JP2006500427A - (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンの新規治療的使用 - Google Patents
(4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンの新規治療的使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、既知化合物の新規使用に関する。
三環性抗鬱剤の心臓血管および抗コリン作動性傾向特性を減少させた多くの非三環性抗鬱剤が近年開発されている。これらの薬剤は、セロトニンおよびまたはノルアドレナリンの取り込みを阻害するものを含む。これらの薬剤の多くの使用が提案され、肥満および体重増加、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、強迫神経症、物質濫用および薬物嗜癖、月経前症候群、摂食障害および片頭痛の処置、および禁煙の促進を含む。すべての非三環性抗鬱剤がすべての疾患/状態に働く訳ではなく、各疾患/状態に関するノルアドレナリン取り込みのセロトニン取り込み阻害に対する優劣は明らかではない。
驚くべきことに、上記の既知化合物(本明細書でMCI−225と呼ぶ)は、肥満および体重増加、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、強迫神経症、物質濫用、喫煙(禁煙の促進)、月経前症候群、摂食障害、片頭痛、卒中からの回復、線維筋痛、疲労、吐き気、嘔吐および、癌化学療法および放射線療法により誘発されるものを含む嘔吐の処置に有効な活性を有し得ることが判明した。そのセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み遮断と、5HT−3レセプター遮断の組み合わせは、これらの活性を担うものとしては、以前は明白に同定されていなかった。
本発明の手段により、上記に概説した疾患/状態を処置、例えば、制御または予防できる。本発明の特定の実施態様は、疲労と筋肉、靱帯および腱の広範の疼痛により特徴付けられる慢性状態である、線維筋痛の処置である。この状態は、以前は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチおよび腱筋痛のような他の名前で知られていた。
MCI−225を、成熟メス肥満Zuckerラットで32日の期間にわたり評価する。6匹の動物のコントロールグループには媒体のみを毎日投与し、一方、6匹の体重を一致させた動物はMCI−225を30mg/kgで1日1回経口投与される。0日目、7日目、14日目、21日目、28日目および32日目に、餌を7.30amに動物から離し、餌を除いてから2時間以内に動物の体重を測定し、それ以外の日は餌を自由に摂食させる。動物の体重を測定した後に餌を与える。MCI−225処置動物のより軽い体重により、優れた効果が証明される。
MCI−225の効果を、アルコールを好むラットで証明する。この動物の飲酒のパターンから、この動物は、ヒトのアルコール中毒の状態の有効なモデルを表すと考えられる(McBride et al, 1990, Alcohol 7: 199-205, Lankford et al, 1991, Pharmacol. Biochem. Behav., 8: 293-299)。最大に好むアルコール濃度を4日間安定化した後、MCI−225を30mg/kg/日で経口的にまたは媒体を連続4日にわたり投与した。MCI−25治療の優れた効果が、g/kgの絶対値および/または全飲料摂取に対するアルコールの比率におけるアルコールの摂取の減少により証明される。
MCI−225の効果を、ラットにおける音響驚愕反射を使用したニコチン離脱のモデルにおいて試験する(例えば、Helton et al, 1997, Neuropharmacology 36 (11-12): 1511-1516参照)。ニコチン(6mg/kg/日)を12日間皮下に浸透性ミニポンプを使用して投与する。12日後、ポンプを除去し、動物の自然離脱を開始させる。慢性ニコチン暴露の停止は、離脱後4日間、増大した驚愕反射(感覚運動反応)を起こす。ニコチン離脱後の30mg/kg/日でのMCI−225処置の利点は、例えばニコチンの離脱後の増大した音響驚愕応答の減弱化により証明される。
MCI−225の効果を、ラットの一過性中大脳動脈閉塞モデルで試験する(Chen et al, 1999, J. Neurol. Sci. 171(1): 24-30参照)。特に、回転棒(rotarod)、裏面粘着式体性感覚(adhesive-backed somatosensory)および神経学的スコアを含む多数の機能測定での効果を試験する。例えば、閉塞2時間後に開始した30mg/kgのMCI−225での治療による優れた効果は、媒体処置動物と比較して、虚血後に測定した1個またはそれ以上の機能スコアの改善により証明される。
MCI−225の効果を、フェレットにおけるシスプラチン誘導嘔吐に対して試験する(Florczyk et al, 1982, Cancer Treat. Rep. 66(1): 187-189参照)。シスプラチン投与1時間前に30mg/kg経口で与えたMCI−225での処置の優れた効果は、コントロール動物と比較した催吐性応答の減少により証明される。シスプラチンに対する効果は、放射能誘導吐き気/嘔吐に対する効果を予測する。MCI−225の広範囲の抗嘔吐活性が、フェレットモデルにおけるアポモルヒネを含む他の催吐剤の使用を通して証明され得る。
Claims (15)
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(l−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の線維筋痛の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の肥満および体重増加の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(l−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の物質濫用および薬物嗜癖の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の禁煙促進用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の月経前症候群の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の摂食障害の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンその塩の片頭痛の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩のパーキンソン病の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(l−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の卒中の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の吐き気および嘔吐の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の化学療法または放射能誘発嘔吐の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(l−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の統合失調症の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の強迫神経症の処置用医薬の製造における使用。
- (4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の疲労の処置用医薬の製造における使用。
- 塩が塩酸塩一水和物である、請求項1から14のいずれかに記載の使用。
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