CN115666587A - N4-羟基胞苷和衍生物及其相关的抗病毒用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某些N4‑羟基胞苷衍生物、药物组合物及其相关的方法。在某些实施例中，本发明涉及人冠状病毒2019‑nCoV的治疗和预防。
Description
感谢政府支持
根据美国国防部授予的第HDTRA1-13-C-0072号和第HDTRA1-15-C-0075号合同以及美国国立卫生研究院授予的第HHSN272201500008C号和第75N93019C00058号合同，本发明在政府的支持下完成。政府对本发明享有一定的权利。
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2020年2月7日提交的第62/971,559号、2020年3月11日提交的第62/988,133号、2020年3月25日提交的第62/994,604号以及2020年4月7日提交的第63/006,625号美国临时申请的优先权权益。
技术领域
本发明涉及N4-羟基胞苷核苷和衍生物以及与其相关的组合物和方法。在某些实施例中，本发明涉及病毒感染(尤其是2019-nCoV)的治疗或预防。
背景技术
冠状病毒是一种包膜正义RNA病毒，会引起大部分的人类呼吸系统疾病。先前出现并引起人类疾病的两种冠状病毒为SARS和MERS。共出现8000多例SARS人类病例，死亡人数为774人。自2012年起，共出现2500多例MERS病例，死亡人数为919人。近年来发现的新型冠状病毒2019-nCoV，现在被称为SARS-CoV-2。最新的报告显示，超过28000人感染新型冠状病毒，记录在案的死亡人数超过560人。此外，记录证明，2019-nCov可在人与人之间传播。单一完整全基因组序列分析表明，2019-nCov属于乙型冠状病毒属，但与SARS和MERS不同。2019-nCoV是一种人类高致病性病原体，相对而言，我们所知甚少。由SARS-CoV-2/2019-nCoV引起的疾病被称为COVID-19。COVID-19可包括严重的人类呼吸系统疾病，似乎也会引起神经系统疾病，包括头晕、意识损害、急性脑血管疾病、癫痫、嗅觉减退、视力减退和神经痛(medRxiv，2020年，1-26)。在体循环中或穿过筛板传播病毒后，通过与ACE2受体的病毒性相互作用，可促进SARS-CoV-2进入CNS。需要进行其他研究，进一步对病毒进行表征，并确定疾病预防和治疗方法。
Stuyver等人报告发现了β-D-N(4)-羟基胞苷(NHC)具有抗瘟病毒和抗肝炎病毒活性。《抗菌物和化学疗法》，2003年，47(1):244-54。Constantini等人报告了2'-C-MeC、2'-F-2'-C-MeC和NHC对诺沃克病毒的疗效评价情况。另参见Purohit等人，《药物化学杂志》，2012年，55(22):9988-9997；Ivanov等人，《捷克斯洛伐克化学通讯集》，2006年，71(7):1099-1106；以及Fox等人，《JACS》，1959年，81:178-87。
需要研制应对病毒感染的新化合物和治疗方法。本文所公开的化合物和方法则满足这些需求。
发明内容
本发明涉及某些N4-羟基胞苷和衍生物、组合、药物组合物及其相关的方法。在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物，
或其可药用盐、衍生物或前药(定义见本文)。
在某些实施例中，本发明考虑了本文所公开的化合物衍生物，如包含一种或多种相同或不同取代基的化合物衍生物。
在某些实施例中，本发明考虑了包含一种可药用赋形剂和一种本文所公开化合物的药物组合物。在某些实施例中，所述药物组合物为片剂、胶囊、丸剂或缓冲水溶液，如生理盐水或磷酸盐缓冲液。
在某些实施例中，所公开的药物组合物可包含一种本文所公开的化合物和一种抛射剂。在某些实施例中，所述抛射剂为雾化抛射剂，如压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氟代烷烃(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。
在某些实施例中，本发明考虑了一种压力或非压力容器，其中包含本文所述的化合物或药物组合物。在某些实施例中，所述容器为手动泵式喷雾器、吸入器、定量吸入器、干粉吸入器、雾化器、振动网孔雾化器、射流式雾化器或超声波雾化器。
在某些实施例中，本发明涉及提高生物利用度治疗或预防病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，所述病毒感染为人冠状病毒SARS、MERS或2019-nCoV感染。
在某些实施例中，所述化合物或药物组合物通过口服、静脉内或肺部(即，肺部给药)给药。
在某些实施例中，本发明涉及使用本文所述的化合物来生产治疗或预防病毒感染(如2019-nCoV病毒感染)的药剂。
在某些实施例中，本发明涉及在可形成化合物的条件下将起始物料与本文所公开的试剂混合来制备本文所公开化合物的方法。通过所公开的方法制备的化合物可用于治疗或预防2019-nCoV/SARS-CoV-2引起的COVID-19。
在以下说明中将列出其他优势，在此说明中将明显看出部分优势，或可通过下述各方面的实践来了解部分优势。通过所附权利要求中特别指出的要素及组合，将实现并获得下述优势。应理解，上述一般说明及以下详细说明均仅用于示例性和说明性目的，而非限制性目的。
附图说明
附图纳入并构成本说明书的一部分，显示了下述几个方面。
图1为β-D-N-羟基胞苷的制备示意图。合成步骤如下：a.)叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、二氯甲烷；b.)(2,4,6-iPr)PhSO2Cl、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷；c.)NH2OH-HCl、二异丙基乙胺、二氯甲烷；d.)F源；以及e.)NH2OH水溶液、AcOH(50℃)。
图2显示了某些示例性化合物。
图3显示了某些示例性化合物。
图4显示了经示例性化合物治疗的小鼠的平均血药浓度和药代动力学参数。
图5显示了经示例性化合物治疗的小鼠器官中的核苷积累情况。
图6显示了经示例性化合物治疗的小鼠器官中的三磷酸积累情况。
图7显示了口服EIDD-1931(100mg/kg)的食蟹猕猴的N4-羟基胞苷核苷组织浓度。
图8显示了EIDD-1931(10mg/kg)静脉内给药的食蟹猕猴的N4-羟基胞苷核苷组织浓度。
图9显示了食蟹猕猴口服化合物的结构。
图10显示了口服酯衍生物的食蟹猕猴的平均N4-羟基胞苷核苷血药浓度。
图11显示了口服酯衍生物的食蟹猕猴血浆中N4-羟基胞苷核苷的平均最大浓度。
图12显示了EIDD-2801预防性治疗对SARS感染小鼠肺病毒滴度的影响。
图13显示了EIDD-2801治疗时间对SARS感染小鼠肺出血评分的影响。
图14显示了EIDD-2801治疗时间对SARS感染小鼠肺病毒滴度的影响。
图15显示了EIDD-2801治疗对MERS感染小鼠肺出血评分的影响。
图16显示了EIDD-1931(50-1600mg EIDD-2801，单次递增剂量)的算数平均血药浓度。
图17显示了第1天(上图)和第6天(下图)EIDD-1931(50-800mg EIDD-2801，每日两次，多次递增剂量)的算数平均血药浓度。
图18显示了EIDD-1931的算数平均血药浓度(食物影响)。
具体实施方式
在进一步详细地描述本发明前，应理解，本发明不限于所述特定实施例，当然，也可能有所不同。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施例，并非限制本发明的范围，因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。虽然在本发明的实践或测试中也可使用与本文所述方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但本文仅对优选方法和材料进行了说明。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过本发明的引用，成为本发明的一部分，就像各个出版物或专利均具体、单独表明通过本发明的引用，成为本发明的一部分，旨在公开并描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。引用任何出版物的目的是在提交日期前进行公开，不应视为承认由于事先公开，本发明无权先于此类出版物公开。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，可能需要单独确认。
在阅读本发明后，本领域的技术人员可明显看出，本文所述的各个实施例具有离散组成部分和特征，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可与任何其他几个实施例的特征轻松分离或组合。可按所列举事件的顺序或按逻辑上可行的任何其他顺序执行所列举的任何方法。
除非另有说明，否则本发明的实施例将利用本领域技术范围内的医学、有机化学、生物化学、分子生物学、药理学技术。此类技术在文献中进行了充分解释。
在某些实施例中，在本文所公开的方法中按重量规定施用一种盐或前药形式的药剂。这是指所列举化合物的重量。如果采用盐或前药形式，则重量为相应盐或前药的摩尔当量。
必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”也包括复数指称对象。
“受试者”是指任何动物，优选人类受试者、家畜和家养宠物
在本文中，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”包括预防复发、扩散或发病，但并非将本发明限制为完全预防。在某些实施例中，发病延迟，或疾病严重程度降低。
在本文中，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”不限于受试者(例如，患者)已治愈以及疾病根除的情况。本发明的实施例还考虑仅能减轻症状和/或延迟疾病进展的治疗。
在本文中，用于描述其他治疗一起给药情况时，术语“与……联合”是指可在其他治疗之前、期间或之后施用药剂或其组合。
在本文中，“烷基”是指直链或支链饱和烃部分，如包含1-10个碳原子的部分。“高级烷基”是指包含11个或更多碳原子的饱和烃。“C6-C16”是指包含6-16个碳原子的烷基。同样，“C6-C22”是指包含6-22个碳原子的烷基。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。
在本文中，术语“烯基”是指包含一个双键的不饱和直链或支链烃部分。除非另有规定，否则预期使用C2-C24(例如，C2-C22、C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)烯基。烯基可包含不止一个不饱和键。示例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。术语“乙烯基”是指具有–CH＝CH2结构的一个基团；1-丙烯基是指采用–CH＝CH-CH3结构的一个基团；以及2-丙烯基是指采用–CH2-CH＝CH2结构的一个基团。(Z1Z2)C＝C(Z3Z4)等不对称结构旨在包括E和Z同分异构体。可以在本文的结构式中进行假设，其中，存在不对称烯烃，或可用化学键符号C＝C明确表示。
在本文中，术语“炔基”代表包含一个三键的直链或支链烃部分。除非另有规定，否则预期使用C2-C24(例如，C2-C24、C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)炔基。炔基可包含不止一个不饱和键。示例包括C2-C6-炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
非芳族单环烷基或多环烷基在本文中被称为“碳环”或“碳环基”。代表性饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和碳环则包括环戊烯基和环己烯基等。
“杂碳环”或“杂碳环基”是包含1-4个杂原子(独立选自氮、氧和硫)的饱和或不饱和(但不是芳族)、单环或多环碳环其中，可选对氮和硫杂原子进行氧化，可选对氮杂原子进行季胺化。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷基壬基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
术语“芳基”是指包含芳族同素环(即，烃)单环、双环或三环的基团，优选包含6到12个成员，如苯基、萘基和联苯基。苯基为优选芳基。术语“取代芳基”是指被一个或多个基团取代的芳基，优选选自烷基、取代烷基、烯基(可选取代)、芳基(可选取代)、杂环(可选取代)、卤素、羟基、烷氧基(可选取代)、芳氧基(可选取代)、烷酰基(可选取代)、芳酰基(可选取代)、烷基酯(可选取代)、芳基酯(可选取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰基等，其中，一对或多对取代基与其所键合的原子一起形成3-7元环。
在本文中，“杂芳基”或“杂芳族”是指包含1-4个杂原子(选自氮、氧和硫)并包含至少1个碳原子的芳族杂碳环，包括单环或多环环系。多环环系可以但不需要包含一个或多个非芳族环，只要其中一个环为芳族即可。代表性杂芳基为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘啶基、酞嗪基和喹唑啉基。预计术语“杂芳基”的使用包括N-烷基化衍生物，如1-甲基咪唑-5-基取代基。
在本文中，“杂环”或“杂环基”是指包含1-4个杂原子(选自氮、氧和硫)并包含至少1个碳原子的单环或多环环系。单环或多环环系可以是芳族环、非芳族环或芳族环和非芳族环混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。
“烷硫基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过硫桥连接)。烷硫基示例为甲硫基(即，-S-CH3)。
“烷氧基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过氧桥连接)。烷氧基示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“烷氨基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过氨基桥连接)。烷氨基示例为甲氨基(即，-NH-CH3)。
“烷酰基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过羰基桥连接)(即，-(C＝O)烷基)。
“烷基磺酰基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过磺酰基桥连接)(即，-S(＝O)2烷基)，如甲磺酰基等，“芳基磺酰基”是指通过磺酰基桥连接的芳基(即，-S(＝O)2芳基)。
“烷基氨磺酰基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过氨磺酰基桥连接)(即，-NHS(＝O)2烷基)，“芳基氨磺酰基”是指通过氨磺酰基桥连接的芳基(即，-NHS(＝O)2芳基)。
“烷基亚磺酰基”是指上文所定义的烷基，包含所示数量的碳原子(通过亚磺酰基桥连接)(即，-S(＝O)烷基)。
术语“环烷基”和“环烯基”是指单、双或三同素环环基，包含3-15个碳原子(分别为完全饱和及部分不饱和)。术语“环烯基”包括双环和三环环系，但整体并非都是芳族，而是包含芳族部分(例如，芴、四氢化萘、二氢化茚等)。可融合、桥连和/或通过一个或多个螺接连接多环环烷基的各环。术语“取代环烷基”和“取代环烯基”分别指被一个或多个基团取代的环烷基和环烯基，优选选自烷基、取代烷基、杂环、取代杂环、碳环、取代碳环、卤素、羟基、烷氧基(可选取代)、芳氧基(可选取代)、烷基酯(可选取代)、芳基酯(可选取代)、烷酰基(可选取代)、芳酰基(可选取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰基等。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“取代”是指一种分子，其中，至少一个氢原子被取代基取代。被取代时，一个或多个基团为“取代基”。所述分子可能被多元取代。对于氧代取代基(“＝O”)，两个氢原子被取代。在这种情况下，示例取代基可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)2ORa。在这种情况下，Ra和Rb可以相同或不同，可以是氢、卤素羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在本文中，术语“可选取代”是指可选用其他基团取代，因此可确保指定原子未被取代。因此，通过使用术语“可选取代”，本发明包括基团被取代的示例以及基团未被取代的示例。
可用于提高生物利用度的前药示例包括酯、可选取代酯、支化酯、可选取代支化酯、碳酸酯、可选取代碳酸酯、氨基甲酸酯、可选取代氨基甲酸酯、硫酯、可选取代硫酯、支化硫酯、可选取代支化硫酯、硫代碳酸酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、S-硫代碳酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、氧甲氧基羰基、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲氧基硫代羰基、氧甲基羰基、可选取代氧甲基羰基、氧甲基硫代羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、亚氧硫基、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、亚胺酸酯、可选取代亚胺酸酯、肼酸盐、可选取代肼酸盐、肟基、可选取代肟基、酰亚胺基、可选取代酰亚胺基、亚胺基、可选取代亚胺基、缩醛胺、可选取代缩醛胺、半缩醛胺、可选取代半缩醛胺、缩醛、可选取代缩醛、半缩醛、可选取代半缩醛、碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺酯、硫代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、碳酰亚胺基、可选取代碳酰亚胺基、氨基亚胺酸酯、可选取代氨基亚胺酸酯、氨基甲脒基、可选取代氨基甲脒基、硫缩醛、可选取代硫缩醛、S-酰基-2-硫代乙基、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、双-(酰氧基苄基)酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯。
在本文中，术语“受试者”(或者“患者”或“参与者”，如临床试验参与者)是指作为治疗、观察或实验对象的哺乳动物。所述哺乳动物可以是雄性或雌性。所述哺乳动物可以是从包括以下几项的一组中选择的一种或多种：人类、牛科动物(例如，奶牛)、猪科动物(例如，家猪)、绵羊属(例如，绵羊)、山羊属(例如，山羊)、马科动物(例如，马)、犬科动物(例如，家犬)、猫科动物(例如，家猫)、兔形目(家兔)、啮齿动物(例如，大鼠或小鼠)、浣熊属(例如，北美浣熊)。在特定实施例中，所述受试者为人类。
在本文中，术语“有需要的受试者”(或者“有需要的患者”)是指确诊或疑似被病毒感染(如SARS-CoV-2感染(有症状或无症状))的受试者；有病毒感染(如有SARS-CoV-2感染等病毒感染风险)风险的受试者(例如，医疗保健工作者可能有暴露于SARS-CoV-2的风险)；暴露于病毒感染(如SARS-CoV-2感染)环境下的受试者(如家庭接触COVID-19患者或感染SARS-CoV-2的无症状患者)(定义见本文)。
为清晰起见，术语“2019-nCoV”、“SARS-CoV-2”、“SARS-CoV-2/2019-nCoV”和“2019-nCoV/SARS-CoV-2”可互换使用，单独且共同指近年来发现的新型冠状病毒及其变体，包括但不限于近期在巴西(称为“P.1”)、英国(称为20I/501Y.V1、VOC 202012/01或B.1.1.7)以及南非(称为20H/501Y.V2或B.1.351)出现的更强毒株以及由其衍生的变体和谱系。在以下参考文献中，对某些变体进行了更详细的说明，所述参考文献通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分(由于其病毒变体教导内容)：Horby P,Huntley C,Davies N等人，NERVTAG的B.1.1.7严重程度备忘录。SAGE会议报告。2021年1月21日；Wu K,WernerAP,Moliva JI等人。mRNA-1273疫苗诱导全球SARS-CoV-2变体刺突突变体的中和抗体。bioRxiv，2021年1月25日发布；Xie X,Zou J,Fontes-Garfias CR等人。使用BNT162b2疫苗诱导产生的血清中和N501Y突变体SARS-CoV-2。bioRxiv，2021年1月7日发布。Greaney AJ,Loes AN,Crawford KHD等人。影响人血清多克隆抗体识别的SARS-CoV-2受体结合结构域突变的全面定位。bioRxiv，2021年1月4日发布；Weisblum Y,Schmidt F,Zhang F等人。SARS-CoV-2刺突蛋白变体从中和抗体中逃逸；《eLife》，2020；9:e61312；Resende PC,BezerraJF,de Vasconcelos RHT等人。2020年巴西确认的第一例SARS-CoV-2再感染病例的刺突E484K突变。2021年1月10日。
术语“COVID-19”是指由SARS-CoV-2/2019-nCoV病毒感染引起的疾病。
本领域的技术人员应认识到，某些化合物(尤其是包含某些杂原子和双键或三键的化合物)可以是互变异构体、结构同分异构体，可轻松相互转化。因此，可通过许多不同的等效方法获得互变异构化合物。此类互变异构体的非限制性示例包括以下示例性互变异构体。
化合物
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H、
Y1为O或S；
Y3为OH或BH3 -M+，式中，M为Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4N；
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成一个环；
R8和R9可与其所附着的α碳形成一个环；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；
R12为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R12可选被一个或多个相同或不同的R16取代；
R13为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R13可选被一个或多个相同或不同的R16取代；
R14为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R14可选被一个或多个相同或不同的R16取代；
R15为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R15可选被一个或多个相同或不同的R16取代；
R16为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R16可选被一个或多个相同或不同的R17取代；
R17为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
在某些实施例中，所述脂质为脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)。
在某些实施例中，所述脂质为不饱和、多不饱和、ω-不饱和或ω-多不饱和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)。
在某些实施例中，所述脂质为脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和非必需脂肪酸衍生而来)，其一个或多个碳单位被氧、氮或硫取代。
在某些实施例中，所述脂质为不饱和、多不饱和、ω-不饱和或ω-多不饱和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)，其一个或多个碳单位被氧、氮或硫取代。
在某些实施例中，所述脂质为可选取代脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)。
在某些实施例中，所述脂质为可选取代不饱和、多不饱和、ω-不饱和或ω-多不饱和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)。
在某些实施例中，所述脂质为可选取代脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)，其一个或多个碳单位被氧、氮或硫取代。
在某些实施例中，所述脂质为可选取代不饱和、多不饱和、ω-不饱和或ω-多不饱和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇(由必需和/或非必需脂肪酸衍生而来)，其一个或多个碳单位被氧、氮或硫取代。
在某些实施例中，所述脂质为十六烷氧基丙基。
在某些实施例中，所述脂质为2-十六烷氧基丙胺。
在某些实施例中，所述脂质为2-二十烷醇胺。
在某些实施例中，所述脂质为2-苄氧基十六烷氧基丙基。
在某些实施例中，所述脂质为月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、二十烷醇基、山嵛基或木蜡基。
在某些实施例中，所述脂质为具有以下化学式的鞘脂：
其中，
鞘脂的R20为氢、烷基、C(＝O)R21、C(＝O)OR21或C(＝O)NHR21；
鞘脂的R19为氢、氟、OR21、OC(＝O)R21、OC(＝O)OR21或OC(＝O)NHR21；
鞘脂的R18为饱和或不饱和烷基链，包含大于6个、小于22个碳，可选被一个或多个卤素、羟基或具有以下化学式的结构取代：
其中，n为8-14，或小于等于8到小于等于14，o为9-15，或小于等于9到小于等于15，m和n的总和为8-14，或小于等于8到小于等于14，m和o的总和为9-15，或小于等于9到小于等于15；或
其中，n为4-10，或小于等于4到小于等于10，o为5-11，或小于等于5到小于等于11，m和n的总和为4-10，或小于等于4到小于等于10，m和o的总和为5-11，或小于等于5到小于等于11；或
其中，n为6-12，或n小于等于6到小于等于12，m和n的总和为6-12，或n小于等于6到小于等于12；
鞘脂的R22为OR21、OC(＝O)R21、OC(＝O)OR21或OC(＝O)NHR21；
鞘脂的R21为氢、氰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基或脂质，其中，R21可选被一个或多个相同或不同的R23取代；以及
鞘脂的R23为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基。
在某些实施例中，鞘脂的R20为H、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、2-丁基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或苯基。
在某些实施例中，所述鞘脂为具有以下化学式的鞘脂：
其中，
鞘脂的R20为氢、羟基、氟、OR21、OC(＝O)R21、OC(＝O)OR21或OC(＝O)NHR21；
鞘脂的R19为氢、羟基、氟、OR21、OC(＝O)R21、OC(＝O)OR21或OC(＝O)NHR21；
鞘脂的R18为饱和或不饱和烷基链，包含大于6个、小于22个碳，可选被一个或多个卤素或具有以下化学式的结构取代：
其中，n为8-14，或小于等于8到小于等于14，m和n的总和为8-14，或小于等于8到小于等于14；
鞘脂的R21为氢、氰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基或脂质，其中，R21可选被一个或多个相同或不同的R23取代；以及
鞘脂的R23为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基、酯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、酰胺基或酰基。
在某些实施例中，鞘脂的R21为H、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、2-丁基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
适当的鞘脂包括但不限于鞘氨醇、神经酰胺或鞘磷脂以及可选被一个或多个取代基取代的2-氨烷基。
其他适当的鞘脂包括但不限于2-氨基十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-氨基十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-氨基十八烷-3,5-二醇；2-(甲氨基)十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-(甲氨基)十八烷-3,5-二醇；2-(二甲氨基)十八烷-3,5-二醇；(2R,3S,5S)-2-(二甲氨基)十八烷-3,5-二醇；1-(吡咯烷-2-基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3S)-1-((S)-吡咯烷-2-基)十六烷-1,3-二醇；2-氨基-11,11-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-氨基-11,11-二氟十八烷-3,5-二醇；11,11-二氟-2-(甲氨基)十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-11,11-二氟-2-(甲氨基)十八烷-3,5-二醇；N-((2S,3S,5S)-3,5-二羟基十八烷-2-基)乙酰胺；N-((2S,3S,5S)-3,5-二羟基十八烷-2-基)棕榈酰胺；1-(1-氨基环丙基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3R)-1-(1-氨基环丙基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3S)-1-(1-氨基环丙基)十六烷-1,3-二醇；2-氨基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5S)-2-氨基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5R)-2-氨基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5S)-2-甲基-2-(甲氨基)十八烷-3,5-二醇；2-氨基-5-羟基-2-甲基十八烷-3-酮；(Z)-2-氨基-5-羟基-2-甲基十八烷-3-酮肟；(2S,3R,5R)-2-氨基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5R)-2-氨基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-氨基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-氨基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；以及(2S,3S,5S)-2-氨基-18,18,18-三氟十八烷-3,5-二醇，可选被一个或多个取代基取代。
在化学式I的示例性实施例中，R1为氢、
在化学式I的示例性实施例中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
在化学式I的示例性实施例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
在化学式I的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式I的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式I的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式I的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式II的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H、
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；以及
R6-R17和脂质如化学式I所示。
在化学式II的示例性实施例中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
在化学式II的示例性实施例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
在化学式II的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式II的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式II的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式II的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式III的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Z为N或CR”；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1-R3和R5如化学式II所示，附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；以及
R6-R17和脂质如化学式I和II所示。
在化学式III的示例性实施例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
在化学式III的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式III的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式III的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式III的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式IV的化合物，
或其药用盐或生理盐，其中，
X为CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
R1-R3和R5如化学式II和III所示，附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；以及
R6-R17和脂质如化学式I-III所示。
在化学式IV的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IV的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IV的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IV的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式V的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，
R1-R3和R5如化学式II-IV所示；以及
R6-R17和脂质如化学式I-IV所示。
在化学式V的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式V的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式V的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式V的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式VI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1-R3如化学式II-V所示；以及
R6-R17和脂质如化学式I-V所示。
在化学式VI的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VI的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VI的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VI的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式VIa-f的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，
其中，R1-R3如化学式II-VI所示，R6-R17和脂质如化学式I-VI所示。
在化学式VIa-f的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIa-f的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIa-f的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIa-f的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式VII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1、R2和R5如化学式II-VI所示，R6-R17和脂质如化学式I-VI所示。
在化学式VII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式VIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1、R3和R5如化学式II-VII所示，R6-R17和脂质如化学式I-VII所示。
在化学式VIII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式VIII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式IX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R2、R3和R5如化学式II-VIII所示，R6-R17和脂质如化学式I-VIII所示。
在化学式IX的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IX的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IX的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式IX的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式X的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1和R5如化学式II-IX所示，R6-R17和脂质如化学式I-IX所示。
在化学式X的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式X的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式X的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式X的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1和R3如化学式II-X所示，R6-R17和脂质如化学式I-X所示。
在化学式XI的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XI的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XI的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XI的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1和R2如化学式II-XII所示，R6-R17和脂质如化学式I-XI所示。
在化学式XII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R2和R5如化学式II-XII所示，R6-R17和脂质如化学式I-XII所示。
在化学式XIII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XIV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R2和R3如化学式II-XIII所示，R6-R17和脂质如化学式I-XIII所示。
在化学式XIV的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIV的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIV的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIV的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R3和R5如化学式II-XIV所示，R6-R17和脂质如化学式I-XIV所示。
在化学式XV的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XV的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XV的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XV的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XVI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R2如化学式II-XV所示，R6-R17和脂质如化学式I-XV所示。
在化学式XVI的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVI的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVI的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVI的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XVII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R3如化学式II-XVI所示，R6-R17和脂质如化学式I-XVI所示。
在化学式XVII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XVIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R1如化学式II-XVII所示，R6-R17和脂质如化学式I-XVII所示。
在化学式XVIII的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVIII的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVIII的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XVIII的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XIX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
其中，R5如化学式II-XVIII所示，R6-R17和脂质如化学式I-XVIII所示。
在化学式XIX的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIX的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIX的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XIX的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，本发明涉及一种具有化学式XX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
其中，R1-R3和R5如化学式II-XIX所示；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R6-R17和脂质如化学式I-XIX所示。
在化学式XX的示例性实施例中，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XX的示例性实施例中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XX的示例性实施例中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在化学式XX的示例性实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、叔己基、4-庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基2,6-二甲基苯基、异丙醇、叔丁醇、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-叔丁氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或N,N-二丙氨基。
在某些实施例中，具有化学式XX的化合物不具有以下任意一种结构：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在示例性实施例中，所述化合物选自：
在某些示例中，本发明涉及具有化学式XXI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，R1为H、
R6为烷基或碳环基。在特定情况下，R6选自：C3-C6环烷基、C3-C7正烷基和C3-C7支化烷基。在更特定的情况下，R6为异丙基。
使用方法
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防中枢神经系统(CNS)病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS冠状病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS冠状病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS冠状病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS冠状病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS冠状病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，本发明涉及由治疗或预防CNS病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS冠状病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及由治疗或预防CNS SARS-CoV-2感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS冠状病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS SARS-CoV-2感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-1931。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS冠状病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS SARS-CoV-2感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS冠状病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS SARS-CoV-2感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2801。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS冠状病毒感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，本发明涉及治疗或预防由CNS SARS-CoV-2感染引起的神经系统疾病体征的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的EIDD-2898。
在某些实施例中，所述化合物通过肺部吸入给药。
在某些实施例中，受试者有出现人冠状病毒、SARS冠状病毒、MERS冠状病毒或2019-nCoV症状的风险，或确诊感染人冠状病毒、SARS冠状病毒、MERS冠状病毒或2019-nCoV。
在某些实施例中，受试者确诊患有肠胃炎、急性呼吸系统疾病、重症急性呼吸综合征、病毒后疲劳综合征、病毒性出血热、获得性免疫缺陷综合症或乙肝。
制剂
在示例性实施例中，药物组合物包含一种可药用赋形剂(如一种可药用载体)以及一种本文所述的示例性化合物。
在某些示例性实施例中，所述药物组合物包含或采用一种可药用盐(通常如下所述)。适当可药用有机和/或无机酸的一些非限制性示例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和柠檬酸，以及本身已知的其他可药用酸(参考如下参考文献)。
当示例性化合物包含一个酸基以及一个碱基时，所述化合物可形成内盐，此类内盐也可用于本文所述的组合物和方法中。当示例性化合物包含供氢杂原子(例如，NH)时，预计盐会覆盖同分异构体(通过将所述氢原子转移到分子内的一个碱基或原子上形成)。
所述示例性化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。适当的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。示例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。适当的碱盐由形成无毒盐的碱形成。示例包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。有关适当的盐综述，参见Stahl和Wermuth的《可药用盐手册：性质、选择和使用》(Wiley-VCH出版社，2002年)，所述手册通过本发明的引用，成为本发明的一部分。
示例性化合物的生理上可接受盐为在已施用化合物治疗或预防疾病的受试者体内形成的盐。适当的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、胆汁盐。
所述示例性化合物可以前药的形式给药。前药可包含一种共价键合载体，在向哺乳动物受试者给药时，会释放活性母体药物。通过对化合物中存在的官能团进行修饰，可制备前药，修饰物在常规操作中或在体内裂解附着于母体化合物上。前药包括化合物，其中，一个羟基与任何基团结合，在向受试者给药时，会裂解形成一个游离羟基。前药示例包括但不限于酯、可选取代酯、支化酯、可选取代支化酯、碳酸酯、可选取代碳酸酯、氨基甲酸酯、可选取代氨基甲酸酯、硫酯、可选取代硫酯、支化硫酯、可选取代支化硫酯、硫代碳酸酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、S-硫代碳酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、氧甲氧基羰基、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲氧基硫代羰基、氧甲基羰基、可选取代氧甲基羰基、氧甲基硫代羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、亚氧硫基、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、亚胺酸酯、可选取代亚胺酸酯、肼酸盐、可选取代肼酸盐、肟基、可选取代肟基、酰亚胺基、可选取代酰亚胺基、亚胺基、可选取代亚胺基、缩醛胺、可选取代缩醛胺、半缩醛胺、可选取代半缩醛胺、缩醛、可选取代缩醛、半缩醛、可选取代半缩醛、碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺酯、硫代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、碳酰亚胺基、可选取代碳酰亚胺基、氨基亚胺酸酯、可选取代氨基亚胺酸酯、氨基甲脒基、可选取代氨基甲脒基、硫缩醛、可选取代硫缩醛、S-酰基-2-硫代乙基、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、双-(酰氧基苄基)酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯、化合物中醇官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。可在Testa和Mayer的书籍《药物及前药代谢中的水解反应》(Wiley(2006年))中找到化合物的前药构建方法。典型的前药通过水解酶的前药转化、酰胺、内酰胺、肽、羧酸酯、环氧化物水解或无机酸的酯裂解形成活性代谢物。
在示例性实施例中，所述药物组合物包含有效量的示例性化合物以及一种可药用载体。一般而言，针对药物用途，可将所述化合物配制为一种药物制剂，包含至少一种化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂，可选包含一种或多种其他药物活性化合物。可按本身已知的方法制备所述制剂，通常包括将本发明所述的至少一种化合物与一种或多种可药用载体混合，如需要，可与其他药物活性化合物联合使用，必要时在无菌条件下进行。同样参考第6,372,778号美国专利、第6,369,086号美国专利、第6,369,087号美国专利和第6,372,733号美国专利以及上述其他参考文献和标准手册，如《雷明顿药物科学》的最新版本。所公开的药物组合物可采用单位剂型，也可采用其他适当包装，如盒子、泡罩、西林瓶、瓶子、小袋、安瓿瓶或任何其他适当单剂量或多剂量容器(可正确贴标)；可选附带一份或多份包含产品信息和/或使用说明的说明书。一般而言，此类单位剂量包含1-1000mg，通常包含5-500mg本发明所述的至少一种化合物，例如，每单位剂量约10、25、50、100、200、300、400、800mg。
所述化合物可通过各种途径给药，包括口服、眼睛、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内途径，主要取决于所使用的特定制剂。所述化合物通常进行“有效量”给药，即，任何量的化合物适当给药后，可在化合物给药的受试者中充分达到预期治疗或预防效果。根据预防或治疗条件以及给药途径，此类有效量通常为每日0.01-1000mg/千克患者体重，更通常为0.1-500mg，如1-250mg，例如，每日约5、10、20、50、100、150、200或250mg/千克患者体重，可每日给药一次，或每日分为单剂量或多剂量。可由治疗临床医生决定给药量、给药途径和进一步的治疗方案，具体取决于患者的年龄、性别和一般状况以及需治疗的疾病/症状的性质和严重程度。同样参考第6,372,778号美国专利、第6,369,086号美国专利、第6,369,087号美国专利和第6,372,733号美国专利以及上述其他参考文献和标准手册，如《雷明顿药物科学》的最新版本。
根据引入方式，可采用各种方式来配制本文所述的化合物。可采用各种剂型来制备包含一种或多种化合物的制剂，如颗粒、片剂、胶囊、栓剂、粉剂、控释制剂、混悬剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、油膏剂、洗剂或气雾剂等。在某些实施例中，使用固体剂型(适用于精确剂量的简单给药，优选口服)的制剂。口服固体剂型包括但不限于片剂、软明胶、硬明胶或非明胶胶囊以及囊片。但是，也可使用溶液剂、糖浆剂、混悬剂、摇动剂等液体剂型。在另一个实施例中，所述制剂局部给药。适当的局部给药制剂包括但不限于洗剂、软膏、乳膏和凝胶。在一个实施例中，所述局部制剂为凝胶。在另一个实施例中，所述制剂鼻内给药。
可使用可药用载体制备包含一种或多种本文所述化合物的制剂，所述载体由安全、有效并且在向个体给药时不会造成不良生物学副作用或不利相互作用的物质组成。所述载体是存在于药物制剂中除活性成分之外的所有组分。在本文中，“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、pH值调节剂、防腐剂、抗氧化剂、溶解促进剂和包衣组合物。
载体还包括包衣组合物的所有组分，可包括增塑剂、色素、着色剂、稳定剂和助流剂。可根据以下标准参考文献中的说明来制备迟释、缓释和/或脉冲释放制剂：“药物剂型-片剂”，编辑：Liberman等人(纽约，马塞尔·德克尔公司，1989年)；“雷明顿：药学科学与实践”第20版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(马里兰州巴尔的摩)，2000年；以及“药物剂型与药物递送系统”第6版，Ansel等人(宾夕法尼亚梅迪亚：威廉斯·威尔金斯出版公司，1995年)。这些参考文献提供了有关用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊和颗粒迟释剂型的载体、材料、设备和工艺的信息。
适当的包衣材料示例包括但不限于纤维素聚合物(如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物和共聚物、商品名为EUDRAGITTM(可从Roth Pharma公司(德国魏特施塔特)购买)的甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。
此外，包衣材料可包含增塑剂、色素、着色剂、助流剂、稳定剂、造孔剂和表面活性剂等常规载体。
含药片剂、微珠、颗粒或微粒中存在的可选可药用赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂也称为“填充剂”，通常用于增加固体剂型的体积，从而提供压缩片剂或形成微珠和颗粒所需的实际尺寸。适当的稀释剂包括但不限于磷酸二钙二水物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预糊化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。
粘合剂用于使固体制剂具有内聚性，从而确保片剂、微珠或颗粒在形成剂型后保持完整。适当的粘合剂材料包括但不限于淀粉、预糊化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶例(如阿拉伯胶、黄蓍胶)、海藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素)和硅酸镁铝以及合成聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮)。
润滑剂用于提高片剂生产效率。适当的润滑剂示例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉和矿物油。
崩解剂用于在给药后促进剂型崩解或“分解”，通常包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预糊化淀粉、粘土、纤维素、海藻素、树胶和交联聚合物，如交联PVP(GAF化学公司的Polyplasdone XL)。
稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应，包括氧化反应等。
表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。适当的阴离子表面活性剂包括但不限于包含羧酸盐离子、磺酸盐离子和硫酸盐离子的阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的示例包括长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐(如十二烷基苯磺酸钠)；二烷基磺基琥珀酸钠(如十二烷基苯磺酸钠)；二烷基磺基琥珀酸钠(如双-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐(如月桂基硫酸钠)的钠、钾、铵。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂示例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、POLOXAMERTM 401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂示例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
如需要，所述片剂、微珠、颗粒或微粒也可包含少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、染料、pH值缓冲剂或防腐剂。
示例性化合物中可药用载体、赋形剂和/或其他物质的浓度可为约0.5到约100wt.％(重量百分比)。口服使用时，所述药物组合物通常可包含约5到约100％的活性物质(按重量计)。用于其他用途时，所述药物组合物通常可包含约0.5到约50wt.％的活性物质。
本文所述的组合物可配制用于缓释或控释目的。控释剂型示例包括缓释剂型、迟释剂型、脉冲释放制剂及其组合。
如“雷明顿：药学科学与实践”(第20版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(马里兰州巴尔的摩)，2000年)所述，通常以扩散或渗透系统的形式制备缓释制剂。扩散系统通常包括贮库型和骨架型两种类型，在本领域众所周知并得以说明。通常使用缓慢溶解的聚合物载体将药物压缩成片剂，从而制备所述骨架型。制备骨架型时所使用的三种主要材料为不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料骨架包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于纤维素聚合物(如甲基和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠和CARBOPOLTM 934、聚氧乙烯及其混合物。脂肪族化合物包括但不限于各种蜡(如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯)和蜡型物质(包括氢化蓖麻油和氢化植物油)或其混合物。
在某些优选实施例中，所述塑料材料为可药用丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸环氧丙酯共聚物。
在某些优选实施例中，所述丙烯酸聚合物由一种或多种胺基甲基丙烯酸酯共聚物组成。胺基甲基丙烯酸酯共聚物在本领域众所周知，在NF XVII中被描述为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，季铵基含量较低。
在一个优选实施例中，所述丙烯酸聚合物是一种丙烯酸树脂漆，如商品名为EUDRAGITTM的丙烯酸树脂漆(可从Rohm Pharma公司购买)。在其他优选实施例中，所述丙烯酸聚合物包括两种丙烯酸树脂漆(商品名分别为EUDRAGITTM RL30D和EUDRAGITTM RS30D(可从Rohm Pharma公司购买))的混合物。EUDRAGITTM RL30D和EUDRAGITTM RS30D是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，季铵基含量较低，在EUDRAGITTM RL30D和EUDRAGITTM RS30D中，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比分别为1:20和1:40。平均分子量约为150000。还优选使用EUDRAGITTM S-100和EUDRAGITTM L-100。代码名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些药剂的渗透性。EUDRAGITTM RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，所形成的多微粒系统(包括相同成分)在水溶液和消化液中具有膨胀性和渗透性。
可按任何所需比率将上述聚合物(如EUDRAGITTM RL/RS)混合在一起，最终获得具有理想溶出曲线的持续释放制剂。例如，可从100％ EUDRAGITTM RL、50％ EUDRAGITTM RL和50％ EUDRAGITTM RS以及10％ EUDRAGITTM RL和90％ EUDRAGITTM RS中获得理想的持续释放多微粒系统。本领域的技术人员应认识到，也可使用其他丙烯酸聚合物，如EUDRAGITTM L。
或者，可使用渗透系统或在所述剂型上使用半渗透包衣，制备缓释制剂。在后一种情况下，可按适当的比例组合低渗透性和高渗透性包衣材料，从而获得所需释药曲线。
在最终剂型(包含单一单位或多单位)中可组合采用上述不同释药机制的扩散系统。多单位的示例包括但不限于多层片剂和胶囊(包含片剂、微珠或颗粒等)。可采用包衣或压缩工艺或在多单位系统(如包含缓释微珠和速释微珠的胶囊)中将速释层涂于缓释核心顶部，将速释部分加入缓释系统中。
采用本领域众所周知的技术(如直接压缩、湿法制粒或干法制粒工艺)制备包含亲水性聚合物的缓释片。其制剂通常包含聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。常用的稀释剂包括惰性粉状物质(如淀粉、粉状纤维素，特别是结晶纤维素和微晶纤维素)、糖(如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物粉及相似的可食用粉末。例如，典型的稀释剂包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也很有用。典型的片剂粘合剂包括淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖和葡萄糖)等物质。也可使用天然和合成树胶(包括阿拉伯胶)、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。也可将聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡用作粘合剂。在片剂配制中，需要使用润滑剂，以防片剂和冲头粘在冲模中。从滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油等光滑固体中选择润滑剂。
通常使用本领域已知的方法(如直接混合法、凝固法和水分散法)来制备包含蜡料的缓释片。在凝固法中，将药物与蜡料混合，进行喷雾凝固或凝固、筛选和加工。
用聚合物膜包覆固体剂型，获得迟释制剂，所述聚合物膜不溶于胃部的酸性环境，但可溶于小肠的中性环境。
例如，用所选包衣材料包覆药物或含药组合物，可制备迟释剂量单位。含药组合物可以是包入胶囊的片剂、用作“包衣核心”剂型内核的片剂或多个包入片剂或胶囊的含药微珠、微粒或颗粒。优选包衣材料包括生物溶蚀性聚合物、逐渐可水解聚合物、逐渐水溶性聚合物和/或可酶降解聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。正如本领域的技术人员所理解的那样，肠溶聚合物可溶于下胃肠道的高pH值环境，或在剂型通过胃肠道时缓慢溶蚀，而可酶降解聚合物则被下胃肠道(尤其是结肠)中的细菌酶降解。影响迟释的适当包衣材料包括但不限于纤维素聚合物(如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠)；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯以及商品名为EUDRAGITTM(可从Roth Pharma公司(德国魏特施塔特)购买)的其他甲基丙烯酸树脂，包括EUDRAGITTM L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上时可溶)、EUDRAGITTM L-100(在pH 6.0及以上时可溶)、EUDRAGITTM S(由于酯化程度较高，在pH 7.0及以上时可溶)以及EUDRAGITTM NE、RL和RS(非水溶性聚合物，具有不同程度的渗透性和膨胀性)；乙烯基聚合物和共聚物(如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)可酶降解聚合物(如偶氮聚合物果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶)；玉米醇溶蛋白；以及虫胶。也可使用不同的包衣材料组合。也可应用使用不同聚合物的多层包衣。
本领域的技术人员通过评估使用不同量的各种包衣材料制备的片剂、微珠和颗粒的单独释放曲线，可轻松确定特定包衣材料的优选包衣重量。结合材料、方法和应用形式，产生了所需释放特性，这只能从临床研究中确定。
包衣组合物可包括常规添加剂(如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等)。增塑剂通常可减少包衣的脆性，通常约占聚合物干重的10wt.％-50wt.％。典型的增塑剂示例包括聚乙二醇、丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的微粒。典型的稳定剂为非离子乳化剂，如脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。建议使用助流剂来降低成膜和干燥时的粘连影响，所述助流剂通常约占包衣溶液中聚合物重量的25wt.％-100wt.％。滑石粉是一种有效的助流剂。也可使用硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯等其他助流剂。也可使用二氧化钛等色素。也可向包衣组合物中加入少量的消泡剂，如有机硅(例如西甲硅油)。
所述制剂可实现一种或多种化合物的脉冲递送。所谓“脉冲”是指按一定时间间隔释放多个药物剂量。一般而言，在摄入所述剂型后，基本上立即释放初始剂量，即，在摄入约1小时内出现第一释药“脉冲”。在初始脉冲后，是第一时间间隔(滞后时间)，在此期间，剂型释放极少或不释放药物，然后会释放第二剂量。同样，可在第二释药脉冲和第三释药脉冲之间设计几乎不释放药物的第二时间间隔。几乎不释放药物的时间间隔的持续时间将因剂型设计(例如，每日给药两次、每日给药三次等)而有所不同。对于每日给药两次的剂型，在第一剂量和第二剂量之间，几乎不释放药物的时间间隔的持续时间约为3小时-14小时。对于每日给药三次的剂型，在三个剂量之间，几乎不释放药物的时间间隔的持续时间约为2小时-8小时。
在一个实施例中，封闭及优选密封的胶囊剂型(包含至少两个含药“剂量单位”)产生脉冲释放曲线，其中，胶囊内的每个剂量单位各提供不同的释药曲线。用控释聚合物包衣包覆剂量单位或在控释聚合物骨架中加入活性剂，即可控制迟释剂量单位。每个剂量单位可包含一个压制片或模制片，其中，胶囊内的每片提供不同的释药曲线。对于每日给药两次的模仿剂型，第一片基本上在摄入剂型后立即释放药物，而第二片在摄入剂型后约3小时-14小时内释放药物。对于每日给药三次的模仿剂型，第一片基本上在摄入剂型后立即释放药物，第二片在摄入剂型后约3小时到10小时内释放药物，第三片在摄入剂型后至少5小时-约18小时释放药物。所述剂型可包含三片以上的药物。虽然所述剂型通常不包含三片以上的药物，但也可使用包含三片以上的剂型。
或者，胶囊内的每个剂量单位可包含多个含药微珠、颗粒或微粒。在本领域中，众所周知，含药“微珠”是指使用药物以及一种或多种赋形剂或聚合物制成的微珠。将药物涂在惰性支持体上(例如，涂有药物的惰性糖珠)，或制备包含药物以及一种或多种赋形剂的“核心”，即可产生含药微珠。在本领域中，众所周知，含药“颗粒”和“微粒”包括可能包含或可能不包含一种或多种附加赋形剂或聚合物的药物微粒。与含药微珠相比，颗粒和微粒不包含惰性支持体。颗粒通常包括药物微粒，需要进行进一步的加工。一般而言，微粒小于颗粒，无需进行进一步的加工。虽然微珠、颗粒和微粒可配制用于速释目的，但是，微珠和颗粒通常用于迟释目的。
在一个实施例中，所述组合物配制用于局部给药。适当的局部剂型包括洗剂、软膏、乳膏和凝胶。“凝胶”是一种半固体系统，在液体运载体中包含活性剂(即，化合物)分散体，所述液体运载体因溶解或悬浮于其中的增稠剂或聚合材料的作用而呈半固体状态。所述液体可包含一种亲脂性组分和/或一种水性组分。一些乳剂可以是凝胶或包含一种凝胶组分。但是，一些凝胶不是乳剂，因为它们不包含不混溶组分的均质混合物。洗剂、软膏、乳膏和凝胶的制备方法在本领域众所周知。
联合疗法
可使用其他活性化合物对本文所述的化合物进行辅助给药。这些化合物包括但不限于镇痛药、抗炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静药、安眠药、抗精神病药、支气管扩张药、抗哮喘药、心血管药、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经药、兴奋剂、厌食药、抗发作性睡病药和抗病毒剂。在一个特定实施例中，所述抗病毒剂为非CNS靶向抗病毒化合物。在本文中，“辅助给药”是指可使用一种或多种其他活性剂以相同剂型或不同剂型对所述化合物进行给药。其他活性剂可配制用于速释、控释目的或其组合。
对所述化合物进行辅助给药的化合物特定示例包括但不限于醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、阿朵西汀、阿莫曲坦、阿普唑仑、金刚烷胺、安西奈德、氨基环丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、安非他命、阿立哌唑、阿司匹林、托莫西汀、阿扎司琼、阿扎他定、倍氯米松、贝那替秦、苯恶洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西发啶、溴隐亭、布地奈德、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、布替林、咖啡因、卡马西平、卡比多巴、卡非佐米、卡立普多、塞来昔布、氯氮卓、氯丙嗪、水杨酸胆碱、西酞普兰、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯恶唑仑、氯氮平、可待因、皮质酮、可的松、环苯扎林、赛庚啶、地美替林、去郁敏、地素吗啡、地塞米松、地塞米诺、右旋安非他命硫酸盐、右旋吗酰胺、右旋丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、双氯芬酸钠、二氟尼柳、二氢可待因、二氢麦角胺、二氢吗啡、二甲他林、二丙戊酸、代扎曲坦、多拉司琼、多奈哌齐、度琉平、多虑平、度洛西汀、麦角胺、艾司西酞普兰、艾司唑仑、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、芬那酸酯、非诺洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟胺安定、氟比洛芬、氟他唑仑、氟伏沙明、夫罗曲坦、加巴喷丁、加兰他敏、吉哌隆、银杏叶提取物、格拉司琼、氟哌啶醇、石杉碱甲、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙咪嗪、茚地普隆、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、酮色林、酮洛芬、酮咯酸、来索吡琼、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、劳拉西泮、洛沙平、马普替林、马吲哚、甲芬那酸、褪黑素、美利蒽、美金刚、哌替啶、眠尔通、氨水杨酸、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美沙酮、甲基苯丙胺、美索巴莫、甲基多巴、哌醋甲酯、水杨酸甲酯、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普仑、米那普林、米氮平、吗氯贝胺、莫达非尼(一种抗发作性睡病药)、吗茚酮、吗啡、盐酸吗啡、萘丁美酮、纳多洛尔、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴喷丁、诺米芬辛、去甲替林、奥氮平、奥沙拉秦、昂丹司琼、奥匹哌醇、奥芬那君、奥沙氟生、奥沙普秦、去甲羟基安定、羟色氨酸、羟考酮、羟吗啡酮、胰脂肪酶、帕瑞考昔、帕罗西汀、苯异妥英、镇痛新、胃蛋白酶、羟哌氯丙嗪、非那西汀、苯二甲吗啉、苯甲恶啉、苯基丁氮酮、苯妥英、磷脂酰丝氨酸、匹莫齐特、吡吲哚、吡罗昔康、苯噻啶、苯噻啶、虎杖、普拉克索、泼尼松龙、强的松、普瑞巴林、心得安、丙吡西平、丙氧酚、普罗替林、夸西泮、奎纽帕明、瑞波西汀、利血平、利培酮、利坦色林、卡巴拉汀、利扎曲坦、罗非昔布、罗匹尼罗、罗替戈汀、双水杨酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒马曲坦、他克林、羟基安定、丁苯那嗪、噻嗪类、硫利达嗪、甲哌硫丙硫蒽、硫必利、噻斯匹隆、替托尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲马多、曲唑酮、三唑仑、三氟吡啦嗪、三甲氧苯酰胺、三甲丙咪嗪、托烷司琼、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、维洛沙秦、维生素E、齐美定、齐拉西酮、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆及其同分异构体、盐和组合。
在某些实施例中，所述示例性化合物和药物组合物可与另一种抗病毒剂联合给药，如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比多尔、AT-527、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉匹韦、BCX4430/加利西韦、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达卡他韦、地瑞那韦、达萨布韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、法匹拉韦、福米韦森、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、GS-5734/瑞德西韦、伊巴他滨、伊莫诺韦、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、雷迪帕韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、NITD008、奥比他韦、奥司他韦、帕利瑞韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普拉康纳利、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、西咪匹韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦Exalidex、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉咪定、扎西他滨、扎那米韦或齐多夫定及其组合。
在某些实施例中，所述示例性化合物和药物组合物可与另一种药剂联合给药，如氯喹、磷酸氯喹、羟氯喹、硫酸羟氯喹、安普利近、APN01、戈诺卫、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、托珠单抗、乐利单抗、Ii-key、COVID-19S-Trimer、卡瑞利珠单抗、胸腺素、布里菌素、INO-4800、普泽力、可比司他、mRNA-1273、阿比朵尔、乌米芬诺韦、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、芬戈莫德、甲基强的松龙、硝唑尼特、苯紫红素B、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、黄当归酚或贝伐单抗及其组合。
在某些实施例中，本文所公开的示例性化合物和药物组合物可与以下参考文献所公开的任何化合物联合给药：
WO2003090690A2、WO2003090690A3、WO2003090691A2、WO2003090691A3、WO2004005286A2、WO2004005286A3、WO2004006843A2、WO2004006843A3、WO2004031224A2、WO2004031224A3、WO2004035576A2、WO2004035576A3、WO2004035577A2、WO2004035577A3、WO2004050613A2、WO2004050613A3、WO2004064845A1、WO2004064846A1、WO2004096286A2、WO2004096286A3、WO2004096287A2、WO2004096287A3、WO2004096818A2、WO2004096818A3、WO2004100960A2、WO2005002626A2、WO2005002626A3、WO2005012324A2、WO2005012324A3、WO2005028478A1、WO2005039552A2、WO2005039552A3、WO2005042772A1、WO2005042773A1、WO2005047898A2、WO2005047898A3、WO2005063744A2、WO2005063744A3、WO2005063751A1、WO2005064008A1、WO2005064008A9、WO2005066189A1、WO2005070901A2、WO2005070901A3、WO2005072748A1、WO2005117904A2、WO2005117904A3、WO2006015261A2、WO2006015261A3、WO2006017044A2、WO2006017044A3、WO2006020276A2、WO2006020276A3、WO2006033703A1、WO2006047661A2、WO2006047661A3、WO2006069193A2、WO2006069193A3、WO2006091905A1、WO2006110157A2、WO2006110157A3、WO2006110157A9、WO2006125048A2、WO2006125048A3、WO2007009109A2、WO2007009109A3、WO2007011658A1、WO2007014174A2、WO2007014174A3、WO2007014352A2、WO2007014352A3、WO2007079260A1、WO2007079260A9、WO2007126812A2、WO2007126812A3、WO2008003149A2、WO2008003149A3、WO2008005519A2、WO2008005519A3、WO2008005542A2、WO2008005542A3、WO2008005555A1、WO2008009076A2、WO2008009076A3、WO2008009077A2、WO2008009077A3、WO2008009078A2、WO2008009078A3、WO2008009079A2、WO2008009079A3、WO2008010921A2、WO2008010921A3、WO2008011116A2、WO2008011116A3、WO2008011117A2、WO2008011117A3、WO2008013834A1、WO2008016522A2、WO2008016522A3、WO2008077649A1、WO2008077650A1、WO2008077651A1、WO2008100447A2、WO2008100447A3、WO2008103949A1、WO2008133669A2、WO2008133669A3、WO2009005674A2、WO2009005674A3、WO2009005676A2、WO2009005676A3、WO2009005677A2、WO2009005677A3、WO2009005687A1、WO2009005690A2、WO2009005690A3、WO2009005693A1、WO2009006199A1、WO2009006203A1、WO2009009001A1、WO2009009001A9、WO2009088719A1、WO2009105513A2、WO2009105513A3、WO2009132123A1、WO2009132135A1、WO2010002998A1、WO2010005986A1、WO2010011959A1、WO2010075127A1、WO2010077613A1、WO2010080389A1、WO2010093608A1、WO2010132601A1、WO2010151472A1、WO2010151487A1、WO2010151488A1、WO2011005842A1、WO2011011303A1、WO2011031669A1、WO2011031965A1、WO2011035231A1、WO2011049825A1、WO2011079016A1、WO2011088303A1、WO2011088345A1、WO2011106445A1、WO2011139820Al、WO2011143105A1、WO2011143106A1、WO2011146817A1、WO2011150288A1、WO2011156416A1、WO2011156610A2、WO2011156610A3、WO2011156757A1、WO2011163518A1、WO2012003497A1、WO2012003498A1、WO2012012465A1、WO2012012776A1、WO2012037038A1、WO2012039787A1、WO2012039791A1、WO2012068234A2、WO2012068234A3、WO2012068535A1、WO2012078915A1、WO2012087596A1、WO2012088153A1、WO2012088156A1、WO2012088178A1、WO2012138669A1、WO2012138670A1、WO2012142523A2、WO2012142523A3、WO2012145728A1、WO2012151165A1、WO2013006721A1、WO2013006722A1、WO2013006738A1、WO2013010112A1、WO2013025788A1、WO2013040492A2、WO2013040492A3、WO2013066748A1、WO2013075029A1、WO2013082003A1、WO2013090840A1、WO2013090929A1、WO2013096512A1、WO2013096681A1、WO2013103724A1、WO2013103738A1、WO2013106732A1、WO2013115916A1、WO2013116720A1、WO2013116730A1、WO2013138236A1、WO2013158776A1、WO2013159064A1、WO2013173488A1、WO2013173492A1、WO2013185090A1、WO2013185093A1、WO2013185103A1、WO2014008285A1、WO2014028343A1、WO2014055618A1、WO2014070939A1、WO2014074620A1、WO2014100323A1、WO2014100500A1、WO2014110296A1、WO2014110297A1、WO2014110298A1、WO2014134566A2、WO2014134566A3、WO2014145095A1、WO2015023893A1、WO2015069939A1、WO2015084741A2、WO2015084741A3、WO2015099989A1、WO2015100144A1、WO2015108780A1、WO2015120057A1、WO2015130964A1、WO2015130966A1、WO2015179448A1、WO2015191526A2、WO2015191526A3、WO2015191726A1、WO2015191743A1、WO2015191745A1、WO2015191752A1、WO2015191754A2、WO2015191754A3、WO2015196137A1、WO2016007765A1、WO2016018697A1、WO2016028866A1、WO2016033243A1、WO2016033243A9、WO2016036759A1、WO2016096116A1、WO2016096116A1、WO2016105532A1、WO2016105534A1、WO2016105564A1、WO2016106237A1、WO2016141092A1、WO2016161382A1、WO2016168349A1、WO2016186967A1、WO2016205141A1、WO2017004012A1、WO2017004244A1、WO2017035230A1、WO2017048727A1、WO2017049060A1、WO2017059120A1、WO2017059224A2、WO2017059224A3、WO2017083304A1、WO2017106346A2、WO2017106346A3、WO2017106556A1、WO2017184668A1、WO2017184670A2、WO2017184670A3、WO2017205078A1、WO2017205115A1、WO2017223268A1、WO9015065A1、WO9209705A1、WO9307157A1、WO9310820A1、WO9403467A2、WO9403467A3、WO9424144A2、WO9424144A3、WO9507919A1、WO9507920A1、WO9626933A1、WO9817647A1、WO2009114512、WO2014028756、JP5971830、US20160122374、US20170071964、WO2007075145、WO2005021518、WO2007120160、WO2009119167、WO2013049382、WO2018042343、WO2007067515、EP2112164、WO2009128 WO2018115527 963、WO2009128963、WO2008035894、WO2008060331、WO2007044695、CN1911963、CN1903878、WO2006095180、WO2006086561、CN1664100、CN1660912、WO2006051091、WO2006051091、CN1673231、US20060240551、WO2005054469、WO2005060520、US20050106563、US20050069869、WO2005012360、CN1566155、WO2005007671、WO2005058815、WO2017095875、WO200505824、WO2011072487、WO2016180335、WO2004096852、WO2005097165、US20090053173、CN101942026、CN101173275、CN1648249、US20050004063、JP2007043942、WO2005023083、US20060039926、WO2005081716、WO2015081155、WO2010063685、US20070003577、US20060002947、WO2015042373、WO2017070626、WO2018048937A1、WO2019200005A1、WO2020117966A1或WO2019173310，所述参考文献通过本发明的引用，成为本发明的一部分，其表明示例性化合物和药物组合物可与其中所公开的任何化合物联合给药。
EIDD-1931及其前药(例如，EIDD-2801)可与另一种抗病毒剂联合给药或使用另一种抗病毒剂配制，如：
·核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)
·非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)
·蛋白酶抑制剂(PI)
·整合酶抑制剂(INSTI)
·融合抑制剂(FI)
·趋化因子受体拮抗剂
·进入抑制剂。
药剂的特定示例包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比多尔、AT-527、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉匹韦、BCX4430/加利西韦、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达卡他韦、地瑞那韦、达萨布韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、法匹拉韦、福米韦森、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、GS-5734/瑞德西韦、伊巴他滨、伊莫诺韦、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、雷迪帕韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙、CD24Fc、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、NITD008、奥比他韦、奥司他韦、帕利瑞韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普拉康纳利、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、西咪匹韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦Exalidex、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉咪定、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定或氯喹、磷酸氯喹、羟氯喹、硫酸羟氯喹、安普利近、APN01、戈诺卫、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、托珠单抗、乐利单抗、Ii-key、COVID-19 S-Trimer、卡瑞利珠单抗、胸腺素、布里菌素、INO-4800、普泽力、可比司他、mRNA-1273、阿比朵尔、乌米芬诺韦、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、芬戈莫德、甲基强的松龙、硝唑尼特、苯紫红素B、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、黄当归酚、贝伐单抗、源自患者的多克隆抗体和单克隆抗体(包括来自COVID-19患者的抗体或结合SARS-CoV-2的单克隆或多克隆抗体)及其组合。此外，本发明所述的化合物可与有利于预防COVID-19相关肺损伤的化合物结合，包括抗IL-6和TNF抑制剂，具体包括托珠单抗(Actemra)、司妥昔单抗(Sylvant)、托珠单抗、全人源化白介素6受体单抗,奥洛组单抗(CDP6038)、艾西莫单抗、BMS-945429(ALD518)、西鲁库单抗(CNTO 136)、乐维利单抗(BCD-089)、CPSI-2364和ALX-0061、ARGX-109、FE301、FM10、英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)和戈利木单抗(Simponi)、依那西普(Enbrel)、CD24Fc、沙利度胺(Immunoprin)及其衍生物来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst，Imnovid)、黄嘌呤衍生物(例如，己酮可可碱)和安非他酮以及5-HT激动剂致幻剂，包括(R)-DOI、TCB-2、LSD和LA-SS-Az。
在实施例中，所述示例性化合物和药物组合物可与
及其衍生物和前药联合给药。
在实施例中，
及其衍生物和前药可与
及其衍生物和前药联合给药。
在实施例中，
可与
及其衍生物和前药联合给药。
在实施例中，
可与
及其衍生物和前药联合给药。
在实施例中，
可与
及其衍生物和前药联合给药。
特定实施例
在特定实施例中，本文公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XXI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1为H、
式中，R6为烷基或碳环基。在某些示例中，所述化合物可具有以下结构，
另一方面，本文公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式I的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
在某些示例中，R1、R2、R3和R5均可独立选自H、
Y1为O或S；
Y3为OH或BH3 -M+，式中，M为Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4N；
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成一个环；以及
R8和R9可与其所附着的α碳形成一个环。
在其他示例中，R1为氢、
在某些示例中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。在某些示例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。在某些示例中，所述化合物选自：
在某些示例中，所述化合物选自：
在某些示例中，所述化合物选自：
在某些示例中，所述化合物选自：
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其中，所述化合物是一种具有化学式II的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
在某些示例中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。在其他示例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式III的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Z为N或CR”；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。在某些示例中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式IV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式V的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1、R2、R3和R5以及其所附着的氧独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式VI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1、R2和R3以及其所附着的氧独立选自：可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。在某些示例中，所述化合物具有化学式VIa-f，
在其他示例中，所述化合物选自：
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式VII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1、R2和R5以及其所附着的氧独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式VIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1、R3和R5以及其所附着的氧独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式IX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R2、R3和R5以及其所附着的氧独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式X的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R3独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R2独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R2可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XIV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2和-O-R3独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R3和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XVI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XVII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R3选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂和一种具有化学式XIX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R5选自：可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。在某些示例中，R5选自：
R6为氢、C2-C7正烷基、可选取代C8正烷基、C9-C22正烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C9环烷基、C11-C22环烷基、可选取代C10环烷基、环烷氧基、-O(C1-C6正烷基)、-O(可选取代C7正烷基)、-O(C8-C21正烷基)、-O(支化烷基)、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、-N(C2-C21正烷基)2、-N(可选取代C1烷基)2、-NH(可选取代C1烷基)、-NH(C2-C6正烷基)、-NH(可选取代C7正烷基)、-NH(C8-C15正烷基)、-NH(可选取代C16正烷基)、-NH(C17正烷基)、-NH(可选取代C18正烷基)、-NH(C19-C21正烷基)、-NH(支化烷基)、-N(支化烷基)2、碳环氨基、杂碳环氨基、可选取代芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成一个环；以及
R8和R9可与其所附着的α碳形成一个环。
在本文所公开的化合物的某些示例中，R1、R2、R3和R5独立选自H、
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成一个环；
R8和R9可与其所附着的α碳形成一个环；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
在本文所公开的化合物的其他示例中，R1、R2和R3独立选自：
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、可选取代苯基、可选取代芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成一个环；
R8和R9可与其所附着的α碳形成一个环；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
本文还公开了一种治疗COVID-19的药物组合物，包含一种可药用赋形剂和一种具有以下结构的化合物：
此外，本文公开了本文所公开化合物的药物组合物，其进一步包含一种抛射剂。所述抛射剂可以是压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氟代烷烃(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。本文还公开了包含本文所公开药物组合物的压缩容器。所述容器可以是手动泵式喷雾器、吸入器、定量吸入器、干粉吸入器、雾化器、振动网孔雾化器、射流式雾化器或超声波雾化器。
本文还公开了一种治疗或预防2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的组合物。所述2019nCoV/SARS-CoV-2感染的治疗或预防方法可包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
本文还公开了一种预防有需要的患者感染COVID的方法，包括向患者施用有效量的药物组合物(包含一种具有以下结构的化合物)：
本文还公开了一种药物组合物(包含一种具有以下结构的化合物)：
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包含一种可药用赋形剂一种具有以下结构的化合物：
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的化合物，其中，所述化合物为：
本文还公开了一种治疗COVID-19的药物组合物，包含一种可药用赋形剂和一种具有以下结构的化合物：
本文还公开了一种治疗COVID-19的化合物，其中，所述化合物为：
本文还公开了一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
本文还公开了一种治疗COVID-19的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
本文还公开了一种治疗或预防由2019-nCoV/SARS-CoV-2引起的感染的方法，包括向有需要的宿主施用有效量的本文所公开的化合物或组合物。在某些示例中，所述化合物可以是
本文还公开了一种治疗患者CNS病毒感染的方法，包括向CNS病毒感染患者施用有效量的本文所公开的组合物或化合物。病毒CNS感染可以是2019-nCoV/SARS-CoV-2。
示例
以下示例旨在根据所公开的标的物说明组合物、方法和结果。这些示例并不旨在涵盖本文所公开的标的物的所有方面，而在于说明代表性方法、组合物和结果。这些示例并不旨在排除本发明的等同和变化，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
已尽最大努力确保数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是，应考虑存在一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数按重量份计。存在许多反应条件变化和组合，例如，组分浓度、温度、压力以及可用于优化从所述工艺中获得的产品纯度和收率的其他反应范围和条件。自由进行合理的常规实验，才能优化此类工艺条件。
除非另有说明，否则在氮气环境下在烘干的玻璃器皿中进行所有化学反应。除非另有说明，否则化学品和溶剂均为试剂级化学品和溶剂，可从商业供应商(通常为奥德里奇、Fisher、Acros、Carbosynth有限公司和奥克伍德化学公司)处购买，并直接使用。特别是从Carbosynth有限公司购买EIDD-1910、EIDD-1993和EIDD-2003。在所有情况下，用于反应的溶剂(四氢呋喃、甲醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯、吡啶、二甲基甲酰胺)均为≥99.9％无水溶剂。除非另有说明，否则通过薄层色谱法跟踪所有反应，直至反应完成。使用紫外灯(254nm)照明或使用KMnO4染色并加热，在硅胶上进行薄层色谱分析。将40-60μm(粒度：
)的RediSep Rf硅胶(从Teledyne Isco公司购买)用作固定相，执行手动快速柱色谱法。在Teledyne Isco CombiFlash Companion上执行自动化梯度快速柱色谱法；将预先装好的RediSep Rf硅胶用作固定相，进行正相分离，使用预先装好的RediSep Rf C18 Gold高效固定相进行反相分离。将DEAE(二乙氨基乙基)葡聚糖凝胶A-25用作固定相，将水性TEAB(三乙胺碳酸氢盐)用作流动相，采用离子交换色谱法进行三磷酸纯化。
在Varian 400MHz仪上测量1H NMR谱，并使用MestReNova软件版本9.0.1进行处理。经测量，相对于适当的溶剂峰，出现了化学位移：CDCl3(δ7.27)、二甲亚砜-d6(δ2.50)、CD3OD(δ3.31)、D2O(δ4.79)。以下缩略语用于描述耦合：s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、m＝多重峰、br＝宽峰。在100MHz的频率下，在Varian仪器上测量13C NMR谱，相对于适当的溶剂峰，出现了化学位移：CDCl3(δ77.0)、二甲亚砜-d6(δ39.5)、CD3OD(δ49.0)。在376MHz的频率下，在Varian仪器上测量19F谱，在162MHz的频率下，在Varian仪器上测量31P谱。使用相同溶剂中相应1H NMR谱的绝对参考函数，通过MestReNova软件校准19F谱、31P谱和13C谱(仅在D2O中)的化学位移。
使用Agilent 1200系列LC(254nm紫外吸收检测器)以及Zorbax Eclipse XDB C184.6×50mm、3.5μm色谱柱执行标称(低分辨率)液相色谱法/质谱法，其中，使用甲醇/水混合物(通常95/5等度)和Agilent 6120液相色谱-质谱仪四极杆仪器进行洗脱。由埃默里大学质谱中心使用Thermo LTQ-FTMS(使用APCI或ESI)执行高分辨率质谱法。
示例1：N4-羟基胞苷或1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(羟氨基)嘧啶-2-酮(EIDD-1931)的合成
通过完全硅烷化保护尿苷，然后通过一个受阻芳基磺酰基激活核碱基的4位(见图1)。用羟胺置换这一基团，会增加N-4-羟基基团。使用任意一个可用氟源进行整体脱保护，产生所需产物。
在pH值可调羟胺溶液中加热，使用胞苷一步制备所述化合物。尽管较短，但此路线往往收率较低，并且需要通过反相快速柱色谱法进行纯化，因此仅将其用于少量生产。
另一种合成路线如下所示。
向配备一个顶置式搅拌器和进氮口的2L三颈烧瓶中加入尿苷(25g，102mmol)和1L二氯甲烷。将所得溶液冷却至0℃，依次加入4-二甲氨基吡啶(1.251g，10.24mmol)和咪唑(27.9g，409mmol)。加入叔丁基二甲基氯硅烷(61.7g，409mmol)，持续10分钟以上，将所得混合物加热至环境温度，并搅拌18小时。向反应混合物中加入水(300mL)，在室温下搅拌2小时，分离各层，使用额外的二氯甲烷提取水层。用卤水(1×300mL)洗涤组合有机层，使用硫酸钠进行干燥，然后进行过滤，并在减压条件下进行浓缩，产生75g无色清油。通过快速色谱法(己烷的乙酸乙酯梯度5-20％)进行纯化，产生无色清油S1(45g，75％)，其在真空干燥时会凝固：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.67(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),4.07(q,J＝3.8,3.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),3.75(dd,J＝11.7,1.1Hz,1H),0.94(s,9H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H),0.08(s,3H),0.07(s,3H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)。
向1L圆底烧瓶中加入S1(28g，47.7mmol)和二氯甲烷(700mL)。使用冰浴将溶液冷却至0℃；依次加入4-二甲氨基吡啶(0.583g，4.77mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.7mL，239mmol)。将2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(28.9g，95mmol)缓慢加入烧瓶中，完成后，将烧瓶加热至环境温度，并搅拌18小时。使用冰浴将深橙色溶液冷却至0℃，通过注射器加入N,N-二异丙基乙胺(24.66g，191mmol)，然后同时一次性加入固体盐酸羟胺(13.26g，191mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌3小时。用水(200mL)淬灭反应混合物，分离所得层。使用二氯甲烷(200mL)提取水层，用卤水洗涤组合有机层，使用硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩，产生深橙色油。通过快速色谱法(己烷的乙酸乙酯梯度15-50％)进行纯化，产生油S2(19.8g，69％(2步))，其在真空干燥时会凝固成半固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.31(s,1H),5.91(d,J＝4.6Hz,1H),5.56(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.07(m,2H),4.02(m,1H),3.91(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),0.95(s,9H),0.92(s,9H),0.89(s,9H),0.12(s,6H),0.098(s,3H),0.083(s,3H),0.063(s,3H),0.057(s,3H)；LRMS m/z 602.3[M+H]+。
向50mL圆底烧瓶中加入S2(23.3g，38.7mmol)和THF(50mL)。然后同时一次性加入三乙胺三氢氟酸盐(6.30mL，38.7mmol)，在环境温度下搅拌混合物18小时。在减压条件下浓缩混合物，在最少的甲醇中溶解残留物，将此溶液缓慢加入装有快速搅拌的二氯甲烷(500mL)的爱伦美氏烧瓶中，使产物沉淀；在室温下搅拌混合物15分钟。通过真空过滤收集粉碎的固体，依次用二氯甲烷和乙醚进行洗涤。真空干燥固体，产生白色固体标题化合物(7.10g，71％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝8.2Hz,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.19-4.04(m,2H),3.93(q,J＝3.3Hz,1H),3.77(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),3.68(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H)；1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.95(s,1H),9.46(s,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.71(d,J＝6.3Hz,1H),5.54(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.02(d,J＝4.6Hz,1H),4.98(t,J＝5.1Hz,1H),3.95(q,J＝5.9Hz,1H),3.89(td,J＝4.9Hz,3.0Hz,1H),3.75(q,J＝3.4Hz,1H),3.50(qdd,J＝11.9Hz,5.2Hz,3.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,二甲亚砜-d6)δ150.0,143.9,130.5,98.89,87.1,85.0,72.8,70.8,61.8.LRMS m/z 260.1[M+H]+。
示例2：EIDD-2061的合成
使用搅拌棒，向可密封的压力管中加入三磷酸胞苷二钠盐(0.137g，0.260mmol)和经调节(pH＝5)的2N羟胺水溶液(2.0mL,4.0mmol)。在混合试剂后，测量溶液的pH值(pH＝3)，并另外加入几滴10％w/w NaOH水溶液，将溶液重新调至pH＝5。将管密封，并在55℃下搅拌加热5小时。将混合物冷却至室温，打开密封管，加入100mM三乙胺碳酸氢盐溶液(TEAB)(2mL)。将管中的内容物转移到圆底烧瓶中，通过旋转蒸发进行浓缩。将粗料加入100mMTEAB中，对DEAE执行色谱法，然后将产物冻干，产生所需产物的三乙铵盐。
用5CV水冲洗装有新鲜制备的DowexTM(Li+形式)的离子交换柱(17mL CV)。将制备的三乙铵盐加入水中，通过离子交换柱进行洗脱。将包含产物的部分组合并冻干，产生蓬松棕色固体标题化合物(0.030g，22％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.19(d,J＝8.3Hz,1H),5.95(d,J＝6.3Hz,1H),5.82(d,J＝8.3Hz,1H),4.42-4.34(m,2H),4.24-4.10(m,3H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.5(br s),-11.2(d,J＝19.6Hz),-22.0(t,J＝19.3Hz)；LRMS m/z 498.0[M-H]-。
示例3：EIDD-2101的合成
在密封管中将5-甲基胞苷溶液(0.257g，1.00mmol)的2N羟胺水溶液(pH 6)(8mL，16.0mmol)搅拌加热至55℃，持续5小时。将溶液冷却至室温，转移到圆底烧瓶中，通过旋转蒸发进行浓缩，并使用甲醇(2×20mL)进行共蒸发。将粗残留物加入甲醇中，并固定在硅胶上。通过快速色谱法(二氯甲烷的甲醇梯度2-10％)，产生浅紫色固体标题化合物(140mg，51％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),5.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.23-4.06(m,2H),3.93(q,J＝3.2Hz,1H),3.78(dd,J＝12.1Hz,2.8Hz,1H),3.70(dd,J＝12.1Hz,3.4Hz,1H),1.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ152.0,146.6,128.4,108.4,89.4,86.1,74.4,71.8,62.8,12.9；HRMS计算值(对于C10H16O6N3[M+H]+)：274.10336，实验值：274.10350。
示例4：EIDD-2103的合成
制备2N盐酸羟胺(1.11g，16.0mmol)的水(8mL)溶液，并使用少量的NaOH(10％w/w)水溶液将其调至pH＝5。向可密封的压力管中加入此溶液和5-氟胞嘧啶核苷(0.261g，1.00mmol)，将烧瓶密封，并在55℃下搅拌加热16小时。将混合物冷却至室温，转移到圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发进行浓缩。将粗料悬浮于甲醇中，并固定在
硅藻土上。通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度0-20％)，产生600mg半纯粉色固体。在2mL水中溶解此固体，通过自动化反相色谱法(43g色谱柱，水的甲醇梯度5-100％)，产生不含有机和无机杂质的所需产物。在水中溶解此所述固体，在干冰/丙酮浴中进行冷冻，并冻干，产生白色絮状固体标题化合物(0.066g，0.238mmol，收率24％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(dd,J＝5.5Hz,1.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.19(t,J＝4.8Hz,1H),4.07(q,J＝3.8Hz,1H),3.85(dd,J＝12.8Hz,3.1Hz,1H),3.77(dd,J＝12.7Hz,4.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,D2O)δ150.0,139.7,137.4,115.6(d,J＝36.1Hz),88.0,84.2,72.8,69.8,61.0；19F NMR(376MHz,D2O)δ-164.70(d,J＝7.6Hz)；HRMS计算值(对于C9H13FN3O6[M+H]+)：278.07829，实验值：278.07848。
示例5：EIDD-2216的合成
制备5N盐酸羟胺水(13.5mL)的水(4.71g，67.8mmol)溶液，并使用少量的NaOH(10％w/w)水溶液将其调至pH＝6。向可密封的压力管中加入此溶液和[1’,2’,3’,4’,5’-13C5]胞苷(0.661g，2.26mmol)，将烧瓶密封，并在37℃下搅拌加热16小时。将混合物冷却至室温(rt)，转移到圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发进行浓缩。将粗料加入水中，通过自动化反相快速色谱法(240g C18色谱柱，水的乙腈梯度0-100％)去除大部分杂质，产生1.4g湿固体。在水中溶解此固体，通过第二自动化反相色谱法(240g C18色谱柱，水的乙腈梯度0-100％)去除更多的杂质，产生400mg半纯物质。将粗料悬浮于甲醇中，并固定在CeliteTM硅藻土上。通过自动化快速色谱法(24g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度5-25％)，产生200mg近纯产物。在水中溶解此固体，通过最后的自动化反相色谱法(48g C18色谱柱，水的乙腈梯度0-100％)，产生不含有机和无机杂质的所需产物。在水中溶解此所述固体，在干冰/丙酮浴中进行冷冻，并冻干，产生淡紫色絮状固体标题化合物(0.119g，收率20％)，通过NMR/LCMS分析确定，其纯度约为95％：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.03(dd,J＝8.2Hz,2.2Hz,1H),5.82(ddd,J＝167.5Hz,5.3Hz,2.9Hz,1H),5.70(d,J＝8.2Hz,1H),4.47-4.30(br m,1H),4.23-4.03(brm,1H),4.00-3.80(br m,2H),3.65-3.50(br m,1H)；13C NMR(100MHz,D2O)δ151.3,146.6,131.3,98.7,87.9(dd,J＝43.1Hz,4.0Hz),84.0(dd,J＝41.5Hz,38.0Hz),72.5(dd,J＝43.3Hz,37.8Hz),69.8(td,J＝37.9Hz,3.9Hz),61.1(d,J＝41.5Hz)；LRMS m/z 265.1[M+H]+。
示例6：EIDD-2261的合成
向可密封的压力管中加入尿苷((1.00g，4.09mmol)、K2CO3(0.679g，4.91mmol)和氧化氘(8.2mL)。用氮气吹扫混合物15分钟，将管密封，在95℃下将内容物搅拌加热16小时。将混合物冷却至室温，打开管，将混合物转移到圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发进行浓缩。使用甲醇(×3)对所得粗料进行共蒸发，去除水分。NMR分析表明，核碱基的5位处所包含的氘>95％。在下一步中使用浅棕色固体S28(1.00g，100％)，无需进行进一步的纯化：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),5.88(d,J＝4.2Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),4.00-3.96(m,1H),3.84(dd,J＝12.3Hz,2.8Hz,1H),3.72(dd,J＝12.3Hz,3.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ185.6,177.4,160.4,141.1,91.8,85.8,75.9,71.2,62.4。
在氮气环境下，向圆底烧瓶中加入S28(1.00g，4.09mmol)和二氯甲烷(8mL)。将所得混合物冷却至0℃，同时一次性加入4-二甲氨基吡啶(0.050g，0.408mmol)和咪唑(1.11g，16.3mmol)。同时一次性加入固体叔丁基二甲基氯硅烷(2.15g，14.3mmol)，将混合物加热至环境温度，并搅拌16小时。向反应混合物中加入水(25mL)，分离各层，使用二氯甲烷提取水层(2×25mL)。用卤水(1×25mL)洗涤组合有机层，使用Na2SO4进行干燥，进行过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，己烷的乙酸乙酯梯度0-35％)，产生灰白色泡沫S29(2.52g，84％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(br s,1H),8.03(s,1H),5.89(d,J＝3.6Hz,1H),4.12-4.06(m,3H),3.99(dd,J＝11.5Hz,1.8Hz,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),0.96(s,9H),0.92(s,9H),0.90(s,9H),0.14(s,3H),0.13(s,3H),0.10(s,3H),0.09(s,3H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,150.3,140.3,89.0,84.3,76.1,70.5,61.6,26.0(3C),25.8(3C),25.7(3C),18.4,18.3,17.9,-4.2,-4.6,-4.8,-4.9,-5.4,-5.6；HRMS计算值(对于C27H54DN2NaO6Si[M+Na]+)：610.32446，实验值：610.32482。
在0℃、氮气环境下，向S29(0.840g，1.43mmol)的乙腈(14.3mL)搅拌溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(0.545g，2.86mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.175g，1.43mmol)和三乙胺(0.80mL，5.71mmol)。在0℃下搅拌混合物2.5小时，在此期间，同时一次性加入固体盐酸羟胺(0.993g，14.3mmol)。在50℃下将混合物加热3天，然后冷却至室温。使用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，然后用水(2×100mL)和卤水(1×100mL)进行洗涤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，己烷的乙酸乙酯梯度5-35％)，产生起始物料和所需产物的混合物。通过第二自动化快速色谱法(24g色谱柱，己烷的乙酸乙酯梯度10-40％)，产生灰白色泡沫S30(0.332g，39％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(br s,1H),5.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),4.04-4.00(m,1H),3.91(dd,J＝11.6Hz,2.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.6Hz,1.8Hz,1H),0.95(s,9H),0.92(s,9H),0.89(s,9H),0.12(s,6H),0.10(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。
在0℃、氮气环境下，向圆底烧瓶中加入S30(0.332g，0.551mmol)、四甲基氟化铵(0.196g，2.64mmol)、四氢呋喃(THF)(8.25mL)和二甲基甲酰胺(DMF)(2.75mL)。通过注射器一次性同时加入乙酸(0.157mL，2.75mmol)。将混合物加热至45℃，搅拌加热4天，然后通过旋转蒸发进行浓缩。通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度0-20％)，产生白色固体标题化合物(0.106g，74％)。最后的NMR分析表明，核碱基的5位处所包含的氘>95％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.16(s,1H),5.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.14(t,J＝5.5Hz,1H),4.10(dd,J＝5.6Hz,3.8Hz,1H),3.93(q,J＝3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝12.2Hz,2.9Hz,1H),3.68(dd,J＝12.2Hz,3.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ151.8,146.3,132.1,89.7,86.1,74.6,71.8,62.8；HRMS计算值(对于C9H13DN3O6[M+H]+)：261.09399，实验值：261.09371。
示例7：EIDD-2345的合成
在室温、氮气环境下，向圆底烧瓶中加入S8(3.13g，11.0mmol)和二氯甲烷(75mL)。在室温下，向此搅拌混合物中依次加入重铬酸吡啶盐(8.28g，22.0mmol)、乙酸酐(10.4mL，110mmol)和叔丁醇(21.1mL，220mmol)。在室温下搅拌混合物22小时，然后用水(1×75mL)进行洗涤。使用二氯甲烷(2×75mL)提取水层，用卤水(1×100mL)洗涤组合有机层，使用Na2SO4进行干燥，进行过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。将获得的残留物加入乙酸乙酯中，通过CELITETM硅藻土塞进行过滤，然后使用乙酸乙酯进行洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，并通过自动化快速色谱法(120g色谱柱，己烷的乙酸乙酯梯度40-80％)，产生灰白色泡沫S31(3.10g，72％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(dd,J＝8.0Hz,2.3Hz,1H),5.59(s,1H),5.27(dd,J＝6.0Hz,1.8Hz,1H),5.19(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(d,J＝1.8Hz,1H),1.56(s,3H),1.48(s,9H),1.39(s,3H).
在室温、氮气环境下，向S31(2.61g，7.37mmol)的氘代乙醇(75mL)搅拌溶液中加入一份NaBD4(1.234g，29.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，加热至55℃，持续6小时，然后在室温下过夜。将混合物冷却至0℃，使用氘代乙酸淬灭过量试剂。通过旋转蒸发浓缩混合物，产生粗S32(2.57g)，在下一步直接使用此粗S32，无需进行进一步的纯化。
在0℃下，向粗S32(2.00g不纯物质，5.74mmol)的二氯甲烷(70mL)搅拌悬浮液中加入固体咪唑(1.90g，27.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.171g，1.40mmol)。加入固体叔丁基二甲基氯硅烷(2.11g，14.0mmol)，将混合物加热至室温，并搅拌4天。用水和卤水(各1×70mL)依次洗涤混合物，使用Na2SO4进行干燥，进行过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过自动化快速色谱法(120g色谱柱，己烷的乙酸乙酯梯度0-35％)，产生白色固体S33(1.42g，66％，2步)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(br s,1H),7.72(m,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),5.69(dd,J＝8.2Hz,2.3Hz,1H),4.77(dd,J＝6.1Hz,2.9Hz,1H),4.69(dd,J＝6.2Hz,2.8Hz,1H),4.33(d,J＝3.0Hz,1H),1.60(s,3H),1.37(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,3),0.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.7,149.9,140.5,114.1,102.1,91.9,86.5,85.4,80.3,27.4,25.9(3C),25.4,18.4,-5.4,-5.5；HRMS计算值(对于C18H29D2N2O6Si[M+H]+)：401.20714，实验值：401.20663。
在0℃、氮气环境下，向S33(1.42g，3.55mmol)的乙腈(35mL)搅拌溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(1.35g，7.09mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.433g，3.55mmol)和三乙胺(9.88mL，70.9mmol)。在0℃下搅拌所得混合物2.5小时。加入盐酸羟胺(2.46g，35.5mmol)，并在50℃下将混合物加热2天。将混合物重新冷却至室温，并使用乙酸乙酯(100mL)进行稀释，然后用水(2×50mL)和卤水(1×50mL)进行洗涤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过自动化快速色谱法(120g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度1-3.5％)，产生灰白色固体S34(0.416g，28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.00(m,1H),5.97(d,J＝3.1Hz,1H),5.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.77(dd,J＝6.2Hz,3.2Hz,1H),4.68(dd,J＝6.3Hz,3.2Hz,1H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),1.59(s,3H),1.36(s,3H),0.92(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ149.0,145.4,131.4,114.1,98.3,90.8,85.5,84.5,80.2,27.4,25.9(3C),25.5,18.4,-5.4,-5.5；HRMS计算值(对于C18H29D2N3O6Si[M+H]+)：416.21804，实验值：416.21827。
在氮气环境下，向S34(0.416g,1.00mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中加入含有TBAF(1.50mL，1.5mmol)的1.0M THF溶液，在0℃下保存所得混合物24小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度0-8％)，产生白色固体S35(0.257g，85％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(m,1H),5.81(d,J＝3.2Hz,1H),5.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.86(dd,J＝6.4Hz,3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝6.5Hz,3.6Hz,1H),4.09(d,J＝3.7Hz,1H),1.54(s,3H),1.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ151.3,146.2,133.4,115.2,99.4,92.9,87.2,84.9,82.1,27.6,25.6；HRMS计算值(对于C12H16D2N3O6[M+H]+)：302.13157，实验值：302.13130。
在室温下，向S35(0.140g，0.465mmol)的甲醇(8.4mL)和水(0.93mL)搅拌溶液中加入Dowex 50WX8氢型交换树脂(0.30g)，在室温下搅拌混合物24小时。过滤反应混合物，并通过旋转蒸发浓缩滤液。通过自动化快速色谱法(40g色谱柱，二氯甲烷的甲醇梯度5-20％)，产生灰白色固体标题化合物(0.050g，41％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(m,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(t,J＝5.5Hz,1H),4.11(dd,J＝5.6Hz,3.5Hz,1H),3.94(d,J＝3.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ151.8,146.3,132.2,99.3,89.7,86.0,74.6,71.7,HRMS计算值(对于C9H10D2N3O6[M+H]+)：260.08571，实验值：260.08578。
示例8：EIDD-2898的合成
试剂和条件：a)丙酮、H2SO4、2，2-DMP，RT，12小时，80-85％；b)Boc-L-Val-OH、DCC、DMAP、DCM，RT，5-6小时；c)1，2，4-三唑、POCI3、三乙胺、MeCN；d)50％NH2OH水溶液、MeCN；e)浓缩HCl、MeOH、RT，24小时
向2L三颈圆底烧瓶中加入1-[(3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2，4-二酮(61.4g，251.43mmol)和丙酮(1400mL)。在室温下搅拌所得浆液，并加入硫酸(2mL)。持续过夜搅拌。使用100mL三甲胺将无色透明溶液淬灭/调至碱性pH值。在减压条件下浓缩粗溶液，产生淡黄色油。在600mL乙酸乙酯中溶解残留物，用水(×2)、碳酸氢盐(×2)和卤水(×2)进行洗涤，并使用硫酸钠进行干燥。在减压条件下浓缩无色溶液，产生白色固体1-[(3aR，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧代-4-基]嘧啶-2，4-二酮(45g)。
向200mL圆底烧瓶中加入1-[(3aR,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基]嘧啶-2,4-二酮(2.36g，8.3mmol)和二氯甲烷(50mL)。搅拌反应混合物，直至形成溶液。接下来，加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(2.16g，9.96mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1g，0.8300mmol)。使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入N,N'-二环己基碳二亚胺(2.06g，9.96mmol)的二氯甲烷溶液。将反应混合物加热至室温。通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行监测。
约1小时后，形成沉淀物，3小时后，未检测到起始物料。滤出固体，并使用乙酸乙酯冲洗。用水和卤水洗涤滤液，使用硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩，产生白色粘性固体。使用乙醚将此粘性固体粉碎，并进行过滤，去除固体。在减压条件下浓缩滤液，产生约8g稠油。通过SGC纯化所述产物，合并6-25份，并在减压条件下进行浓缩，真空干燥后，产生泡沫白色固体[(3aR,6R,6aR)-4-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-6-基]甲基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(3.8g，7.8592mmol，收率94.667％)。
将1,2,4-三唑加入无水乙腈中，30分钟后，在室温下搅拌，将反应混合物冷却至0℃，滴加POCl3，并继续搅拌2小时。2小时后，滴加三乙胺，并继续搅拌1小时，加入从上述反应中产生的尿苷衍生底物-乙腈溶液。在室温下过夜搅拌反应混合物。反应完成后，在减压条件下去除溶剂，将其加入二氯甲烷中，并用水提取。使用硫酸钠对有机层进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物。
向底物的乙腈(10mL/gm)溶液中滴加50％羟胺的水溶液，在室温下搅拌2-3小时。反应完成后，在减压条件下去除溶剂，将正己烷和乙酸乙酯用作洗脱剂，通过快速柱色谱法纯化粗产物。
将1g底物加入20mL甲醇中，使用2mL的浓缩HCl(36％)进行处理，3-4小时后，观察到完成率为30％。再加入5mL的浓缩HCl，过夜搅拌。反应完成后，去除溶剂，将粗产物加入最少量的甲醇中，然后滴加到过量的乙醚中；搅拌时，从溶液中析出产物并使其沉淀，倒出乙醚，加入新鲜的乙醚，然后搅拌、沉淀并倒出；将相同的过程重复两次。倒出乙醚后，通过旋转蒸发和高度真空对固体进行干燥，产生自由流动的白色固体。乙醚被困在所述固体中，难以去除。在甲醇中溶解所述固体，进行蒸发并干燥，产生无色泡沫，其中仍包含甲醇。将所述泡沫加入水中，观察到紫色溶液。通过反相ISCO柱色谱法(使用水和乙腈)纯化所述紫色溶液。在减压条件下使含有产物的部分蒸发，并冻干，产生无色固体。
示例9：EIDD-2800的合成
向配备一个顶置式搅拌器、温度探针和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中加入尿苷(25g，102.38mmol)和乙酸乙酯(500mL)。向混合物中加入三乙胺(71.39mL，511.88mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.63g，5.12mmol)时，在环境温度下搅拌白色浆液。在冰浴中冷却浆液，并在5分钟的时间内向反应混合物中缓慢加入异丁酸酐(56.02mL，337.84mmol)。在加入过程中，温度上升了25℃。在环境温度下搅拌所得浆液，并通过薄层色谱法进行监测。1小时后，形成无色透明溶液，通过薄层色谱法证明，其中不含起始物料。使用200mL水淬灭反应混合物，并在室温下搅拌20分钟。分离各层，用水(2×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)、100mL水、卤水(100mL×2)洗涤有机物，然后使用硫酸钠进行干燥。过滤有机物，并在45℃、减压条件下浓缩滤液，产生黄色油。在下一步中使用此油，无需进行进一步纯化。
向配备一个进氩口、顶置式搅拌器和温度探针的2L三颈烧瓶中加入1H-1,2,4-三唑(50.88g，736.68mmol)、三乙胺(114.17mL、818.54mmol)和乙腈(350mL)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。加入[(2R,3R,4R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-3,4-双(2-甲基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基2-丙酸甲酯(46.5g，102.32mmol)的乙酸乙酯(350mL)溶液，并使用冰浴将混合物冷却至<5℃。继续搅拌20分钟。接下来，在低于20℃的温度及氩气环境下，缓慢加入三氯氧磷(V)(14.35mL，153.48mmol)。通过薄层色谱法(100％乙酸乙酯)对反应进行监测，在2小时内消耗起始物料(Rf＝0.89)，由于产物(Rf＝0.78)，出现一个新点。使用500mL水和400mL乙酸乙酯淬灭反应混合物。在室温下搅拌淬灭反应混合物15分钟。分离各层，用水(2×100mL)、200mL 0.5N HCl和卤水(2×100mL)洗涤有机层。使用硫酸钠对有机物进行干燥，然后进行过滤，并在减压条件下进行浓缩，产生黄色油[(2R,3R,4R)-3,4-双(2-甲基丙酰氧基)-5-[2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]四氢呋喃-2-基]甲基2-丙酸甲酯(49g，96.93mmol，收率94.735％)。在下一步中使用此粗料，无需进行进一步纯化。
向500mL圆底烧瓶中加入[(2R,3R,4R)-3,4-双(2-甲基丙酰氧基)-5-[2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]四氢呋喃-2-基]甲基2-丙酸甲酯(48.9g，96.73mmol)、乙酸乙酯(400mL)和异丙醇(100mL)。在室温下搅拌反应混合物，直至所有起始物料均溶解。使用羟胺(6.52mL，106.41mmol)对橙色溶液进行处理，在室温下搅拌所得浅黄色溶液，并通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行监测。1小时后，未观察到起始物料。使用500mL水淬灭反应混合物，并分离各层。用水(100mL)、卤水(100mL×2)洗涤有机物，然后使用硫酸钠进行干燥。过滤有机物，并在减压条件下进行浓缩，产生粗产物。在180mL热甲基叔丁基醚中溶解所述粗产物，并冷却至室温。加入籽晶，将烧瓶放入冰箱中。通过过滤收集所形成的白色固体，用最少量的甲基叔丁基醚进行洗涤，并进行真空干燥，产生所需产物。
示例10：EIDD-2801的合成
向1L圆底烧瓶中加入尿苷(25g，102.38mmol)和丙酮(700mL)。在室温下搅拌反应混合物。然后，使用硫酸(0.27mL，5.12mmol)对浆液进行处理。在室温下继续搅拌18小时。使用100mL三甲胺淬灭反应混合物，并在下一步中使用此反应混合物，无需进行进一步的纯化。
向1L圆底烧瓶中加入从之前的反应中获得的反应混合物。然后加入三乙胺(71.09mL，510.08mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.62g，5.1mmol)。使用冰浴对烧瓶进行冷却，然后缓慢加入2-甲基丙酰氧基2-丙酸甲酯(17.75g，112.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物，直至反应完成。在减压条件下浓缩反应混合物，在600mL乙酸乙酯中溶解残留物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)、水(×2)和卤水(×2)进行洗涤。使用硫酸钠对有机物进行干燥，并在减压条件下进行浓缩，产生无色清油。在下一步中使用此粗产物，无需进行进一步纯化。
向1L圆底烧瓶中加入上述粗产物(36g，101.59mmol)和乙腈(406.37mL)。搅拌反应混合物，直至所有起始物料均溶解。接下来，加入1,2,4-三唑(50.52g，731.46mmol)，然后加入N,N-二乙基乙胺(113.28mL，812.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物，直至所有固体均溶解。使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入三氯氧磷(24.44mL，152.39mmol)。在氩气环境下搅拌所形成的浆液，同时缓慢加热至室温。然后，搅拌反应混合物，直至通过薄层色谱法(乙酸乙酯)完成此过程。然后，加入100mL水，淬灭反应混合物。所述浆液变成深色溶液，然后在减压条件下进行浓缩。在二氯甲烷中溶解残留物，并用水和卤水进行洗涤。然后，使用硫酸钠对有机物进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过硅胶色谱法(2×330g色谱柱)纯化产物。收集包含产物的所有部分，并在减压条件下进行浓缩。
向500mL圆底烧瓶中加入从上一步中获得的产物(11.8g，29.11mmol)和异丙醇(150mL)。在室温下搅拌反应混合物，直至所有固体均溶解。接下来，加入羟胺(1.34mL，43.66mmol)，并在环境温度下继续搅拌。当通过高效液相色谱法(HPLC)完成反应时，在环境温度、高度真空下去除某些溶剂。在45℃、减压条件下去除剩余的溶剂。在乙酸乙酯中溶解所得残留物，并用水和卤水进行洗涤。使用硫酸钠对有机物进行干燥，然后进行过滤，并在减压条件下进行浓缩，产生油。在室温下静置时，形成晶体。通过过滤收集晶体，用乙醚(×3)进行洗涤，并进行真空干燥，产生白色固体产物。
向200mL圆底烧瓶中加入从上一步中获得的产物(6.5g，17.6mmol)和甲酸(100mL，2085.6mmol)。在室温下过夜搅拌反应混合物。通过HPLC监测反应进程。在42℃、减压条件下浓缩反应混合物，产生浅粉色清油。接下来，加入30mL乙醇。然后，在减压条件下去除溶剂。向固体中加入甲基叔丁基醚(50mL)并加热。接下来，加入异丙醇，并继续加热，直至所有固体物质均溶解(5mL)。然后，对溶液进行冷却，并在室温下静置。约1小时后，开始形成固体。通过过滤收集固体，用甲基叔丁基醚进行洗涤，并进行真空干燥，产生白色固体EIDD-2801。在减压条件下浓缩滤液，产生粘性固体，在少量的异丙醇中加热溶解所述固体。在室温下过夜静置溶液。在烧瓶中形成固体，通过过滤收集所述固体，使用异丙醇和甲基叔丁基醚进行冲洗，并进行真空干燥，产生另外一批所需产物。
加热至70℃，在250mL异丙醇中溶解EIDD-2801(25g)，产生透明溶液。对所述热溶液进行增泽过滤，并将滤液转移到配备顶置式搅拌器的2L三颈烧瓶中。将其重新加热至70℃，并向烧瓶中缓慢加入甲基叔丁基醚(250mL)。接种所述透明溶液，并搅拌18小时，使其缓慢冷却至室温。过滤所形成的EIDD-2801固体，用甲基叔丁基醚进行洗涤，并在50℃、真空条件下干燥18小时。浓缩滤液，在50mL异丙醇和40mL甲基叔丁基醚中将其重新溶解，并在室温下静置，产生第二批EIDD-2801。
示例11：
向尿苷(1当量)的丙酮(0.08M)搅拌溶液中加入浓缩H2SO4(2.3当量)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后重新冷却至0℃，滴加三乙胺(10当量)，以中和反应。然后，真空去除溶剂，并通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生1。
在室温下搅拌1(1当量)、特戊酸氯甲酯2(1.5当量)、NaH(1.5当量)-二甲基甲酰胺(0.1M)的溶液5小时。然后，将其冷却至0℃，并加入甲醇。真空去除溶剂，并通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生3。在氩气环境下，向3(1当量)-无水二氯甲烷(0.1M)的溶液(冷却至0℃)中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(5当量)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1当量)。然后，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(1.5当量)。3消失后，加入盐酸羟胺(2.5当量)，并在室温下搅拌混合物12小时。然后，使用二氯甲烷进行稀释，并用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3和卤水进行洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生4。
在氩气环境下，向4(1当量)的无水二氯甲烷(0.2M)溶液(冷却至0℃)中加入三氟乙酸(2当量)。通过薄层色谱法对反应进行监测。起始物料消失后，将其倒入冰冷的饱和NaHCO3溶液中，以中和三氟乙酸。然后，使用二氯甲烷(3×)进行提取。对有机层进行干燥和真空浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生5。
示例12：
在室温下搅拌1(1当量)、4-(溴甲基)乙酸苯酯6(1.5当量)、NaH(1.5当量)-二甲基甲酰胺(0.1M)的溶液5小时。然后，将其冷却至0℃，并加入甲醇。真空去除溶剂，并通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生7。(参见示例11中化合物3-4的反应)。通过5的LiAlH4还原以及PBr3的溴化作用，合成化合物6。将7转化为9时，遵循示例11中有关将3转化为5的相同条件。
示例13：
在氩气环境下，向1(1当量)的干二氯甲烷(0.5M)溶液中加入三乙胺(2当量)。将其冷却至0℃，然后滴加磺酰氯(1.2当量)。起始物料消失后，使用饱和NH4Cl进行淬灭。分离有机层，用卤水洗涤一次，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生11。将11转化为13时，遵循示例11中有关将3转化为5的相同条件。
示例14：
在乙酸乙酯中溶解亚硫酰氯(1.05当量)和吡啶(1.1当量)。将溶液冷却至0℃，然后滴加1。30分钟后，滴加R-OH(1.1当量)和吡啶(1.1当量)溶液。再过30分钟后，用水淬灭反应混合物。对有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗料，产生14。将14转化为16时，遵循示例11中有关将3转化为5的相同条件。
示例15：
通过三步法制备缬氨酸乙酸盐前药部分，首先将保护乳酸用作对甲氧基苄酯，在碳化二亚胺反应条件下，其会偶联到商用CBz保护缬氨酸。使用TFA对所得受充分保护的缬氨酸乙酸盐中间体进行处理，使pMB酯去保护，产生羧酸中间体(S)-(+)-2-(N-CBz-L-缬氨酰氧基)丙酸。在使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的标准碳化二亚胺条件下，(S)-(+)-2-(N-CBz-L-缬氨酰氧基)丙酸偶联到2’,’3’-O-亚异丙基尿苷。然后，通过四步法，将所得受保护的5’-O-缬氨酸乙酸盐-尿苷中间体转化为5’-O-缬氨酸乙酸盐-N4-羟基胞苷，类似于EIDD-2801的合成，首先形成4’-三唑-核苷中间体，然后用羟胺进行置换。CBz基团发生氢解作用，然后亚异丙基的HCl去保护，产生5’-O-缬氨酸乙酸盐-N4-羟基胞苷(HCl盐)。
示例16：
使用商用甲基黄原酸钾，采用三步法以活化烷基亚氧硫基二氯硫化碳的形式制备亚氧硫基硫代碳酸酯前药部分。在使用烷基碘化物的甲醇水溶液进行处理后，将甲基黄原酸钾转化为其相应的S-烷基-O-甲基-二硫代碳酸酯。或者，也可在四氢呋喃中生成甲氧基锂，然后依次加入二硫化碳和烷基碘化物，从而制备S-烷基-O-甲基-二硫代碳酸酯中间体。在0℃下与硫酰氯发生反应时，所述S-烷基-O-甲基-二硫代碳酸酯中间体发生双氯化作用，然后进行了重排，产生甲氧基二氯烷基硫烷基中间体，在温热条件(25-100℃)下，可消除甲基氯，产生相应的烷基亚氧硫基二氯硫化碳。在标准条件下，在包含烷基亚氧硫基二氯硫化碳的吡啶中，商用2’,’3’-O-亚异丙基尿苷被酰化。采用三步法将所得5’-O-烷基亚氧硫基硫代羰基-2’,’3’-O-亚异丙基尿苷中间体进一步加工成5’-O-烷基亚氧硫基硫代羰基-N4-羟基胞苷，首先活化为4-三唑中间体，然后使用羟胺进行处理，并进行去保护(类似于EIDD-2801的合成)。
示例17：一般合成(用于氘化)
在氩气环境下，向干燥烧瓶中加入内酯389(0.0325mol)，然后在干THF(250mL)中溶解。然后，将溶液冷却至-78℃，滴加DIBAL-D甲苯(0.065mol)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物3-4小时。然后，缓慢加入水(3mL)，淬灭反应混合物。搅拌反应混合物，同时加热至室温。使用两份二乙醚稀释混合物，然后将混合物倒入等体积的饱和酒石酸钾钠溶液中。分离有机层，使用MgSO4进行干燥，进行过滤，并在减压条件下进行浓缩。使用己烷/乙酸乙酯进行洗脱，在硅胶上纯化残留物。然后，将所得内半缩醛390转化为乙酸盐或苯甲酰基盐，其处于胞嘧啶偶联条件下，然后将其进一步加工成N-羟基胞苷。
示例18：N4-羟基胞苷冠状病毒科活性
CPE检测-在96孔一次性微孔板中制备汇合或近汇合单层细胞培养物。根据每个细胞系的需要，将细胞保存在极限必需培养基或达尔伯克改良伊格尔培养基(添加胎牛血清(FBS))中。在抗病毒检测中，使用相同的培养基，但将FBS降至2％或以下，并添加50μg/mL庆大霉素。制备四种系列log10浓度(通常为0.1、1.0、10和100μM)的受试化合物。在每次稀释时，各使用5个微孔：3个用于受感染的培养物，2个用于未受感染的毒性培养物。实验对照由6个受感染的微孔(冠状病毒对照)和6个未经处理的微孔(细胞对照)组成。每个微孔板上均设有冠状病毒对照孔和细胞对照孔。与此同时，使用与受试化合物相同的方法，将已知活性药物作为阳性对照药物进行检测。在每次检测时，均对阳性对照品进行检测。
在此检测中，首先从96孔细胞孔板中去除生长培养基。然后，以2倍的浓度向孔中注入体积为0.1mL的受试化合物。将冠状病毒(在0.1mL的体积中，半数细胞培养物感染量(CCID50)通常<100)放在指定用于病毒感染的孔中。将无病毒培养基放在毒性对照孔和细胞对照孔中。在37℃下，使用5％ CO2对孔板进行培养，直至在病毒对照孔中观察到CPE(对于大多数病毒株，>80％ CPE)。然后，在37℃下，在5％ CO2培养器中，使用0.011％中性红对孔板进行染色，持续约2小时。通过完全抽吸，去除中性红培养基，使用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗细胞1次，去除残留染料。完全去除PBS，并使用50％索伦森柠檬酸盐缓冲液/50％乙醇对所包含的中性红进行洗脱，持续至少30分钟。中性红染料渗透到活细胞中，因此，红色越深，孔中存在的活细胞数量越多。在540nm波长处，使用96孔分光光度计对每个孔中的染料含量进行定量。使用MICROSOFT EXCELTM计算机电子表格，将每组孔中的染料含量转换成未经处理的对照孔中存在的染料百分比，并根据未经处理的病毒对照品进行归一化。然后，通过线性回归分析，计算50％有效(EC50，病毒抑制)浓度和50％细胞毒性(CC50，细胞抑制)浓度。CC50除以EC50的商为选择性指数(SI)值。
VYR检测-此检测涉及与上述方法类似但存在以下差异的方法。在每个96孔微孔板中，对8.5个log10浓度的抑制剂的抗病毒活性和细胞毒性进行检测。在病毒充分复制后，从每个受感染的孔(将三个重复孔合并在一起)中采集上清液样本，以确定病毒滴度。VYR检测可直接确定受试化合物如何抑制病毒复制。对在存在受试化合物时复制的病毒进行滴定，并与未经处理、受感染的对照品中的病毒进行比较。通过终点稀释，对合并病毒样本(根据上述说明收集)进行滴定。对病毒进行连续log10稀释，并将每份稀释液接种在3个或4个重复孔(包含新鲜单层细胞)中。然后，对孔板进行培养，在观察到明显的CPE后，针对是否存在病毒，对细胞进行评分。绘制抑制剂浓度log10与每种浓度时所产生的病毒log10的图表，通过线性回归计算90％(1个log10)有效浓度(EC90)。结果如表1所示。
表1：
示例19：食蟹猕猴药代动力学研究方法
如表2所示，通过口服管饲法，向8只食蟹猕猴(4只雄性/4只雌性)施用单剂量的EIDD-1931或前药偶联物。在两次给药之间设置1周的洗脱期。在每次给药事件后(给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时)，采集血液样本。
表2：EIDD-1931和4种前药偶联物药代动力学评价的研究设计
使用乙腈(13C5 EIDD-1931作为内部标准品)提取等分血浆。然后，在Sorvall RT1离心机(赛默飞世尔(马萨诸塞州沃尔瑟姆))中以3500RPM的转速对样本进行涡旋离心10分钟。将上清液转移到微量离心管中，并在Biofuge pico离心机(贺利氏公司(德国哈瑙))中以13000rpm的转速再次离心10分钟。然后，将剩余上清液转移到HPLC瓶中进行分析。
EIDD-2898的LC-MS/MS条件。在Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用Atlantis HILIC Silica色谱柱(50×4.6mm，粒径：5μm)(沃特世公司(美国马萨诸塞州米尔福德))，在等度模式(70:30)下使用乙腈-100mM乙酸铵缓冲液(pH 5.0)(流速：1.0mL/分钟)分离EIDD-1931、EIDD-2898和13C5EIDD-1931(用作内部标准品)，持续2分钟。在多反应监测(MRM)模式下利用正离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。绘制空白血浆的8点标准曲线，其中，浓度范围为10-10000ng/mL。在每个样本组开始时，对在空白血浆中单独制备的30、500和5000ng/mL质控样本进行分析，以确保准确度和精密度在20％以内。对每个矩阵进行校准，结果表明具有线性度，R2值>0.99。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(弗雷明汉))进行数据分析。
EIDD-2800和EIDD-2801的LC-MS/MS条件。在Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用Acclaim HILIC-1Mixed Mode色谱柱(150×4.6mm，粒径：5μm)(赛默飞世尔(马萨诸塞州沃尔瑟姆))，在等度模式(90:10)下使用乙腈-100mM乙酸铵缓冲液(pH 5.0)(流速：1.0mL/分钟)分离EIDD-1931、EIDD-2800、EIDD-2801和13C5 EIDD-1931(用作内部标准品)，持续5分钟。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。绘制空白血浆的8点标准曲线，其中，浓度范围为10-10000ng/mL。在每个样本组开始时，对在空白血浆中单独制备的30、500和5000ng/mL质控样本进行分析，以确保准确度和精密度在20％以内。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(弗雷明汉))进行数据分析。
示例20：食蟹猕猴的药代动力学参数
如图7至图11所示，这些数据表明，在通过口服管饲法向食蟹猕猴给药后，在肠道的肠上皮细胞中，亲本核糖核苷出乎意料地被隔离，基本上未发生变化。这导致所述化合物在食蟹猕猴中的生物利用度明显较低。但是，当通过静脉内注射进行给药时，所述化合物会广泛分布于体内。根据这些研究，显而易见的是，由于从肠道和胃粘膜层向循环血液的运输/释放不足，EIDD-1931在食蟹猕猴中的生物利用度较低。
利用化学和/或酶切前药部分(促进EIDD-1931穿过肠壁进入循环血液中)，可成功解决EIDD-1931在食蟹猕猴中的生物利用度较低的问题。如图7至图11所示，三种前药EIDD-2800、EIDD-2801和EIDD-2898将EIDD-1931在食蟹猕猴中的生物利用度显著提高4-8倍。
其他结果如表3和表4所示。
表3：雄性食蟹猕猴的药代动力学参数
表4：雌性食蟹猕猴的药代动力学参数
示例21：雪貂药代动力学研究方法
通过单一口服管饲法(口服)递送EIDD-2801和运载体对照品。通过口服管饲法(口服)递送EIDD-2801和运载体对照品，每日两次(BID)。相对于病毒攻击，在(-3小时)进行第一剂量给药；在0小时进行第二剂量给药；然后，在此后的3.5天内，每隔12小时给药一次；共8剂。所使用的运载体由1％甲基纤维素水溶液(w/v)组成。从Triple F农场获得体重为0.8–1.0kg的雌性6-8月龄远交系雪貂(蒙眼貂)，将它们用于PK和疗效研究：
·药代动力学：共8只雪貂(2组，4只雪貂/组)
·疗效检测：预防性给药(对抗A/Netherlands/602/2009(H1N1)NL/09)；5x104TCID50/动物(鼻内)-共12只雪貂(3组，4只雪貂/组)
药代动力学研究：通过口服管饲法，混悬剂形式的给药总量为3.5mL的EIDD-2801，然后用MIRACLEVET溶液冲洗导管。从前腔静脉中采集血液样本。在给药前72小时，从每只动物体内采集0.5mL血液。给药后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时将血液样本(0.3mL)采集到冰冷的肝素锂管中，以获得血浆。在采集血液后的1小时内制备血浆，在将血浆转移到-80℃的冰箱中前，在冰上至多储存12小时。通过LC/MS/MS分析样本。
示例22：雪貂药代动力学参数
单剂量EIDD-2801给药后EIDD-1931的雪貂药代动力学参数如表5所示。
表5：雪貂药代动力学参数
| 剂量 | C<sub>max</sub> | AUC<sub>inf</sub> | t<sub>1/2</sub> |
| mg/kg | (nmol/mL) | (h.nmol/mL) | (小时) |
| 4 | 3.5±1.5 | 13.2±4.8 | 8.2±1.7 |
| 20 | 15.4±1.9 | 73±32 | 4.7±1.3 |
| 128 | 100±22 | 322±43 | 5.1±0.8 |
| 512 | 209±106 | 791±391 | 4.2±0.6 |
示例23：小鼠药代动力学研究方法
收到ICR(CD-1)7-8周龄小鼠后，让它们适应环境1周左右。在给药当天或前一天早上对小鼠称重(精确至±1克)，计算给药量。进行加热和涡旋，EIDD-2801完全溶解于5mL溶液A(PEG 400/吐温80(90％/10％))中，然后，使用5mL溶液B(30％ Solutol/10％ DMA)进行稀释。小鼠口服药物。在8个不同的时间点对3只小鼠/组进行采样：0.25、0.50、1、2、3、4、8和24小时。在所有7个时间点采集血液。在异氟烷麻醉下，通过眶后出血获得血液。对每只小鼠采样一次(300μL)，并将血液立即转移到冰水上的肝素锂采血器中。轻轻翻转装有血液的肝素锂管2-3次，以混合均匀；然后放在冰架中，直至进行离心(<1小时)。在冷冻离心机中以约2000×g的离心力旋转此管10分钟，从RBC中分离血浆。将血浆立即转移到Eppendorf管中，然后放到冰水中。在1小时内，在干冰上冷冻所有样本。通过LC/MS/MS进行分析前，在-80℃下储存样本。
单剂量EIDD-2898给药后EIDD-1931和EIDD-2898的小鼠血浆药代动力学参数如表6所示。
表6：小鼠药代动力学参数
单剂量EIDD-2800(180mg/kg)给药后EIDD-1931的小鼠血浆药代动力学参数如表7所示。在任何时间点均未观察到EIDD-2800(母体药物)。
表7：小鼠药代动力学参数
| 分析物 | t<sub>max</sub> | C<sub>max</sub> | AUC<sub>inf</sub> | t<sub>1/2</sub> |
| (小时) | (nmol/mL) | (h:nmol/mL) | (小时) | |
| EIDD-1931 | 0.5 | 11.4 | 42.5 | 1.86 |
示例24：大鼠药代动力学研究方法
在进行实验前，至少让雄性Sprague-Dawley大鼠(体重：225-249g)适应环境两天。实验前一天，对大鼠进行称重，确定EIDD-2801的平均给药量。通过口服管饲法给药时，在10％PEG 400、2.5％ Cremophor RH40水(64mg/mL)溶液中溶解EIDD-2801，并以5mL/kg的剂量给药。通过二氧化碳窒息，每次对三只大鼠实行安乐死。在给药后1、2、4、6、8和24小时采集组织和血浆。向一只大鼠施用运载体，并在给药后6小时通过窒息实行安乐死。剪断主动脉，将约0.3mL全血采集到肝素锂管中，从每只动物体内采集血浆。在5℃下，以2000×g的离心力将血液离心10分钟。然后，将血浆转移到1.5mL微量离心管中，在分析前，在-80℃下储存。取每只大鼠的大脑、脾脏、肺脏、肾脏、肝脏和心脏。在液氮中将组织速冻，并在-80℃下储存。在2mL加强管中称量30-70mg冷冻动物组织碎片，并记录重量。在4℃下，使用OmniBead Ruptor均质器(欧姆尼国际公司(乔治亚州肯尼索))在70％乙腈水溶液(13C5标记EIDD-1931和13C5标记EIDD-1931-TP作为内部标准品)中对样本进行均质化处理。将匀浆转移到2mL微量离心管中，并在Eppendorf 5415D离心机(Eppendorf公司(德国汉堡))中以15000rpm的转速离心5分钟，去除较大的固体。然后，将上清液转移到新的2mL微量离心管中，并在Eppendorf 5415D离心机中以15000rpm的转速再次离心10分钟，去除任何剩余固体。将剩余上清液转移到液相色谱质谱仪(LCMS)瓶中，通过LCMS-MS进行分析。
使用乙腈(13C5标记EIDD-1931作为内部标准品)提取等分大鼠血浆。在Eppendorf5415D离心机中以15000rpm的转速离心10分钟，使样本澄清。将澄清的上清液转移到HPLC瓶中，以使用合格的方法BAM-106进行分析。
在4℃下，在Leap Pal自动进样器(瑞士思特斯分析仪器有限公司(瑞士茨温根))中保存样本。在配备一个柱温箱、紫外灯和二元泵的Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。对于组织样本，使用SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm，5μm)色谱柱(默克密理博公司(美国佛蒙特州伯灵顿))分离EIDD-1931、EIDD-2781、EIDD-2061、ATP、13C5标记EIDD-1931和13C5标记EIDD-1931-TP。流动相A由25mM碳酸氢铵缓冲液的HPLC级水(pH 9.8)溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。为了分离分析物，在35％流动相A处执行8.5分钟等度HPLC法。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。使用Acclaim Polar Advantage II(3.0×50mm，粒径：3μm)色谱柱(赛默飞世尔科技公司(马萨诸塞州沃尔瑟姆))进行EIDD-2801分析。流动相A由100mM甲酸铵缓冲液的HPLC级水溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。从5-100％流动相B，采用梯度法，持续3分钟。在多反应监测(MRM)模式下利用正离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。对于血浆样本，使用SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm，5μm)色谱柱(默克密理博公司(美国佛蒙特州伯灵顿))分离EIDD-1931、EIDD-2801和13C5标记1931。流动相A由25mM碳酸氢铵缓冲液的HPLC级水(pH 9.8)溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。为了分离分析物，在35％流动相A处执行4.5分钟等度HPLC法。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))进行数据分析。
示例25：狗药代动力学研究方法
在首次给药事件前，让实验性非初始狗(6.5-6.8月龄，体重：7.1-7.95kg)(由Marshall生物科学公司提供)至少适应其环境三天。在7天的洗脱期后执行后续给药事件。在每次给药事件前，至少对狗称重一次，以确定给药量。在无菌生理盐水中溶解EIDD-1931，以8mg/mL的剂量进行静脉给药。对于口服给药，将EIDD-2801重悬于1％(v/v)甲基纤维素的水溶液(6、20和60mg/mL)中。对于静脉内给药，狗的给药量为1mL/kg的剂量体积，对于口服，狗的给药量为5mL/kg的剂量体积。在给药前以及给药后0.25、0.50、1、2、3、4、8、12、18和24小时，从通过口服管饲法给药的狗体内采集血液样本。在给药前以及给药后0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8、12和24小时，从静脉内给药的狗体内采集血液样本。从颈静脉和/或头静脉中将血液样本采集到肝素锂采血管中，在5℃下，以2000×g的离心力离心10分钟，将血浆转移到新管中，在进行处理以通过LC-MS/MS进行定量前，在-80℃下储存。950μL使用乙腈(13C5标记EIDD-1931作为内部标准品)提取50μL等分狗血浆。在4℃下以20000×g的离心力离心5分钟，使样本澄清。将澄清的上清液转移到HPLC瓶中，以进行分析。在4℃下，在LeapPal自动进样器(瑞士思特斯分析仪器有限公司(瑞士茨温根))中保存样本。在配备一个柱温箱、紫外灯和二元泵的Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm，5μm)色谱柱(默克密理博公司(美国佛蒙特州伯灵顿))分离EIDD-1931、EIDD-2801和13C5标记EIDD-1931。流动相A由25mM碳酸氢铵缓冲液的HPLC级水(pH 9.8)溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。为了分离分析物，在35％流动相A处执行4分钟等度HPLC法。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))进行数据分析。使用Phoenix WinNonLin 6.4(编译版本6.4.0.768)非隔室分析工具(Certara公司(美国新泽西州普林斯顿))计算PK参数。使用以下公式，通过比较EIDD-2801口服给药后EIDD-1931的接触量(AUC-inf)与EIDD-1931静脉内给药后EIDD-1931的接触量，计算EIDD-2801的生物利用度。
单剂量EIDD-2800(140mg/kg)给药后EIDD-1931的狗血浆药代动力学参数如表8所示。在任何时间点均未观察到EIDD-2800(母体药物)。
表8：狗药代动力学参数
| 分析物 | t<sub>max</sub> | C<sub>max</sub> | AUC<sub>inf</sub> | t<sub>1/2</sub> |
| (小时) | (nmol/mL) | (h:nmol/mL) | (小时) | |
| EIDD-1931 | 1.4±0.5 | 112.8±21.1 | 497.7±40.4 | 4.8±1 |
示例26：小鼠药代动力学参数
在合并混合性别人血浆(BioIVT，K2EDTA)、合并雄性CD-1小鼠血浆(BioIVT，K2EDTA)、合并雄性Sprague-Dawley大鼠血浆(BioIVT，肝素锂)中培养受试物(各三份，每份1.00μM)。在13×100mm玻璃培养管中进行培养。将样本放在37℃的水浴摇床中，以150rpm的转速摇动。同时，分别将普鲁卡因、苯氟雷司或依那普利(各1μM)作为人血浆、小鼠血浆或大鼠血浆活性的阳性对照品。
在以下时间点取100μL的等分样本：0、5、15、30、60和120分钟。在1.7mL锥形聚乙烯微量离心管中将这些等分样本与400μL 100％乙腈混合。将样本涡旋10秒左右，然后通过离心(2分钟，15000g)进行澄清。通过LC-MS/MS分析上清液。
在配备一个柱温箱、紫外灯和二元泵的Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用Thermo Hypercarb PGC(150×4.6mm，5μm)色谱柱(赛默飞世尔公司(马萨诸塞州沃尔瑟姆))进行分离。流动相A由100mM碳酸氢铵缓冲液的HPLC级水(pH 10)溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。进行分离时，以0-85％ B的梯度运行3分钟，然后以0％ B运行4分钟。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在Triple Quad 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))进行数据分析。
根据标准曲线计算分析物浓度。通过绘制分析物浓度与时间的自然对数，并求直线的斜率，计算半衰期。假设一级动力学，消除速率常数k为图斜率([μM]与时间)的负值(-)。半衰期(t1/2)(分钟)＝-0.693/(斜率)。
示例27：EIDD-2800、2801和2898的血浆和肝微粒体稳定性
在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、第I阶段辅因子(NADPH再生系统)和来自合并混合性别人肝微粒体(BioIVT)、合并雄性CD-1小鼠肝微粒体(XenoTech)或合并雄性Sprague-Dawley大鼠肝微粒体(BioIVT)的0.5mg(总蛋白)中培养受试物(各三份，每份1.00μM)。在13×100mm玻璃培养管中进行培养。将样本放在37℃的水浴摇床中，以150rpm的转速摇动。同时，将维拉帕米(1μM)用作阳性对照品。
在配备一个柱温箱、紫外灯和二元泵的Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用Thermo Hypercarb PGC(150×4.6mm，5μm)色谱柱(赛默飞世尔公司(马萨诸塞州沃尔瑟姆))进行分离。流动相A由100mM碳酸氢铵缓冲液的HPLC级水(pH 10)溶液组成，流动相B由纯乙腈组成。进行分离时，以0-85％ B的梯度运行3分钟，然后以0％ B运行4分钟。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在Triple Quad 5500质谱仪(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(美国马萨诸塞州弗雷明汉))进行数据分析。
根据标准曲线计算分析物浓度。通过绘制分析物浓度与时间的自然对数，并求直线的斜率，计算半衰期。假设一级动力学，消除速率常数k为图斜率([μM]与时间)的负值(-)。半衰期(t1/2)(分钟)＝-0.693/(斜率)。
表9：
示例28：小鼠药代动力学参数
在研究中，使用6–8周龄的雌性ICR(CD-1TM)小鼠(由Envigo公司(新泽西州)提供)。在240mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3±0.3)中通过口服管饲法(口服)进行给药，或在生理盐水中进行腹腔内(IP)给药。在腹腔内给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时以及在口服给药后0.25、0.5、1、2、3、4、8和24小时采集血液样本。采集后，在4℃下以2000g的离心力离心10分钟，在30分钟内制备血浆。在采集血液(自给药后0.5小时开始)后，立即采集所有小鼠的器官(肺脏、脾脏、肝脏、肾脏、心脏和大脑)。立即在液氮中将组织速冻，在通过LC-MS/MS进行分析前，在80℃下储存。
通过使用Omni Bead Ruptor均质器(欧姆尼国际公司(乔治亚州肯尼索))进行均质化处理，使用0.45ml冰冷的乙腈水溶液提取70％冷冻小鼠组织(～50mg)。以2000g的离心力将提取物离心10分钟。将上清液转移到微量离心管中，并以14000g的离心力再次离心10分钟。将澄清的上清液转移到HPLC瓶中，并加入内部标准品。
在Agilent 1200系统(安捷伦科技公司(美国加利福尼亚州圣克拉拉))上进行HPLC分离。使用SeQuant ZIC-pHILIC(5-μm，100×4.6mm)色谱柱(Nest集团(美国))进行分离。在0.75ml/分钟的流速下，使用乙腈(85–40％)在25mM碳酸氢铵缓冲液(pH 9.4)中的线性梯度模式对组织提取物进行HPLC分离。在多反应监测(MRM)模式下利用负离子模式电喷雾电离(ESI)，在QTrap 5500质谱仪(AB SCIEX公司(马萨诸塞州弗雷明汉))上进行质谱分析。为了进行器官组织分析，绘制空白组织裂解物(浓度：1.49-1490ng/mL)的七点标准曲线。对每个矩阵进行校准，结果表明具有线性度，R2值>0.99。使用Analyst软件(AB SCIEX公司(弗雷明汉))进行数据分析。使用Phoenix WinNonlin非隔室分析软件(Certara公司(美国新泽西州普林斯顿))计算药代动力学参数。
单剂量EIDD-2898给药后EIDD-1931和EIDD-2061(EIDD-1931-5’-三磷酸)的小鼠组织药代动力学参数如表10以及图5和图6所示。
表10：小鼠组织药代动力学参数
示例29：SARS感染小鼠模型中EIDD-2801预防性治疗的评价方案
使用在BSL3经5天或更长时间适应期的雌性和雄性20周龄C57BL/6J小鼠。对于每种性别，将动物随机分配至治疗组并使用耳号钳进行单独标记。这些研究所使用的病毒原种源自适应SARS-CoV MA15(MA15)病毒株的小鼠感染性克隆体。使用SARS MA15的病毒基因组RNA对Vero E6细胞进行电穿孔后，当单层>80％ CPE时，收获上清液。在Vero E6细胞上使所得原种传代两次，产生滴度为6.3×107pfu/ml的工作原种。
将每只小鼠的左侧大肺叶收集到装有玻璃珠和1mL PBS的2mL螺帽管中。进行噬斑检测前，在-80℃下冷冻此样本。在进行噬斑检测前24小时，按500000个细胞/孔/2mL，向6孔板接种Vero E6细胞。在37℃、5％ CO2的条件下培养细胞24小时。在检测当天，使用罗氏Magnalyzer对肺脏进行均质化处理，以>10000×g的离心力进行离心，使肺匀浆澄清，在PBS中进行连续稀释，加入单层Vero E6细胞中，并在37℃、5％ CO2的条件下培养1小时，然后使用包含0.8％琼脂糖的培养基将细胞盖住。两天后，使用中性红活性染色剂对单层进行染色，以便使噬斑可视化。计算每个经稀释病毒的噬斑数量，生成每个肺叶的噬斑形成单位(pfu/叶)。
在这些研究中，雌性和雄性20-25周龄SPF C57BL/6J小鼠(储备号：000664，杰克森实验室)的数量相同。将小鼠随机分配至每个治疗组中。SARS-CoV感染组由10只小鼠(5只雄性/5只雌性)组成。为了控制口服给药对动物体重或肺功能的潜在影响以及受试化合物的影响，还设置了两个小型的“假”感染组(n＝6，雄性和雌性各3只)。通过口服管饲法(口服)递送EIDD-2801或运载体对照品，每日两次(BID)。相对于病毒攻击，在(-2小时)开始第一剂量给药；在12hpi进行第二剂量给药；然后，在此后的5天内，每隔12小时给药一次；共10剂。在0hpi的时间使用0.05mL SARS-CoV MA15病毒株(在PBS中稀释的)的1×104个噬斑形成单位(PFU)进行鼻内感染前，使用氯胺酮/塞拉嗪混合物对小鼠进行麻醉。每天对所有小鼠进行称重，通过全身体积描记系统对一小组小鼠(每个治疗组4只小鼠，雄性和雌性各2只)进行检测，以便在感染后5天内每天确定肺功能。在感染后第5天处死小鼠，然后对肺脏进行评估，确定肺出血评分。然后取出组织，以确定肺病毒滴度并进行病理学检查。收集左侧大肺叶，用于确定肺病毒滴度，收集右下肺叶进行病例学检查。
全身体积描记系统：每天通过全身体积描记系统(Buxco呼吸解决方案，DSI公司)监测一次肺功能。在感染前，选择指定接受此分析的小鼠。简而言之，在体积描记器中适应30分钟后，在5分钟内，每隔2秒记录11项参数的数据。
统计分析：在Graphpad Prism 7中进行所有统计数据分析。通过具体的统计学检验确定每个终点的统计学意义。在每次检验中，如果p值<0.05，则认为具有统计学意义。对于起始体重百分比和全身体积描记系统，我们进行了双因素方差分析和Dunnet多重比较检验。对于肺出血和肺病毒滴度，我们进行了单因素方差分析和Kruskal-Wallace多重比较检验。
使用EIDD-2801对SARS感染小鼠进行预防性治疗。此治疗对肺病毒滴度的影响见图12。
示例30：SARS感染小鼠模型中EIDD-2801治疗时间的评价方案
使用在BSL3经5天或更长时间适应期的雌性和雄性25-29周龄C57BL/6J小鼠。对于每种性别，将动物随机分配至治疗组并使用耳号钳进行单独标记。这些研究所使用的病毒原种源自适应SARS-CoV MA15(MA15)病毒株(在Baric实验室产生)的小鼠感染性克隆体。使用SARS MA15的病毒基因组RNA对Vero E6细胞进行电穿孔后，当单层>80％ CPE时，收获上清液。在Vero E6细胞上使所得原种传代两次，产生滴度为6.3×107pfu/ml的工作原种。将每只小鼠的右下肺叶收集到装有玻璃珠和1mL PBS的2mL螺帽管中。进行噬斑检测前，在-80℃下冷冻此样本。在进行噬斑检测前24小时，按500000个细胞/孔/2mL，向6孔板接种VeroE6细胞。在37℃、5％ CO2的条件下培养细胞24小时。在检测当天，使用罗氏Magnalyzer对肺脏进行均质化处理，以>10000×g的离心力进行离心，使肺匀浆澄清，在PBS中进行连续稀释，加入单层Vero E6细胞中，并在37℃、5％ CO2的条件下培养1小时，然后使用包含0.8％琼脂糖的培养基将细胞盖住。两天后，使用中性红活性染色剂对单层进行染色，以便使噬斑可视化。计算每个经稀释病毒的噬斑数量，生成每个肺叶的噬斑形成单位(pfu/叶)。在这些研究中，雌性和雄性25-29周龄SPF C57BL/6J小鼠的数量相同。将小鼠随机分配至每个治疗组中。SARS-CoV感染组由10只小鼠(5只雄性/5只雌性)组成。通过口服管饲法(口服)递送EIDD-2801或运载体对照品，每日两次(BID)。相对于病毒攻击，我们在-2hr、+12hr、+24hr或+48小时开始给药。在0hpi的时间使用0.05mL SARS-CoV MA15病毒株(在PBS中稀释的)的1×104个噬斑形成单位(PFU)进行鼻内感染前，使用氯胺酮/塞拉嗪混合物对小鼠进行麻醉。每天对所有小鼠进行称重，通过全身体积描记系统对一小组小鼠(每个治疗组4只雌性小鼠)进行检测，以确定肺功能。在5dpi处死小鼠，然后对肺脏进行评估，确定肺出血评分。然后取出组织，以确定肺病毒滴度并进行病理学检查。收集左侧大肺叶进行病例学检查，收集右下肺叶，用于确定病毒滴度。每天通过全身体积描记系统(Buxco呼吸解决方案，DSI公司)监测一次肺功能。在感染前，选择指定接受此分析的小鼠。简而言之，在体积描记器中适应30分钟后，在5分钟内，每隔2秒记录11项参数的数据。在Graphpad Prism 7中进行所有统计数据分析。通过具体的统计学检验确定每个终点的统计学意义。在每次检验中，如果p值<0.05，则认为具有统计学意义。对于起始体重百分比和全身体积描记系统，我们进行了双因素方差分析和Dunnet多重比较检验。对于肺出血和肺病毒滴度，我们进行了单因素方差分析和Kruskal-Wallace多重比较检验。
使用EIDD-2801对SARS感染小鼠进行治疗。此治疗对肺出血评分和肺病毒滴度的影响分别见图13和图14。
示例31：MERS感染小鼠模型中EIDD-2801治疗性治疗的评价方案
使用在BSL3经5天或更长时间适应期的雌性和雄性10-11周龄C57BL/6J 288/330DPP4小鼠(由Baric实验室培育)。对于每种性别，将动物随机分配至治疗组并使用耳号钳进行单独标记。这些研究所使用的病毒原种源自适应MERS-CoV p35C4(MERS)病毒株(在Baric实验室产生)的小鼠噬斑纯化分离物。在噬斑纯化后，在Vero CC81细胞上使病毒传代两次。所得原种的滴度为1.1×108pfu/ml。将每只小鼠的右下肺叶收集到装有玻璃珠和1mLPBS的2mL螺帽管中。进行噬斑检测前，在-80℃下冷冻此样本。在进行噬斑检测前24小时，按500000个细胞/孔/2mL，向6孔板接种Vero CC81细胞。在37℃、5％ CO2的条件下培养细胞24小时。在检测当天，使用罗氏Magnalyzer对肺脏进行均质化处理，以>10000×g的离心力进行离心，使肺匀浆澄清，在PBS中进行连续稀释，加入单层Vero CC81细胞中，并在37℃、5％CO2的条件下培养1小时，然后使用包含0.8％琼脂糖的培养基将细胞盖住。三天后，使用中性红活性染色剂对单层进行染色，以便使噬斑可视化。计算每个经稀释病毒的噬斑数量，生成每个肺叶的噬斑形成单位(pfu/叶)。在这些研究中，将相同数量的10-11周龄C57BL/6J288/330DPP4小鼠随机分配至每个治疗组中。每组各由10只小鼠(5只雄性/5只雌性)组成。自-2hr开始，然后此后每隔12小时，通过口服管饲法(口服)递送EIDD-2801或运载体对照品，每日两次(BID)。在0hpi的时间使用0.05mL MERS病毒株(在PBS中稀释的)的5×104个噬斑形成单位(PFU)进行鼻内感染前，使用氯胺酮/塞拉嗪混合物对小鼠进行麻醉。每天对所有小鼠进行称重，通过全身体积描记系统对一小组小鼠(每个治疗组4只雌性小鼠)进行检测，以确定肺功能。在5dpi处死小鼠，然后对肺脏进行评估，确定肺出血评分。然后取出组织，以确定肺病毒滴度并进行病理学检查。收集左侧大肺叶进行病例学检查，收集右下肺叶，用于确定病毒滴度。每天通过全身体积描记系统(Buxco呼吸解决方案，DSI公司)监测一次肺功能。在感染前，选择指定接受此分析的小鼠。简而言之，在体积描记器中适应30分钟后，在5分钟内，每隔2秒记录11项参数的数据。
在Graphpad Prism 7中进行所有统计数据分析。通过具体的统计学检验确定每个终点的统计学意义。在每次检验中，如果p值<0.05，则认为具有统计学意义。对于起始体重百分比和全身体积描记系统，我们进行了双因素方差分析和Dunnet多重比较检验。对于肺出血，我们进行了单因素方差分析和Kruskal-Wallace多重比较检验。
使用EIDD-2801对MERS感染小鼠进行治疗。此治疗对肺出血评分的影响见图15。
示例32：Vero细胞中EIDD-2801细胞摄取和代谢的评价方法
向三个24孔板接种原代Vero细胞，接种密度为每孔0.350×106/mL个活细胞。在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行过夜培养，使细胞附着其上。在100％二甲亚砜中制备40mMEIDD-2801溶液。使用40mM储备溶液，在25mL达尔伯克改良伊格尔完全培养基中制备20μMEIDD-2801溶液。对于经化合物处理的孔板，抽出培养基，向适当的孔中加入包含1.0mL 20μM EIDD-2801的达尔伯克改良伊格尔完全培养基。准备一个未加入任何化合物的单独细胞孔板。然后，在以下时间点，在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行培养。1、2、3、4、6、16和24小时。在0小时，对未经处理的孔板进行采样。在所需时间点进行培养后，用1.0mL DPBS洗涤细胞两次。向经EIDD-2801处理的每个孔中加入500μL 70％乙腈/30％水(已加入内部标准品)，从而提取细胞。每孔使用500μL 70％乙腈/30％水，对未经处理的空白孔板进行提取。用移液器上下移取样本几次。将样本转移到贴标微量离心管中。在4℃下以16000×g的离心力将样本离心10分钟。将300μL上清液转移到贴标HPLC瓶中，通过LC/MS/MS分析样本。结果如表11所示。
表11：
示例33：Huh-7细胞中EIDD-2801细胞摄取和代谢的评价方法
向四个24孔板接种Huh-7细胞，接种密度为每孔0.35×106/mL个活细胞。在37℃/5％CO2的条件下对孔板进行过夜培养，使细胞附着其上。在100％二甲亚砜中制备40mMEIDD-2801储备溶液。用移液器将12.5μL EIDD-2801移取到培养基中，使用40mM溶液，在25mL达尔伯克改良伊格尔完全培养基中制备20μM EIDD-2801溶液。对于经化合物处理的孔板，抽吸培养基，向适当的孔中加入包含1.0mL 20μM EIDD-2801溶液的达尔伯克改良伊格尔完全培养基。未向一个单独的细胞孔板中加入任何化合物，对其进行抽吸，并用不含化合物的培养基替换。在以下时间点，在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行培养。1、2、3、4、6、16和24小时。未经处理的孔板为0小时样本。在所需时间点进行培养后，用1.0mL DPBS洗涤细胞两次。向经EIDD-2801处理的每个孔中加入500μL 70％乙腈/30％水(已加入内部标准品)，从而提取细胞。每孔使用500μL 70％乙腈/30％水(不含内部标准品)，对未经处理的空白孔板进行提取。用移液器上下移取样本几次。将样本转移到贴标微量离心管中。在4℃下以16000×g的离心力将样本离心10分钟。将350μL上清液转移到贴标5mL瓶中，或者，如果样本未完全干燥，则将其放在贴标HPLC瓶中。通过LC-MS/MS分析样本。结果如表12所示。
表12：
示例34：HepG2细胞中EIDD-2801细胞摄取和代谢的评价方法
向三个24孔板接种原代Vero细胞，接种密度为每孔0.350×106/mL个活细胞。在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行过夜培养，使细胞附着其上。在100％二甲亚砜中制备40mMEIDD-2801储备溶液。使用40mM溶液，在25mL RPMI完全培养基中制备20μM EIDD-2801溶液。对于经化合物处理的孔板，抽出培养基，向适当的孔中加入包含1.0mL 20μMEIDD-2801的RPMI完全培养基。准备一个未加入任何化合物的单独细胞孔板。然后，在以下时间点，在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行培养。1、2、3、4、6、16和24小时。在0小时，对未经处理的孔板进行采样。在所需时间点进行培养后，用1.0mL DPBS洗涤细胞两次。向经EIDD-2801处理的每个孔中加入500μL 70％乙腈/30％水(已加入内部标准品)，从而提取细胞。每孔使用500μL 70％乙腈/30％水，对未经处理的空白孔板进行提取。用移液器上下移取样本几次。将样本转移到贴标微量离心管中。在4℃下以16000×g的离心力将样本离心10分钟。将300μL上清液转移到贴标HPLC瓶中，通过LC/MS/MS分析样本。结果如表13所示。
表13：
示例35：CEM细胞中EIDD-2801细胞摄取和代谢的评价方法
向三个24孔板接种原代Vero细胞，接种密度为每孔2×106/mL个活细胞。在37℃/5％CO2的条件下对孔板进行过夜培养，使细胞附着其上。在100％二甲亚砜中制备40mMEIDD-2801储备溶液。使用40mM溶液，在25mL RPMI完全培养基中制备40μM EIDD-2801溶液。对于经化合物处理的孔板，抽出培养基，向适当的孔中加入包含1.0mL 40μMEIDD-2801的RPMI完全培养基。准备一个未加入任何化合物的单独细胞孔板。然后，在以下时间点，在37℃/5％ CO2的条件下对孔板进行培养。1、2、3、4、6、16和24小时。在0小时，对未经处理的孔板进行采样。在所需时间点进行培养后，用1.0mL DPBS洗涤细胞两次。向经EIDD-2801处理的每个孔中加入500μL 70％乙腈/30％水(已加入内部标准品)，从而提取细胞。每孔使用500μL 70％乙腈/30％水，对未经处理的空白孔板进行提取。用移液器上下移取样本几次。将样本转移到贴标微量离心管中。在4℃下以16000×g的离心力将样本离心10分钟。将300μL上清液转移到贴标HPLC瓶中，通过LC/MS/MS分析样本。结果如表14所示。
表14：
示例36：EIDD-1931COVID-19(SARS-2)活性
根据示例18中所使用的相同方案来检测EIDD-1931对SARS-CoV2的活性。结果如表15所示。
表15：
示例37：第I阶段人类数据
在健康志愿者中进行了首次人体1期随机双盲安慰剂对照研究，其中，对单剂量和多剂量EIDD-2801进行了评估，还对食物对药代动力学的影响进行了评估。参见Painter,W.等人，“新型广谱口服抗病毒化合物Molnupiravir的人体安全性、耐受性和药代动力学以及对SARS-CoV-2的活性”，MedRxiv，2020年12月14日https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20235747，所述参考文献通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分
在所述研究的单次和多次递增剂量部分中，按3:1的比率向合格受试者随机施用EIDD-2801或安慰剂。每个队列包括8名受试者，在单次递增剂量部分中，单次口服50-1600mg，在多次递增剂量部分中，每次口服50-800mg，每日两次(BID)，持续5.5天。在完成给药后14天，对受试者进行随访，以进行安全性、耐受性和药代动力学评估。按1:1的比率让食物影响评估中的受试者随机口服200mg EIDD-2801(进食状态下)，然后口服200mg EIDD-2801(禁食状态下)，反之亦然，在两次给药之间设置14天的洗脱期。在单次递增剂量≤800mg时，使用口服液剂，除此之外，在所述研究的所有部分中均使用胶囊剂。
64名受试者单次口服50-1600mg EIDD-2801或安慰剂；55名受试者每次口服50-800mg EIDD-2801或安慰剂(在5.5天内，BID)；10名受试者单次口服200mg EIDD-2801(进食状态下)，然后单次口服200mg EIDD-2801(禁食状态下)，在两次给药之间设置14天的洗脱期，反之亦然。此外，1名受试者在多次递增剂量部分中口服800mg EIDD-2801(BID)，持续3天，但是，在第4天，研究人员让受试者停止服用药物。所有受试者均完成方案指定的研究程序和评估。
受试者年龄在19到60岁之间，平均体质指数为24.4-25.4kg/m2。大多数受试者均为男性白种人。在各队列中，食物影响评估队列、50mg EIDD-2801单剂量队列和100mgEIDD-2801多剂量队列中的平均年龄较大，除年龄之外，受试者的人口统计学数据无其他明显差异。
使用2014年3月的微生物学和传染病科(DMID)毒性分级，对不良事件进行分级。
单次递增剂量。总体而言，37.5％的受试者均报告发生不良事件(表16)。不存在明显的剂量相关趋势，在安慰剂给药后(43.8％)报告不良事件的受试者比例高于在EIDD-2801给药后(35.4％)报告不良事件的受试者比例。在EIDD-2801给药后，仅报告1例中度不良事件(头痛；2级)，发生在400mg剂量水平时。1名受试者还报告在安慰剂给药后发生中度不良事件(恶心和头痛；2级)。未报告任何重度(3级)不良事件。最常报告的不良事件为头痛，18.8％的安慰剂给药受试者以及12.5％的EIDD-2801给药受试者均报告此不良事件。
多次递增剂量。总体而言，44.6％的受试者均报告发生不良事件(表17)。不存在明显的剂量相关趋势，在安慰剂给药后(50.0％)报告不良事件的受试者比例高于在EIDD-2801给药后(42.9％)报告不良事件的受试者比例。1名受试者报告发生中度(2级)事件(口咽痛、四肢疼痛和流感样疾病)，除此之外，就严重程度而言，所有不良事件均属于轻度(1级)不良事件。最常报告的不良事件为腹泻，7.1％的EIDD-2801给药受试者以及7.1％的安慰剂给药受试者均报告此不良事件。由于在多次800mg EIDD-2801给药(BID)后发生不良事件(轻度躯干斑丘疹性痒疹)，1名受试者在第4天停止研究药物给药，研究人员认为此不良事件与研究药物有关。停药后，对受试者施用有效的局部类固醇治疗和抗组胺药，瘙痒和皮疹在18天内均消退。
食物影响评估。食物影响评估中的3名受试者各报告一例不良事件，就严重程度而言，所有不良事件均属于轻度(1级)不良事件。
表16：
缩略语：n＝发生不良事件的受试者数量；nE＝不良事件数量；N＝受试者数量。
*静脉插管部位疼痛
表17：
缩略语：BID＝每日两次；n＝发生不良事件的受试者数量；nE＝不良事件数量；N＝受试者数量。
在本研究中，未报告严重不良事件，在较高EIDD-2801剂量时，也没有不良事件频率或严重程度增加的趋势。
在临床实验室、生命体征和心电图数据中，没有具有临床意义的发现或剂量相关趋势。在一项试验用新药研究(狗，最敏感的物种)中，剂量限制性毒性为骨髓毒性，包括血小板计数可逆减少；但是，在本研究中，血液参数并未发生具有临床意义的变化。
由于超过根据季节性和大流行性流感动物模型缩放预计有效的血浆接触量，在达到最大耐受剂量前，停止剂量递增。
药代动力学
单次递增剂量。在给药600和800mg后0.25小时的时间点，分别可对5名和4名受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量，在给药800mg后0.5小时的时间点，可对所有受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量，除此之外，在剂量不超过800mg时，EIDD-2801浓度通常不可定量。在剂量为1200和1600mg时，在给药后0.25小时到1.5小时之间的一个或多个时间点，可对所有受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量。在剂量≤400mg时，不可计算EIDD-2801的药代动力学参数；但是，在剂量≥600mg时，最大可观察浓度(Cmax)、Cmax时间(tmax)和最后一个可定量浓度的时间均可计算。在600-1600mg EIDD-2801给药后，平均Cmax值达13.2ng/mL，tmax中值为0.25-0.75小时。应注意，EIDD-2801浓度仅占EIDD-1931浓度的0.2％左右，EIDD-2801的tmax出现在600mg剂量水平的第一个采样时间点，因此，可能低估了Cmax。在剂量≥800mg时，在尿液中检测到微量的EIDD-2801(占剂量的0.002％)。
在以不超过800mg的剂量口服EIDD-2801后，EIDD-1931快速出现在血浆中，在所有剂量队列中，tmax中值出现在给药后1.00小时，在此时间后，血药浓度以基本上单相的方式降低，几何平均末端消去半衰期(t1/2)为给药后0.910-1.29小时(表18和图16-18)。但是，在剂量为1200和1600mg时，tmax中值延迟，tmax中值分别出现在1.75小时和1.50小时。在剂量为1200和1600mg时，血药浓度可定量，并出现第二缓慢消除期，其中，分别在时间值为1.81小时和4.59小时时，平均t1/2较长。
表18：
除存在中值(最小值-最大值)的tmax之外，存在几何平均值(变异系数百分比)。
缩略语：Ae0-24＝给药后0-24小时尿液中所施剂量的回收量；AUCinf＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0外推到无穷大)；AUClast＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0到最后一次可测量非零浓度)；Cmax＝最大可观察浓度；
Fe0-24＝给药后0-24小时尿液中所施剂量的回收百分比；N＝受试者数量；t1/2＝明显末端消除半衰期；tmax＝最大可观察浓度的时间。
血药浓度-时间曲线通常具有明确的定义，经推算，在所有受试者中，血药浓度-时间曲线下面积(从时间0外推到无穷大)(AUCinf)的百分比<10％。当使用幂模型(ln[参数]＝截距+斜率×ln[剂量]+随机误差)进行评估时，平均Cmax以剂量成比例的方式增加，90％置信区间包含一。同样，平均AUCinf也以剂量成比例的方式增加；但是，90％置信区间的下界略高于一(表19)。
表19：
给药后0-24小时随尿液排出的EIDD-1931量(Ae0-24)随剂量超比例增加，表观清除率(CLR)同样呈增加趋势。0.820％(50mg剂量水平)-6.70％(1600mg剂量水平)的剂量以EIDD-1931的形式随尿液排出，大多数通常在给药后前4小时排出。
多次递增剂量。在剂量≤400mg BID时，EIDD-2801浓度通常不可定量，并且不可计算药代动力学参数。在第1天给药后0.5小时或1小时，可对4名受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量，或在第6天(600mg BID剂量水平)给药后0.5小时，可对3名受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量。在剂量水平为800mg时，除1名受试者之外，在第1天和第6天给药后0.5小时可对其他所有受试者体内的EIDD-2801浓度进行定量，但是，在任何时间点，与单次递增剂量均不一致。
在口服EIDD-2801后，EIDD-1931快速出现在血浆中，在所有剂量队列中，中值tmax均为第1天和第6天给药后1.00-1.75小时(表20和图17)。对于所有剂量水平，在第1天，血药浓度以基本上单相的方式降低，平均t1/2为0.918-1.18小时。同样，在剂量水平≤200mg BID时，在第6天，受试者的血药浓度以基本上单相的方式降低，在剂量水平为300和400mg BID时，大多数受试者的血药浓度以基本上单相的方式降低。相比之下，对于剂量水平为300和400mg的1名受试者以及600和800mg BID的所有受试者，在第6天出现第二缓慢消除期，因为在剂量≥200mg时，随着剂量的增加，平均t1/2也增加。应注意，在剂量水平为600mg BID时，由于缺少明确定义的末端消除期，大多数受试者的t1/2评估受到干扰。在剂量水平为800mgBID时，平均t1/2为7.08小时。
表20：
*N＝5；
「N＝4。
缩略语：Ae0-12＝给药后0-12小时尿液中所施剂量的回收量；AUCτ＝给药间隔期间的血药浓度-时间曲线下面积；AUCinf＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0外推到无穷大)；AUClast＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0到最后一次可测量非零浓度)；Cmax＝最大可观察浓度；Fe0-12＝给药后0-12小时尿液中所施剂量的回收百分比；MR＝代谢物比；N＝受试者数量；NC＝未计算；RA＝积累比；t1/2＝明显末端消除半衰期；tmax＝最大可观察浓度的时间。
没有积累迹象，根据给药间隔期间的血药浓度-时间曲线下面积(AUCτ)和Cmax，在所有剂量水平下，几何平均积累比分别为0.938-1.16以及0.843-1.10。
在第1天，使用幂模型进行评估时，平均Cmax和AUCinf以近似剂量成比例的方式增加。但是，Cmax的90％置信区间上界略低于一，AUCinf的90％置信区间下界略高于一(表21)。在第6天，平均Cmax以剂量成比例的方式增加，90％置信区间包含一。同样，平均AUCτ也以剂量成比例的方式增加；但是，90％置信区间的下界略高于一(表21)。
表21：
多剂量队列(胶囊剂给药)第1天的AUCinf与相应单剂量队列(溶液剂给药)第1天的AUCinf类似，几何平均比值为0.91-1.09。在胶囊剂给药后，几何平均Cmax略低，几何平均比值为0.76-1.00，剂量越高，此比值越小。中值tmax出现在胶囊剂给药后0.75小时，在剂量≥600mg BID时差异最大。因此，溶液剂和胶囊剂的吸收程度似乎相似，但胶囊的吸收率似乎略低。但是，本研究不是交叉研究，因此应谨慎解释这些数据。
在第1天和第6天，0.854％-3.61％的剂量以EIDD-1931的形式随尿液排出，与单剂量类似，大多数在给药后前4小时排出(表19)。在剂量≤200mg BID时，给药间隔期间尿液中所施剂量的回收百分比(Fe0-τ)或(CLR)没有一致的剂量相关趋势。但是，在剂量>200mg BID时，Fe0-τ和CLR随剂量呈增加趋势，在剂量增加到4倍(从200-800mg BID)时，给药间隔期间尿液中所施剂量的回收量(Ae0-τ)增加到16倍(第1天)和11倍(第6天)。
食物影响。EIDD-2801浓度通常不可定量，并且不可计算药代动力学参数。在给药后0.25小时，可对禁食状态下的2名受试者体内的EIDD-1931浓度进行定量，但不可对进食状态下的任何受试者体内的EIDD-1931浓度进行定量。进食状态下的第一个可定量浓度在给药后0.5小时到1.5小时之间。
在进食状态下进行200mg EIDD-2801给药后，EIDD-1931的tmax出现较晚，中值为给药后3.00小时与给药后1.00小时(表22和图18)。一般而言，Cmax较低，因此进食状态下的吸收较慢，tmax较晚；但是，1名受试者在两种治疗中出现相似的情况。进食状态下的平均Cmax约比禁食状态下的平均Cmax约低36％，但进食状态和禁食状态下的接触量(通过AUCinf评估)相似，这表明吸收程度也相似。在Cmax后，EIDD-1931浓度在进食状态和禁食状态下均以基本上单相的方式降低，并且仍可定量，直至给药后9-15小时(进食状态下)以及6-9小时(禁食状态下)。进食治疗和禁食治疗的平均t1/2相似，数值分别为1.09小时和0.977小时。尿药代动力学参数与单次递增剂量时所报告的参数类似。
表22：
除存在中值(最小值-最大值)的tmax之外，存在几何平均值(变异系数百分比)。
缩略语：Ae0-24＝给药后0-24小时尿液中所施剂量的回收量；AUCinf＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0外推到无穷大)；AUClast＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0到最后一次可测量非零浓度)；Cmax＝最大可观察浓度；Fe0-24＝给药后0-24小时尿液中所施剂量的回收百分比；FEAUCinf＝血药浓度-时间曲线下面积(从时间0外推到无穷大)比值(进食:禁食)；FECmax＝最大可观察浓度比值(进食:禁食)；t1/2＝明显末端消除半衰期；tmax＝最大可观察浓度的时间。
迫切需要一种对抗具有大流行潜力的冠状病毒的抗病毒药，此类药物通常很安全，耐受性良好，并且可在门诊中轻松给药。EIDD-2801采用口服给药途径，因此适合且便于门诊给药。
对于本领域的技术人员，显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可在本发明中进行各种修改和变更。根据说明书以及本文所公开的发明实践，本发明的其他实施例对于本领域的技术人员显而易见。本说明书和示例仅用作示例，本发明的真实范围和精神如以下权利要求所述。
Claims (77)
1.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XXI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
R1为H、
式中，R6为烷基或碳环基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物具有以下结构：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物具有以下结构：
4.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
5.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
6.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
7.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
8.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式I的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，R1、R2、R3和R5独立选自H、
Y1为O或S；
Y3为OH或BH3 -M+，式中，M为Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4N；
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成环；以及
R8和R9可与其所附着的α碳形成环。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，R1为氢、
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
16.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
17.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，其中，所述化合物是具有化学式II的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Y为N或CR’；
Z为N或CR”；
R’为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R’可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，R’为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
20.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式III的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
Z为N或CR”；
R”为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、杂碳环基、环烷基、杂环基或羰基，其中，R”可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，R”为甲基、氟、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫甲基、羧酸、甲酰基、乙烯基或乙炔基。
22.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式IV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
X为CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2或CD2；
R1、R2、R3和R5独立选自H，或与其所附着的氧形成可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
23.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式V的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1、-O-R2、-O-R3和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
24.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式VI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1、-O-R2和-O-R3独立选自：可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述化合物具有化学式VIa-f，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
或其互变异构体、其药用盐或生理盐。
27.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式VII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1、-O-R2和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R2和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
28.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式VIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1、-O-R3和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
29.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式IX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2、-O-R3和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2、R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
30.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式X的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
31.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R3独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
32.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R1和-O-R2独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R1和R2可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
33.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XIII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
34.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XIV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2和-O-R3独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2和R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
35.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XV的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R3和-O-R5独立选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R3和R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
36.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XVI的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R2选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R2可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
37.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XVII的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R3选自：可选取代酯、可选取代支化酯、可选取代碳酸酯、可选取代氨基甲酸酯、可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R3可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
38.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有化学式XIX的化合物，
或其互变异构体、其药用盐或生理盐，其中，
-O-R5选自：可选取代硫酯、可选取代支化硫酯、可选取代硫代碳酸酯、亚氧硫基硫代碳酸酯、可选取代亚氧硫基硫代碳酸酯、2-羟基丙酸酯、可选取代2-羟基丙酸酯、可选取代S-硫代碳酸酯、可选取代二硫代碳酸酯、可选取代硫代氨基甲酸酯、可选取代氧甲氧基羰基、氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代羰基、可选取代氧甲基羰基、可选取代氧甲基硫代羰基、氧甲氧基硫代碳酸酯、可选取代氧甲氧基硫代碳酸酯、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯、氧甲氧基氨基酯、N-取代L-氨基酸酯、N,N-双取代L-氨基酸酯、N-取代D-氨基酸酯、N,N-双取代D-氨基酸酯、可选取代亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、亚硫酸盐、硫酸盐、磺酰胺、可选取代亚胺酸酯、可选取代肼酸盐、可选取代肟基、可选取代酰亚胺基、可选取代亚胺基、可选取代缩醛胺、可选取代半缩醛胺、可选取代缩醛、可选取代半缩醛、可选取代碳酰亚胺酯、可选取代硫代碳酰亚胺酯、可选取代碳酰亚胺基、可选取代氨基亚胺酸酯、可选取代氨基甲脒基、可选取代硫缩醛、可选取代S-酰基-2-硫代乙基、(酰氧基苄基)醚、(酰氧基苄基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、可选取代双-(酰氧基苄基)酯、可选取代(酰氧基苄基)酯或BAB酯，其中，R5可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，R5选自：
R6为氢、C2-C7正烷基、可选取代C8正烷基、C9-C22正烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C9环烷基、C11-C22环烷基、可选取代C10环烷基、环烷氧基、-O(C1-C6正烷基)、-O(可选取代C7正烷基)、-O(C8-C21正烷基)、-O(支化烷基)、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、-N(C2-C21正烷基)2、-N(可选取代C1烷基)2、-NH(可选取代C1烷基)、-NH(C2-C6正烷基)、-NH(可选取代C7正烷基)、-NH(C8-C15正烷基)、-NH(可选取代C16正烷基)、-NH(C17正烷基)、-NH(可选取代C18正烷基)、-NH(C19-C21正烷基)、-NH(支化烷基)、-N(支化烷基)2、碳环氨基、杂碳环氨基、可选取代芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成环；以及
R8和R9可与其所附着的α碳形成环。
40.根据权利要求8、11、12、17-23或26-38中任一项所述的药物组合物，其中，R1、R2、R3和R5独立选自H、
附带条件是R1、R2、R3和R5并非都是H；
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成环；
R8和R9可与其所附着的α碳形成环；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
41.根据权利要求24或25所述的药物组合物，其中，R1、R2和R3独立选自：
R6为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、可选取代苯基、可选取代芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、氰基或脂质，其中，R6可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R7可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R8为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R8可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或或羰基，其中，R9可选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R7、R8和R9可与其所附着的α碳以及附着在α碳上的氨基形成环；
R8和R9可与其所附着的α碳形成环；
R10为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基，其中，R10可选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为氢、氘、羟基、叠氮基、硫醇、氨基、氰基、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷氧基、碳环氧基、杂碳环氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、环烯氧基、烷氨基、(烷基)2氨基、碳环氨基、杂碳环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环氨基、环烷氨基、环烯氨基、烷硫基、碳环硫基、杂碳环硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、联烯基、亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰基、脂质、硝基或羰基；以及
脂质为C11-C22高级烷基、C11-C22高级烷氧基、聚乙二醇、被烷基取代的芳基或本文所述的脂质。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的药物组合物，进一步包含抛射剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中，所述抛射剂为压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氟代烷烃(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。
44.一种包含权利要求1-41中任一项所述药物组合物的压力容器。
45.根据权利要求44所述的容器，所述容器为手动泵式喷雾器、吸入器、定量吸入器、干粉吸入器、雾化器、振动网孔雾化器、射流式雾化器或超声波雾化器。
46.一种治疗或预防2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-43中任一项所述组合物。
47.一种治疗有需要患者2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
48.一种治疗有需要患者2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
49.一种治疗或预防2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
50.一种治疗或预防患者2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括向有需要的患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
51.一种治疗有需要患者COVID-19的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
52.一种治疗有需要患者COVID-19的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
53.一种预防有需要患者2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
54.一种预防有需要患者2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
55.一种预防有需要患者感染COVID-19的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
56.一种预防有需要患者COVID-19的方法，包括向患者施用有效量的化合物(具有以下结构)：
57.根据权利要求1-43中任一项所述的药物组合物，进一步包含一种或多种抗病毒剂。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗病毒剂选自：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比多尔、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉匹韦、BCX4430/加利西韦、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达卡他韦、地瑞那韦、达萨布韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、法匹拉韦、福米韦森、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、GS-5734/瑞德西韦、伊巴他滨、伊莫诺韦、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、雷迪帕韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、NITD008、奥比他韦、奥司他韦、帕利瑞韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普拉康纳利、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、西咪匹韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦Exalidex、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉咪定、扎西他滨、扎那米韦和齐多夫定及其组合。
59.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
60.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：
61.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
62.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：
63.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
64.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：
65.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
66.一种治疗COVID-19的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：
67.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
68.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
69.一种治疗COVID-19的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
70.一种治疗COVID-19的方法，包括施用有效量的化合物(具有以下结构)：
71.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
72.一种治疗2019nCoV/SARS-CoV-2感染的药物组合物，包含可药用赋形剂和具有以下结构的化合物：
73.一种治疗或预防由2019-nCoV/SARS-CoV-2引起的感染的方法，包括向有需要的宿主施用有效量的权利要求57-65或71-72中任一项所述化合物或组合物。
74.一种治疗或预防由2019-nCoV/SARS-CoV-2感染引起的感染的方法，包括向有需要的宿主施用有效量的化合物
75.一种治疗或预防由2019-nCoV/SARS-CoV-2引起的感染的方法，包括向有需要的宿主施用有效量的化合物
76.一种治疗患者CNS病毒感染的方法，包括向CNS病毒感染患者施用有效量的权利要求1-43、57-65或71-72中任一项所述组合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，所述CNS病毒感染为2019-nCoV/SARS-CoV-2。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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