JP2014532765A - 炎症性疾患を処置する方法およびそのために有用な薬学的組み合わせ物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの化合物および任意選択の共治療(例えば、化学療法剤、DMARD、またはこれらの任意の組み合わせ)を投与する工程を包含する、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。本発明はまた、式Iの化合物を含む薬学的組成物、式Iの化合物を含む薬学的組成物を製造する方法、および固体形態の式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与する方法を提供する。
Description
関連出願への相互参照
本PCT出願は、2011年11月7日に出願された米国特許出願第61/556,666号;2012年2月3日に出願された米国特許出願第61/594,818号;および2012年4月20日に出願された米国特許出願第61/636,024号の利益を請求し、これらの出願の各々は、全体が参照によって本開示に援用される。
本PCT出願は、2011年11月7日に出願された米国特許出願第61/556,666号;2012年2月3日に出願された米国特許出願第61/594,818号;および2012年4月20日に出願された米国特許出願第61/636,024号の利益を請求し、これらの出願の各々は、全体が参照によって本開示に援用される。
発明の分野
本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物および化学療法剤(例えば、メトトレキサート)の組み合わせを用いて、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または状態を処置するための薬学的組成物および方法に関する。
本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物および化学療法剤(例えば、メトトレキサート)の組み合わせを用いて、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または状態を処置するための薬学的組成物および方法に関する。
発明の背景
Janusキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において決定的な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流の基質には転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(STAT)タンパク質が挙げられる。JAK/STATシグナル伝達は、SLE、RA、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、UC、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症などの多くの異常な免疫応答の媒介に関与するとされてきた。さらに、JAKキナーゼは、これらの疾患のための確立された治療標的を表す。例えば、JAKキナーゼは、SLE、RA、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、UC、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症を処置するための確立された治療標的である。Stump K.L.,et al.,Arthritis Res.Ther.(2011)13:R68;Fridman J.S.,et al.,J.Immunol.(2010)184:5298−5307;West K.,Curr.Op.Investig.Drugs(2009)10:491−504;Kremer J.M.et al.,Arthritis Rheumatism(2009)60(7):1895−1905;Xiong,W.et al.,Ther Adv Musculoskelet Dis.(2011)3(5):255−266;Panes,J.et al.19th Ann.Eur.Gastroenterology Week(Oct 22−26,2011)Stockholm,SE,P1456;およびDrugs in R & D“Tofacitinib”(2010)10(4):271−84。
Janusキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において決定的な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流の基質には転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(STAT)タンパク質が挙げられる。JAK/STATシグナル伝達は、SLE、RA、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、UC、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症などの多くの異常な免疫応答の媒介に関与するとされてきた。さらに、JAKキナーゼは、これらの疾患のための確立された治療標的を表す。例えば、JAKキナーゼは、SLE、RA、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、UC、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症を処置するための確立された治療標的である。Stump K.L.,et al.,Arthritis Res.Ther.(2011)13:R68;Fridman J.S.,et al.,J.Immunol.(2010)184:5298−5307;West K.,Curr.Op.Investig.Drugs(2009)10:491−504;Kremer J.M.et al.,Arthritis Rheumatism(2009)60(7):1895−1905;Xiong,W.et al.,Ther Adv Musculoskelet Dis.(2011)3(5):255−266;Panes,J.et al.19th Ann.Eur.Gastroenterology Week(Oct 22−26,2011)Stockholm,SE,P1456;およびDrugs in R & D“Tofacitinib”(2010)10(4):271−84。
キナーゼ阻害剤、特にJAKファミリーキナーゼの阻害剤として記載される化合物は、国際公開第2005/095400号および国際公開第2007/084557号に開示されている。これらの刊行物において、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体もまた開示されている。しかし、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、SLE、RA、またはこれらの任意の組み合わせなどの異常な免疫応答に罹患している患者を処置するために有用な安定で生物学的に利用可能な薬学的組成物、およびこれを投与する方法についての必要性が依然として存在する。
Stump K.L.,et al.,Arthritis Res.Ther.(2011)13:R68
Fridman J.S.,et al.,J.Immunol.(2010)184:5298−5307
West K.,Curr.Op.Investig.Drugs(2009)10:491−504
Kremer J.M.et al.,Arthritis Rheumatism(2009)60(7):1895−1905
Xiong,W.et al.,Ther Adv Musculoskelet Dis.(2011)3(5):255−266
Panes,J.et al.19th Ann.Eur.Gastroenterology Week(Oct 22−26,2011)Stockholm,SE,P1456
Drugs in R & D"Tofacitinib"(2010)10(4):271−84。
発明の要旨
一般的に、本発明は、式Iの化合物、または式Iの化合物および化学療法剤(例えば、メトトレキサート)の組み合わせを用いて、SLE、RA、脊椎関節症、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための薬学的組成物および方法に関する。
一般的に、本発明は、式Iの化合物、または式Iの化合物および化学療法剤(例えば、メトトレキサート)の組み合わせを用いて、SLE、RA、脊椎関節症、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための薬学的組成物および方法に関する。
本発明の1つの局面は、化学療法剤および式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族でかつ;および
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族でかつ;および
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン(Imuran))、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン(Cytoxan))、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。そして、いくつかの例において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
他の実施形態において、患者には1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
他の実施形態において、患者には1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々はメチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
そして、他の実施形態において、式Iの化合物は、以下に提供される表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、1日あたり少なくとも1回(例えば、1日あたり1〜4回)投与される。他の実施形態において、式Iの化合物は1日あたり少なくとも2回投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物は患者に経口投与される。
ある実施形態において、少なくとも約25mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。ある実施形態において、少なくとも約50mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。ある実施形態において、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。例えば、少なくとも約150mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。他の例において、少なくとも約200mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
他の実施形態において、少なくとも約25mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。他の実施形態において、少なくとも約50mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。他の実施形態において、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。
本発明の別の局面は、式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、末梢脊椎関節症(spondyloathropathy)、軸性脊椎関節症(spondyloathropathy)、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態は、1種または複数種のDMARD(例えば、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせ)を患者に投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態は、化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する。そして、ある例において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
ある実施形態において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
ある実施形態において、患者には1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、1日あたり少なくとも1回(例えば、1日あたり1〜4回)投与される。例えば、式Iの化合物は1日あたり少なくとも2回投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、投与の必要がある患者に経口投与される。
ある実施形態において、少なくとも約50mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、少なくとも約75mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、少なくとも約150mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、少なくとも約200mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。
本発明の別の局面は、化学療法剤および式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
ある実施形態において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
ある実施形態において、患者には1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、いくつかのこれらの実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
ある実施形態において、錠剤は、1日あたり少なくとも1回(例えば、1日あたり1〜4回)投与される。
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約10mg(例えば、約25mg〜約250mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、約15mg〜約100mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、1日あたり少なくとも2回投与される。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態において、各錠剤は、約5mg〜約100mgの式Iの化合物をさらに含む。
本発明の別の局面は、式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、
ここで:
少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり少なくとも1回(例えば、1日あたり1〜4回)、患者に投与される。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、
ここで:
少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり少なくとも1回(例えば、1日あたり1〜4回)、患者に投与される。
ある実施形態において、約100mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、約150mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、約200mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
ある実施形態において、約100mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
本発明の別の局面は、
a.式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む1種または複数種の賦形剤
を含む薬学的組成物を提供し、
ここで、式Iの化合物は、組成物の重量の約25wt%〜約60wt%の濃度を有し、1種または複数種の賦形剤の全体の濃度は、組成物の重量の約40wt%〜約75wt%である。
a.式I
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む1種または複数種の賦形剤
を含む薬学的組成物を提供し、
ここで、式Iの化合物は、組成物の重量の約25wt%〜約60wt%の濃度を有し、1種または複数種の賦形剤の全体の濃度は、組成物の重量の約40wt%〜約75wt%である。
ある実施形態において、X1はN、CH、またはCFである。
ある実施形態において、R”はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、薬学的組成物は希釈剤をさらに含み、そしてこの希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、希釈剤はラクトースを含み、そして組成物の重量の約10wt%以上の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに崩壊剤を含み、この崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、そして組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに湿潤剤を含み、この湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含み、そして組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに結合剤を含み、この結合剤には、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、結合剤は微結晶セルロースを含み、そして組成物の重量の少なくとも約1wt%の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに流動促進剤を含み、この流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素を含み、そして組成物の重量の約2wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに滑沢剤を含み、この滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含み、そして組成物の重量の約2wt%未満の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物は組成物の重量の約25wt%〜約35wt%の式Iの化合物をさらに含む。例えば、この組成物は、組成物の重量の約45wt%〜約55wt%の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含む。
以下の図面は例示のために提供され、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図しない。
詳細な説明
本発明は、式Iの化合物の投与を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。
本発明は、式Iの化合物の投与を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。
I.定義
本明細書で使用される場合、「活性な薬学的成分」または「API」という用語は、生物学的に活性な化合物をいう。例示的なAPIには、式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩などのプロテインキナーゼ阻害剤(例えば、JAK阻害剤)が含まれ、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
本明細書で使用される場合、「プロテインキナーゼ阻害剤」とは、1種または複数種のプロテインキナーゼの作用を遮断することによって特徴付けられる生物学的活性を示す化合物をいう。
本明細書で使用される場合、「脊椎関節症」とは、脊椎関節炎を含む脊柱の任意の関節疾患をいう。脊椎関節症の例には、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤または希釈剤、湿潤剤(例えば、界面活性剤)、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和させそして錠剤の分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび/またはデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高さを付与する賦形剤である。充填剤の例には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖類(例えば、マンニトール、スクロースなど)またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「湿潤剤」または「界面活性剤」は薬学的組成物に溶解性および/または湿潤性の増強を付与する賦形剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ステアリルフマル酸ナトリウム(SSF)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート(例えば、Tween(商標))、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、薬学的組成物に凝集力または引張強度(例えば、硬度)の増強を付与する賦形剤である。結合剤の例には、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ(corn)(トウモロコシ(maize))デンプン、微結晶セルロース、および変性セルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「流動促進剤」は、薬学的組成物に流動性の増強を付与する賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカおよび/またはタルクが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「着色剤」は、所望の色を薬学的組成物に付与する賦形剤である。着色剤の例には、FD&Cブルー#1アルミニウムレーキ、FD&Cブルー#2、他のFD&Cブルーカラー、二酸化チタン、酸化鉄などの市販の色素、および/またはこれらの組み合わせが挙げられる。他の着色剤には、FD&Cグリーン#3などの市販の色素が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「滑沢剤」は、錠剤にプレスされる薬学的組成物に加えられる賦形剤である。滑沢剤は、顆粒の錠剤への圧縮、およびダイプレス(die press)からの薬学的組成物の錠剤の放出を補助する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸(ステアリン)、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「フライアビリティー」とは、外部圧力にも関わらず、インタクトなままでありかつその形態を留める錠剤の特性をいう。フライアビリティーは、方程式1:
に提示される数学的表現を使用して定量化でき、ここで、W0はもともとの錠剤の重量、Wfは、フライアビレーターを通した後の錠剤の最終重量である。
フライアビリティーは、100回転で実験用錠剤を回転させる標準USP試験機器を使用して測定される。本発明のある錠剤は、約1%未満(例えば、約0.75%未満、約0.50%未満、または約0.30%未満)のフライアビリティーを有する。
本明細書で使用される場合、「DMARD」とは疾患修飾性抗リウマチ薬をいう。DMARDの例には、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
II.方法
本発明の1つの局面は、化学療法剤および式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。そして、ある例において、化学療法剤には、注射用製剤または経口製剤が含まれる。例えば、化学療法剤には、メトトレキサートの注射用製剤または経口製剤が含まれる。
他の実施形態において、患者には、1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤(例えば、メトトレキサート)が投与される。化学療法剤は、1ヶ月あたり1回、または1ヶ月あたり1回より多く(例えば、1ヶ月あたり2回、1ヶ月あたり3回、または1ヶ月あたり4回)投与されてもよい。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々はメチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は1日あたり少なくとも1回投与される(例えば、q.d.またはb.i.d.投与)。他の実施形態において、式Iの化合物は、1日あたり少なくとも2回投与される(例えば、b.i.d.投与)。
ある実施形態において、式Iの化合物は患者に経口投与される。
ある実施形態において、少なくとも約20mg(例えば、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg、少なくとも約75mg、または少なくとも約100mg)の式Iの化合物が1日あたり1回患者に投与される。例えば、少なくとも約150mgの式Iの化合物が1日あたり1回患者に投与される。他の例において、少なくとも約200mgの式Iの化合物が1日あたり1回患者に投与される。
他の実施形態において、少なくとも約20mg(例えば、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg、少なくとも約75mg、または少なくとも約100mg)の式Iの化合物が、1日あたり2回患者に投与される。
本発明の別の局面は、式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態は、1種または複数種のDMARD(例えば、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせ)を患者に投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態は、化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する。そして、ある例において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
ある実施形態において、化学療法剤(例えば、メトトレキサート)には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
ある実施形態において、患者には、1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、式Iの化合物は1日あたり少なくとも1回投与される。例えば、式Iの化合物は1日あたり少なくとも2回投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、投与の必要がある患者に経口投与される。
ある実施形態において、少なくとも約20mg(例えば、少なくとも約50mg、少なくとも約75mg、または少なくとも約100mg)の式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。例えば、少なくとも約150mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。他の例において、少なくとも約200mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
他の実施形態において、少なくとも約20mg(例えば、少なくとも約50mg、少なくとも約75mg、または少なくとも約100mg)の式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。
本発明の別の局面は、化学療法剤および式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
ある実施形態において、化学療法剤(例えば、メトトレキサート)には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
ある実施形態において、患者には1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤が投与される。
ある実施形態において、式Iの化合物について、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、これらのある実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
ある実施形態において、錠剤は、1日あたり少なくとも1回投与される(例えば、q.d.またはb.i.d.投与)。
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約10mg(例えば、少なくとも約15mg、少なくとも約20mg、少なくとも約25mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、1日あたり少なくとも2回投与される(例えば、b.i.d.投与)。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は以下を含む:
a.式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;ならびに
g.滑沢剤。
a.式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;ならびに
g.滑沢剤。
ある実施形態において、X1はN、CH、またはCFである。
ある実施形態において、R”はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R9は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択され、その各々は非置換である。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。例えば、R7は直鎖または分枝鎖の非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約20mg〜約250mg(例えば、約25mg〜約200mg、約50mg〜約175mg、または約75mg〜約150mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は約25mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は約50mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は約75mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は約100mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は約150mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約25mgの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約50mgの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約75mgの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約100mgの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約150mgの化合物を含む。
本発明の別の局面は、式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R3はHまたはClである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される。
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、これらのある実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
ある実施形態において、錠剤は1日あたり少なくとも1回投与される(例えば、q.d.またはb.i.d.投与)。
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約10mg(例えば、少なくとも約15mg、少なくとも約20mg、少なくとも約25mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は1日あたり少なくとも2回投与される(例えば、b.i.d.投与)。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する、例えば、ある実施形態は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む少なくとも1つの錠剤(table)を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する。
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、約20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む少なくとも1つの錠剤(table)を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は以下を含む:
a.式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;
g.滑沢剤。
a.式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;
g.滑沢剤。
ある実施形態において、X1はN、CH、またはCFである。
ある実施形態において、R”はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R9は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択され、これらの各々は非置換である。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。例えば、R7は直鎖または分枝鎖の非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、薬学的組成物は約25mgの式Iの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約50mgの式Iの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約75mgの式Iの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約100mgの式Iの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約150mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約25mgの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約50mgの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約75mgの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約100mgの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表1から選択される約150mgの化合物を含む。
本発明の別の局面は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を減少させる方法であって、式Iの化合物を含む薬学的組成物を毎日1回または毎日2回患者に投与する工程、および化学療法剤(例えば、メトトレキサート)を投与する工程を包含し、ここで、上記薬学的組成物は本明細書に記載されるとおりのものである、方法を提供する。
ある実施形態において、薬学的組成物は、JAK阻害剤API(例えば、式Iの化合物)および必要に応じて他の賦形剤(例えば、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ)を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は以下を含む:
a.上記に記載されるとおりの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.界面活性剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
a.上記に記載されるとおりの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.界面活性剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
他の実施形態において、薬学的組成物は、約25mgの式Iの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。
他の実施形態において、薬学的組成物は、約50mgの式Iの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。
他の実施形態において、本発明の薬学的組成物はまた1種または複数種の賦形剤、例えば、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料、例えば、以下に示されるもののいずれかも含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含むことができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示できる。なお他の実施形態において、薬学的組成物は錠剤へと作製することができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、ワックス処理でき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示できる。適切な着色剤およびインクは、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。適切な着色剤およびインクは任意の色であり得、水ベースまたは溶剤ベースである。ある実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示される。例えば、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、着色剤を含む約3wt%(例えば、約6wt%未満または約4wt%未満)のフィルムコーティングでコーティングできる。着色された錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。着色された錠剤は、黒色インク(例えば、Opacode(登録商標)WB、Colorcon,Inc.of West Point,PA.から市販されている)を使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度および/または量(mass)を示すテキストで表示できる。別の実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックス処理され、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示される。着色された錠剤は、開始時錠剤コア重量の約0.01% w/wの量の秤量したカルナバワックス粉末でワックス処理できる。ワックス処理した錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約5wt%〜約50wt%の式Iの化合物;約25wt%〜約50wt%の希釈剤;約1wt%〜約10wt%の崩壊剤;約2wt%〜約0.3wt%の湿潤剤(例えば、界面活性剤);約5wt%〜約50wt%の結合剤;約2wt%〜約0.05wt%の流動促進剤;および約2wt%〜約0.1wt%の滑沢剤を含む。または、薬学的組成物は、約35wt%〜約50wt%の式Iの化合物;約25wt%〜約50wt%の希釈剤;約1wt%〜約10wt%の崩壊剤;約2wt%〜約0.3wt%の湿潤剤(例えば、界面活性剤);約5wt%〜約50wt%の結合剤;約2wt%〜約0.05wt%の流動促進剤;および約2wt%〜約0.1wt%の滑沢剤を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約30wt%〜約50wt%の式Iの化合物;組成物の重量の約35wt%〜約55wt%の微結晶セルロース;組成物の重量の約35wt%〜約55wt%のラクトース;組成物の重量の約1wt%〜約5wt%のクロスカルメロースナトリウム;組成物の重量の約0.5wt%〜約1.5wt%のSLS;組成物の重量の約0.5wt%〜約1.5wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および組成物の重量の約0.5wt%〜約1.0wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。
または、本発明の薬学的組成物は、約20wt%の式Iの化合物、組成物の重量の約37wt%の微結晶セルロース、組成物の重量の約37wt%のラクトース、組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム、組成物の重量の約1wt%のSLS、組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素、および組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約10wt%の式Iの化合物;組成物の重量の約42wt%の微結晶セルロース;組成物の重量の約42wt%のラクトース;組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム;組成物の重量の約1wt%のSLS;組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤API(例えば、式Iの化合物)および他の賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ)を含む錠剤からなり、これらの各々は上記にまたは以下の実施例に記載されており、ここで、この錠剤は約5Kp以上の硬度を有する。1つの例において、薬学的組成物は、JAK阻害剤API(例えば、式Iの化合物)および他の賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ)を含む錠剤からなり、これらの各々は上記にまたは以下の実施例に記載されており、ここで、この錠剤は約5Kp以上(例えば、約5.5Kp以上、約6Kp以上、または約7Kp以上)の硬度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物は、式Iの化合物;希釈剤;崩壊剤;湿潤剤;結合剤;流動促進剤;および滑沢剤を含む。
ある実施形態において、希釈剤は、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせである。
ある実施形態において、希釈剤はラクトースであり、組成物の重量の約10wt%以上の濃度を有する。
ある実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせである。例えば、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、結合剤は、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、結合剤は微結晶セルロースであり、組成物の重量の約1wt%以上の濃度を有する。
ある実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組み合わせである。例えば、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、組成物の重量の2wt%以下の濃度を有する。
ある実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、組成物の重量の約2wt%未満の濃度を有する。
ある実施形態において、薬学的組成物は着色剤をさらに含む。
本発明の別の局面は、式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである。
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。ある例において、化学療法剤は、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、1日あたり1回、患者に投与される。例えば、約100mgの式Iの化合物は、1日あたり1回、患者に投与される。他の例において、約150mgの式Iの化合物は、1日あたり1回、患者に投与される。そして、ある例において、約200mgの式Iの化合物は、1日あたり1回、患者に投与される。
他の実施形態において、式Iの化合物は、1日あたり2回、患者に投与される。例えば、約100mgの式Iの化合物は、1日あたり2回、患者に投与される。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は表1から選択される化合物である。
本発明の別の局面は、式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、
ここで、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり少なくとも1回、患者に投与される。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、
ここで、少なくとも約100mgの式Iの化合物が、1日あたり少なくとも1回、患者に投与される。
ある実施形態において、約100mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
他の実施形態において、約150mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
他の実施形態において、約200mgの式Iの化合物が、1日あたり1回、患者に投与される。
そして、ある実施形態において、約100mgの式Iの化合物が、1日あたり2回、患者に投与される。
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。そして、ある実施形態において、化学療法剤は、メトトレキサート、アザチオプリン(例えば、イムラン)、シクロスポリン、シクロホスファミド(例えば、シトキサン)、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される化合物である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、経口錠剤の形態で患者に投与される。ある例において、錠剤は、50mgの式Iの化合物(例えば、以下に記載される錠剤1)を含む。100mgの式Iの化合物が投与される実施形態において、1日あたり1回(q.d.)または1日あたり2回(b.i.d.)のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、1日あたり1回または1日あたり2回、2つの50mg錠剤(例えば、2×錠剤1)の経口投与をさらに含んでもよい。150mgの式Iの化合物が投与される実施形態において、1日あたり1回(q.d.)または1日あたり2回(b.i.d.)のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、1日あたり1回または1日あたり2回、3つの50mg錠剤(例えば、3×錠剤1)の経口投与をさらに含んでもよい。そして、200mgの式Iの化合物が投与される実施形態において、1日あたり1回(q.d.)または1日あたり2回(b.i.d.)のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、1日あたり1回または1日あたり2回、4つの50mg錠剤(例えば、4×錠剤1)の経口投与をさらに含んでもよい。
III.薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法において有用である。
本発明の1つの局面は、式Iの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供し、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり;ならびに
1種または複数種の賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、式Iの化合物は組成物の重量の約25wt%〜約60wt%の濃度を有し、1種または複数種の賦形剤についての全体の濃度は、組成物の重量の約40wt%〜約75wt%である。
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり;ならびに
1種または複数種の賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、式Iの化合物は組成物の重量の約25wt%〜約60wt%の濃度を有し、1種または複数種の賦形剤についての全体の濃度は、組成物の重量の約40wt%〜約75wt%である。
ある実施形態において、X1はN、CH、またはCFである。
ある実施形態において、R”はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R2はHまたはFである。
ある実施形態において、R8は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R9は非置換C1−4脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換C1−4脂肪族である。
ある実施形態において、R8およびR9の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される。例えば、R8およびR9の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
ある実施形態において、R14はHまたはメチルである。
ある実施形態において、R7は非置換C1−3脂肪族である。例えば、R7は直鎖または分枝鎖の非置換C1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である。
ある実施形態において、R7は−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である。
ある実施形態において、式Iの化合物は、表1における化合物から選択される化合物である。
ある実施形態において、薬学的組成物は少なくとも約10mg(例えば、少なくとも約15mg、少なくとも約20mg、少なくとも約25mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、錠剤は、約5mg〜約150mg(例えば、約10mg〜約100mg、20mg〜約75mg、または約25mg〜約50mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約10mg〜約400mg(例えば、約120mg〜約380mg、約130mg〜約360mg、または約150mg〜約350mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約160mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約175mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約200mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約250mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約300mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約100mg〜約400mg(例えば、約120mg〜約380mg、約130mg〜約360mg、または約150mg〜約350mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約160mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約175mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約200mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約250mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約300mgの式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、または約300mgの表1から選択される化合物を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約25wt%〜約35wt%の式Iの化合物を含む。例えば、この組成物は、25wt%または30wt%の式Iの化合物を含む。
他の実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約45wt%〜約55wt%の式Iの化合物を含む。
そして、ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤またはカプセルを含む。例えば、薬学的組成物は錠剤を含む。
他の実施形態において、本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料などの1種または複数種の賦形剤も含む。
本発明のために適切な希釈剤は、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖類(例えば、マンニトール、スクロースなど)、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも1つの希釈剤を、組成物の重量の約10wt%以上(例えば、約20wt%以上、約25wt%以上、または約35wt%以上)の量で含む。例えば、薬学的組成物は、少なくとも1つの希釈剤を、組成物の重量の約30wt%〜約50wt%(例えば、約35wt%〜約45wt%)含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約40wt%〜約60wt%(例えば、約45wt%〜約55wt%)の少なくとも1つの希釈剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約20wt%以上(例えば、約25wt%以上、または約30wt%以上)のラクトースを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約20wt%〜約60wt%(例えば、約25wt%〜約55wt%または約27wt%〜約45wt%)のラクトースを含む。
本発明のために適切な崩壊剤は、薬学的組成物の分散を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約10wt%以下(例えば、約9wt%以下、約8.5wt%以下、約8wt%以下、または約7.5wt%以下)の量の崩壊剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約1wt%〜約10wt%(例えば、約1wt%〜約9wt%または約2wt%〜約8wt%)の崩壊剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約10wt%以下(例えば、約9wt%以下、約8wt%以下、または約7.5wt%以下)のクロスカルメロースナトリウムを含む。ある例において、薬学的組成物は組成物の重量の約0.1%〜約10wt%(例えば、約0.5wt%〜約7.5wt%または約1.5wt%〜約6wt%)の崩壊剤を含む。さらに他の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約0.5%〜約10wt%(例えば、約1.5wt%〜約7.5wt%または約2.5wt%〜約6wt%)の崩壊剤を含む。
本発明のために適切な湿潤剤(例えば、界面活性剤)は、薬学的組成物の溶解性を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ステアリルフマル酸ナトリウム(SSF)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート(例えば、Tween(商標))、これらの任意の組み合わせなどが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約10wt%以下(例えば、約5wt%以下、約2wt%以下、または約1.5wt%以下)の量の界面活性剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約10wt%〜約0.1wt%(例えば、約5wt%〜約0.2wt%または約2wt%〜約0.3wt%)の界面活性剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の10wt%以下(例えば、約5wt%以下、約2wt%以下、約1wt%以下、約0.8wt%以下、または約0.6wt%以下)のラウリル硫酸ナトリウムを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約10wt%〜約0.1wt%(例えば、約5wt%〜約0.2wt%または約2wt%〜約0.3wt%)のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本発明のために適切な結合剤は、薬学的組成物の錠剤強度を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な結合剤には、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ(トウモロコシ)デンプン、変性セルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース)、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約1wt%以上(例えば、約10wt%以上、約15wt%以上、約20wt%以上、または約25wt%以上)の量の結合剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約5wt%〜約50wt%(例えば、約10wt%〜約45wt%または約20wt%〜約45wt%)の結合剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約1wt%以上(例えば、約10wt%以上、約15wt%以上、約20wt%以上、または約22wt%以上)の微結晶セルロースを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約5wt%〜約50wt%(例えば、約10wt%〜約45wt%または約20wt%〜約45wt%)の微結晶セルロースを含む。
本発明のために適切な流動促進剤は、薬学的組成物の流動特性を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、硬さ、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組み合わせが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%以下(例えば、約1.75wt%以下、約1.25wt%以下、または約1.00wt%以下)の量の流動促進剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%〜約0.05wt%(例えば、約1.5wt%〜約0.07wt%または約1.0wt%〜約0.09wt%)の流動促進剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%以下(例えば、約1.75wt%以下、約1.25wt%以下、または約1.00wt%以下)のコロイド状二酸化ケイ素を含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%〜約0.05wt%(例えば、約1.5wt%〜約0.07wt%または約1.0wt%〜約0.09wt%)のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
本発明のために適切な滑沢剤は、ダイプレスから圧縮される薬学的組成物の圧縮および放出を改善し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸(ステアリン)、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。1つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%以下(例えば、約1.75wt%以下、約1.25wt%以下、または約1.00wt%以下)の滑沢剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の、約2wt%〜約0.10wt%(例えば、約1.5wt%〜約0.15wt%または約1.3wt%〜約0.30wt%)の滑沢剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%以下(例えば、約1.75wt%以下、約1.25wt%以下、または約1.00wt%以下)のステアリン酸マグネシウムを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約2wt%〜約0.10wt%(例えば、約1.5wt%〜約0.15wt%または約1.3wt%〜約0.30wt%)のステアリン酸マグネシウムを含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の視覚的魅力、味、および/またはにおいを増強するために、1種または複数種の着色剤、香料、および/または芳香剤を必要に応じて含むことができる。適切な着色料、香料、または芳香剤は、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。ある実施形態において、薬学的組成物は、着色剤、香料、および/または芳香剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約1wt%未満(例えば、約0.75wt%未満または約0.5wt%未満)の各々必要に応じて成分、すなわち、着色剤、香料、および/または芳香剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、約1wt%未満(例えば、約0.75wt%未満または約0.5wt%未満)の着色剤を含む。
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含むことができ、この錠剤は着色剤でコーティングでき、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで必要に応じて表示できる。なお他の実施形態において、薬学的組成物は錠剤へと作製することができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、ワックス処理でき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示できる。適切な着色剤およびインクは、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。適切な着色剤およびインクは任意の色であり得、水ベースまたは溶剤ベースである。ある実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示される。例えば、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、着色剤を含む約3wt%(例えば、約6wt%未満または約4wt%未満)のフィルムコーティングでコーティングできる。着色された錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。着色された錠剤は、黒色インク(例えば、Opacode(登録商標)WB、Colorcon,Inc.of West Point,PA.から市販されている)を使用して、ロゴならびに錠剤中の活性成分の強度および/または量を示すテキストで表示できる。別の実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックス処理され、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および/またはテキストで表示される。着色された錠剤は、開始時錠剤コア重量の約0.01% w/wの量の秤量したカルナバワックス粉末でワックス処理できる。ワックス処理した錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。
ある実施形態において、薬学的組成物は、約5Kp以上(例えば、約5.5Kp以上、約6Kp以上、または約7Kp以上)の硬度を有する錠剤からなる。
ある実施形態において、錠剤は、約30分のうちに、約50%以上の溶解を有する。
溶解は、900mLのDI水に溶解した0.6% ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約50〜75rpm、約37℃の温度で撹拌する、標準USPタイプII機器を用いて測定できることに留意のこと。単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。溶解はまた、900mLの50mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6.8)に溶解した0.7% ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約65rpm、約37℃の温度で撹拌する、標準USPタイプII機器を用いても測定できる。単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。溶解はまた、900mLの50mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6.8)に溶解した0.5% ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約65rpm、約37℃の温度で撹拌する、標準USPタイプII機器を用いても測定でき、ここで、単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。
本発明の別の局面は、約3wt%〜約22wt%の式Iの化合物;約35wt%〜約45wt%の希釈剤;約1wt%〜約5wt%の崩壊剤;約0.5wt%〜約2.5wt%の湿潤剤;約35wt%〜約45wt%の結合剤;約0.5wt%〜約2.5wt%の流動促進剤;および約0.25wt%〜約1.0wt%の滑沢剤を含む薬学的組成物提供する。
ある実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または懸濁液をさらに含む。例えば、薬学的組成物は錠剤を含む。ある例において、錠剤は約5Kp以上の硬度を有する(例えば、約6Kp以上)。
本発明の別の局面は、式Iの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供し、ここで、この錠剤は、約30分のうちに約50%以上の溶解を有する。
別の実施形態は、式Iの化合物;希釈剤;崩壊剤;界面活性剤;結合剤;流動促進剤;および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供する。
1つの実施形態は、以下を含む薬学的組成物を提供する:
a.組成物の重量の約20wt%の式Iの化合物;
b.組成物の重量の約37wt%の微結晶セルロース;
c.組成物の重量の約37wt%のラクトース;
d.組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム;
e.組成物の重量の約1wt%のSLS;
f.組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および
g.組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウム。
a.組成物の重量の約20wt%の式Iの化合物;
b.組成物の重量の約37wt%の微結晶セルロース;
c.組成物の重量の約37wt%のラクトース;
d.組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム;
e.組成物の重量の約1wt%のSLS;
f.組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および
g.組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウム。
別の実施形態は以下を含む薬学的組成物を提供する:
a.組成物の重量の約10wt%の式Iの化合物;
b.組成物の重量の約47wt%の微結晶セルロース;
c.組成物の重量の約47wt%のラクトース;
d.組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム;
e.組成物の重量の約1wt%のSLS;
f.組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および
g.組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウム。
a.組成物の重量の約10wt%の式Iの化合物;
b.組成物の重量の約47wt%の微結晶セルロース;
c.組成物の重量の約47wt%のラクトース;
d.組成物の重量の約3wt%のクロスカルメロースナトリウム;
e.組成物の重量の約1wt%のSLS;
f.組成物の重量の約1wt%のコロイド状二酸化ケイ素;および
g.組成物の重量の約0.75wt%のステアリン酸マグネシウム。
IV.薬学的組成物を生成する方法
本発明の別の局面は、以下を含む混合物を提供する工程、およびこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を提供する:
a.式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
であり;
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
a.式I
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
本発明の別の局面は、以下を含む混合物を提供する工程、およびこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を提供する:
a.表1から選択される化合物;
b.結合剤;
c.流動促進剤;
d.界面活性剤;
e.滑沢剤;
f.崩壊剤;および
g.希釈剤。
a.表1から選択される化合物;
b.結合剤;
c.流動促進剤;
d.界面活性剤;
e.滑沢剤;
f.崩壊剤;および
g.希釈剤。
いくつかの実施形態において、この混合物は、5Kp以上の硬度を有する錠剤を生成するために圧縮される。その他において、この混合物は、約30分のうちに約50%以上の溶解を有する錠剤を生成するために圧縮される。いくつかの例はまた、この混合物が実質的に均質になるまで、この混合物を混合する工程を包含する。
この混合物の各々の成分は、上記におよび以下の実施例に記載されている。さらに、この混合物は、上記におよび以下の実施例に記載されているとおりに、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の香料、および/または1種または複数種の芳香剤などの任意選択の添加剤を含むことができる。そして、混合物中のこれらの成分(およびいずれかの任意選択の添加剤)の各々の相対濃度(例えば、wt%)もまた、上記におよび以下の実施例において提示される。混合物を構成する成分は、逐次的にまたは任意の添加物の組み合わせで提供でき、成分または成分の組み合わせは、任意の順番で提供できる。1つの実施形態において、滑沢剤は、混合物に加えられる最後の成分である。
ある実施形態において、薬学的組成物は、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末をを含む(例えば、光散乱によって測定される、約250μm以下(例えば、約150μm以下、約100μm以下、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、または約35μm以下)の平均直径を有する粒子として提供される)。例えば、薬学的組成物は式Iの化合物を含み、ここで、式Iの化合物は、約250μm以下(例えば、約150μm以下、約100μm以下、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、または約35μm以下)の平均直径を有する粉末を含む。他の例において、薬学的組成物は、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤から選択される1種または複数種の賦形剤を含み、ここで、賦形剤は、約250μm以下(例えば、約150μm以下、約100μm以下、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、または約35μm以下)の平均粒径を有する粉末を含む。
1つの実施形態において、この混合物は、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末形態で提供される(例えば、光散乱によって測定される、約250μm以下(例えば、約150μm以下、約100μm以下、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、または約35μm以下)の平均直径を有する粒子として提供される)。例えば、この混合物は、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末形態で提供される(例えば、光散乱によって測定される、約250μm以下(例えば、約150μm以下、約100μm以下、約50μm以下、約45μm以下、約40μm以下、または約35μm以下)の平均直径を有する粒子として提供される)。
別の実施形態において、この混合物は、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は実質的に水を含まない。これらの実施形態において、各々の成分は、成分の重量の約5wt%未満(例えば、約2wt%未満、約1wt%未満、約0.75wt%未満、約0.5wt%未満、または約0.25wt%未満)の水を含む。
別の実施形態において、混合物を錠剤に圧縮する工程は、型(form)(例えば、型(mold))に混合物を充填すること、および混合物に圧力を適用することによって達成される。このことは、ダイプレスまたは他の同様の機器を使用して達成できる。型の中での混合物への圧力の適用は、各圧縮の間に同じ圧力を使用して、または複数の圧縮の間に異なる圧力を使用して反復できることにも留意のこと。別の例において、この混合物は、約30分間で約50%以上(例えば、約30分間で約55%以上または約30分間で約60%以上)の溶解を有する錠剤を形成するために十分な圧力を適用するダイプレスを使用して圧縮される。例えば、この混合物は、約5Kp以上(約5.5Kp以上、約6Kp以上、約7Kp以上、約11Kp以上、または約21Kp以上)の錠剤硬度を生じるために、ダイプレスを使用して圧縮される。ある例において、この混合物は、約6から約21Kpの間の錠剤強度を生じるために圧縮される。
ある実施形態において、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、錠剤の重量の約3.0wt%の着色剤含有フィルムコーティングでコーティングできる。特定の例において、錠剤をコーティングするために使用される着色剤懸濁液または溶液は、着色剤懸濁液または溶液の重量の約20%w/wの固形物を含む。なおさらなる例において、コーティングされた錠剤は、ロゴ、他の画像またはテキストで表示できる。
別の実施形態において、薬学的組成物の生成方法は、上記にまたは以下の実施例に記載されるとおり、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を提供する工程;この混合物が実質的に均質になるまで、この混合物を混合する工程、ならびにこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する。あるいは、薬学的組成物の生成方法は、上記にまたは以下の実施例に記載されるとおり、式Iの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を提供する工程;この混合物が実質的に均質になるまでこの混合物を混合する工程、ならびにこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する。例えば、この混合物は、手動混合、ミキサー、ブレンダー、これらの任意の組み合わせなどを使用して、攪拌、ブレンド、振盪などによって混合される。成分または成分の組み合わせが逐次的に加えられるとき、混合は,引き続く添加の間、成分添加の全体にわたって連続的に、すべての成分または成分の組み合わせの添加後に、またはこれらの任意の組み合わせで行うことができる。混合物は、実質的に均質な組成物となるまで混合される。
V.医薬製剤の投与
別の局面において、本発明はまた、本明細書に定義されるとおりの組成物の1つを、化学療法剤、DMARDと必要に応じて組み合わせて、またはこれらの任意の組み合わせを、患者に投与する工程を包含する、患者における脊椎関節症(例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、またはこれらの任意の組み合わせまたはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法も提供する。
本発明の別の局面は、約20mg以上(例えば、約25mg)の式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約45mg以上(例えば、約50mg)の式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、以下を含む薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する:
a.式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.結合剤;
d.流動促進剤;
e.崩壊剤;
f.界面活性剤;および
g.滑沢剤。
a.式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.結合剤;
d.流動促進剤;
e.崩壊剤;
f.界面活性剤;および
g.滑沢剤。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む錠剤が、1日あたり1回、または約12時間ごとに1回、患者に経口投与される。他の実施形態において、式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む錠剤は、1日あたり2回、患者に経口投与される。
ある実施形態において、錠剤は約25mg以上の式Iの化合物を含む。
ある例において、錠剤は約25mgの式Iの化合物を含む。他の例において、錠剤は約50mgの式Iの化合物を含む。
本発明の別の局面は、約20mg以上の式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約25mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約50mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり2回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約25mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり2回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約50mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり2回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約100mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり2回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約150mgの式Iの化合物を含む薬学的組成物を、1日あたり2回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、薬学的組成物を、12時間ごとに1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。この組成物は、約25mg以上の式Iの化合物を含む。
本発明の別の局面は、約50mg以上の式Iの化合物を、12時間ごとに1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約100mg以上の式Iの化合物を、12時間ごとに1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約150mg以上の式Iの化合物を、12時間ごとに1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
本発明のなお他の局面において、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物は、24時間ごとに1回、患者に経口投与される。
本発明の別の局面は、各々が上記におよび以下の実施例において記載されている、式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここで、この組成物は、約25mg以上(例えば、少なくとも約35mg、少なくとも約40mg、または少なくとも約45mg)の式Iの化合物を含む。
ある実施形態において、本発明は、以下を含む少なくとも1つの錠剤を患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する:
a.約25mgの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
a.約25mgの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.湿潤剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
ある実施形態において、本発明は、以下を含む少なくとも1つの錠剤を患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する:
a.約50mgの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.界面活性剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
a.約50mgの式Iの化合物;
b.希釈剤;
c.崩壊剤;
d.界面活性剤;
e.結合剤;
f.流動促進剤;および
g.滑沢剤。
ある実施形態において、本発明は、1日に1回、本明細書に記載される薬学的組成物を経口投与する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、1日に2回、本明細書に記載される薬学的組成物を経口投与する方法を提供する。
本発明の別の局面は、約25mg以上の式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。ある実施形態において、錠剤は、1日あたり1回、患者に経口投与される。他の実施形態において、投与は、約25mg以上の式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり2回、患者に経口投与する工程を包含する。この方法において有用なある錠剤は、約50mgの式Iの化合物を含む。別の方法において、投与は、約50mg以上の式Iの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり2回、患者に経口投与する工程を包含する。
1つの実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、約20mg〜約55mgの式Iの化合物;および希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり少なくとも1回、患者に経口投与する工程を包含する。
別の実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、各々が上記におよび以下の実施例に記載されている、式Iの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり1回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、式Iの化合物は、約25mg以上(例えば、約35mg以上、約40mg以上、約45mg以上、約75mg以上、約100mg以上、約150mg以上、または約250mg以上)の量で存在する。別の例において、薬学的組成物を投与する方法は、複数の錠剤(例えば、2つの錠剤、3つの錠剤、4つまたは5つの錠剤)を1日あたり1回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、各錠剤は、式Iの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、式Iの化合物は、約25mg以上(例えば、約35mg以上、約40mg以上、約45mg以上、約75mg以上、約150mg以上、または約250mg以上)の量で存在する。
別の実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、各々が上記におよび以下の実施例に記載されている、式Iの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を、1日あたり2回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、式Iの化合物は、約25mg以上(例えば、約35mg以上、約40mg以上、約45mg以上、約50mg以上、約75mg以上、約150mg以上、または約250mg以上)の量で存在する。別の例において、薬学的組成物を投与する方法は、複数の錠剤(例えば、2つの錠剤、3つの錠剤、4つの錠剤または5つの錠剤)を1日あたり2回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、各錠剤は、式Iの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、式Iの化合物は、錠剤あたり、約20mg以上(例えば、約25mg以上、約30mg以上、約35mg以上、約45mg以上、約75mg以上、約150mg以上、または約250mg以上)の量で存在する。複数の錠剤が投与される実施形態において、各錠剤は、およそ同じ量の式Iの化合物を含んでもよく、または少なくとも2つの錠剤が、異なる量の式Iの化合物を含んでもよい。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において利用できること、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物は、1種または複数種の他の所望される治療剤または医学的手順と同時に、その前に、またはその後で、投与できることもまた理解される。組み合わせ投薬計画において利用するための特定の治療の組み合わせ(治療剤または手順)は、所望の治療剤および/または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療的効果を考慮に入れる。利用される治療が、同じ障害について所望の効果を達成し得(例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の剤と同時に投与されてもよい)、またはこれらは、異なる効果(例えば、任意の有害作用の制御)を達成し得ることもまた理解される。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として知られている。
1つの実施形態において、さらなる剤は、粘液溶解薬、気管支拡張剤(bronchodialator)、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、式Iの化合物以外のプロテインキナーゼ阻害剤、または栄養剤(例えば、栄養補助食品またはビタミン)から選択される。
別の実施形態において、さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を低減できる剤である。本明細書において有用である例示的なこのような剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸(DHA)、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン(simavastatin)が挙げられる。
別の実施形態において、さらなる剤は栄養剤である。例示的な剤には、ビタミンa、ビタミンb、ビタミンc、ビタミンe、パンクレリパーゼ(pancrelipase)(膵臓酵素補充物)が挙げられる。これは、Pancrease(登録商標)、Pancreacarb(登録商標)、Ultrase(登録商標)、またはCreon(登録商標)、Liprotomase(登録商標)(以前のTrizytek(登録商標))、Aquadeks(登録商標)、またはグルタチオン吸入を含む。1つの実施形態において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
VI.実施例
本明細書に記載された発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても、本発明を限定するものと見なされないことが理解されるべきである。
実施例1:使用される分析方法
(A)C18カラムでのHPLC。移動相はアセトニトリル/水/TFA(60:40:0.1)であった。流速は1.0mL/分であった。検出波長230nm。実行時間は25〜26分であった。
(B)C18カラムでのHPLC。移動相はアセトニトリル/水/TFA(90:10:0.1)であった。流速は1.0mL/分であった。検出波長230nm。
(C)Waters XBridge PhenylカラムでのHPLC、4.6×150mm、3.5μm。移動相Aは水/1M ギ酸アンモニウム、pH 4.0(99:1)であった。移動相Bはアセトニトリル/水/1M ギ酸アンモニウム、pH 4.0(90:9:1)であった。勾配は15分間で5%〜90%B。合計実行時間22分。流速1.5mL/分。検出 UV245nm。T=25℃。
(D)Waters XBridge PhenylカラムでのHPLC、4.6×150mm、3.5μm。移動相Aは水/1M ギ酸アンモニウム、pH 4.0(99:1)であった。移動相Bはアセトニトリル/水/1M ギ酸アンモニウム、pH 4.0(90:9:1)であった。勾配は15分間で15%〜90%B。合計実行時間22分。流速1.5mL/分。検出 UV220nm。T=35℃。
実施例2:式Iの化合物の調製
Boc保護アミノ酸出発材料(1)は、活性化剤、カップリング試薬、およびアミンHNR7R17の酸性塩の存在下でアミド化を受け、Boc保護アミド中間体(2)を生成する。アミド中間体(2)は酸性条件下で脱保護され、ハロゲン化ヘテロアリール(3)と反応して、アミノヘテロアリール中間体(4)を生成する。ホウ素化アザインドール(5)は、クロスカップリング条件下で、アミノヘテロアリール中間体(4)とカップリングされて、式Iの化合物を生成する。
実施例3:2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドの合成
3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
市販の7−アザインドール(6.9kg、58.4モル)を52.6kg DMFを含有する200Lのガラス内張反応器に加えた。DMF中のBr2の溶液(14.7kg DMF中9.7kg Br2)を滴下して加え、混合物を約0〜10℃の温度に維持した。添加が完了した後、温度を約0〜10℃に維持した。反応の完了は、30分後のサンプルアリコートを用いてHPLC(方法A)によって測定した。反応は、7−アザインドールが3%未満であったとき(約2時間40分後)に完了したと見なした。3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンについての典型的な保持時間は3.228分であった。
反応は、温度を15℃より下に維持しながら、NaHSO3の10%水溶液(17.5kg)を用いてクエンチした。25℃より下のNaHCO3の飽和水溶液(61.6kg)を加えて、pHを約7〜8に調整した。中和後、混合物は50L真空濾過器に移し、濾過した。得られたケーキは水(18kg)、次いで、石油エーテル(12kg)で洗浄した。KF(Karl Fisher反応)によって検出される水含量が0.8%未満になるまで、このケーキはトレイドライヤーで約50〜60℃にて乾燥した。黄色固形物が得られた(10.3kg、99.1%純度、HPLC(方法A)により測定して99.1%の純度、89.6%収率の3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)。
3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.7kg、54.3モル)を、200Lのガラス内張反応器中の94.3kg THFに加えた。固形物は、撹拌によって完全に溶解した。混合物は約10〜15℃まで冷却した後、NaH(3.4kg、85モル)を部分に分けて(各部分は約200〜250g)、3〜5分ごとに、反応により放出されるいかなるH2ガスも排気しながら、加えた。NaHの添加後、この混合物は、約10〜20℃の温度を維持しながら、1時間にわたって、撹拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(12.4kg、65.0モル)を、0.5kg/10分の速度で、約10〜20℃で加えた。添加が完了した後、温度は約10〜20℃に維持した。反応の完了は、30分後のサンプルアリコートを用いて、HPLC(方法A)によって測定した。反応は、3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのピーク面積が1%未満であったときに(約1.5時間後)完了したと見なした。3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンについての典型的な保持時間は20.2分であった。
反応は、20℃より下の温度を維持しながら、水(10.7kg)を用いてクエンチした。ジクロロメタン(41.3kg)を混合物に加えた。次いで、25℃より下の温度を維持しながら、3% HCl酸(42.8kg)を混合物に加えた。添加後、0.5時間にわたって、相を分離させた。水相はジクロロメタンで2回抽出した。各抽出の間、混合物は15分間にわたって撹拌し、次いで、15分間にわたって保った。すべての有機相を合わせた。合わせた有機相は3% HCl酸(33.4kg)および水(40kg)で洗浄した。各洗浄の間、混合物は15分間撹拌し、次いで30分間保った。
混合物は50L真空濾過器に移し、シリカゲル(3kg)を通して濾過した。ケーキはジクロロメタン(35kg)で2回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせた。有機相は40℃よりも下で、−0.085MPa未満の圧力の真空下で、10L混合物が残るまで濃縮した。石油エーテル(9kg)を残渣に加えた。混合物が均質になるまで、この混合物を撹拌した。スラリーを50L真空濾過器に移し、濾過した。ケーキを石油エーテル(9kg)で洗浄した。淡褐色固形物が得られた(17kg、HPLC分析(方法A)によって測定して99.7%の純度、94%収率の3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)。
1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸:
THF(28.5kg)および3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(4kg)を72Lフラスコに加えた。固形物が完全に溶解するまでこの混合物を撹拌した。トリイソプロピルボレート(3.2kg)を加え、この混合物を−80℃より下に冷却した。n−BuLi(4.65kg)を、約−80〜−90℃の温度を維持しながら、約0.6〜0.9kg/時間の速度で滴下して加えた。添加後、温度は約−80〜−90℃に維持した。反応の完了は、30分後のサンプルアリコートを用いて、HPLC(方法A)によって測定した。反応は、3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのピーク面積が4%未満になったときに完了と見なした。1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸についての典型的な保持時間は4.6分であった。余分のトリイソプロピルボレートおよびn−BuLiを加えて、3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのピーク面積を低下させた。
水(2kg)をゆっくりと混合物に加えて、反応をクエンチした。混合物の温度は約15〜25℃に戻った。この混合物を50L反応器に移し、THFが蒸留されなくなるまで、40℃より下、−0.08MPa未満の圧力の真空下で濃縮した。残渣は水(25kg)および10%NaOH水溶液(26kg)に溶解した。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。この混合物は、真空濾過器に移し濾過した。濾液は、約20〜30℃にて、MTBE(各21kg)で2回抽出した。各抽出の間、この混合物は15分間撹拌し、15分間保った。温度を約10〜20℃に維持しながら、HCl酸(28L)を水相に加え、pHを3から4の間に調整した。この混合物は、約10〜15℃で約1時間にわたって撹拌した。この混合物は遠心分離機に移し、濾過した。濾過後の得られたケーキは水(5kg)および石油エーテル(5kg)で洗浄した。このケーキは、LOD(乾燥減量)が3%未満になるまで、35〜45℃で乾燥させた。オフホワイトの固形物が得られた(2.5kgおよび、HPLC分析(方法A)により測定して98.8%の純度、69.4%収率の1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸)。
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
ジクロロメタン(165.6kg)およびピナコレートアルコール(3.54kg)を、200Lのガラス内張反応器に加えた。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、約20〜30℃の温度を維持しながら、1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8.65kg)を部分に分けて加えた(5分ごとに2kg)。添加後、撹拌しながら、温度を約20〜30℃に維持した。反応の完了は、60分ごとのサンプルアリコートを用いて、HPLC(方法B)によって測定した。反応は、31−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸のピーク面積が1%未満となったときに完了したと見なした。3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)についての典型的な保持時間は6.4分であった。
この混合物は、シリカゲル(3kg)を通して濾過した。ケーキはジクロロメタン(各すすぎ15kg)で2回すすいだ。濾液は洗浄液と合わせ、次いで、画分が蒸留されなくなるまで、−0.08MPa未満の圧力の真空下、30℃より下で濃縮した。溶媒は、真空により継続して2時間除去した。イソプロパノール(17.2kg)を残渣に加えた。この混合物は、約80〜85℃で加熱して還流した。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで30分間還流した。この混合物は、35℃より下、次いで、約0〜10℃に冷却した。この混合物は、2時間、0〜10℃で結晶化し、次いで濾過した。濾過後、KF(Karl Fisher反応)によって検出される水含量が0.5%未満であり、かつLOD(乾燥減量)が0.5%未満になるまで、得られたケーキを約35〜45℃で乾燥させた。オフホワイト固形物が得られた(8.8kgおよび、HPLC分析(方法B)により測定して99.7%の純度、81.5%収率の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)。
(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸:
リン酸三カリウム(K3PO4)(7.20kg、3当量)を3容(three volumes)の水(9.0kg)と混合した。この混合物を少なくとも20分間撹拌し、≦30℃の温度まで冷却し、そして120L反応器中のアセトニトリル(16.8g、7容)に加えた。得られた混合物を撹拌した。≦30℃の温度を維持しながら、3.0kg(11.3モル、1.0当量)の(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸塩酸塩を、この反応器中の反応混合物に加えた。少なくとも20分間、この混合物を撹拌した。次いで、5.16kg(13.0モル、1.15当量)の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを反応器に加えた。この反応混合物を撹拌し、少なくとも30分間、N2散布によって脱気した。この混合物は65±5℃まで加熱した。
別個の容器中で、0.075kg(0.03当量)のパラジウム(II)アセテートを、脱気した4.80kg(2容)のアセトニトリル(CH3CN)と混合した。この混合物は均質になるまで撹拌した。0.267kg(1.02モル、0.09当量)のトリフェニルホスフィン(PPh3)を加え、得られた混合物は、20±5℃で少なくとも30分間撹拌した。次いで、パラジウム(II)アセテート/PPh3/CH3CN混合物は、窒素パージを維持しながら、上記の反応器に加えた。反応器の内容物は、窒素パージ下で、少なくとも17時間、75±5℃まで加熱した。5時間後、1.0mLアリコートのHPLC分析(方法C)によって測定されるとおり、転換は約86%完了であることが示された。典型的な保持時間は、(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸塩酸塩について6.2分、および(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸について10.6分である。次いで、さらなる触媒、および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(900g、2.26モル、0.2当量)を反応混合物に加え、この混合物を撹拌した。さらに12時間後、反応は、1.0mLアリコートのHPLC分析(方法C)によって測定されるとおり、99.7%完了であることが示された。上記で加えたさらなる触媒は、1容のアセトニトリル(これは、20分間脱気された)に37.5gのパラジウム(II)アセテートを溶解すること、次いで、133.5gのトリフェニルホスフィンを加えることにより調製した。
(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸:
温度の上昇を制御するために一定の速度で、27.0kgの水の中で6.0kgのKOHを用いて事前に調製した4N KOH水溶液を上記の反応器に加え、混合物を撹拌しながら、反応物を、75±5℃まで少なくとも5時間加熱した。約1.0mLのアリコートが反応混合物から取り出され、HPLC(方法C)によって分析されて、98.6% R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸および1.4% (R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸を示した。典型的な保持時間は、(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸について10.6分、および(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸について5.5分である。
15.0kg(5容)の水を反応器に加えた。この反応混合物は35±5℃まで冷却した。酢酸イソプロピル(7.8g、3容)を加え、この反応混合物を少なくとも5分間撹拌した。この反応混合物を、18インチNutscheフィルター中の4cmセライトパッドを通して濾過した。反応器は9.0kgの水ですすぎ、次いで、その水を使用してセライトパッドをすすいだ。水相と有機相を分離した。0.9kgのDarco G−60活性炭(30% w/w)を120リットル反応器中で水相に加えた。混合物のpHは、濃HCl溶液を用いて、25±10℃にて、1.0未満に調整し、少なくとも4時間保った。必要な場合、pHは6N NaOHで再調整した。次いで、この混合物は、濾布を備えたNutshceフィルターを通して濾過し、固形物は6.0kg(2容)の1N HClですすいだ。フィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下で維持した。HCl濾液を撹拌し、25±5℃まで加熱した。0.9kgのDarco G−60活性炭をHCl濾液に加え、この混合物を少なくとも4時間撹拌した。次いで、この混合物は、濾布を備えたNutshceフィルターを通して濾過し、固形物は6.0kg(2容)の1N HClで洗浄した。第2のフィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下で維持した。HCl濾液を再度撹拌し、加熱し、チャコールを加え、そしてNutscheフィルターと受け器のフラスコの間に0.45μmインラインフィルターを備えたNutshceフィルターを用いて、濾過工程を反復して、第3のフィルターケーキおよび最終濾液を得た。固形物は6.0kgの1N HClを用いて洗浄した。第3のフィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下で維持した。
最終濾液のpHは、温度を25±5℃の間に維持しながら、6N NaOHを使用して、4.5から5.0の間に調整した。必要な場合、pHは1N HClを使用して再調整した。次いで、最終濾液は、5±5℃まで冷却し、少なくとも2時間撹拌した。この混合物は、濾布を備えたNutshceフィルターを用いて濾過した。固形物は6.0kg(2容)の水ですすいだ。最終フィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下で維持した。
湿った固形物(すなわち、フィルターケーキ)は、5日間にわたって、窒素パージを伴って、≦60℃、真空下で、乾燥オーブン中で乾燥させ、3.561kgの(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(収率102%)を得た。
2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド:
ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(3.61kg、28.1モル、2.5当量)を、≦30℃の温度を維持しながら、7容(32.6kg)のジクロロメタン(CH2Cl2またはDCM)中の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(3.5kg、11.24モル、1.0当量)に加えた。水(0.103kg)を加えて、反応系のための5.5±0.5%の総水含量を作製し、そしてこの混合物を≦30℃で少なくとも30分間撹拌した。この反応混合物は0±5℃まで冷却した。プロピルホスホン酸無水物の溶液(17.9kg、28.1モル、2.5当量)を、20℃より下の温度を維持しながら、この混合物に加えた。この混合物は、温度を20±5℃に維持しながら、少なくとも1時間にわたって撹拌し、次いで、20℃より下の温度を維持しながら、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(1.68kg、16.86モル、1.5当量)を加えた。この反応混合物は25±5℃まであたため、この温度を保ちながら5時間撹拌した。1.0mL アリコートを取り出し、反応は100%完了したと決定した。水(17.5kg、5容)をこの反応混合物に加え、得られた混合物は、30℃より下の温度を維持しながら、少なくとも30分間撹拌した。
この混合物は、ロータリーエバポレーターを用いて、≦45℃の温度で、真空下で濃縮した。酢酸イソプロピル(1.55kg、0.5容)を濃縮水溶液に加え、溶液のpHは、6N NaOH溶液を使用して、≦35℃で7.5〜8.0に調整した。この混合物は、10±5℃まで冷却し、少なくとも1時間撹拌した。必要な場合、6N HClを加えて混合物のpHを7.5〜8.0に再調整した。得られたスラリーは濾過し、水(10.5kg、3容)で洗浄した。フィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下に維持した。湿ケーキは、撹拌によりメタノール(44.7kg、12容)中に溶解し、溶液は、25±5℃にて、PL−BnSH MP−Resin(BNSHMP)ポリマー樹脂(0.235kgの5%wt樹脂)で処理した。25±5℃で、少なくとも12時間の撹拌後、混合物を濾過した。固形物はメタノール(2.77kg、1容)で洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレーター中、温度≦50℃にて、真空下で濃縮した。濾液は乾燥するまで濃縮しなかった。濃縮濾液は、約2.5日間にわたって、室温で静置した。次いで、混合物は、均質になるまで撹拌し、40℃まで加熱し、続いて、45±5℃の温度を維持しながら、あらかじめ加熱した水(56.1kg、45℃)をゆっくり添加した。混合物を1時間回転させた後、残存するメタノールをさらに濃縮し、しかし、乾燥するまで濃縮しなかった。得られた混合物は少なくとも5±5℃まで冷却し、少なくとも2時間撹拌した。生成物を濾過し、固形物を水(10.5kg、3容)で洗浄した。フィルターケーキは、少なくとも30分間、陽圧の窒素下で維持した。単離された生成物は、窒素パージを伴って、≦70℃の温度で、乾燥オーブン中、真空下で一定の重量になるまで乾燥させて、2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド(4.182kg、白色粉末、0.18% 水含量、HPLC(方法D)を使用して98.6% AUC)を得た。典型的な保持時間は、(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸について4.4分、および2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドについて6.2分である。
次いで、実施例2に提供される一般的スキーム、および実施例3に提供される実験の記述を、表1の化合物を生成するために使用した。
実施例4:JAK3阻害アッセイ
化合物は、以下に示されるアッセイを使用して、JAK3を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応は、100mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl、および0.01% BSAを含有するキナーゼ緩衝液で実行した。アッセイにおける基質濃度は、5μM ATP(200uCi/μモル ATP)および1μM ポリ(Glu)4Tyrであった。反応は25℃および1nM JAK3で実行した。
96ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、2μM ポリ(Glu)4Tyrおよび10μM ATPを含有する50μlのキナーゼ緩衝液とともに、1.5μlの式Iの化合物を加えた。次いで、これを混合し、2nM JAK3酵素を含有する50μlのキナーゼ緩衝液を加えて、反応を開始させた。室温(25℃)で15分後、反応は、0.4mM ATPもまた含有した50μlの20% トリクロロ酢酸(TCA)を用いて停止させた。次いで、各ウェルの全体の内容物は、TomTek Cell Harvesterを使用して96ウェルグラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄後、60μlのシンチレーション液を加え、33Pの取り込みをPerkin Elmer TopCountで検出した。
実施例5:JAK2阻害アッセイ
アッセイは、5nMの濃度のJAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15μM、および最終ATP濃度が12μMであった以外は、実施例4において上記に記載されたものと同様であった。
実施例6:JAK3細胞阻害アッセイ
HT−2クローンA5E細胞(ATCCカタログ番号CRL−1841)は、細胞培養培地(1.5g/L 炭酸水素ナトリウム、4.5g/L グルコース、10mM HEPES、1.0mM ピルビン酸ナトリウム、0.05mM 2−メルカプトエタノール、10% ウシ胎仔血清、およびCon Aを含む10%容量のラットT−STIM因子[Fisher Scientificカタログ番号CB40115]を含有するように調整された、2mM L−グルタミンを補充したRPMI 1640)中、加湿インキュベーターの中で、37℃で増殖および維持した。実験の日に、HT−2細胞を洗浄し、T−STIMを含まない新鮮な細胞培養培地中、1mlあたり5×106細胞の密度で再懸濁し、そしてT−STIMなしで4時間インキュベートした。4時間後、50μl(0.25×106細胞)の再懸濁細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに加えた。化合物の段階希釈物をDMSOにおいて作製し、次いで、RPMIに加えた。100μlの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートは37℃で1時間インキュベートした。50μlの40ng/ml組換えマウスインターロイキン−2(rmIL−2)(R&D systems Inc.カタログ番号402−ML)を加え、プレートは37℃で15分間インキュベートした。
次いで、プレートは1000rpmで5分間遠心分離し、上清は吸引し、そしてウェルあたり50μlのリン酸緩衝食塩水(PBS)中3.7%ホルムアルデヒドを加えた。プレートは、プレートシェーカー上、室温で5分間インキュベートした。プレートは、再度、1000rpmで5分間遠心分離した。上清を吸引し、50μlの90%メタノールを各ウェルに加え、そしてプレートを氷上で30分間インキュベートした。上清を吸引し、プレートはPBSで洗浄した。ウェルあたり25μlの1:10希釈Phospho STAT−5(Y694)PE結合体化抗体(PS−5 PE抗体;Becton−Dickinsonカタログ番号61256)をプレートに加え、プレートは、プレートシェーカー上、室温で45分間インキュベートした。100μl PBSを加え、プレートは遠心分離した。上清を吸引し、細胞は100μl PBSに再懸濁した。次いで、プレートは96ウェルFACSリーダー(GuavaPCA−96)で読み取った。
本発明の化合物は、この細胞アッセイにおいてJAK3を阻害することが見い出された。
実施例7:JAK2細胞阻害アッセイ
TF−1細胞(ATCCカタログ番号CRL−2003)は、細胞培養培地(1.5g/L 炭酸水素ナトリウム、4.5g/L グルコース、10mM HEPES、1.0mM ピルビン酸ナトリウム、10% ウシ胎仔血清、および組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[rhGMCSF、R&D Systems Inc.カタログ番号215−GM]を含有するように調整された、2mM L−グルタミンを補充したRPMI 1640)中、加湿インキュベーターの中で、37℃で増殖および維持した。実験の日に、TF−1細胞を洗浄し、rhGMCSFを含まない新鮮な細胞培養培地中、1mlあたり5×106細胞の密度で再懸濁し、そしてrhGMCSFなしで4時間インキュベートした。4時間後、50μl(0.25×106細胞)の再懸濁細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに加えた。化合物の段階希釈物をDMSOにおいて作製し、次いで、RPMIに加えた。100μlの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートは37℃で1時間インキュベートした。50μlの10ng/ml rhGMCSFを加え、プレートは37℃で15分間インキュベートした。次いで、プレートは、FACS分析のために、実施例6において上記に詳述されるとおり処理した。
本発明の化合物は、この細胞アッセイにおいてJAK2を阻害することが見い出された。
実施例8:クローン病および潰瘍性大腸炎についてのマウスモデルへの化合物9の投与
雌性SCIDマウスは、大腸炎を誘導するために、ナイーブBALB/c野生型ドナー(すべてCharles River Laboratories)からの2.5×10e5 CD4+CD25−T細胞の移植を受けた。14日目に、細胞の移入後、レシピエントSCIDマウスは、移植片受容について試験し、T細胞を有さないマウスは研究から除外した。19〜33日目に、レシピエントSCIDマウスは、ビヒクル(1% HPMC−c5、50mM クエン酸Na、pH 3.0)と混合した化合物9(メタンスルホン酸)を、50、100、および150 mpk b.i.d.の用量で投与した。対照マウスは、食塩水、ビヒクル(1% HPMC−c5、50mM クエン酸Na、pH 3.0)、または1mpk デキサメタゾンのいずれかをb.i.d.投与した。用量は経口胃管栄養法を介して投与した。35日目にマウスは屠殺した。
図1A−18に図示されている、この実験からのデータは、マウス大腸炎モデルにおける化合物9の治療的投与が、結腸の病変と炎症性サイトカイン産生を改善したことを実証する。改善はまた、結腸の組織構造において観察され、かつ脾性CD4+T細胞の頻度が有意に減少した。従って、潰瘍性大腸炎およびクローン病を処置するための治療標的としてのJAK(すなわち、JAK2およびJAK3)の使用が検証された。
実施例9:錠剤の製造
実施例10:例示的な錠剤1(50mgの式Iの化合物を有するように製剤化した)
250mg総重量錠剤のバッチは、上記の表3に列挙された成分の量を使用して、錠剤あたりほぼ50mgの式Iの化合物を有するように製剤化できる。
塊を除くために、20メッシュふるいを通して、式Iの化合物、微結晶セルロース(FMC MCC Avicel(登録商標)PH102、FMC BioPolymer Corporation of Philadelphia,PAから市販)、ラクトース(Foremost FastFlo(登録商標)ラクトース #316、Foremost Farms USA of Baraboo,WIから市販)、クロスカルメロースナトリウム(FMC Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC BioPolymer Corporation of Philadelphia,PAから市販)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepan Company of Northfield,Ilから市販)、およびコロイド状二酸化ケイ素(Cabot Cab−O−Sil(登録商標)M−5P Fumed Silicon Dioxide、Cabot Corporation of Alpharetta,GAから市販)をふるいわけする。
これらのふるいわけした成分を、16クオートV−ブレンダーに加え、V−ブレンダー中、10〜12rpmで約20分間ブレンドする。
塊を除くために、20メッシュふるいを通して、ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,Inc.から市販)をふるいわけし、ブレンドした混合物に加える。さらに4分間、約10〜24rpmの速度で、新たに加えたステアリン酸マグネシウムを含有する第2の混合物をブレンドする。
一旦、最終的なブレンドが完了すると、この混合物は、およそ50mgの式Iの化合物を有する250mg錠剤への圧縮のために、錠剤プレス(例えば、Piccola B−Tooling、10 Station ロータリー錠剤プレス(半成形(half tooled)))に移す。
実施例11:例示的な錠剤2(25mgの式Iの化合物を有するように製剤した)
250mg総重量錠剤のバッチは、上記の表Bに列挙された成分の量を使用して、錠剤あたりほぼ25mgの式Iの化合物を有するように製剤化できる。
塊を除くために、20メッシュふるいを通して、式Iの化合物、微結晶セルロース(FMC MCC Avicel(登録商標)PH102、FMC BioPolymer Corporation of Philadelphia,PAから市販)、ラクトース(Foremost FastFlo(登録商標)ラクトース #316、Foremost Farms USA of Baraboo,WIから市販)、クロスカルメロースナトリウム(FMC Ac−Di−Sol(登録商標)、FMC BioPolymer Corporation of Philadelphia,PAから市販)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepan Company of Northfield,Ilから市販)、およびコロイド状二酸化ケイ素(Cabot Cab−O−Sil(登録商標)M−5P Fumed Silicon Dioxide、Cabot Corporation of Alpharetta,GAから市販)をふるいわけする。
これらのふるいわけした成分を、16クオートV−ブレンダーに加え、V−ブレンダー中、10〜12rpmで約20分間ブレンドする。
塊を除くために、20メッシュふるいを通して、ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt,Inc.から市販)をふるいわけし、ブレンドした混合物に加える。さらに4分間、約10〜24rpmの速度で、新たに加えたステアリン酸マグネシウムを含有する第2の混合物をブレンドする。
一旦、最終的なブレンドが完了すると、この混合物は、およそ25mgの式Iの化合物を有する250mg錠剤への圧縮のために、錠剤プレス(例えば、Piccola B−Tooling、10 Station ロータリー錠剤プレス(半成形))に移す。
実施例12:例示的なカプセル(25mgの式Iの化合物を有するように製剤した)
2ピースゼラチンカプセルの一方の半分に25mgの式Iの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、2ピースカプセルの第2の半分でキャップする。
実施例13:例示的なカプセル(50mgの式Iの化合物を有するように製剤した)
2ピースゼラチンカプセルの一方の半分に50mgの式Iの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、2ピースカプセルの第2の半分でキャップする。
実施例14:例示的なカプセル(75mgの式Iの化合物を有するように製剤した)
2ピースゼラチンカプセルの一方の半分に75mgの式Iの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、2ピースカプセルの第2の半分でキャップする。
実施例15:医薬製剤の投与
実施例15A:例示的な投与A
医薬製剤は、朝、例えば、6:00AMから12:00PMの間、および夕方、例えば、5:00PMから11:00PMの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。
さらに、錠剤(例えば、錠剤1および/または錠剤2)は、流体(例えば、水または他の飲料)あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤(複数可)を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
いくつかの例において、錠剤(複数可)の投与は、約12週間の期間にわたって続いてもよい。
実施例15B:例示的な投与B
医薬製剤は、朝、例えば、5:00AMから12:00PMの間、および夕方、例えば、5:00PMから12:00AMの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。
さらに、錠剤(複数可)(例えば、錠剤1および/または錠剤2)は、流体(例えば、水または他の飲料)あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
いくつかの例において、錠剤(複数可)の投与は、約12週間の期間にわたって続いてもよい。
実施例16:医薬製剤の投与
実施例16A:例示的な投与A
投薬の頻度が1日に2回のとき、医薬製剤は、朝、例えば、6:00AMから12:00PMの間、および夕方、例えば、5:00PMから11:00PMの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。投薬の頻度が1日に1回の場合の例では、医薬製剤は、1日の間の任意の時間に与えてもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。
さらに、錠剤(例えば、錠剤1および/または錠剤2)は、流体(例えば、水または他の飲料)あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤(複数可)を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
いくつかの例において、錠剤(複数可)の投与は、約12週間の期間にわたって続いてもよい。
実施例16B:例示的な投与B
医薬製剤は、24時間の間隔にわたる任意の時間に被験体に投与してもよく、ある実施形態において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。
さらに、錠剤(複数可)(例えば、錠剤1および/または錠剤2)は、流体(例えば、水または他の飲料)あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたって絶食であってもよい。
いくつかの例において、錠剤(複数可)の投与は、約12週間の期間にわたって続く。
実施例17:医薬製剤の投与
実施例17A:例示的な投与A
医薬製剤は、朝、例えば、6:00AMから12:00PMの間、および夕方、例えば、5:00PMから11:00PMの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間(1時間の時間枠以内)に与える。
さらに、錠剤(例えば、錠剤1)は、流体(例えば、水または他の飲料)あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤(複数可)を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたって絶食であってもよい。
いくつかの例において、錠剤(複数可)の投与は、約12週間の期間にわたって続いてもよい。
他の実施形態
本開示の中で引用されたすべての刊行物および特許は、あたかも各々個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。参照により援用される特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が優先することが意図される。さらに、上記の議論は本発明の単なる例示的な実施形態を開示および記載する。当業者は、以下の特許請求の範囲において規定されるとおりの本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、このような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、改変、およびバリエーションが、そこにおいて行うことができることを容易に認識する。
本開示の中で引用されたすべての刊行物および特許は、あたかも各々個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。参照により援用される特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が優先することが意図される。さらに、上記の議論は本発明の単なる例示的な実施形態を開示および記載する。当業者は、以下の特許請求の範囲において規定されるとおりの本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、このような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、改変、およびバリエーションが、そこにおいて行うことができることを容易に認識する。
Claims (108)
- 化学療法剤および式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
方法。 - 前記化学療法剤が、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項1または2のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの化学療法剤を投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- R2がHまたはFである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R3がHまたはClである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- R14がHまたはメチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- R7が非置換C1−3脂肪族である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- R7が1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- R7が−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が1日あたり少なくとも1回投与される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が1日あたり少なくとも2回投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、投与の必要がある前記患者に経口投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約150mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約200mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり2回前記患者に投与される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脊椎関節症が末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせから選択される状態である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
方法。 - 化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 前記化学療法剤がメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項23または24のいずれかに記載の方法。
- 前記患者は1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの前記化学療法剤を投与される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- R2がHまたはFである、請求項22〜26のいずれか1項に記載の方法。
- R3がHまたはClである、請求項22〜27のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される、請求項22〜28のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法。
- R14がHまたはメチルである、請求項22〜30のいずれか1項に記載の方法。
- R7が非置換C1−3脂肪族である、請求項22〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R7が1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である、請求項22〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R7が−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である、請求項22〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が1日あたり少なくとも1回投与される、請求項22〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が1日あたり少なくとも2回投与される、請求項22〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、投与の必要がある前記患者に経口投与される、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項22〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約150mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項22〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約200mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項22〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり2回前記患者に投与される、請求項22〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法剤、および式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルである、
方法。 - 前記化学療法剤がメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、6−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項43または44のいずれかに記載の方法。
- 前記患者は1ヶ月あたり約5mg〜約100mgの前記化学療法剤を投与される、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- R2がHまたはFである、請求項43〜46のいずれか1項に記載の方法。
- R3がHまたはClである、請求項43〜47のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される、請求項43〜48のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項43〜49のいずれか1項に記載の方法。
- R14がHまたはメチルである、請求項43〜50のいずれか1項に記載の方法。
- R7が非置換C1−3脂肪族である、請求項43〜51のいずれか1項に記載の方法。
- R7が1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である、請求項43〜51のいずれか1項に記載の方法。
- R7が−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である、請求項43〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物がさらに錠剤を含む、請求項43〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記錠剤が、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 前記錠剤が1日あたり少なくとも1回投与される、請求項56または57のいずれかに記載の方法。
- 前記錠剤が少なくとも約10mgの前記式Iの化合物を含む、請求項58に記載の方法。
- 前記錠剤が約15mg〜約100mgの前記式Iの化合物を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記錠剤が1日あたり少なくとも2回投与される、請求項56または57のいずれかに記載の方法。
- 前記錠剤が少なくとも約10mgの前記式Iの化合物を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記錠剤が約15mg〜約100mgの前記式Iの化合物を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり1回投与する工程をさらに包含する、請求項56または57のいずれかに記載の方法。
- 前記薬学的組成物を含む少なくとも1つの錠剤を1日あたり2回投与する工程をさらに包含する、請求項56または57のいずれかに記載の方法。
- 各錠剤が約5mg〜約100mgの前記式Iの化合物をさらに含む、請求項64または65のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物
ここで:
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、ここで:
少なくとも約100mgの該式Iの化合物が1日あたり少なくとも1回該患者に投与される、
方法。 - 約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 約150mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 約200mgの前記式Iの化合物が1日あたり1回前記患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 約100mgの前記式Iの化合物が1日あたり2回前記患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 化学療法剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項67〜71のいずれか1項に記載の方法。
- R2がHまたはFである、請求項67〜72のいずれか1項に記載の方法。
- R3がHまたはClである、請求項67〜73のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される、請求項67〜74のいずれか1項に記載の方法。
- R8およびR9の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項67〜75のいずれか1項に記載の方法。
- R14がHまたはメチルである、請求項67〜76のいずれか1項に記載の方法。
- R7が非置換C1−3脂肪族である、請求項67〜77のいずれか1項に記載の方法。
- R7が1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である、請求項67〜77のいずれか1項に記載の方法。
- R7が−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である、請求項67〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的組成物であって、
a.式Iの化合物
X1はNまたはCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3はHまたはハロであり;
R4はHまたはハロであり;
R1は
R”はHまたは非置換C1−2脂肪族であり;
R8は非置換C1−4脂肪族であり;
R9は非置換C1−4脂肪族であり;
R7は3個までのFの存在で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;かつ
R14はHまたは非置換C1−2アルキルであり、
該1種または複数種の賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み、該式Iの化合物が、該組成物の重量の約25wt%〜約60wt%の濃度を有し、該1種または複数種の賦形剤の全体の濃度が該組成物の重量の約40wt%〜約75wt%である、薬学的組成物。 - X1がN、CH、またはCFである、請求項82に記載の薬学的組成物。
- R”がHまたはメチルである、請求項82または83のいずれかに記載の薬学的組成物。
- R2がHまたはFである、請求項82〜84のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R8およびR9の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert−ブチルから独立して選択される、請求項82〜85のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R8およびR9の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項82〜86のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R14がHまたはメチルである、請求項82〜87のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R7が非置換C1−3脂肪族である、請求項82〜88のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R7が1〜3個のFの存在で置換されたC1−3脂肪族である、請求項82〜88のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R7が−CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CH3、または−CHCH3CH3から選択される基である、請求項82〜88のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- さらに希釈剤を含み、該希釈剤にはラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜92のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記希釈剤がラクトースを含み、かつ薬学的組成物の重量の約10wt%以上の濃度を有する、請求項93に記載の薬学的組成物。
- さらに崩壊剤を含み、該崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜94のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、薬学的組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する、請求項95に記載の薬学的組成物。
- さらに湿潤剤を含み、該湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜96のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムを含み、薬学的組成物の重量の約10wt%以下の濃度を有する、請求項97に記載の薬学的組成物。
- 結合剤をさらに含み、該結合剤には微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜98のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記結合剤が微結晶セルロースを含み、薬学的組成物の重量の少なくとも約1wt%の濃度を有する、請求項99に記載の薬学的組成物。
- 流動促進剤をさらに含み、該流動促進剤にはコロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜100のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、薬学的組成物の重量の2wt%以下の濃度を有する、請求項101に記載の薬学的組成物。
- 滑沢剤をさらに含み、該滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項82〜102のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、薬学的組成物の重量の約2wt%未満の濃度を有する、請求項103に記載の薬学的組成物。
- 着色剤をさらに含む、請求項82〜104のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の重量の約25wt%〜約35wt%の前記式Iの化合物を含む、請求項82〜105のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の重量の約45wt%〜約55wt%の前記式Iの化合物を含む、請求項82〜106のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 錠剤を含む、請求項82〜107のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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