ES2324023T3 - Suministro de opioides a traves de una ruta de inhalacion. - Google Patents

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Joshua D. Rabinowitz
Alejandro C. Zaffaroni
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Alexza Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Aerosol de condensación que contiene un opioide seleccionado entre grupo que consiste en naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil, en el que: a) aerosol de condensación comprende partículas que comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación del opioide; y b) dicho aerosol de condensación tiene un MMAD de menos de 5 µm; en el que el aerosol de condensación es para su uso en terapia de inhalación.

Description

Suministro de opioides a través de una ruta de inhalación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al suministro de opioides a través de una ruta de inhalación. Específicamente, se refiere a aerosoles que contienen opioides que se utilizan en terapia de inhalación.
Antecedentes de la invención
Hay una serie de composiciones de opioides comercializadas actualmente. Las composiciones contienen por lo menos un ingrediente activo que proporciona efectos terapéuticos observados. Entre los ingredientes activos dados en estas composiciones de opioides están morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil.
Es deseable proporcionar una nueva ruta de administración para los opioides que produzca rápidamente concentraciones pico de plasma de los compuestos. La provisión de esta ruta es un objeto de la presente invención.
Lichtman et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279: 69-76, describe que la exposición de inhalación a opioides volatilizados produce antinocicepción en ratones.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al suministro de opioides a través de una ruta de inhalación. Específicamente, se refiere a aerosoles que contienen opioides que se utilizan en terapia de inhalación.
En un aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos un 5 por ciento en peso de un opioide. Preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 10 por ciento en peso de un opioide. Más preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento o 99,97 por ciento en peso de un opioide.
Típicamente, el opioide no es morfina o heroína.
Típicamente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 1 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 10 \mug. Más preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 20 \mug.
Las partículas comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación de los opioides. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación de los opioides. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 2,5, 1, 0,5, 0,1 ó 0,03 por ciento en peso de productos de degradación de los opioides.
La mente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, o 5 por ciento en peso de agua.
Típicamente, por lo menos el 50 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa, en el que las formas cristalinas forman menos del 50 por ciento en peso del peso del aerosol total, independientemente de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75 por ciento del aerosol es de forma amorfa. Más preferiblemente, por lo menos el 90 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa.
Típicamente, el aerosol tiene una densidad en partículas del aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{6} partículas/mL. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{7} partículas/mL o 10^{8} partículas/mL.
Las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor de 5 micrones. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor de 3 micrones. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor de 2 ó 1 micrones.
Típicamente, el aerosol se forma mediante el calentamiento de una composición que contiene un opioide para formar un vapor y permitiendo posteriormente que el vapor se condensan en un aerosol.
En otro aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos un 5 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil. Preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 10 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil. Más preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento o 99,97 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil.
Típicamente, el aerosol y una masa de por lo menos 1 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 10 \mug. Más preferiblemente, el aerosol y una masa de por lo menos 20 \mug.
Las partículas comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 2,5, 1, 0,5, 0,1 ó 0,03 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil.
Típicamente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, o 5 por ciento en peso de agua.
Típicamente, por lo menos el 50 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa, en el que las formas cristalinas forman menos del 50 por ciento en peso del peso del aerosol total, independientemente de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa. Más preferiblemente, por lo menos el 90 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa.
Típicamente, si el aerosol comprende morfina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se pueden inhalar de entre 5 mg/L y 25 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 22,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 20 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende codeína, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 25 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 22,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 20 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende naltrexona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 15 mg/L y 35 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 17,5 mg/L y 32,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 20 mg/L y 30 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende buprenorfina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 1 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,15 mg/L y 0,8 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 0,6 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende fentanil, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,01 mg/L y 0,8 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,02 mg/L y 0,6 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,3 mg/L y 0,4 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende nalbufina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 1 mg/L y 30 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 2 mg/L y 27,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 2 mg/L y 25 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende naloxona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,05 mg/L y 3,5 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 3 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 2,5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende butorfanol, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 3 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,15 mg/L y 2,75 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 2,5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende codeína, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 7,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,4 mg/L y 5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende oxicodona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,5 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,75 mg/L y 0,8 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 1 mg/L y 0,6 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende meperidina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 100 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 80 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 60 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende metadona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,25 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,5 mg/L y 17,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,75 mg/L y 15 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende pentazocina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 3 mg/L y 50 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 4 mg/L y 45 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 40 mg/L.
Típicamente, el aerosol tiene una densidad de partículas de ellos aunque se pueden inhalar mayor de 10^{6} partículas/mL. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{7} partículas/mL o 10^{8} partículas/mL.
Las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 5 micrones. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 micrones. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 2 ó 1 micrones.
Típicamente, el aerosol se forma mediante el calentamiento de la composición que contiene morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil para formar un vapor y permitir posteriormente que el vapor se condense en un aerosol.
En un aspecto, en el procedimiento de la presente invención, un opioide se suministra un mamífero a través de una ruta de inhalación. El procedimiento comprende: a) calentar la composición, en el que la composición comprende por lo menos un 5 por ciento en peso de un opioide, para formar un vapor, y b) permitir que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación que comprende partículas, que es inhalado por el mamífero. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 10 por ciento en peso de un opioide. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,97 por ciento en peso de un opioide.
Típicamente, el opioide no es morfina o heroína.
Típicamente, las partículas comprenden por lo menos un 5 por ciento en peso de un opioide. Preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 10 por ciento en peso de un opioide. Más preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,97 por ciento en peso de un opioide.
Típicamente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 1 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 10 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 20 \mug.
Las partículas comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación del opiode. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación del opioide. Más preferiblemente, las partículas comprenden 2,5, 1, 0,5, 0,1 ó 0,03 por ciento en peso de productos de degradación del opioide.
Típicamente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, o 5 por ciento en peso de agua.
Típicamente, por lo menos el 50 por ciento del peso del aerosol es de forma amorfa, en el que las formas cristalinas forman menos del 50 por ciento en peso del peso total del aerosol, independientemente de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75 por ciento en peso del aerosol es en forma amorfa. Preferiblemente, por lo menos el 90 por ciento del peso del aerosol es en forma amorfa.
Las partículas del aerosol de condensación suministrado tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 5 micrones. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 micrones. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 2 ó 1 micrones.
Típicamente, el aerosol suministrado tiene una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{6} partículas/mL. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{7} partículas/mL o 10^{8} partículas/mL.
Típicamente, la velocidad de formación de partículas de aerosol que se pueden inhalar del aerosol de condensación suministrado es mayor de 10^{8} partículas por segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 10^{9} partículas que se pueden inhalar por segundo. Se forma a una velocidad mayor de 10^{10} partículas que se pueden inhalar por segundo.
Típicamente, el aerosol de condensación suministrado se forma a una velocidad mayor de 0,5 mg/segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 0,75 mg/segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 1 mg/segundo, 1,5 mg/segundo o 2 mg/segundo.
Típicamente, el aerosol de condensación suministrado produce una concentración de plasma pico de un opioide en el mamífero en menos de una hora. Preferiblemente, la concentración de plasma pico se alcanza en menos de 0,5 horas. Más preferiblemente, la concentración de plasma pico se alcanzan menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ó 0,005 horas (medición arterial).
En otro aspecto, en el procedimiento de la presente invención uno de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil se suministra como mamífero a través de una ruta de inhalación. El procedimiento comprende: a) calentar una composición, en el que la composición comprende por lo menos un 5 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil para formar un vapor; y b) permitir que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación que comprende partículas, que es inhalado por el mamífero. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 10 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,97 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil.
Típicamente, las partículas comprenden por lo menos un 5 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil. Preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 10 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil. Más preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 30 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,97 por ciento de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil.
Típicamente, el aerosol y una masa de por lo menos 1 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 10 \mug.
Las partículas comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil. Más preferiblemente, las partículas comprenden un 2,5, 1, 0,5, 0,1 ó 0,03 por ciento en peso de productos de degradación de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil.
Típicamente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, o 5 por ciento en peso de agua.
Típicamente, por lo menos el 50 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa, en el que las formas cristalinas forman menos del 50 por ciento en peso del peso del aerosol total, independientemente de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa. Más preferiblemente, por lo menos el 90 por ciento en peso del aerosol es de forma amorfa.
Las partículas del aerosol de condensación suministrado tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 5 micrones. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 micro-
nes. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 2 ó 1 micrones.
Típicamente, si el aerosol comprende morfina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se pueden inhalar de entre 5 mg/L y 25 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 22,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 20 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende codeína, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 25 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 22,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 20 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende naltrexona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 15 mg/L y 35 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 17,5 mg/L y 32,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 20 mg/L y 30 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende buprenorfina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 1 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,15 mg/L y 0,8 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 0,6 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende fentanil, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,01 mg/L y 0,8 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,02 mg/L y 0,6 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,3 mg/L y 0,4 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende nalbufina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 1 mg/L y 30 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 2 mg/L y 27,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 2 mg/L y 25 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende naloxona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,05 mg/L y 3,5 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 3 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 2,5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende butorfanol, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 3 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,15 mg/L y 2,75 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 2,5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende codeína, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,1 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,2 mg/L y 7,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,4 mg/L y 5 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende oxicodona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,5 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,75 mg/L y 0,8 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 1 mg/L y 0,6 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende meperidina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 100 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 7,5 mg/L y 80 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 10 mg/L y 60 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende metadona, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,25 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,5 mg/L y 17,5 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 0,75 mg/L y 15 mg/L.
Típicamente, si el aerosol comprende pentazocina, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 3 mg/L y 50 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 4 mg/L y 45 mg/L. Más preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de medicamento de aerosol que se puede inhalar de entre 5 mg/L y 40 mg/L.
Típicamente, el aerosol tiene una densidad de partículas de ellos aunque se pueden inhalar mayor de 10^{6} partículas/mL. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar mayor de 10^{7} partículas/mL o 10^{8} partículas/mL.
Típicamente, la velocidad de formación de partículas de aerosol que se pueden inhalar del aerosol de condensación suministrado es mayor de 10^{8} partículas por segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 10^{9} partículas que se pueden inhalar por segundo. Se forma a una velocidad mayor de 10^{10} partículas que se pueden inhalar por segundo.
Típicamente, el aerosol de condensación suministrado se forma a una velocidad mayor de 0,5 mg/segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 0,75 mg/segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor de 1 mg/segundo, 1,5 mg/segundo o 2 mg/segundo.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende morfina, se suministran entre 5 mg y 25 mg de morfina al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 7,5 mg y 22,5 mg de morfina se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 20 mg de morfina se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende codeína, se suministran entre 5 mg y 25 mg de codeína al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 7,5 mg y 22,5 mg de codeína se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 20 mg de codeína se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende naltrexona, se suministran entre 15 mg y 35 mg de naltrexona al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 17,5 mg y 32,5 mg de naltrexona se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 20 mg y 30 mg de naltrexona se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende buprenorfina, se suministran entre 0,1 mg y 1 mg de buprenorfina al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,15 mg y 0,8 mg de buprenorfina se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,2 mg y 0,6 mg de buprenorfina se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende fentanil, se suministran entre 0,01 mg y 0,8 mg de fentanil al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,02 mg y 0,6 mg de fentanil se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,03 mg y 0,4 mg de fentanil se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende nalbufina, se suministran entre 1 mg y 30 mg de nalbufina al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 2 mg y 27,5 mg de nalbufina se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 3 mg y 25 mg de nalbufina se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende naloxona, se suministran entre 0,05 mg y 3,5 mg de naloxona al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,1 mg y 3 mg de naloxona se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,2 mg y 2,5 mg de naloxona se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende butorfanol, se suministran entre 0,1 mg y 3 mg de butorfanol al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,15 mg y 2,75 mg de butorfanol se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,2 mg y 2,5 mg de butorfanol se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende hidromorfona, se suministran entre 0,1 mg y 10 mg de hidromorfona al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,2 mg y 7,5 mg de hidromorfona se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,4 mg y 5 mg de hidromorfona se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende oxicodona, se suministran entre 0,5 mg y 10 mg de oxicona al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,75 mg y 8 mg de oxicodona se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 1 mg y 6 mg de oxicodona se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende meperidina, se suministran entre 5 mg y 100 mg de meperidina al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 7,5 mg y 80 mg de meperidina se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 60 mg de meperidina se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende metadona, se suministran entre 0,25 mg y 20 mg de metadona al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,5 mg y 17,5 mg de metadona se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 0,75 mg y 15 mg de metadona se suministran en una única inspiración.
Típicamente, si el aerosol de condensación comprende pentazocina, se suministran entre 3 mg y 50 mg de pentazocina al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 4 mg y 45 mg de pentazocina se suministran al mamífero en una única inspiración. Más preferiblemente, entre 5 mg y 40 mg de pentazocina se suministran en una única inspiración.
Típicamente, el aerosol de condensación suministrado produce una concentración de plasma pico de un opioide en el mamífero en menos de una hora. Preferiblemente, la concentración de plasma pico se alcanza en menos de 0,5 horas. Más preferiblemente, la concentración de plasma pico se alcanzan menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ó 0,005 horas (medición arterial).
En un aspecto, se proporciona un equipo de la presente invención para suministrar un opioide a través de una ruta de inhalación a un mamífero, que comprende: a) una composición que comprende por lo menos un 5 por ciento en peso de un opioide; y b) un dispositivo que forma un aerosol de opioide a partir de la composición, para la inhalación por parte del mamífero. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento, o 99,97 por ciento en peso de un opioide.
El dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para el calentamiento de la composición de opioide para formar un vapor; b) un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un equipo para el suministro de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil a través de una ruta de inhalación a un mamífero, que comprende: a) la composición de comprende por lo menos un 5 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil; y b) un dispositivo que forma un aerosol de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil a partir de la composición, para la inhalación por parte del mamífero. Preferiblemente, la composición comprende por lo menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento, o 99,97 por ciento en peso de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil.
El dispositivo contenido del equipo comprende: a) un elemento para calentamiento de la composición de morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil o sufentanil para formar un vapor; b) un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
Breve descripción de la figura
La figura 1 muestra una vista en sección transversal de un dispositivo utilizado para suministrar aerosoles de opioides a un mamífero a través de una ruta de inhalación.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Diámetro aerodinámico" de una partícula dada se refiere al diámetro de una gota esférica con una densidad de 1 g/mL (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de decantación que la partícula dada.
"Aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas.
"Densidad de masa de medicamentos en aerosol" se refiere a la masa de opioides por unidad de volumen de aerosol.
"Densidad de masa de aerosol" se refiere a la masa de material en partículas por unidad de volumen de aerosol.
"Densidad de partículas de aerosol" se refiere al número de partículas por unidad de volumen de aerosol.
"Partícula amorfa" se refiere a la partícula que no contiene más de un 50 por ciento en peso de una forma cristalina. Preferiblemente, la partícula no contiene más del 25 por ciento de una forma cristalina. Más preferiblemente, la partícula no contiene más del 10 por ciento en peso de una forma cristalina.
"Buprenorfina" se refiere 17-(ciclopropilmetil)-\alpha-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-\alpha-metil-6,14-etanomorfinano-7-metanol.
"Producto de degradación de la buprenorfina" y de un compuesto resultante de una modificación química de la buprenorfina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Butorfanol" se refiere a 17-(ciclobutilmetil) morfinano-3,14-diol.
"Producto de degradación de butorfanol" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química del butorfanol. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es un compuesto de fórmula molecular C_{5}H_{8}O.
"Codeína" se refiere a 7,8-didehidro-4,5-epoxi-3 -metoxi-17-metilmorfinan-6-ol.
"Producto de degradación de la codeína" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la codeína. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Aerosol de condensación" se refiere a un aerosol formado mediante vaporización de una substancia seguida mediante la condensación de la sustancia en un aerosol.
"Fentanil" se refiere a N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propanamida.
"Producto de degradación del fentanil" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química del fentanil. La modificación, por ejemplo puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Hidromorfona" se refiere a 4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona.
"Producto de degradación de la hidromorfona" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la hidromorfona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Densidad de masa de medicamentos en aerosol que se pueden inhalar" se refiere a la densidad de masa de medicamentos en aerosol producidos mediante un dispositivo que inhalación y suministrados en un volumen de flujo para un paciente típico.
"Densidad de masa de aerosol que se puede inhalar" se refiere a la densidad de la masa de aerosol producidos mediante un dispositivo de inhalación y suministrado en un volumen de flujo de un paciente típico.
"Densidad de partículas de aerosol que se puede inhalar" a refiere a la densidad de las partículas de aerosol de partículas de un tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas mediante un dispositivo de inhalación y suministradas en un volumen de flujo de un paciente típico.
"Diámetro aerodinámico medio de masa" o "MMAD" de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico para la cual la mitad de la masa de partículas del aerosol está contribuida mediante partículas con un diámetro aerodinámico mayor que el MMAD, y la mitad mediante partículas con un diámetro aerodinámico menor que el MMAD.
"Meperidina" se refiere a éster etil ácido 1-metil-4-fenil-4-piperidinacarboxílico.
"Producto de degradación de la meperidina" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la meperidina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Metadona" se refiere a 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona.
"Producto de degradación de la metadona" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la metadona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Morfina" se refiere a 7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinano-3,6-diol.
"Producto de degradación de la morfina" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la morfina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Nalbufina" se refiere a 17-(ciclobutilmetil)-4,5-epoxi-morfinano-3,6,14-triol.
"Producto de degradación de la nalbufina" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la nalbufina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Naloxona" se refiere a 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona.
"Producto de degradación de la naloxona" se refiere un compuesto resultante de una modificación química de la naloxona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Naltrexona" se refiere a 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona.
"Producto de degradación de la naltrexona" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la naltrexona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Producto de degradación de opioides" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de un opioide. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Oxicodona" se refiere a 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona.
"Producto de degradación de la oxicodona" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la oxicodona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Pentazocina" se refiere a 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol.
"Producto de degradación de la pentazocina" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química de la pentazocina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.
"Velocidad de formación del aerosol" se refiere a la masa de material en partículas de aerosol producida mediante un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Velocidad de formación de partículas de aerosol que se puede inhalar" se refiere al número de partículas de tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas mediante un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Velocidad de formación del aerosol de medicamento" se refiere a la masa de opioides en aerosol producidos mediante un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Remifentanil" se refiere a ácido propanoico 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilamino]-1-piperidina] metil éster.
"Producto de degradación del remifentanil" se refiere a un compuesto resultante de una modificación química del remifentanil. Modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida de manera térmica o fotoquímica. Estas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación que hidrólisis.
"Velocidad de decantación" se refiere a la velocidad terminal de una partícula de aerosol que sufre decantación gravitatoria en el aire.
"Volumen de flujo del paciente típico" se refiere a 1 L para un paciente adulto y a 15 mL/kg para un paciente pediátrico.
"Vapor" se refiere a un gas, y "fase de vapor" se refiere a una fase de gas. El término "vapor térmico" se refiere a una fase de vapor, aerosol, o mezcla de fases de aerosol-vapor, formadas preferiblemente mediante calentamiento.
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Formación de aerosoles que contienen opioides
Se utiliza cualquier procedimiento adecuado para formar los aerosoles de la presente invención. Un procedimiento preferido, sin embargo, implica el calentamiento de una composición que comprende un opioide para formar un vapor, seguido por el enfriamiento del vapor de manera que se condensa para proporcionar un aerosol que comprende opioides (aerosol de condensación). La composición se calienta en una de cuatro formas: como compuesto activo puro (por ejemplo, morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil puros); como una mezcla de compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; como una forma de sal del compuesto activo puro; y como una mezcla de la forma de sal del compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Formas de sal de opioides (por ejemplo, morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil) están disponibles comercialmente o se obtienen a partir de procedimientos bien conocidos en la técnica correspondientes de base libre. Una variedad de sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para la formación del aerosol. Estas sales incluyen, sin limitación, las siguientes: sales de ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido acético, ácido maleico, ácido fórmico, y ácido fumárico.
Excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, cuando se calientan, se volatilizan, se forman en aerosol y se inhalan al mismo tiempo con el opioide. Clases estos excipientes se conocen en la técnica e incluyen, sin limitación, solventes gaseosos, fluidos supercríticos, líquidos y sólidos. La siguiente es una lista de portadores de ejemplo en las clases: agua; terpenos, tal como mentol; alcoholes, tal como etanol, propileno glicol, glicerol y otros alcoholes similares; dimetilflormamida; dimetilacetamida; cera; dióxido de carbono supercrítico; hielo seco; y mezclas de los mismos.
Los soportes sólidos sobre los cuales se calienta la composición tienen una variedad de formas. Ejemplos de estas formas incluyen, sin limitación, cilindros de menos de 1,0 mm de diámetro, cajas de menos de 1,0 mm de espesor y virtualmente cualquier forma permeada mediante poros pequeños (por ejemplo, menores de un tamaño de 1,0 mm). Preferiblemente, los soportes sólidos proporcionan una gran relación entre la superficie y el volumen (por ejemplo, mayor de 100 por metro) y una gran relación entre la superficie y la masa (por ejemplo, mayor de 1 cm^{2} por gramo).
Un soporte sólido de una forma también se puede transformar en otra forma con propiedades diferentes. Ejemplo, una lámina plana con un espesor de 0,25 mm tiene una relación entre la superficie del volumen de aproximadamente 8.000 por metro. El enrollado de la lámina en un cilindro hueco de un diámetro de 1 cm produce un soporte que retiene la alta relación entre la superficie la masa de la lámina original, pero tiene una relación entre la superficie y volumen menor (aproximadamente 400 por metro).
Se utilizan una serie de materiales diferentes para construir los soportes sólidos. Clases estos materiales incluyen, sin limitación, metales, materiales inorgánicos, materiales carbonáceos y polímeros. Los siguientes son ejemplos de las clases de materiales: aluminio, plata, oro, acero inoxidable, cobre y tungsteno; sílice, vidrio, silicio y alúmina; grafito, carbonos porosos, hilos de carbono y fieltros de carbono; politetrafluoroetileno y polietileno glicol. Combinaciones de materiales y variantes recubiertas de materiales también se pueden utilizar.
Si se utiliza aluminio como soporte sólido, una lámina de aluminio es un material adecuado. Ejemplos de materiales basados en sílice, alúmina y silicio incluyen sílice amorfa S-5631 (Sigma, Saint Louis, MO), BCR171 (una alúmina de área de superficie definida mayor de 2 m^{2}/g de Aldrich, Saint Louis, MO) y una lámina de silicio tal como se utiliza en la industria de los semiconductores. Hilos y fieltros de carbono están disponibles por parte de American Kynol, Inc. Nueva York, NY. Resinas de cromatografía tales como octadecicil silano químicamente unido a sílice porosa son variantes de sílice recubierta de ejemplo.
El calentamiento de las composiciones de opioides se realiza utilizando cualquier procedimiento adecuado. Ejemplos de procedimientos mediante los cuales se puede generar calor incluyen los siguientes: paso de corriente a través de un elemento de resistencia eléctrica; absorción de radiación electromagnética, tal como microondas o luz láser; y, reacciones químicas exotérmicas, tales como disolución exotérmica, hidratación de materiales pirofóricos y oxidación de materiales combustibles.
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Suministro de aerosoles que contienen opioides
Los aerosoles que contienen opioides de la presente invención se suministran a un mamífero utilizando un dispositivo de inhalación. Cuando el aerosol es un aerosol de condensación, el dispositivo tiene por lo menos tres elementos: un elemento para calentar una composición que contienen opioides para formar un vapor; un elemento que permite que el vapor se enfríe, proporcionando así un aerosol de condensación; y un elemento que permite al mamífero inhalar el aerosol. Varios procedimientos de calentamiento adecuados se han descrito anteriormente. El elemento que permite el enfriamiento es, en su forma más simple, un pasaje que enlaza los medios de calentamiento con los medios de inhalación. El elemento que permite la inhalación es un portal de salida de aerosol forma una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del mamífero.
Un dispositivo utilizado para suministrar el aerosol que contienen opioides se describe con referencia a la figura 1. El dispositivo de suministro 100 tiene un extremo proximal 102 y un extremo distal 104, un módulo de calentamiento 106, una fuente de energía 108, y una pieza de boquilla 110. Una composición de opioides se deposita sobre una superficie 112 del módulo de calentamiento 106. Bajo la activación de un conmutador accionado por el usuario 114, la fuente de energía 108 inicia el calentamiento del módulo de calentamiento 106 (por ejemplo, a través de la ignición de combustible o el paso de corriente a través de un elemento de calentamiento de resistencia). La composición de opioides se volatiliza debido al calentamiento del módulo de calentamiento 106 y se condensa para formar un aerosol de condensación antes de alcanzar la pieza de boquilla 110 en el extremo proximal del dispositivo 102. El flujo de aire que se desplaza desde el extremo distal 104 del dispositivo a la pieza de boquilla 110 lleva el aerosol de condensación a la pieza de boquilla 110, donde es inhalado por parte del mamífero.
Si se desea, los dispositivos contienen una variedad de componentes para facilitar el suministro de aerosoles que contienen opioides. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido en la técnica para controlar la temporización del aerosol del medicamento respecto a la inhalación (por ejemplo, respiración-accionamiento), para proporcionar retroalimentación a los pacientes sobre la velocidad y/o volumen de la inhalación, para evitar un uso excesivo (es decir, característica de "bloqueo"), para evitar el uso por parte de individuos no autorizados, y/o para registrar el historial de dosificación.
Dosificación de los aerosoles que contienen opioides
La cantidad de dosificación de un opioide en forma aerosol generalmente no es mayor que el doble de la dosis estándar del medicamento proporcionado de manera oral. Por ejemplo, morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, y pentazocina, se proporcionan en tramos de 15 mg, 15 mg, 25 mg, 0,3 a 0,6 mg, 0,1 a 0,4 mg, 10 mg, 0,4 a 2 mg, 0,5 a 2 mg, 2 a 4 mg, 5 mg, 50 mg, 2,5 a 10 mg, y 30 mg, respectivamente para el tratamiento del dolor, adicción al alcohol y mantenimiento de adicciones a los opioides. Como aerosoles, 5 mg a 25 mg de morfina, 5 mg a 25 mg de codeína, 15 mg a 35 mg de naltrexona, 0,1 a 1 mg de buprenorfina, 0,01 a 0,8 mg de fentanil, 1 a 30 mg de nalbufina, 0,05 a 3,5 mg de naloxona, 0,1 a 3 mg de butorfanol, 0,1 a 10 mg de hidromorfona, 0,5 a 10 mg de oxicodona, 5 a 100 mg de meperidina, 0,25 a 20 mg de metadona, y 3 a 50 mg de pentazocina se proporcionan generalmente para las mismas indicaciones. Una dosis típica de un aerosol de opioides se administra como una única inhalación o como una serie de inhalaciones tomadas en una hora o menos (la dosis es igual a la suma de las cantidades inhaladas). Si el medicamento se administra con una serie de inhalaciones, se puede suministrar una cantidad diferente en cada inhalación.
Uno puede determinar la dosis apropiada de aerosoles que contienen opioides para tratar una condición particular utilizando procedimientos tales como experimentos animales y ensayos clínicos para encontrar dosis (Fase I/II). Un experimento animal implica la medición de concentraciones de plasma del medicamento en un animal después de su exposición al aerosol. Mamíferos tales como perros o primates se utilizan típicamente en estos estudios, ya que sus sistemas respiratorios son similares a los de un humano. Los niveles de dosis iniciales para su prueba en humanos son generalmente menores o iguales a las dosis en el modelo mamífero que produjo niveles de medicamentos en plasma asociados con un efecto terapéutico en humanos. El escalado de las dosis en humanos se realiza a continuación, hasta que se obtiene una respuesta terapéutica óptima o se encuentra un límite de dosis de toxicidad.
Análisis de aerosoles que contienen opioides
La pureza de un aerosol que contienen opioides se determina utilizando una pluralidad de procedimientos, ejemplos de los cuales se describen en Sekine et al., Journal for Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y Martin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989). Un procedimiento implica la formación del aerosol en un dispositivo a través del cual se mantiene un flujo de gas (por ejemplo, flujo de aire), generalmente a una velocidad de entre 0,4 y 60 l/minuto. El flujo de gas lleva el aerosol a una o más trampillas. Después del aislamiento de la trampilla, el aerosol se somete a una técnica analítica, tal como cromatografía de gas o líquido, que permite una determinación de la pureza de la composición.
Se utilizan una variedad de diferentes trampillas para la recogida del aerosol. La lista siguiente contiene ejemplos de estas trampillas: filtros; algodón de vidrio; impactadores; trampillas de solventes, tales como trampillas de etanol seco enfriado con hielo, metanol, acetona, diclorometano con varios valores de pH; jeringuillas para muestras del aerosol; contenedores vacíos de baja presión (por ejemplo, vacío) en el interior de los cuales introduce el aerosol; y contenedores vacíos que rodean completamente y encierran el dispositivo de generación del aerosol. Si se utiliza un sólido tal como algodón del vidrio, se extrae típicamente con un solvente tal como etanol. El extracto de solvente se somete a análisis más que el propio sólido (es decir, algodón de vidrio). Si se utiliza una jeringuilla contenedor, el contenedor se extrae de una manera similar con un solvente.
La cromatografía de gas o líquido descrita anteriormente contiene un sistema de detección (es decir, detector). Estos sistemas de detección son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, detectores de ionización de llama, absorción de fotones y espectrometría de masa. Una ventaja de un detector de espectrometría de masa es que se puede utilizar para determinar la estructura de los productos de degradación de opioides.
La distribución del tamaño de partículas de un aerosol que contiene opioides se determina utilizando cualquier procedimiento adecuado en la técnica (por ejemplo, impacto en cascada). Un impactador de cascada no viable de ocho etapas Andersen (Andersen Instruments, Smyrna, GA) vinculado con un tubo de hornos mediante una garganta falsa (garganta USP, Andersen Instruments, Smyrna, GA) es un sistema utilizado para los estudios de impacto en cascada.
La densidad de las masas del aerosol se puede inhalar se determina, por ejemplo, mediante el suministro de un aerosol que contiene medicamentos al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación y mediante la medición de la masa recogida en la cámara. Típicamente, el aerosol se refiere al interior de la cámara teniendo un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, la cámara está a una presión inferior que el dispositivo. El volumen de la cámara ha de aproximarse al volumen motor de un paciente de inhalación.
La densidad de la masa del medicamento en aerosol que se puede inhalar se determina, por ejemplo, suministrando un aerosol que contiene medicamento al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación y mediante la medición de la cantidad de compuesto del medicamento activo recogido en la cámara. Típicamente, el aerosol se retira el interior de la cámara teniendo gradiente de presión entre el dispositivo en la Cámara, en el cual la cámara está una presión inferior que el dispositivo. El volumen de la cámara debe aproximarse al volumen motor de un paciente de inhalación. La cantidad de compuesto del medicamento activo recogido en la cámara se determina extrayendo la cámara, realizando el análisis cromatográfico del extracto y comparando los resultados del análisis cromatográfico con las que unen las cantidades conocidas de contención estándar del medicamento.
La densidad de las partículas del aerosol que se pueden inhalar se determina, por ejemplo, suministrando medicamentos en fase de aerosol al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación y midiendo el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara. El número de partículas de un tamaño dado se puede medir directamente basado en las propiedades de difusión de luz de las partículas. Alternativamente, el número de partículas de un tamaño dado se determina midiendo la masa de partículas en el rango de tamaño dado y calculando el número de partículas basado en la masa como sigue: número total de partículas = Suma (desde un rango de tamaño 1 a un rango de tamaño N) de número de partículas en cada rango de tamaño. El número de partículas en un rango de tamaño dado = masa en el rango del tamaño/masa de una partícula típica en el rango de tamaño. Masa de una partícula típica en un rango de tamaño dado = \pi*D^{3}*\varphi/6, donde D es un diámetro de partícula típico en el rango de tamaño (generalmente, el límite medio MMADs que define el rango de tamaño) en micrones, \varphi es la densidad de partícula (en g/mL) y la masa se proporciona en unidades de picogramos (g^{-12}).
La velocidad de las partículas de aerosol que se pueden inhalar se determina, por ejemplo, suministrando el medicamento en fase de aerosol al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación. El suministro es para un período de tiempo determinado (por ejemplo, tres segundos), y el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara se determina tal como se ha indicado anteriormente. La velocidad de la formación de partículas es igual al número de partículas de 100 nm a 5 micrones recogidas dividido por la duración del tiempo de recogida.
La velocidad de la formación de aerosol se determina, por ejemplo, mediante el suministro del medicamento en fase de aerosol al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación. El suministro es para un período de tiempo determinado (por ejemplo tres segundos) y la masa de material de partículas recogido se determina pesando la cámara confinada antes y después del suministro del material en partículas. La velocidad de la formación del aerosol es igual al aumento en la masa en la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Alternativamente, sin cambiar la masa del dispositivo de suministro o su componente solamente puedo producirse a través de la liberación del material en partículas en fase de aerosol, la masa del material en partículas se puede igualar con la masa perdida del dispositivo o el componente durante el suministro del aerosol. En ese caso, la velocidad de la formación del aerosol es igual a la disminución en la masa del dispositivo componente durante el evento del suministro dividido por la duración del evento del suministro.
La velocidad de la formación del aerosol del medicamento se determina, por ejemplo, suministrando aerosol que contiene opioides al interior de una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación a lo largo de un periodo de tiempo determinado (por ejemplo tres segundos). Si el aerosol es opioide puro, la cantidad de medicamento recogido en la cámara se mide tal como se ha descrito anteriormente. La velocidad de la formación del aerosol del medicamento es igual a la cantidad de opioide recogido en la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Si el aerosol que contiene opioides comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, se multiplica la velocidad de la formación del aerosol por porcentaje de opioides en el aerosol, proporcionando la velocidad de formación del aerosol de medicamento.
Utilidad de los aerosoles que contienen opioides
Los aerosoles que contienen morfina, codeína, naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil, o sulfentanil de la presente intención se utilizan típicamente para el tratamiento del dolor. La naltrexona y la naloxona se utilizan típicamente para tratar el abuso del alcohol y para proporcionar la inversión de los opioides. La buprenorfina y la metadona se utilizan típicamente en el mantenimiento de las adiciones a los opioides. Se prevén generalmente otros opioides para los tipos de indicaciones listados anteriormente.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, más que limitar, la presente invención.
El sulfato de morfina, la codeína, el hidrocloruro de naltrexona, el hidrocloruro de burenorfina, el fentanil citrato, el hidrocloruro de nalbufina, el hidrocloruro de naloxona, el butorfanil tartrato, el hidrocloruro de hidromorfona, el hidrocloruro de oxicodona, el hidrocloruro de meperidina, el hidrocloruro de metadona, y la pentazocina están comercialmente disponibles por parte de Sigma (www.sigma-aldrich.com). Otros opioides se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o sintetizarse utilizando procedimientos estándar en la técnica.
Ejemplo 1 Procedimiento general para la atención de una base libre de una sal de compuesto
Aproximadamente 1 g de sal (por ejemplo, mono hidrocloruro) se disuelve en agua desionizada (\sim30 mL). Se añaden gota a gota tres equivalentes de hidróxido de sodio (1 N NaOH_{aq}) a la solución, y se comprueba su pH para asegurar que es básico. La solución acuosa se extrae cuatro veces con dicloromentano (\sim50 mL), y los extractos se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se filtran. La solución orgánica filtrada se concentra utilizando un evaporador rotativo para proporcionar la base libre deseada. Si es necesario, la purificación de la base libre se realiza utilizando procedimientos estándar tales como cromatografía o recristalización.
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Ejemplo 2 Procedimiento general para los puestos de volatización a partir de bombilla halógena
Una solución de medicamento en aproximadamente 120 \muL de dicloromentano se recubre sobre una pieza de láminas de aluminio de 3,5 cm x 7,5 cm (lavada previamente con acetona). Se deja evaporar el diclorometano. La lámina recubierta se envuelve alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, CA), que se inserta en el interior de un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de caucho. Haciendo correr 90 V de corriente alterna (suministrada mediante una línea de energía controlada mediante un variac) a través de la bombilla durante 3,5-5 segundos se consigue vapor térmico (incluyendo el aerosol), que se recoge sobre las paredes del tubo de vidrio. El análisis HPLC de fase inversa con detección mediante absorción de 225 nm de luz se utiliza para determinar la pureza del aerosol. (Cuando se desea, el sistema se limpia mediante un chorro de argón antes de la volatización). Para obtener aerosoles con una pureza mayor, uno puede recubrir una cantidad menor de medicamento, produciendo una película más fina para calentar. Una disminución lineal en el espesor de la película está asociada con una disminución lineal en las impurezas.
Se obtuvieron los siguientes aerosoles utilizando este procedimiento: morfina (3,1 mg, 100 por ciento pureza); codeína (0,01 mg, 100 por ciento pureza); naltrexona (1 mg, 97,4 por ciento pureza), buprenorfina (1,1 mg, 98,7 por ciento pureza), fentanil (0,13 mg, 100 por ciento pureza), nalbufina (0,4 mg, 100 por ciento pureza), naloxona (1,07 mg, 99,24 por ciento pureza), y butorfanol (1,38 mg, 97,2 por ciento pureza).
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Ejemplo 3 Tamaño de partículas, densidad de partículas, y velocidad de formación de partículas que se pueden inhalar de aerosol de buprenorfina
Una solución de 1,5 mg de buprenorfina en 100 \muL 50/50 de mezcla de diclorometano y metil etil quetona se extendió en una capacidad sobre la porción central de una lámina de aluminio de 3,5 cm x 7 cm. La mezcla de diclorometano y metil etil quetona se dejó evaporar. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Las dos aberturas del tubo se dejaron abiertas y la tercera abertura se conectó a un frasco de vidrio de 1 litro y 3 cuellos. El frasco de vidrio también se conectó con gran pistón capaz de retirar 1,1 l de aire a través del frasco. Se hizo correr corriente alterna a través de la bombilla halógena mediante la aplicación de 90 V utilizando un variac conectado a una línea de energía de 110 V. En un segundo, apareció un aerosol y fue retirado al interior del frasco de 1 l mediante el uso del pistón, con la recogida del aerosol terminada después de seis segundos. Se analizó el aerosol mediante la conexión del frasco de 1 l a un impactador de cascada no viable Andersen de ocho etapas. Los resultados se muestran en la tabla 1. El MMAD del aerosol recogido fue de 1,1 micrones con una desviación estándar geométrica de 4,2. También se muestra en la tabla 1 el número de partículas recogidas en las diferentes etapas del impactador en cascada, dado mediante la más recogida en la etapa dividido por la masa de una partícula típica atrapada en esa etapa. La masa de una única particular de diámetro D se proporcionan mediante el volumen de la partícula, \piD^{3}/6, multiplicado por la densidad del medicamento (tomado para que sea 1 g/cm^{3}). La densidad de partículas de los hombres pueden inhalar es la suma de los números de partículas recogidos en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el volumen de recogida de 1 l, dando una densidad de partículas de aerosol que se pueden inhalar de 7,2 x 10^{7} partículas/mL. La velocidad de la formación de partículas aerosoles pueden inhalar es la suma de los números de partículas recogidos en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el tiempo de formación de seis segundos, dando una velocidad forma partículas de aerosol que se pueden inhalar de 1,2 x 10^{10} partículas/segundo.
TABLA 1 Determinación de las características de un aerosol de compensación de buprenorfina mediante impacto en cascada utilizando un impactador de cascada no viable de 8 etapas Andersen funcionando a un pie cúbico por minuto de flujo de aire
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Ejemplo 4 Densidad de masa de medicamento y velocidad de formación del aerosol de medicamento de aerosol de buprenorfina
Una solución de 1,5 mg de buprenorfina en 100 \muL 50/50 de mezcla de diclorometano y metil etil quetona se extendió en una capacidad sobre la porción central de una lámina de aluminio de 3,5 cm x 7 cm. La mezcla de diclorometano y metil etil quetona se dejó evaporar. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Las dos aberturas del tubo se dejaron abiertas y la tercera abertura se conectó a un frasco de vidrio de 1 litro y 3 cuellos. El frasco de vidrio también se conectó con gran pistón capaz de retirar 1,1 l de aire a través del frasco. Se hizo correr corriente alterna a través de la bombilla halógena mediante la aplicación de 90 V utilizando un variac conectado a una línea de energía de 110 V. En unos segundos, apareció un aerosol y fue retirado al interior del frasco de 1 l mediante el uso del pistón, con la recogida del aerosol terminada después de seis segundos. El aerosol se dejó sedimentar sobre las paredes del frasco de 1 l durante aproximadamente 30 minutos. El frasco se extrajo a continuación con acetonitrilo y el extracto se analizó mediante HPLC con detección mediante absorción de luz a 225 nm. En comparación con los estándares que contienen cantidades conocidas de buprenorfina reveló que se habían recogido del frasco 0,2 mg de buprenorfina > 99 por ciento pura, resultando en una densidad de masa de medicamento del aerosol de 0,2 mg/L. La lámina de aluminio sobre la cual se había recubierto previamente la buprenorfina se pesó siguiendo el experimento. De los 1,2 mg recubiertos originalmente sobre el aluminio, 0,7 mg del material se encontró que se había formado el aerosol en el período de tiempo de seis segundos, implican una velocidad de formación de aerosol de medicamento de 0,1 mg/s.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos que no son patentes citados en la descripción
\bulletLICHTMAN et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, vol. 279, 69-76 [0004]
\bulletSEKINE et al. Journal of Forensic Science, 1987, vol. 32, 1271-1280 [0149]
\bulletMARTIN et al. Journal of Analytic Toxicology, 1989, vol. 13, 158-162 [0149]

Claims (36)

1. Aerosol de condensación que contiene un opioide seleccionado entre grupo que consiste en naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil, en el que:
a) aerosol de condensación comprende partículas que comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación del opioide; y
b) dicho aerosol de condensación tiene un MMAD de menos de 5 \mum;
en el que el aerosol de condensación es para su uso en terapia de inhalación.
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2. Aerosol de condensación según la reivindicación 1, formado mediante volatilización del opioide bajo condiciones efectivas para producir un vapor del opioide y la condensación del vapor para formar dichas partículas.
3. Aerosol de condensación según la reivindicación 2, en el que dicha volatilización incluye el calentamiento de un soporte sólido recubierto con una fina capa de una composición que comprende el opioide para volatilizar el opioide a partir de la composición recubierta.
4. Aerosol de condensación según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicha condensación incluye permitir que el vapor se enfríe.
5. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{6} partículas/ml.
6. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{7} partículas/ml.
7. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{8} partículas/ml.
8. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
si dicho aerosol de condensación comprende naltrexona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de naltrexona de entre 15 mg/l y 35 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende buprenorfina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de buprenorfina de entre 0,1 mg/l y 1 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende fentanil, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de fentanil de entre 0,01 mg/l y 0,8 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende nalbufina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de nalbufina de entre 1 mg/l y 30 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende naloxona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de naloxona de entre 0,05 mg/l y 3,5 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende butorfanol, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de butorfanol de entre 0,1 mg/l y 3 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende hidromorfona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de entre 0,1 mg/l y 10 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende oxicodona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de oxicodona de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende meperidina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de meperidina de entre 5 mg/l y 100 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende metadona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de metadona de entre 0,25 mg/l y 20 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende pentazocina, a el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de pentazocina de entre 3 mg/l y 50 mg/l.
9. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dichas partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación de opioide.
10. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5 por ciento en peso de productos de degradación de opioide.
11. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho aerosol de condensación comprende por lo menos un 5 por ciento en peso del opioide.
12. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho aerosol de condensación comprende por lo menos un 90 por ciento en peso del opioide.
13. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho aerosol de condensación tiene un MMAD de menos de 3 \mum.
14. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el opioide es fentanil.
15. Aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho aerosol de condensación es para su uso en el tratamiento del dolor.
16. Composición para suministro de un opioide, comprendiendo la composición un aerosol de condensación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Procedimiento de producción de un opioide en una forma de aerosol que comprende:
a) volatilizar un opioide seleccionado entre grupo que consiste en naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil para producir un vapor del opioide, en el que dicha volatilización comprende el calentamiento de un soporte sólido recubierto con una fina capa de una composición que comprende el opioide para volatilizar el opioide desde la composición recubierta, comprendiendo la composición por lo menos un 5 por ciento en peso del opioide; y
b) condensar el vapor, proporcionando así un aerosol de condensación que comprende partículas que comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación del opioide y que tiene un MMAD de menos de 5
\mum.
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18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la etapa b) comprende permitir que el vapor se enfríe, proporcionando así el aerosol de condensación.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{6} partículas/ml.
20. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{7} partículas/ml.
21. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en el que dicho aerosol de condensación tiene una densidad de partículas mayor de 10^{8} partículas/ml.
22. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que:
si dicho aerosol de condensación comprende naltrexona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de naltrexona de entre 15 mg/l y 35 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende buprenorfina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de buprenorfina de entre 0,1 mg/l y 1 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende fentanil, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de fentanil de entre 0,01 mg/l y 0,8 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende nalbufina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de nalbufina de entre 1 mg/l y 30 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende naloxona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de naloxona de entre 0,05 mg/l y 3,5 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende butorfanol, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de butorfanol de entre 0,1 mg/l y 3 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende hidromorfona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de entre 0,1 mg/l y 10 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende oxicodona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de oxicodona de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende meperidina, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de meperidina de entre 5 mg/l y 100 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende metadona, el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de metadona de entre 0,25 mg/l y 20 mg/l;
si dicho aerosol de condensación comprende pentazocina, a el aerosol de condensación tiene una densidad de masa de pentazocina de entre 3 mg/l y 50 mg/l.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en el que dichas partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación de opioide.
24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5 por ciento en peso de productos de degradación de opioide.
25. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que dicho aerosol de condensación comprende por lo menos un 90 por ciento en peso del opioide.
26. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que dichas partículas se forman con una velocidad mayor de 0,5 mg/segundo.
27. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que dichas partículas se forman a una velocidad mayor de 1 mg/segundo.
28. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en el que dicho aerosol de condensación tiene un MMAD de menos de 3 \mum.
29. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28, en el que el aerosol de condensación es para su uso en terapia de inhalación.
30. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en el que el opioide es fentanil.
31. Equipo para el suministro de un aerosol de condensación de opioides, en el que el equipo comprende:
a) una composición que comprende un opioide seleccionado entre el grupo que consiste en naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil, en el que la composición está recubierta como una fina capa sobre un soporte sólido, y en el que la composición comprende por lo menos un 5 por ciento en peso de opioide; y
b) un dispositivo que forma un aerosol de condensación que contiene el opioide a partir de la composición;
en el que el dispositivo comprende:
i)
un elemento para calentar en soporte sólido para volatilizar el opioides a partir de la composición recubierta;
ii)
un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol de condensación; y
iii)
un elemento que permite la inhalación del aerosol.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Equipo según la reivindicación 31, en el que el aerosol de condensación es para su uso en terapia de inhalación.
33. Equipo según la reivindicación 31 ó 32, en el que el aerosol de condensación es a cómo se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
34. Equipo según la reivindicación 31 ó 32, en el que el opioide es fentanil.
35. Aerosol de condensación que comprende un opioide seleccionado entre el grupo que consiste en naltrexona, buprenorfina, fentanil, nalbufina, naloxona, butorfanol, hidromorfona, oxicodona, meperidina, metadona, pentazocina, remifentanil y sufentanil, en el que:
a) dicho aerosol de condensación comprende partículas que comprenden menos del 10 por ciento en peso de productos de degradación del opioide; y
b) dicho aerosol de condensación tiene un MMAD de menos de 5 \mum.
36. Aerosol de condensación según la reivindicación 35, en el que el opioide es fentanil.
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