ES2226843T3 - Composiciones para dispersion por aerosol e inhalacion. - Google Patents
Composiciones para dispersion por aerosol e inhalacion.Info
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Abstract
Una composición y medios para la creación de un aerosol, que comprende: (a) un ingrediente activo; (b) un material vehículo en el que el mencionado ingrediente activo se disuelve, emulsifica, o suspende, estando la mencionada solución, emulsión, o suspensión dentro de un intervalo predeterminado de propiedades que comprenden una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, una resistividad eléctrica de aproximadamente 10 a 100.000 ohm-metros, y una permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500; y (c) los medios para general el mencionado aerosol, en los que dichos medios consisten en un dispositivo electrostático o un dispositivo electrohidrodinámico.
Description
Composiciones para la dispersión por aerosol e
inhalación.
Esta invención se refiere a las composiciones
para aerosolización y liberación en el sistema aerodigestivo del
usuario mediante inhalación de la composición aerosolizada, así
como los procedimientos para fabricar y usar estas
composiciones.
La administración de ingredientes activos de
manera directa en el sistema aerodigestivo (es decir, el sistema
pulmonar y/o el tracto digestivo) de un paciente por medio de un
aerosol inhalado se puede preferir a otros procedimientos de
liberación de fármaco en ciertas circunstancias. La liberación de
fármacos u otros ingredientes activos de manera directa en los
pulmones del paciente proporciona numerosa ventajas entre las que
se incluyen: proporcionar un área superficial extensa para la
absorción del fármaco, liberación directa de los agentes
terapéuticos en el emplazamiento de la enfermedad en el caso de
terapia regional con fármaco, eliminando la posibilidad de la
degradación del fármaco en el tracto intestinal del paciente (un
riesgo asociado con la administración oral), y eliminando la
necesidad de repetir las inyecciones subcutáneas. Por tanto, la
liberación de fármacos en el sistema pulmonar por medio de la
inhalación de aerosol se puede usar para liberar fármacos
sistémicamente, así como para liberar el fármaco en un objetivo
localizado para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales
como el cáncer de pulmón o el asma.
En el momento presente, la terapia de inhalación
es una tecnología que evoluciona rápidamente. Se están
desarrollando numerosos ingredientes activos con la esperanza de
que será posible la liberación efectiva y el tratamiento con estos
agentes por medio de aerosoles inhalados. Los ingredientes activos
para aerosolización requieren una composición con ciertas
características y propiedades que hagan que la composición sea
compatible con los procedimientos de aerosolización. El
procedimiento de formular los ingredientes activos concretos tales
como fármacos, con los vehículos apropiados, tales como disolventes
orgánicos puede ser particularmente estimulante. Por tanto, existe
una necesidad de composiciones básicas o generales que sean
compatibles con una variedad de ingredientes activos, un intervalo
de vehículos adecuados y dispositivos apropiados para la generación
de aerosoles.
Las consideraciones importantes para la
administración de un ingrediente activo aerosolizado en los pulmones
de un paciente incluyen las características tanto de la composición
que contiene el ingrediente activo como de la nube de aerosol que
se inhalará de forma definitiva por el paciente o usuario. La
composición debe ser un vehículo adecuado para el ingrediente
activo, el ingrediente activo debe ser estable durante un período
de tiempo en la composición, la composición debe ser atomizable de
manera consistente a través de un dispositivo generador del
aerosol, y la composición debe ser bien tolerada por el usuario.
Además, el propio dispositivo generador de aerosol debe convertir
de forma consistente y efectiva la fórmula en una nube de aerosol
con algunas propiedades deseadas. Por ejemplo, un dispositivo
generador de aerosol no deberá liberar un aerosol a alta velocidad,
lo que hace difícil para el usuario inhalar las partículas de
aerosol. Las características preferidas del aerosol incluyen también
una nube de aerosol compuesta por partículas que sean de un tamaño
aproximadamente uniforme. Una nube de aerosol compuesta de
partículas uniformes de un tamaño predeterminado proporciona la
liberación más eficiente y efectiva de la composición terapéutica
en el paciente o usuario debido a que la dosificación que el
paciente recibe se puede controlar de manera más precisa (es decir,
un tamaño de partícula uniforme es igual a una liberación y
dosificación más precisa). Por tanto, para una efectividad máxima
del fármaco y el dispositivo de aerosol, la generación consistente
de partículas del aerosol de tamaño uniforme debe producirse cada
vez que la composición se aerosoliza con un dispositivo
particular.
Los dispositivos de aerosol usados actualmente en
el contexto clínico incluyen inhaladores medidores de dosis,
inhaladores de polvo seco, y nebulizadores Aunque efectivos en la
creación de aerosoles, estos dispositivos no permiten de manera
típica al usuario del dispositivo controlar el tamaño de partícula
de la nube de aerosol que se va a inhalar, o la velocidad del
aerosol liberado por el dispositivo. La distribución por tamaño de
partículas de los aerosoles generados con estos dispositivos es
usualmente demasiado amplia o demasiado variada para liberar de
manera efectiva y consistente la composición en la profundidad de
los pulmones del usuario. Como consecuencia, la administración
pulmonar de un ingrediente activo puede ser inferior a la óptima
cuando se usan inhaladores medidores de dosis, inhaladores de polvo
seco, o nebulizadores debido a la deposición de la composición en
la boca o garganta del usuario o debido a la exhalación de la
composición por el usuario.
La Patente de los Estados Unidos 4.829.996 de
Noakes y col., y la Patente de los Estados Unidos 5.707.352 de
Sekins y col. describen formulaciones adecuadas para el uso con
dispositivos de aerosol; sin embargo estos dispositivos y fórmulas
están por debajo del óptimo cuando se comparan con el rendimiento de
los sistemas de aerosol electrohidrodinámicos (EHD). Los
generadores de aerosol EHD son capaces de general aerosoles en los
que el tamaño de partícula, velocidad del aerosol, y los modelos de
deposición resultantes se pueden controlar de manera más precisa.
Los generadores de aerosol EHD, por tanto, son dispositivos ideales
para el uso con composiciones terapéuticas que se vayan a liberar en
el sistema pulmonar del paciente por inhalación. De esta manera,
existe una necesidad de composiciones terapéuticas que sean
compatibles tanto con una variedad de ingredientes activos así como
dispositivos generadores de aerosol electrostáticos y EHD.
La presente invención incluye composiciones
generales capaces de: aerosolizarse, inhalarse por el usuario;
liberar una dosificación predeterminada de un ingrediente activo en
los pulmones del usuario; y que se optimizan para el uso con un
generador electrohidrodinámico de aerosol. Estas composiciones
pueden contener dos o más componentes básicos que se pueden
presentar en una variedad de combinaciones, concentraciones , y
relaciones uno con el otro.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la composición general comprende cuatro
componentes básicos o fundamentales. El primer componente es un
ingrediente activo; los ejemplo del cual incluyen fármacos,
vacunas, y proteínas. El segundo componente de la composición
terapéutica es un material vehículo en el que el ingrediente activo
se puede disolver, suspender, o emulsificar, los ejemplos del cual
incluyen agua o alcohol. El tercer componente de la composición
terapéutica es un material que ajusta las propiedades del aerosol,
que ajusta las propiedades físicas de la composición líquida para
estar dentro de los intervalos deseados para la aerosolización con
un dispositivo electrostático o electrohidrodinámico. En algunas
formas de realización de la invención, el material vehículo puede
actuar como el material que ajusta las propiedades con el fin de
situar la composición dentro de los intervalos deseados de
propiedades físicas o químicas. En tales casos no se requiere el
mencionado tercer componente básico adicional.
El cuarto componente opcional de la composición
básica es al menos un excipiente que, individualmente o en
combinación con otros excipientes, conserve, estabilice o mejore el
rendimiento global de la composición terapéutica. Los ejemplos de
excipientes adecuados incluyen materiales iónicos, tensioactivos, y
agentes antimicrobianos.
Por tanto, es un objetivo de la presente
invención proporcionar una composición base general que incluya un
vehículo adecuado para una variedad de ingredientes activos, y en
la que los ingredientes activos serán estables durante un período
extendido de tiempo.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición base que sea compatible con los
dispositivos generadores de aerosoles electrostáticos o
electrohidrodinámicos.
Un objetivo adicional de la presente invención es
proporcionar una composición líquida con un tiempo de vida en
almacenamiento comercialmente razonable.
Los objetivos adicionales, ventajas, y aspectos
nuevos de esta invención llegarán a ser aparentes después de la
consideración de la descripción detallada subsiguiente.
En líneas generales, la presente invención
proporciona composiciones y procedimientos para la fabricación y uso
de composiciones que tienen algunas características y propiedades
preferidas para generar aerosoles que tengan también
características particulares preferidas. En una forma de realización
preferida de la presente invención, las composiciones se
aerosolizan con un dispositivo generador de aerosol electrostático
o electrohidrodinámico (EHD). Una forma de realización típica de
esta invención incluye una composición líquida que tiene
propiedades físicas y químicas predeterminadas que facilitan la
aerosolización de la composición con un dispositivo de aerosol EHD.
Esta composición líquida incluye de manera típica tres o cuatro
componentes básicos que son (i) un ingrediente activo; (ii) un
vehículo líquido para el ingrediente activo, (iii) un material que
ajusta las propiedades del aerosol, y de manera opcional (iv) al
menos un excipiente. La combinación de estos componentes proporciona
una composición terapéutica que tiene propiedades mejoradas para
liberar en un usuario por medio de la generación un aerosol
inhalable.
Las composiciones terapéuticas de esta invención
deben ser compatibles con un dispositivo generador de aerosol de
manera que se reproduzca una nube de aerosol con algunas
propiedades y características preferidas cada vez que el dispositivo
se usa Los aerosoles que tienen partículas de tamaño uniforme y
modelos de distribución uniforme son más deseables que los
aerosoles que no poseen estas características debido a que exhiben
propiedades de deposición más deseables en el interior del tracto
aerodigestivo del usuario (es decir, tienen una fracción respirable
mayor). Cuando se usan con composiciones compatibles, los
dispositivos generadores de aerosoles EHD se pueden ajustar para
crear aerosoles monomodales de manera sustancial que tienen
partículas más uniformes en tamaño que los aerosoles generados por
otros dispositivos o procedimientos.
Los dispositivos EHD típicos incluyen una
boquilla de rociado en comunicación fluida con una fuente del
líquido que se va a aerosolizar, al menos un electrodo de descarga,
una primera fuente de voltaje para mantener la boquilla de rociado
a un potencial negativo (o positivo) relativo al potencial de la
boquilla de rociado; y una segunda fuente de voltaje para mantener
el electrodo de descarga a un potencial positivo (o negativo)
respecto del potencial de la boquilla de rociado. La mayor parte de
los dispositivos EHD crean aerosoles originando que un líquido
forme gotitas que entran en una región con un campo eléctrico muy
fuerte. El campo eléctrico imparte entonces una carga eléctrica neta
a estas gotitas, y esta carga eléctrica neta tiende a permanecer
sobre la superficie de la gotita. La fuerza repulsora de la carga
sobre la superficie de la gotita se equilibra con la tensión
superficial del líquido en la gotita, originando por tanto que la
gotita forme una estructura en forma de cono conocida como Cono de
Taylor. En la punta de esta estructura en forma de cono, la fuerza
eléctrica ejercida sobre la superficie de la gotita supera la
tensión superficial del líquido, generando por tanto una corriente
de líquido que se dispersa en muchas gotitas más pequeñas de
aproximadamente el mismo tamaño. Estas gotitas más pequeñas forman
una niebla que constituye el aerosol que el usuario inhala
finalmente.
Las composiciones líquidas que son compatibles
con los dispositivos generadores de aerosol EHD deben tener
características y propiedades que caigan dentro de ciertos
parámetros para que la nube de aerosol tenga las propiedades
deseadas. En una forma de realización preferida de la presente
invención, las características físicas más relevantes de la
composición incluyen la tensión superficial, resistividad
eléctrica, y permitividad eléctrica (constante dieléctrica). De
manera adicional, la viscosidad de la composición puede ser también
de importancia en la preparación de las composiciones terapéuticas
líquidas para el uso con dispositivos electrostáticos o EHD.
La tensión superficial es una propiedad que
poseen las superficies líquidas por la que estas superficies se
comportan como si estuvieran cubiertas por una delgada membrana
elástica en un estado de tensión. La tensión superficial es una
medida de la energía necesaria para aumentar el área superficial del
líquido; por tanto, los líquidos con una menor tensión superficial
aerosolizarán más fácilmente que los líquidos con mayor tensión
superficial. La tensión superficial se mide mediante la fuerza que
actúa normalmente a través de cada unidad de longitud de la
superficie. El fenómeno de la tensión superficial es debido a las
fuerzas moleculares cohesivas no balanceadas próximas a la
superficie de un líquido. En una forma de realización amplia de la
presente invención, la tensión superficial de la composición está
de manera típica dentro del intervalo de aproximadamente 10 a 72
miliNewtons/metro. En otra forma de realización de la presente
invención, la tensión superficial de la composición está de manera
típica dentro del intervalo de aproximadamente 15 a 45
milinewtons/metro. En una forma de realización preferida de la
presente invención, la tensión superficial de la composición está
de manera típica dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 35
miliNewtons/metro.
La conductividad eléctrica es la capacidad de una
solución para transportar la carga eléctrica. La inversa de la
conductividad eléctrica es la resistividad eléctrica. De esta
manera, la resistividad eléctrica es una medida de la capacidad de
un material para resistir el transporte de la corriente eléctrica,
y es una propiedad de un conductor, que da la resistencia en
términos de las dimensiones del conductor. Las composiciones
líquidas con valores de resistividad de 10 a 100.000
ohm-metros se pueden aerosolizar usando
dispositivos de aerosol EHD, siempre que el resto de las propiedades
físicas relevantes estén dentro de los parámetros óptimos de
operación. De esta manera, en una forma de realización amplia de la
presente invención, la resistividad eléctrica de la composición
está de manera típica dentro del intervalo de aproximadamente 10 a
100.000 ohm-metros. En otra forma de realización de
la presente invención, la resistividad eléctrica de la composición
está de manera típica dentro del intervalo de aproximadamente 50 a
10.000 ohm-metros. En una forma de realización
preferida de la presente invención, la resistividad eléctrica de la
composición líquida está de manera típica dentro del intervalo de
aproximadamente 200 a 2000 ohm-metros.
La permitividad eléctrica es una medida de la
polarizabilidad de un líquido, y es relevante en los procedimientos
de rociado electrostático puesto que describe el incremento en la
fortaleza del campo eléctrico cuando está presente un fluido. Para
aerosolizar solventes con alta permitividad (por ejemplo, agua), se
requiere una mayor fortaleza del campo eléctrico (voltaje). La
permitividad de una composición líquida no está afectada de manera
significativa por la adición de una pequeña cantidad (menos del 5%)
de excipientes no iónicos o solventes. En una forma de realización
amplia de la presente invención, la permitividad eléctrica de la
composición está de manera típica dentro del intervalo de
aproximadamente 5 a 500. En otra forma de realización de la presente
invención, la permitividad eléctrica está de manera típica dentro
del intervalo de aproximadamente 10 a 150. En una forma de
realización preferida de la presente invención, la permitividad
eléctrica de la composición está de manera típica dentro del
intervalo de aproximadamente 15 a 50. la permitividad eléctrica es
un valor adimensional que denota la razón de la permitividad
eléctrica de un líquido o material frente a la del vacío.
La viscosidad es una medida de la resistencia al
flujo fluido; de esta manera, las soluciones que fluyen fácilmente
tienen de manera general menor viscosidad. La viscosidad de una
composición líquida no queda afectada de manera significativa por
la adición de pequeñas cantidades de fármaco a la composición. Sin
embargo, la adición de ciertos agentes suspensores o concentraciones
muy altas de fármacos pueden aumentar la viscosidad de la
composición líquida. La viscosidad puede no ser un parámetro clave
del solvente en la aerosolización de la presente invención, pero
afecta a la distribución por tamaño de partículas. Los materiales
muy viscosos tienden a formar aerosoles con distribuciones más
dispersas o bimodales, y con tamaños de partículas mayores que los
deseados para aerosoles respirables.
Las composiciones líquidas que tienen propiedades
físicas dentro de los parámetros óptimos descritos anteriormente se
aerosolizarán cuando se usen con la mayor parte de dispositivos
EHD. En la presente invención, el control del voltaje liberado al
sistema para crear la región de alta fortaleza del campo eléctrico
controla también el tamaño de partícula de la nube de aerosol
generada por un dispositivo EHD. En una forma de realización amplia
de la presente invención dirigida hacia la inhalación, el tamaño de
las partículas respirables de aerosol es de manera típica
aproximadamente 0,1 a 10,0 micrómetros. Se requieren partículas de
aerosol en el extremo más bajo de este intervalo para liberar la
composición líquida en la parte profunda del pulmón, mientras que
se requieren partículas de aerosol en el extremo más alto de este
intervalo para liberar la composición al tracto respiratorio
proximal. Para la deposición de la composición en zonas centrales y
periféricas del pulmón, el tamaño preferido de las partículas de
aerosol es aproximadamente 1,0 a 6,0 micrómetros.
Para beneficiar al usuario, la composición
líquida aerosolizada de la presente invención contiene al menos un
ingrediente activo a una concentración que permite la liberación de
la dosificación deseada al paciente. El número y tipos de
ingredientes activos adecuados para liberar a un paciente por medio
de un aerosol inhalado varía de manera amplia e incluye numerosa
opciones. Una forma de realización preferida de la presente
invención incluye de manera típica al menos un ingrediente activo
que puede ser cualquiera de los siguientes: moléculas pequeñas y
fármacos sintéticos tales como cromoglicato de sodio, sulfato de
albuterol y acetonida triamcinolona, agentes quimiterapéuticos o
quimiopreventivos tales como paclitaxel y doxorubicin; vacunas,
ácidos nucleicos, incluyendo vectores y vacunas de ADN y ARN;
aptámeros, proteínas tales como insulina; agentes de terapia génica
para el tratamiento de enfermedades tales como la fibrosis cística;
enzimas, hormonas; anticuerpos, vitaminas; péptidos y polipéptidos;
oligonucleótidos, células; antígenos; alérgenos, tensioactivos
pulmonares y otros tensioactivos (que incluyen tensioactivos
sintéticos); agentes antiinfecciosos que incluyen antimicrobianos,
antibióticos, antifúngicos y antivirales, y fármacos para gestión
del dolor tales como narcóticos.
Las concentraciones iniciales preferidas de
ingredientes activos en la composición se determinan mediante la
dosificación efectiva requerida de cada ingrediente activo, así
como por la eficiencia de la liberación pulmonar del aerosol
inhalado. La eficiencia de liberación y la eficacia del fármaco se
ven afectadas de manera típica por el emplazamiento de deposición
seleccionado dentro del pulmón del usuario.
En la presente invención, la composición que se
va a aerosolizar proporciona también un vehículo en el que el
ingrediente activo se puede disolver, suspender o emulsificar. Para
este propósito son adecuados una variedad de agentes disolventes o
emulsificantes. En una forma de realización típica de la presente
invención se usan agua o etanol (dependiendo de las características
de solubilidad del ingrediente activo) como el disolvente en el que
el ingrediente activo se puede disolver o suspender. En una forma
de realización preferida, la fracción de vehículo (disolvente) de
la composición puede representar del 5 al 95% del volumen total de
la composición. En otras formas de realización, la fracción de la
composición representada por el vehículo varía dependiendo de la
solubilidad o insolubilidad del ingrediente activo. Por ejemplo, si
un ingrediente activo es muy soluble en el vehículo (por ejemplo,
agua) entonces la fracción de vehículo de la composición total puede
ser tan baja como aproximadamente 5% a 10%. Si un ingrediente
activo es solo moderadamente soluble en agua, se puede requerir una
fracción mayor de agua para disolver completamente o suspender
suficientemente el ingrediente activo.
El pH del disolvente deseado, así como el pH de
la composición entera, pueden afectar la solubilidad y estabilidad
del ingrediente activo. Aunque las necesidades del pH pueden
diferir entre composiciones específicas dependiendo del ingrediente
activo que se está usando, los intervalos de pH útiles en la
presente invención para el vehículo líquido pueden estar en el
intervalo de pH de aproximadamente 2 a 9. De manera preferible se
usa un intervalo de pH de aproximadamente 3 a 8, y de manera más
preferible se usa un intervalo de pH de aproximadamente 5 a 8.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, los disolventes seleccionados como vehículos se
escogen para uso como vehículos en función de la compatibilidad con
ciertos ingredientes activos y de su compatibilidad con
dispositivos EHD, y de manera típica incluyen agua o etanol. En una
forma de realización alternativa, se usan como vehículos
fosfolípidos o tensioactivos pulmonares. En otra forma de
realización adicional, se emplean como vehículos otros alcoholes
tales como isopropanol. En otras formas de realización de la
presente invención, los compuestos perfluorados tales como
perfluorooctanol y perfluorodecalina se sustituyen en todo o en
parte el agua o etanol como material vehículo. Tales compuestos
perfluorados son útiles como vehículos alternativos para fármacos
solubles en vehículos perfluorados, medicamentos microsuspendidos o
mezclas emulsificadas de los mencionados productos farmacéuticos en
agua.
Ciertas propiedades físicas de una composición
líquida son críticas en la mejora de la efectividad de la
aerosolización de la composición con un dispositivo electrostático
o EHD. De esta manera, en la presente invención, un material de
ajuste de las propiedades del aerosol que proporciona las
características físicas deseadas a la composición representa otra
posible fracción del volumen total de la composición líquida. En
una forma de realización amplia de esta invención, las propiedades
físicas de la composición líquida comprenden de manera típica: (i)
una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72
miliNewtons/metro, (ii) una resistividad eléctrica de
aproximadamente 5 a 100.000 ohm-metros; y (iii) una
permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500. En algunas
formas de realización, puede ser posible conseguir una composición
líquida con propiedades físicas que caigan dentro de estos
parámetros mediante combinación sencilla del ingrediente activo y el
material vehículo. Sin embargo, si la combinación del ingrediente
activo y el material vehículo no produce una composición líquida
que tenga unas propiedades físicas que estén incluidas dentro de
estos parámetros, la adición del material de ajuste de las
propiedades del aerosol llevará a la composición dentro de los
parámetros requeridos.
En una forma de realización preferida de la
invención, el material de ajuste de las propiedades del aerosol
está presente como una fracción de aproximadamente 5 al 90% del
volumen total de la composición. El volumen de la fracción material
de ajuste de las propiedades del aerosol variará dependiendo del
volumen del vehículo que se requiere. Por ejemplo, si el vehículo
representa el 20% del volumen total de la composición, el material
de ajuste de las propiedades del aerosol puede representar el 80%
restante del volumen total. La relación 20/80 en volumen se puede
aplicar incluso con el ingrediente activo presente debido a que el
ingrediente activo se disuelve en el vehículo y/o material de ajuste
a la propiedad del aerosol. En algunos casos, el vehículo por sí
mismo puede servir como material de ajuste de las propiedades del
aerosol.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el material de ajuste de las propiedades del
aerosol puede ser al menos uno de los siguientes materiales o sus
derivados, etanol u otros alcoholes; propilén glicol; polietilén
glicol; glicerol; ácido oleico, triglicéridos de cadena media;
ácidos grasos, aceite de soja; aceite de oliva; fosfolípidos, y
perfluorocarbonos. Las combinaciones de estos materiales son
ventajosas en algunas formas de realización. Por ejemplo, el uso de
etanol sólo puede crear un aerosol, pero el tamaño de partícula del
aerosol puede estar por debajo del intervalo preferido. Combinando
etanol y polietilén glicol en una relación predeterminada entre sí,
se puede conseguir el tamaño de partícula preferido. En una forma de
realización de la presente invención, el componente mejorado del
aerosol comprende un 80% de etanol y un 10% de polietilén glicol
para una fracción que representa un 90% del volumen total de la
composición líquida
Como se ha descrito, existen intervalos
aceptables de parámetros del solvente que permiten que una
composición líquida se aerosolice mediante el procedimiento
electrohidrodinámico. Debido a las características de ciertos
ingredientes activos (por ejemplo, compuestos iónicos, límites de
solubilidad, etc) puede ser difícil formular un fármaco a
concentraciones deseadas en un vehículo solvente apropiado al mismo
tiempo que permanece dentro de los valores de parámetros del
solvente requeridos. La adición de un excipiente puede alterar un
parámetro del solvente y llevar la composición de vuelta dentro de
los intervalos óptimos. La adición de un excipiente es necesaria
sólo en formas de realización de la presente invención en las que
el ingrediente activo combinado, material vehículo, y material de
ajuste de las propiedades del aerosol no de cómo resultado un
aerosol con todas las características deseadas.
Diversas formas de realización de la presente
invención incluyen al menos un excipiente o una combinación de
excipientes. Una definición amplia de un excipiente es cualquier
cosa en una composición diferente de un ingrediente activo. En el
contexto más limitado de la presente invención, se añade un
excipiente para una variedad de objetivos que incluyen:
estabilización de la composición líquida; facilitar el control del
tamaño de partículas del aerosol; aumentar la solubilidad del
ingrediente activo en la composición; y disminuir la tensión
superficial del líquido.
Una vez solubilizado, suspendido o emulsificado,
el ingrediente activo debe ser también estable en el propio
vehículo, y estable en la composición final. La estabilidad
requiere que el ingrediente activo no pierda actividad antes de la
aerosolización (es decir, retenga una razonable vida útil en
almacenamiento), y que el ingrediente activo no pierda actividad o
se degrade de manera significativa como resultado del procedimiento
de aerosolización. De esta manera, la composición completa debe ser
estable por sí misma en el tiempo. En diversas formas de
realización, las características de estabilidad se pueden dirigir
mediante la adición de un excipiente estabilizante en la
composición.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, se añade al menos uno de los siguientes
excipientes para aumentar la estabilidad física de la composición:
aceites, glicéridos, polisorbatos, lecitina, celulosas, polivinil
pirrolidona, polietil glicol, gomas de azúcares, y alginatos;
mientras que el ácido ascórbico, ácido cítrico, ciclodextrina,
tocoferoles u otros antioxidantes se añaden para aumentar la
estabilidad química. En otra forma de realización de la presente
invención, se pueden añadir agentes quelantes o complejantes tales
como ácido cítrico, ciclodextrinas, y ácido etilén diamino
tetracético para estabilizar las composiciones de fármacos y
aumentar la solubilidad del ingrediente activo en la
composición.
En otras formas de realización, se añaden
antioxidantes tales como ácido ascórbico y ésteres de ácido
ascórbico, Vitamina E, tocoferoles, hidroxianisol butilado e
hidroxitolueno butilado para reducir la degradación de una
composición de fármaco causada por la oxidación.
Se puede añadir también un excipiente como
conservante para mantener la integridad microbiana de la
composición terapéutica. En una forma de realización de la presente
invención se añade al menos uno de los siguientes excipientes para
preservar las composiciones frente a la contaminación o ataque
microbiano: cloruros de benzalconio, fenol, parabenos, o cualquier
otro agente antimicrobiano o antifúngico aceptable.
Para ajustar todavíamás las propiedades físicas,
la adición de excipientes puede mejorar también el rendimiento
global de la composición en términos de la calidad del aerosol
producido por un dispositivo EHD. En una forma de realización de la
presente invención, se añade un compuesto iónico (por ejemplo, sal)
tal como cloruro de sodio, acetato de sodio, cloruro de benzalconio,
o lecitina, para ajustar de manera adicional la resistividad
eléctrica, facilitando por tanto el control del tamaño de
partículas del aerosol.
En otra forma de realización de la presente
invención, se añaden tensioactivos tales como lecitina,
polisorbatos, poloxámeros, ésteres de sorbitán, glicéridos,
alcoholes etoxilados, fenoles etoxilados y copolímeros de óxido de
etileno - óxido de propileno para rebajar la tensión superficial del
líquido. En una forma de realización preferida, se añade alcohol
decílico etoxilado no iónico (Desonic DA-4) que
tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de
aproximadamente 10,5 a composiciones muy acuosas para mejorar las
características de dispersión de la composición. La presente
invención contempla el uso de tensioactivos pulmonares y otros
tensioactivos naturales o sintéticos.
En otra forma de realización de la presente
invención, se pueden añadir agentes suspensores tales como
celulosas, polivinil pirrolidona (povidona o PVP), alcohol de
polivinilo (PVA), triglicéridos, aceites etoxilados, polietil
glicol, gomas de azúcares, y alginatos para facilitar la suspensión
de las partículas, o la creación de una emulsión, en una
composición líquida.
En otra forma de realización adicional, se añaden
coadyuvantes tales como aceite de clavo, ácido cítrico, cafeína,
coadyuvantes de vacunas tales como alúmina, polímeros,
macromoléculas, y oligonucleótidos para proporcionar un efecto
mejorado con eficacia sinérgica entre el ingrediente activo y el
excipiente.
Se pueden añadir también excipientes para mejorar
o aumentar la capacidad del paciente para recibir la composición
aerosolizada. Por ejemplo, en una forma de realización de la
presente invenciones se añaden azúcares, incluyendo sacarosa,
trehalosa, y manitol bien para estabilizar las composiciones que
contienen proteínas o para servir como endulzantes para mejorar el
sabor de la composición. En otras formas de realización se añaden
agentes aromatizantes tales como azúcares, aceites, ácido cítrico,
mentol, y alcanfor para mejorar el aroma de una composición.
Los siguientes ejemplos de composiciones líquidas
posibles para aerosolización con un dispositivo
electrohidrodinámico son significativos por ser ilustrativos de la
invención, y no significa que limiten la respiración completa de la
invención descrita en el presente documento.
Composición aerosol
1
75 mg/ml de paclitaxel en etanol al 80%;
polietilén glicol al 19,8%; ácido cítrico al 0,2%.
Composición aerosol
2
Solución al 1% de cromoglicato de sodio; etanol
al 50%; propilén glicol al 49%.
Composición aerosol
3
Solución al 0,25% de sulfato de albuterol, etanol
al 70%; agua al 29,75%.
Composición aerosol
4
Solución al 1% de acetonida de triamcinolona;
etanol al 70%; glicerol al 29%.
Aunque la descripción anterior describe
ingredientes específicos de la composición, intervalos, y otras
especificaciones, no debería considerarse como una limitación del
alcance de la invención, sino más bien como una ejemplificación de
las formas de realización típicas de los anteriores. Son posibles
otras numerosas variaciones y no se pretende en el presente
documento mencionar todas las posibles formas equivalentes de
ramificaciones de la invención.
Se pueden hacer diversos cambios en la presente
invención sin separase del alcance de la invención como se define
en las reivindicaciones.
Claims (22)
1. Una composición y medios para la creación de
un aerosol, que comprende:
(a) un ingrediente activo;
(b) un material vehículo en el que el mencionado
ingrediente activo se disuelve, emulsifica, o suspende, estando la
mencionada solución, emulsión, o suspensión dentro de un intervalo
predeterminado de propiedades que comprenden una tensión
superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, una
resistividad eléctrica de aproximadamente 10 a 100.000
ohm-metros, y una permitividad eléctrica de
aproximadamente 5 a 500; y
(c) los medios para general el mencionado
aerosol, en los que dichos medios consisten en un dispositivo
electrostático o un dispositivo electrohidrodinámico.
2. Una composición y medios para la creación de
un aerosol, que comprende:
(a) un ingrediente activo;
(b) un material vehículo en el que el mencionado
ingrediente activo se disuelve, emulsifica, o suspende;
(c) un material de ajuste de las propiedades del
aerosol que cuando se añade a la combinación del mencionado
ingrediente activo y al mencionado vehículo, ajusta las propiedades
de la mencionada composición para que estén dentro de un intervalo
deseado, en el que el mencionado intervalo deseado de dichas
propiedades comprende una tensión superficial de aproximadamente 10
a 72 miliNewtons/metro, una resistividad eléctrica de
aproximadamente 10 a 100.000 ohm-metros, y una
permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500;
y
y
(d) los medios para generar el mencionado
aerosol, en los que dichos medios consisten en un dispositivo
electrostático o un dispositivo electrohidrodinámico.
3. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un compuesto iónico para el
ajuste adicional de las características eléctricas de la mencionada
composición, en la que dicho compuesto iónico se selecciona entre
el grupo constituido por cloruro de sodio, acetato de sodio,
cloruro de benzalconio, y lecitina.
4. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional azúcar para endulzar la
mencionada composición.
5. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un agente quelante para
estabilizar el mencionado ingrediente activo solubilizado,
suspendido o emulsificado, en la que dicho agente quelante se
selecciona entre el grupo constituido por ácido cítrico,
ciclodextrinas, y ácido etilén diamino tetracético.
6. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un tensioactivo para el ajuste
adicional de la mencionada tensión superficial, en la que dicho
tensioactivo se selecciona entre el grupo constituido por lecitina,
polisorbatos, poloxámeros, ésteres de sorbitán, glicéridos,
alcoholes etoxilados, fenoles etoxilados, copolímeros de óxido de
etileno - óxido de propileno, y tensioactivos pulmonares.
7. La composición y medios de la reivindicación
6, en la que el mencionado tensioactivo es un alcohol decílico
etoxilado no iónico que tiene un balance
hidrófilo-lipófilo de aproximadamente 10,5.
8. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un agente estabilizante para
aumentar la estabilidad física de la mencionada composición, en la
que dicho agente estabilizante se selecciona entre el grupo
constituido por aceites, glicéridos, polisorbatos, celulosas,
lecitina, polivinil pirrolidona, polietil glicol, gomas de
azúcares, y alginatos.
9. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un agente estabilizante para
aumentar la estabilidad química de la mencionada composición, en la
que dicho agente estabilizante se selecciona entre el grupo
constituido por ácido ascórbico, ácido cítrico, ciclodextrina, y
tocoferoles.
10. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un agente suspensor para
facilitar la suspensión o emulsificación del mencionado ingrediente
activo, en la que dicho agente suspensor se selecciona entre el
grupo constituido por celulosas, triglicéridos, aceites etoxilados,
polivinil pirrolidona, alcohol de polivinilo, polietil glicol, gomas
de azúcares, y alginatos.
11. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un conservante para mantener la
integridad microbiana de la mencionada composición.
12. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un antioxidante para reducir la
degradación oxidativa en la mencionada composición, en la que dicho
antioxidante se selecciona entre el grupo constituido por ácido
ascórbico, tocoferoles, hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno
butilado.
13. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un coadyuvante para
proporcionar un efecto sinérgico entre el mencionado ingrediente
activo y el resto de los componentes de la mencionada composición,
en la que dicho coadyuvante se selecciona entre el grupo
constituido por aceite de clavo, ácido cítrico, alúmina, cafeína,
coadyuvantes de vacunas, polímeros, macromoléculas, y
oligonucleótidos.
14. La composición y medios de la reivindicación
2, que comprende de manera adicional un agente aromatizante para
mejorar el sabor de la mencionada composición, en la que dicho
agente aromatizante se selecciona entre el grupo constituido por
azúcares, aceites, ácido cítrico, mentol, y alcanfor.
15. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que la mencionada tensión superficial de dicha
composición es aproximadamente de 15 a 45 miliNewtons/metro, la
mencionada resistividad eléctrica de dicha composición es
aproximadamente de 50 a 10.000 ohm-metros, y la
mencionada permitividad eléctrica de dicha composición es
aproximadamente de 10 a 150.
16. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que la mencionada tensión superficial de dicha composición
es aproximadamente de 20 a 35 miliNewtos/metro, la mencionada
resistividad eléctrica de dicha composición es aproximadamente de
200 a 2000 ohm-metros, y la mencionada permitividad
eléctrica de dicha composición es aproximadamente de 15 a 50.
17. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que el mencionado aerosol creado por dichos medios
electrohidrodinámicos tiene un tamaño de partícula sustancialmente
uniforme de aproximadamente 0,1 a 10 \mum.
18. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que el mencionado ingrediente activo se selecciona entre el
grupo constituido por fármacos, ingredientes quimioterapéuticos,
agentes quimipreventivos, vacunas, ácidos nucleicos, aptámeros,
proteínas, agentes de terapia génica, enzimas, hormonas,
anticuerpos, vitaminas, péptidos, polipéptidos, oligonucleótidos,
células, antígenos, alérgenos, tensioactivos naturales, y
tensioactivos sintéticos.
19. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que el mencionado material vehículo es un solvente
seleccionado entre el grupo constituido por agua, alcoholes,
fosfolípidos, tensioactivos pulmonares, y compuestos
perfluorados.
20. La composición y medios de la reivindicación
2, en la que el mencionado material de ajuste de las propiedades del
aerosol es un solvente seleccionado entre el grupo constituido por
etanol, propilén glicol, polietilén glicol, glicerol, ácido oleico,
triglicéridos de cadena media, ácidos grasos, aceite de soja,
aceite de oliva, fosfolípidos, y perfluorocarbonos.
21. Un procedimiento para fabricar y aerosolizar
una composición, que comprende:
(a) combinar un ingrediente activo y un material
vehículo para formar una solución, suspensión, o emulsión;
(b) combinar la mencionada solución, suspensión,
o emulsión con un material de ajuste de las propiedades del aerosol
para crear una composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2-20;
(c) colocar la mencionada composición en un
dispositivo generador de aerosol, y
(d) generar un aerosol por medios
electrohidrodinámicos.
22. Un dispositivo generador de aerosol, que
comprende.
(a) una boquilla de rociado que se mantiene en
comunicación fluida con una fuente fluida que se va a
aerosolizar,
(b) un fluido que se va a aerosolizar en la
mencionada fuente de fluido, en la que dicho fluido es una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-20; y
(c) un medio electrohidrodinámico para generar
dicho aerosol, en el que el mencionado dispositivo
electrohidrodinámico comprende al menos un electrodo de descarga
localizado próximo a la mencionada boquilla de rociado; una primera
fuente de voltaje que mantiene la mencionada boquilla de rociado a
un potencial negativo relativo al potencial del mencionado
electrodo de descarga, y una segunda fuente de voltaje para
mantener el mencionado electrodo de descarga a un potencial
positivo relativo al potencial de la mencionada boquilla de
rociado.
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