se había completado. El solvente se eliminó para proporcionar el producto crudo de diazocetona. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 8,20-8,23 (d, J = 7,5, 2H), 8,08-8,15 (m, 3H), 7,86 (d, J = 7,8, 1H), 6,0 (s, 1H), 2,68 (s, 3H) ppm.
Paso e. La diazocetona se disolvió en ácido acético (50 ml) y se le agregó HBr (1,1 equivalentes, solución acuosa al 48%), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró para proporcionar el compuesto 2 (4,5 g).
Paso f. A una solución de la N-Cbz-L-Prolina (3,59 g, 14,4 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) y DMF (50 ml), se le agregó diisopropiletilamina (6,0 ml, 36 mmoles) y 2 (4,5 g, 12 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el producto se extrajo con diclorometano (3x), se lavó con NaHCO3 (200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se purificó en una columna de sílice (Hexano/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 3 (1,2 g). LC-MS (ESI): m/z 543,2 (M+H)+.
Paso g. A una solución de 3 (1,2 g, 2,2 mmoles) y TEA (2,18 ml, 13l2 mmoles) en DCM, se le agregó TMS-OTf (0,8 ml, 4,4 mmoles) a –78ºC. Después de que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, se le agregó PTT (910 mg, 2,42 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió con una solución de NaHCO3. La mezcla se repartió entre agua y CH2Cl2 (3x), y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto crudo 4 (1,37 g).
Paso h. A una solución de N-Boc-L-Prolina (568 mg, 2,6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml), se le agregó DIPEA (0,54 ml, 3,3 mmoles) y 4 (1,37 g, 2,2 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el producto se extrajo con diclorometano (3x), se lavó con NaHCO3 (200 ml) y salmuera, se secó con Na2SO4. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se purificó en una columna de sílice (Hexanos/EtOAc = 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 5 (900 mg, 54% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 756,3 (M+H)+.
Paso i. A una solución de 5 (900 mg, 1,19 mmoles) en o-xileno (20 ml) en un tubo a presión, se le agregó acetato de amonio (2,75 g, 35,7 mmoles) y trietilamina (5 ml, 35,7 mmoles). El tubo se selló y se calentó a 140ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente. El componente volátil se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua y CH2Cl2, y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (Hex:EA:MeOH = 5:5:1), para proporcionar 6 como un residuo amarillo (630 mg, 74% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 716,3 (M+H)+.
Paso j. A una solución de 6 (630 mg, 0,88 mmoles) en DCM (20 ml), se le agregó TFA (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas; el TFA se eliminó para proporcionar una sal de TFA, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso k. A una solución de la sal de TFA (550 mg, 0,88 mmoles) en DMF (10 ml), se le agregó N-Moc-L-Val-OH (308 mg, 1,76 mmoles), HATU (502 mg, 1,32 mmoles) y DIPEA (871 μl, 5,28 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 9,8/0,2 (volumen/volumen)), para proporcionar 7 (500 mg, 74% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 773,3 (M+H)+.
Paso l. A una solución de 7 (500 mg, 0,647 mmoles) en MeOH (20 ml), se le agregó Pd/C (50 mg) y varias gotas de HCl concentrado, se purgó con H2. La mezcla de reacción se agitó en el agitador a 60 psi durante 48 horas. La mezcla se filtró sobre CELITETM y se concentró; el residuo se purificó en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 8/2 (volumen/volumen)), para proporcionar una amina libre (300 mg).
Paso m. A una solución de la amina libre del paso 8a (100 mg, 0,16 mmoles) en DMF (5 ml), se le agregó NMoc-D-Phg-OH (43 mg, 0,204 mmoles), HATU (60 mg, 0,157 mmoles) y DIPEA (155 μl, 0,942 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa para proporcionar 8 (33 mg), en el cual R” es un grupo metilo. LC-MS (ESI): m/z 830,3 (M+H)+.
Ejemplos Adicionales. De manera similar, tomando una muestra de la amina libre del paso 8a y sustituyendo 5 N-Boc-D-Phg-OH por N-Moc-D-Phg-OH en el paso b anterior, se obtuvo el análogo 9 de N-Boc correspondiente (75 mg). LC-MS (ESI) m/z: 872,4 (M+H)]+.
Tomar una muestra de 9 (70 mg, 0,08 mmoles) en DCM (15 ml) y tratarla con TFA (4 ml). El correspondiente producto de-Boc se obtuvo como una sal de TFA.
10 A una solución de la sal de TFA en THF (10 ml), se le agregó DIPEA (132 μl, 0,8 mmoles) y CDI (39 mg, 0,24 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó (verificado mediante LC-MS). A la solución se le agregó clorhidrato de metilamina (54 mg, 0,8 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC
15 preparativa para proporcionar el compuesto 10 (12 mg) LC-MS (ESI): m/z 829,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 10 – Síntesis de los compuestos de fórmula IIm
Paso a. Refiriéndose al esquema 10-1, una mezcla del clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo (4,28 g, 18,8 mmoles), éster metílico del ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (3,8 g, 20 mmoles) y K2HPO4 (17,0 g, 98 mmoles) en 60 ml de DMSO se agitó a 80ºC durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla resultante se repartió en 800 ml de EtOAc y 800 ml de H2O. La fase orgánica se lavó con H2O, seguido por salmuera y se secó (Na2SO4). Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo (volumen/volumen), 3/1 a 1/1), para proporcionar el compuesto 1 (4,1 g, 60% de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,80–7,88 (m, 2H), 7,48–7,62 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,04 (t, 2H) ppm.
Paso b. A una solución de 1 (2,0 g, 5,53 mmoles) y cloroyodometano (5,86 g, 33,2 mmoles) en THF (40 ml), se le agregó LDA (preenfriado a -78ºC, recién hecho a partir de 10 ml de diisoproilamina y 26,5 ml de n-BuLi 2,5 M en hexanos en 40 ml de THF) a -78ºC a través de una cánula durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a -78ºC antes de la extinción mediante la adición gota a gota de 12 ml de AcOH/THF (volumen/volumen, 1/1). La mezcla resultante se calentó y se repartió en EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo, volumen/volumen, 4/1), para proporcionar el compuesto 2 (1,19 g, 54% de rendimiento) como un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,76–7,81 (m, 2H), 7,42–7,56 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,07 (t, 2H) ppm.
Paso c. El compuesto 2 (1,19 g, 2,99 mmoles), N-Boc-L-Prolina (1,65 g, 7,64 mmoles), KI (1,27 g, 7,65 mmoles) y DIPEA (1,32 ml, 7,63 mmoles), se disolvieron en CH3CN (15,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación a 50ºC en un baño de aceite durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío, y el material crudo se repartió en EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2/1 a 1/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 3 como un sólido amarillo (1,1 g, 49% de rendimiento).
Paso d. El compuesto 3 (1,0 g, 1,32 mmoles), NH4OAc (2,89 g, 39,6 mmoles), TEA (5,52 ml, 96,6 ml) se disolvieron en xileno (6,6 ml). La mezcla de reacción en un tubo sellado se calentó a continuación a 140ºC en un baño de aceite durante 2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc y H2O y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases combinadas de EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1/2 a 0/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 4 como un sólido amarillo (0,7 g, 74% de rendimiento).
Paso 5. Una muestra del compuesto 4 (0,50 g, 0,70 mmoles), disuelto en dioxano (2 ml) con agitación, se trató con HCl 4 M en dioxano (14,3 ml, 57,3 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para proporcionar una sal de HCl, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional a temperatura ambiente. La sal de HCl (50 mg, 0,097 mmoles) y N-Moc-L-Valina (34 mg, 0,194 mmoles) se disolvieron en DMF (2 ml). Se le agregó DIPEA (0,2 ml, 1,16 mmoles) y DMTMM (53,6 mg, 0,19 mmoles) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar compuesto 5 (9,3 mg) a temperatura ambiente como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,18 (1H, s), 7,52-6,99 (7H, m), 5,35-5,27 (1H, m), 5,19-5,11 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,254,19 (2H,m), 4,03-3,95 (3H, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (6H, s), 3,50-3,45 (2H, m), 3,00-2,95 (2H, m), 2,40-1,98 (12H, m), 0,99-0,88 (12H, m) ppm. LC-MS (ESI): m/z 830,4 (M+H)+.
Esquema 11-1
Ejemplo de referencia 11 – Síntesis de los compuestos de fórmula Vc
Paso a. Refiriéndose al esquema 11-1, a una solución del bromuro 1 (2,0 g, 4,2 mmoles, preparado de acuerdo con las condiciones publicadas) en dioxano (60 ml), se le agregó bis(pinacolato)diboro (4,32 g, 17 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,49 g, 0,42 mmoles) y acetato de potasio (2,06 g, 21 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas, y a continuación se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/4 a 0/1 (volumen/volumen)), para proporcionar 2 (1,73 g, 79% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 523,3 (M+H)+.
Paso b. Una mezcla del triflato de 2-quinolinol 3 (0,72 g, 1,4 mmoles), el éster borónico 2 (0,73 g, 1,4 mmoles), Pd(dppf)Cl2-DCM (114 mg, 0,14 mmoles) en Na2CO3 2 M (2,8 ml) y dioxano (5,6 ml), se trató mediante un proceso de desgasificación y relleno con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a continuación a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriarla, la mezcla se diluyó con THF, ya continuación se filtró a través de una almohadilla de CELITETM. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida (NH4OH/acetonitrilo/acetato de etilo, 1:8:100), proporcionando el producto puro 4 (0,80 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z 759,4 (M+H)+.
Paso c. Se agregó lentamente ácido trifluoroacético (2,5 ml) en una solución de 4 (0,80 g, 1,5 mmoles) en CH2Cl2 (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se concentró hasta sequedad. El producto crudo se secó al vacío para proporcionar una sal de TFA, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI): m/z 659,3 (M+H)+.
Paso d. A una mezcla de la sal de TFA (69,1 mg, 0,11 mmoles) obtenida de la reacción anterior en DMF (3 ml), se le agregó DIPEA (0,23 ml, 1,4 mmoles), seguido por L-N-metoxicarbonil-(4-tetrahidro-2H-piran-4il)glicina (30 mg, 0,14 mmoles) y HATU (52 g, 0,14 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se goteó lentamente en H2O mientras se agitaba. El precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto 5 (34,5 mg). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,90 (m, 1H), 7,80-7,60 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (br s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,10-3,93 (m, 7H), 3,68 (m, 7H), 3,42 (m, 2H), 3,00-2,22 (m, 8H), 2,08 (m, 5H), 1,80-1,40 (4H), 1,10-0,90 (m, 6H) ppm LC-MS (ESI) : m/z 858,4 (M+H)+.
Paso e. Una solución del compuesto 5 (37,7 mg, 0,044 mmoles), DDQ (10,0 mg, 0,044 mmoles) en 6 ml de benceno se sometió a reflujo durante 2,5 horas. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 (23 mg) como un polvo amarillo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,40-7,40 (m, 10H), 7,22 (s, 1H), 5,60-5,40 (m, 3H), 5,30 (m, 2H), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 6H), 3,70 (m, 7H), 3,44 (m, 3H), 2,50-2,00 (m, 13H), 1,10-0,92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 856,4 (M+H)+.
5 Siguiendo los procedimientos y condiciones descritos en el esquema 11-1 y sustituyendo el compuesto 1a por el compuesto 1, se preparó el compuesto 6a. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,21-9,18 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56-8,50 (m, 3H), 8,26-8,19 (m, 3H), 8,10-8,07 (m, 1H), 5,32-5,25 (m, 2H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3,24-3,09 (m, 6H), 2,65-2,10 (m, 12H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,01–0,91 (m,
10 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 872,4 (M+H)+.
Esquema 12-1
Esquema 12-2
Esquema sintético adicional de los compuestos de la invención.
Esquema 12-3 Esquema 12-4
Esquema 12-5
Esquema 12-6
Esquema 12-7 Esquema 12-8
Paso a. Refiriéndose al esquema 12-8, una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzoato de etilo (1,0 g, 4,11 mmoles) y NBS (1,15 g, 6,46 mmoles) en CCl4 (13,7 ml), se calentó a reflujo durante 6 horas. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite amarillo 1 (1,47 g), que contenía aproximadamente el 25% de materia prima sin reaccionar mediante LC/MS. El material crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso b. El éster crudo 1 (4,11 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (13,7 ml), y se le agregó 4bromoanilina (0,85 g, 4,93 mmoles) a la solución. La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se le agregó H2O (150 ml), y se neutralizó con Na2CO3 sólido a pH 7. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (12/1 a 10/1) para eliminar el subproducto, y a continuación con acetato de etilo puro para proporcionar un sólido marrón 2 (0,54 g, 36% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,69 (m, 3H), 7,68-7,67 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 2H), 4,82 (m, 2H) ppm.
Paso c. Una mezcla del compuesto 2 (0,54 g, 1,46 mmoles), pinacol diborano (0,82 g, 3,22 mmoles), KOAc (0,86 g 8,76 mmoles) y catalizador de Pd (0,12 g, 0,15 mmoles) en dioxano (28 ml), se calentó a 110ºC durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con acetato de etilo para proporcionar un sólido amarillo oscuro 3 (0,49 g, 73% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,70 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 1,40-1,20 (m, 24H) ppm.
Paso d. Una mezcla de 3 (400 mg, 0,87 mmoles), el compuesto de yodoimidazol 4 (630 mg, 1,73 mmoles) y Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (311 mg, 2,25 mmoles) en DMSO (10 ml) y H2O (3,5 ml), se calentó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrióa temperatura ambiente y se diluyó con H2O y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/metanol = 97/3 (volumen/volumen)), para proporcionar 5 (357 mg, 61% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95-6,90 (m, 9H), 4,95 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,28-1,85 (m, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Paso e. A una suspensión agitada de 5 (40 mg, 0,059 mmoles) en THF (0,6 ml) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar una sal de HCl (37 mg, 100% de rendimiento), que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. LC-MS (ESI) m/z: [(M+2H)/2]+ 478,5.
Paso f. A una solución agitada de la sal de HCl de lo anterior (37 mg, 0,059 mmoles) y N-metoxicarbonil-Lvalina (22,6 mg, 0,13 mmoles) en DMF (2 ml), se le agregó HATU (49 mg, 0,13 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,59 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 (6,4 mg, 14% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95-7,20 (m, 9H), 5,20 (m, 2H), 4,40-3,61 (m, 6H), 3,34 (s, 6H), 3,20-1,90 (m, 12H), 0,95 (dd, 6H), 0,90 (dd, 6H). LC-MS (ESI) m/z: [M-H]-793.
5 Paso g. De manera similar, los análogos de seis miembros (2a, 2b, 2c) del compuesto 2, se prepararon siguiendo los procedimientos publicados. Los compuestos 2a, 2b y 2c se transformaron adicionalmente siguiendo las mismas secuencias sintéticas y condiciones descritas anteriormente, proporcionando sus análogos respectivos del compuesto 6.
10 Paso a. Refiriéndose al esquema 12-9, al piruvato de etilo (24,4 g, 23,4 ml, 210 mmoles), se le agregó gota a gota H2O2 (35%, 13,6 g, 13,6 ml, 140 mmoles) a 0ºC, seguido por agitación durante 5 minutos. A una mezcla de 6-bromo-benzotiazol (10,0 g, 46,7 mmoles) en H2O (45 ml) y H2SO4 (13,7 g, 7,5 ml, 140 mmoles), se le agregó de manera simultánea la mezcla de piruvato de etilo recién preparada y FeSO4·7H2O (38,9 g, 140 mmoles) en H2O (90 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se mantuvo a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregó H2SO4 adicional (27,4 g, 15,0 ml, 280 mmoles), seguido por la mezcla de piruvato de etilo recién preparada (28,8 g de piruvato de etilo, 46,8 ml, 420 mmoles y H2O2 35%, 27,2 g, 27,2 ml, 280 mmoles) y FeSO4 7H2O (77,8 g, 280 mmoles) en H2O (180 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 7l5 horas, se agregó un exceso de hielo a la mezcla de reacción, y el pH se ajustó a 10-11 con una solución de KOH 2,0 M. La mezcla básica se extrajo con EtOAc (5 x 300 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio para proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo 1 se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: (M+1)+ 288.
Paso b. A una mezcla cruda de 1 (~46,7 mmoles) en MeOH (250 ml), se le agregó KOH (25,2 g, 450 mmoles). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un sólido marrón. El sólido marrón se disolvió en H2O (200 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (3x200 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 3-4 con una solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc (5x200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar 2 como un sólido amarillo (9,66 g, 80% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z (M+1)+ 260.
Paso c. A una mezcla de 2 (1,43 g, 5,5 mmoles) en DCM (50 ml), se le agregó lentamente cloruro de oxalilo (14,0 g, 9,5 ml, 110 mmoles), seguido por una gota de DMF a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (15 horas), todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se utilizó para el siguiente paso sin purificación.
Paso d. A una solución del cloruro de 6-bromo-benzotiazol-2-carbonilo 2 (~5,5 mmoles) en THF (50 ml), se le agregó gota a gota una solución de diazometano generada de manera instantánea (aproximadamente 16,6 mmoles de la solución de diazometano generada a partir de 25,1 mmoles de 4-N,N-trimetilbencenosulfonamida) a 0ºC.La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación la temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de seguir agitando a temperatura ambiente durante 2,5 horas, todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso e. A una mezcla de la 1-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-2-diazo-etanona obtenida de lo anterior (~5,5 moles) en AcOH (30 ml), se le agregó lentamente HBr acuoso (48%, 0,69 ml, 6,1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un sólido oscuro. La mezcla cruda se secó adicionalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno en un evaporador giratorio (15 ml X 2). El compuesto 3 se obtuvo como un sólido marrón oscuro, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso f. A una mezcla cruda de la 2-bromo-1-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-etanona A7 (~5,5 mmoles) en CH3CN (50 ml), se le agregó el éster 1-ter-butílico del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (1,31 g, 6,1 mmoles), seguido por la adición de DIPEA (2,14 g, 2,69 ml, 16,6 mmoles) a temperatura ambiente.La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y a continuación se extinguió con H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), y a continuación las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/EtOAc = 6:1 a 4:1 (volumen/volumen), para proporcionar los compuestos del título como sólido marrón (297 mg, 12% para 4 pasos totales a partir de 2). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 493.
Paso g. A una solución del 1-ter-butilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2oxoetilo) 4 (297 mg, 0,63 mmoles) en xileno (5,0 ml), se le agregó NH4OAc (488 mg, 6,32 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 145ºC durante 2 horas, y a continuación todo el solvente se eliminó en un evaporador giratorio, para proporcionar una mezcla cruda, que se sometió a cromatografía en columna eluyendo con hexanos:EtOAc (relación 1:1 a 0:1). El compuesto 5 se obtuvo como un sólido marrón (65 mg, 23%). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 451.
Paso h. Una mezcla de 5 (43 mg, 0,1 mmoles), 6 (44 mg, 0,1 mmoles, preparado como se describió previamente), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 5 μmoles) y Na2CO3 (35 mg, 0,33 mmoles) en dioxano/H2O (2,0 ml/0,4 ml), se purgó con N2. La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 8 horas, y a continuación se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos:EtOAc = 1:3 (volumen/volumen), para proporcionar7, un sólido amarillo (60 mg, 60% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 683; (M-H)-681.
Paso i. A una solución cruda del compuesto 7 (717 mg, 1,056 mmoles) en THF (7,5 ml), se le agregó HCl (4,0 M en dioxano, 10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y a continuación todos los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml), y a continuación se secó adicionalmente en un evaporador giratorio, para proporcionar un sólido amarillo. El sólido crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. La amina libre desprotegida de lo anterior (48 mg, ~0,1 mmoles), se disolvió en CH3CN (1,0 ml), se trató con N-metoxicarbonil-L-valina (35 mg, 0,2 mmoles), HATU (76 mg, 0,2 mmoles) y DIEPA (52 mg, 65 μl, 0,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y a continuación todos los solventes se eliminaron en un evaporador giratorio para proporcionar una mezcla cruda. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa eluyendo con H2O a CH3CN, y el compuesto aislado fue de ~80% de pureza. El producto se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa, eluyendo con EtOAc con NH4OH al 5% para proporcionar el producto 8 (4,5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (br s, 1H), 7,58-7,84 (m, 5H), 7,28-7,46 (m, 4H), 5,38-5,58 (m, 4H), 4,36-4,42 (m, 2H), 3,87-3,98 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 2H), 1,20-1,40 (m, 8H), 0,81-0,91 (m, 12H). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 795.
Actividad Biológica
La actividad biológica de los compuestos de la invención se determinó utilizando un ensayo del replicón del VHC. La línea celular 1b_Huh-Luc/Neo-ET, que expresa de manera persistente un replicón del genotipo 1b bicistrónico en células Huh 7, se obtuvo de ReBLikon GMBH. Esta línea celular se utilizó para probar la inhibición del compuesto utilizando la lectura de la actividad de la enzima luciferasa como una medida de la inhibición del compuesto de los niveles del replicón.
El día 1 (el día después de sembrar), cada compuesto se agregó por triplicado a las células. Las placas se incubaron durante 72 horas antes de correr el ensayo de luciferasa. La actividad de la enzima se midió utilizando un kit Bright-Glo (número de catálogo E2620), fabricado por Promega Corporation. Se utilizó la siguiente ecuación para generar un valor control porcentaje para cada compuesto.
% de Control = (Valor Promedio del Compuesto/Control Promedio) * 100
El valor de CE50 se determinó utilizando GraphPad Prism y la siguiente ecuación:
Y = Inferior + (Superior-Inferior)/ (1+10^ ((LogCI50-X)*Pendiente de Hill))
Los valores de CE50 de los compuestos se repitieron varias veces en el ensayo del replicón.
Los compuestos del ejemplo de la invención descrita se ilustran en las Tablas 1 y 2. La Tabla 1 incluye la actividad inhibidora para muchos de los compuestos con respecto al VHC 1b. Además, se proporcionan los resultados de la espectrometría de masas. La Tabla 2 proporciona compuestos de ejemplo adicionales de la invención. La actividad biológica se indica como *, **, *** o ****, que corresponden a intervalos de CE50 de >1000 nM, de 999 nM a 10 nM, de 9,9 nM a 1 nM, o <1 nM, respectivamente.
Composiciones Farmacéuticas
Un décimo primer aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención. En una primera forma de realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Tales excipientes son conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, compuestos básicos tales como bases libres. Una discusión completa de los excipientes y sales farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1990).
Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, pomadas, lociones o similares, de manera preferida en una forma farmacéutica unitaria adecuada para una sola administración de una dosis precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado junto con un soporte farmacéuticamente aceptable, y además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones, etc.
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Para las composiciones sólidas, los soportes sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares.
Para la administración oral, la composición tomará generalmente la forma de un comprimido, cápsula, una cápsula de gelatina blanda, solución no acuosa, suspensión o jarabe. Los comprimidos y cápsulas son las formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral generalmente incluirán uno
o más de los soportes utilizados comúnmente, tales como lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se agregan de manera típica. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el principio activo puede combinarse con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden agregarse también agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral en el presente documento incluyen, sin limitación, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
Un décimo segundo aspecto de la invención, proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento.
En una primera forma de realización del décimo segundo aspecto, el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C.
Un décimo tercer aspecto de la invención, proporciona un método para tratar la hepatitis C, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, opcionalmente en una composición farmacéutica. Una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de la composición se suministrará al sujeto. La cantidad eficaz precisa variará de sujeto a sujeto, y dependerá de la especie, edad, el tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y grado de la afección que se trata, las recomendaciones del médico y los agentes terapéuticos o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. Así, la cantidad eficaz para una situación dada, puede determinarse mediante experimentación de rutina. Pueden administrarse al sujeto tantas dosis como se requiera para reducir y/o aliviar los signos, síntomas o causas del trastorno en cuestión, o provocar cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto en la técnica para tratar tales enfermedades, será capaz, sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención para una enfermedad determinada.
Terapia de Combinación
Los compuestos de la presente invención y sus formas isoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento y prevención de la infección con VHC, solos o cuando se utilizan en combinación con otros compuestos dirigidos a los elementos o funciones virales o celulares implicados en el ciclo de vida del VHC. Las clases de compuestos útiles en la invención pueden incluir, sin limitación, todas las clases de antivirales de VHC. Para las terapias de combinación, las clases mecanísticas de agentes que pueden ser útiles cuando se combinen con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la helicasa, inhibidores de NS4B y agentes medicinales que inhiben funcionalmente el sitio de entrada ribosómica interna (IRES) y otras medicaciones que inhiben la unión de las células del VHC o la entrada del virus, traducción del ARN del VHC, transcripción del ARN del VHC, replicación o maduración del VHC, ensamblaje o liberación del virus. Los compuestos específicos en estas clases y útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de la proteasa del VHC macrocíclicos, heterocíclicos y lineales, tales como telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC435350 (también conocido como TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH1625, ACH-1095 (inhibidor del cofactor de la proteasa NS4A de HCV), VX500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (y congéneres) y VBY-376; los inhibidores nucleosídicos de la polimerasa del VHC (replicasa) útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 y PSI-879 y varios otros análogos de nucleósidos y nucleótidos e inhibidores de VHC incluyendo (pero no limitados a), los derivados como nucleótidos 2’-C-metilo modificados, nucleótidos 4’-aza modificados, y nucleótidos 7’-desaza modificados. Los inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa del VHC (replicasa) útiles en la invención incluyen, pero no están limitados, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT333, ABT-072, PF-00868554, BI207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 y GL-60667.
Además, los inhibidores NS5A de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antagonistas de ciclofilina e inmunofilina (por ejemplo, sin limitación, compuestos DEBIO, NM-811 así como ciclosporina y sus derivados), inhibidores de la quinasa, inhibidores de las proteínas de choque térmico (por ejemplo, HSP90 y HSP70), otros agentes inmunomoduladores que pueden incluir, sin limitación, interferones (-alfa, -beta, omega, -gamma, -lambda o sintéticos), tales como el Intron ATM, Roferon-ATM, Canferon-A300TM, AdvaferonTM, InfergenTM, HumoferonTM, Sumiferon MPTM, AlfaferoneTM, IFN-βTM, Feron™ y similares; compuestos de interferón derivados de polietilenglicol (pegilados), tales como PEG interferón-α2a (PegasysTM), PEG interferón-α-2b (PEGIntronTM), IFN-αcon1 pegilado y similares; formulaciones de acción prolongada y derivaciones de compuestos de interferón, tales como el interferón fusionado a albúmina, AlbuferonTM, Locteron™ y similares; interferones con varios tipos de sistemas de suministro controlado (por ejemplo, ITCA638, omega-interferón suministrado por el sistema de suministro subcutáneo DUROSTM); compuestos que estimulan la síntesis del interferón en las células, tales como resiquimod y similares; interleuquinas; compuestos que mejoran el desarrollo de las respuestas de los linfocitos T auxiliares de tipo 1, tales como SCV-07 y similares; agonistas del receptor de tipo TOLL tal como CpG-10101 (actilon), isotorabina, ANA773 y similares; timosin α-1; ANA-245 y ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 y similares. Además, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que implican la administración de un inhibidor de NS5A, un agonista del receptor del interferón de tipo I (por ejemplo, un IFN-α) y un agonista del receptor del interferón de tipo II (por ejemplo, un IFN-γ), puede aumentarse mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del TNF-α. Los antagonistas de TNF-α ejemplares, no limitantes, que son adecuados para utilizarse en tales terapias de combinación incluyen ENBRELTM, REMICADE™ y HUMIRATM.
Además, los inhibidores de NS5A de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antiprotozoarios y otros antivirales que se piensa que son efectivos en el tratamiento de la infección con VHC, tal como, sin limitación, el profármaco nitazoxanida. La nitazoxanida puede utilizarse como un agente en combinación con los compuestos descritos en esta invención, así como en combinación con otros agentes útiles para tratar la infección por VHC, tales como el peginterferón alfa-2a y ribavarina (véase, por ejemplo, Rossignol, JF y Keeffe, EB, Future Microbiol. 3:539-545, 2008).
Los inhibidores de NS5A de la presente invención pueden utilizarse con formas alternativas de interferones e interferones pegilados, ribavirina o sus análogos (por ejemplo, tarabavarina, levoviron), microARN, compuestos de ARN interferente pequeño (por ejemplo, SIRPLEX-140-N y similares), análogos nucleotídicos o nucleosídicos, inmunoglobulinas, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios y otros inhibidores de NS5A. Los inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC incluyen inhibidores de la helicasa NS3; inhibidores del cofactor NS4A; inhibidores oligonucleotídicos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; ARN horquillado corto codificado por el vector (ARNhc); ribozimas específicas del VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de la entrada, tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de la alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002 y BIVN 401 e inhibidores de IMPDH. Otros compuestos inhibidores del VHC ilustrativos incluyen los descritos en las siguientes publicaciones: Patente de los Estados Unidos No. 5.807.876; Patente de los Estados Unidos No. 6.498.178; Patente de los Estados Unidos No. 6.344.465; Patente de los Estados Unidos No. 6.054.472; WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 01/32153; WO 00/06529; WO 00/18231; WO 00/10573; WO 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 05/073216, WO 05/073195 y WO 08/021927.
Además, las combinaciones de, por ejemplo, ribavirina e interferón, pueden administrarse como una terapia de combinación múltiple con al menos uno de los compuestos de la presente invención. La presente invención no está limitada a las clases o compuestos mencionados anteriormente, y contempla compuestos conocidos y novedosos, y combinaciones de los agentes biológicamente activos (véase, Strader, D.B., Wright, T., Thomas,
D.L.
y Seeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22, 2009 y Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F.y Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000, 2007, Pawlotsky, J-M., Chevaliez, S. y McHutchinson, J.G., Gastroenterology. 132:179-1998, 2007, Lindenbach, B.D. y Rice, C.M., Nature 436:933-938, 2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. y Herget, T., Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90, 2005, Beaulieu, P.L., Current Opinion in Investigational Drugs. 8:614634, 2007, Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. y Oh, W-J., The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041, 2004, Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi,
K.
y Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11, 2006, Soriano, V., Peters, M.G. y Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320, 2009, Huang, Z., Murray, M.G. y Secrist, J.A., Antiviral Research. 71:351-362, 2006 y Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371, 2006, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento). Se pretende que las terapias de combinación de la presente invención incluyan cualquier combinación químicamente compatible de un compuesto de este grupo inventivo con otros compuestos del grupo inventivo u otros compuestos fuera del grupo inventivo, siempre que la combinación no elimine la actividad antiviral del compuesto de este grupo inventivo o la actividad antiviral de la composición farmacéutica misma.
La terapia de combinación puede ser secuencial, esto es, el tratamiento con un agente primero, y a continuación un segundo agente (por ejemplo, donde cada tratamiento comprende un compuesto diferente de la invención, o donde un tratamiento comprende un compuesto de la invención y el otro comprende uno o más 5 agentes biológicamente activos), o puede ser el tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo (de manera concurrente). La terapia secuencial puede incluir un tiempo razonable después de la terminación dela primera terapia, antes de empezar la segunda terapia. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo, puede ser en la misma dosis diaria o en dosis separadas. La terapia de combinación no necesita limitarse a dos agentes, y puede incluir tres o más agentes. Las dosificaciones de la terapia de combinación concurrente y secuencial 10 dependerán de la absorción, distribución, metabolismo y velocidades de excreción de los componentes de la terapia de combinación, así como otros factores conocidos por el experto en la materia. Los valores de la dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Se entiende además que, para cualquier sujeto particular, las pautas y programas de dosificación específicos pueden ajustarse con el tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la
15 administración de la terapia de combinación.
Tabla 1
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
1
**** 789,4
2
*** 789,4
3
**** 821,4
4
**** 793,4
5
**** 793,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
6
**** 793,4
7
**** 823,4
8
**** 823,4
9
**** 819,4
10
**** 819,4
11
**** 791,4
12
*** 791,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
13
**** 790,4
14s
**** 822,4
15
**** 878,4
16
**** 878,4
17
**** 791,4
18
**** 822,4
19
**** 790,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
20
**** 789,4
21
**** 790,4
22
**** 790,4
23
**** 864,4
24
**** 848,4
25
**** 864,4
26
**** 824,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
27
**** 836,4
28
**** 836,4
29
**** 848,4
30
**** 866,4
31
**** 823,4
32
**** 824,4
33
**** 837,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
34
**** 849,4
35
**** 866,4
36
**** 823,4
37
**** 837,4
38
**** 849,4
39
**** 832,4
40
**** 806,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
41
**** 762,4
42
**** 832,4
43
**** 806,4
44
**** 762,4
45
**** 824,4
46
**** 831,4
47
**** 831,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
48
**** 824,4
49
**** 832,4
50
**** 832,4
51
**** 832,4
52
**** 832,4
53
**** 791,4
54
**** 859,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
55
**** 877,4
56
**** 824,4
57
**** 808,4
58
**** 842,4
59
**** 850,4
60
**** 825,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
61
**** 833,4
62
**** 833,4
63
**** 824,4
64
**** 841,4
65
**** 849,4
66
**** 807,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
67
**** 841,4
68
**** 849,4
69
**** 837,4
70
**** 867,4
71
**** 866,4
72
**** 908,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
73
**** 874,4
74
**** 791,4
75
**** 875,4
76
**** 806,4
77
** 874,4
78
**** 888,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
79
**** 820,4
80
**** 859,4
81
**** 895,4
82
**** 867,4
83
**** 790,4
84
**** 832,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
85
**** 803,4
86
**** 845,4
87
**** 837,4
88
**** 894,4
89
**** 936,4
90
**** 866,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
91
**** 908,4
92
**** 936,4
93
**** 791,4
94
**** 825,4
95
**** 833,4
96
**** 808,4
97
**** 876,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
98
**** 892,4
99
**** 865,4
100
**** 866,4
101
**** 866,4
102
**** 790,4
103
**** 824,4
104
**** 845,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
105
**** 865,4
106
**** 883,4
107
**** 842,4
108
**** 892,4
109
**** 876,4
110
**** 871,4
111
**** 883,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
112
**** 935,4
113
**** 935,4
114
**** 883,4
115
**** 839,4
116
**** 835,4
117
**** 936,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
118
**** 908,4
119
**** 842,4
120
**** 850,4
121
**** 912,4
122
**** 884,4
123
**** 850,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
124
**** 842,4
125
**** 912,4
126
**** 808,4
127
**** 884,4
128
**** 850,4
129
**** 884,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
130
**** 789,4
131
**** 839,4
132
**** 839,4
133
**** 873,4
134
**** 884,4
135
**** 926,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
136
**** 926,4
137
**** 839,4
138
**** 839,4
139
**** 805,4
140
**** 805,4
141
**** 891,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
142
**** 817,4
143
**** 785,4
144
**** 865,4
145
**** 891,4
146
**** 806,4
147
**** 848,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
148
**** 840,4
149
**** 910,4
150
**** 808,4
151
**** 850,4
152
**** 842,4
153
**** 912,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
154
**** 954,4
155
**** 842,4
156
**** 912,4
157
816,4
158
858,4
159
806,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
160
848,4
161
804,4
162
846,4
163
886,4
164
878,4
165
884,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
166
850,4
167
842,4
168
855,4
169
881,4
170
821,4
171
845,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
172
841,4
173
761,4
174
**** 763,4
175
**** 767,4
176
**** 795,4
177
**** 767,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
178
**** 793,4
179
**** 797,4
180
**** 793,4
181
**** 797,4
182
**** 767,4
183
**** 852,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
184
**** 797,4
185
**** 852,4
186
**** 796,4
187
**** 764,4
188
*** 798,4
189
**** 805,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
190
**** 805,4
191
**** 806,4
192
**** 806,4
193
**** 764,4
194
**** 806,4
195
**** 798,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
196
**** 798,4
197
**** 798,4
198
**** 764,4
199
**** 798,4
200
**** 798,4
201
**** 806,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
202
**** 806,4
203
**** 847,4
204
**** 764,4
205
**** 848,4
206
*** 848,4
207
**** 763,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
208
**** 797,4
209
**** 764,4
210
**** 798,4
211
**** 806,4
212
**** 839,4
213
**** 809,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
214
** 763,4
215
**** 805,4
216
**** 806,4
217
*** 848,4
218
**** 815,4
219
806,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
220
779,4
221
821,4
222
779,4
223
821,4
224
795,4
225
791,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
226
735,4
227
819,4
228
759,4
229
**** 796,4
230
**** 864,4
231
**** 793,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
232
**** 793,4
233
**** 861,4
234
**** 780,4
235
**** 848,4
236
**** 780,4
237
**** 848,3
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
238
**** 812,4
239
**** 776,3
240
**** 796,4
241
**** 830,3
242
**** 872,4
243
**** 824,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
244
**** 843,4
245
**** 829,4
246
**** 773,3
247
**** 856,4
248
**** 892,4
249
**** 814,4
250
** 716,3
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
251
**** 813,4
252
**** 827,4
253
**** 796,4
254
**** 856,4
255
**** 814,4
256
**** 813,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
257
**** 827,4
258
**** 796,4
259
**** 822,4
260
**** 814,4
261
*** 821,5
262
**** 822,5
263
**** 890,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
264
*** 830,5
265
**** 818,4
266
**** 766,4
267
* 508,3
268
** 708,4
269
**** 830,4
270
**** 898,4
271
**** 826,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
272
**** 774,3
273
*** 741,4
274
*** 793,4
275
**** 797,4
276
**** 813,4
277
**** 813,4
278
**** 757,3
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
279
**** 897,4
280
**** 814,4
281
**** 814,4
282
**** 855,4
283
**** 847,4
284
899,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
286
**** 864,4
287
**** 806,4
288
**** 874,4
289
**** 876,4
290
**** 794,4
291
**** 898,5
292
**** 816,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
293
**** 858,4
294
**** 850,4
295
**** 920,4
296
**** 814,4
297
**** 856,4
298
**** 848,4
Compuesto
Estructura Inhibición de VHC del genotipo 1b MS (M+H)+
299
**** 918,4
Tabla 1: Los compuestos 1-173 y 229-299 son compuestos de referencia. Los compuestos 174-228 son compuestos según la invención.
Tabla 2
Compuesto
Estructura
300
301
302
303
304
Compuesto
Estructura
305
306
307
308
309
310
311
Compuesto
Estructura
312
313
314
315
316
317
318
Compuesto
Estructura
319
320
321
322
323
324
325
Compuesto
Estructura
326
327
328
329
330
331
332
Compuesto
Estructura
333
334
335
336
337
338
339
Compuesto
Estructura
340
341
342
343
344
345
346
Compuesto
Estructura
347
348
349
350
351
352
353
Compuesto
Estructura
354
355
356
357
358
359
360
Compuesto
Estructura
361
362
363
364
365
366
367
Compuesto
Estructura
368
369
370
371
372
373
374
Compuesto
Estructura
375
376
377
378
379
380
381
Compuesto
Estructura
382
383
384
385
386
387
388
Compuesto
Estructura
389
390
391
392
393
394
395
396
Compuesto
Estructura
397
398
399
400
401
402
403
404
Compuesto
Estructura
405
406
407
408
409
410
411
Compuesto
Estructura
412
413
414
415
416
417
418
Compuesto
Estructura
419
420
421
422
423
424
Tabla 2: Los compuestos 300-343 son compuestos de referencia; los compuestos 344-424 son compuestos según la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula IIIe
    en donde
    X y X’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2
    10 CH2-, -CH=CH-, -O--S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2-y -CH2N(R1)-, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido;
    Xb es independientemente C o N; 15 Xc es independientemente C o N;
    cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, 20 alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;
    cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3;
    Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8, 25 cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5C(R42)t]u-U-(CR42)tNR7-(CR42)t-R8, -U-CR42)t-R8 y -[U-(CR42)t-NR5CR42)t]u-U-(CR42)tt-O-(CR42)t-R8,
    en donde,
    30 U se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-y -S(O)2-,
    cada R4, R5 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
    35 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812, S(O)2-R81 y -S(O)2-N-R812, en donde cada R81 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
    40 opcionalmente R7 y R8 juntos forman un anillo de 4-7 miembros,
    cada t es independientemente 0,1, 2, 3 o 4, y
    45 u es 0,1 o 2y
    en donde “sulfonilo sustituido en cada aparición es un grupo que tiene la estructura en donde R se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonato como se define en el presente documento, sulfonamida, amino y oxo.
  2. 2.
    El compuesto según cualquiera de la reivindicación 1 en donde Z y Z’ son cada uno 1-3 aminoácidos.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 2 en donde los aminoácidos están en la configuración D.
  4. 4.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde Z y Z’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
    -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8 y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O(CR42)t-R8.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 5 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 5 en donde cualquiera o ambos de Z y Z’ son [C(O)-(CR42)t-NR5(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son [C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]uC(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10 en donde uno o ambos de Z y Z’ son C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)tC(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-R8.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-R8.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 15 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)tC(O)-(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 16 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
  19. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
  20. 20.
    Una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1
  21. 19.
  22. 21.
    Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso como un medicamento.
  23. 22.
    Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.
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