CN111432807A - 用于控制释放治疗剂的可植入贮库 - Google Patents

用于控制释放治疗剂的可植入贮库 Download PDF

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CN111432807A CN201880073689.7A CN201880073689A CN111432807A CN 111432807 A CN111432807 A CN 111432807A CN 201880073689 A CN201880073689 A CN 201880073689A CN 111432807 A CN111432807 A CN 111432807A
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M·菲尔德斯泰因
K·K·特乌
王红蕾
骆静南
D·B·L·席特
H·S·吉弗德三世
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Abstract

本技术涉及经由治疗剂的持续控制释放用于治疗手术后疼痛的贮库。在某些实施方案中，所述贮库可以包含治疗区域和控制区域，所述治疗区域包含镇痛药，所述控制区域包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂。所述释放剂可以配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口。可以将所述贮库配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放治疗剂不小于3天。

Description

用于控制释放治疗剂的可植入贮库
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月6日提交的美国申请号62/569,349、2018年5月12日提交的美国申请号62/670,721、2018年3月8日提交的美国申请号62/640,571和2018年8月28日提交的美国申请号62/723,478的优先权权益，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明技术涉及用于治疗剂的体内控制持续释放(controlled,sustainedrelease)的植入物。
发明背景
与其它药物递送方法(例如口服或胃肠外方法)相比，用于控制释放(controlledrelease)治疗剂的可植入系统具有优点。可以将由生物相容的和/或生物可降解的聚合物和治疗剂构成的装置植入临床上合乎需要的解剖位置，从而提供所选药剂的定位递送。该定位递送使得大部分药剂能够到达预期的靶标，并且可以避免不希望的全身性副作用。但是，这些系统经常缺乏真正的控制释放机制，因为它们通常在与周围的生理流体接触后提供药物爆发，随后是药物的残留释放。
为了改善某些聚合物载体中的药物释放，已将亲水性聚合物(诸如聚山梨酯)作为润湿剂添加到这些载体中以加快或增强在口服制剂中从生物相容性聚合物(例如聚乙二醇(PEG))的药物释放(Akbari,J.,等人,ADV.PHARM.BULL.,2015,5(3):435-441)。但是，这些制剂意图提供疏水性药物向亲水环境(体内生理流体)中的立即释放，在该环境中整个药物有效负载(payload)的大部分立即或强力释放，而不是可变的或持续的控制释放。
尽管这些药物释放动力学在某些临床应用中可能是合乎需要的，但在某些情况下，治疗剂的控制持续释放可以具有临床益处。具体地，可能合乎需要的是植入生物可降解的载体，其容纳大剂量的治疗剂用于随时间控制持续释放。当结合介入或外科手术并且任选地与可植入医疗装置一起或作为其部分植入加载了治疗剂的载体时，这可能具有特殊价值。
Figure BDA0002491072840000021
(Innocoll Technologies,Athlone,爱尔兰)是用于手术后疼痛治疗的持续释放系统的一个例子。
Figure BDA0002491072840000022
是加载了布比卡因的可植入胶原海绵，其用于延长释放以在外科手术领域中实现局部疼痛阻断。如在图1中所示，血浆中的盐酸布比卡因浓度在植入的15小时内达到峰值，从而说明不足的作用持续时间。
因而，需要能够提供药物的高的控制释放的生物相容性可植入系统。
发明内容
本技术涉及用于控制释放治疗剂以治疗医学病症的植入物以及相关的系统和方法。具体地，本技术涉及用于在外科手术或介入部位局部地持续释放治疗剂的植入物以及相关的系统和方法。
例如，根据下面描述的各个方面，包括参考图1-32，解释了主题技术。为了方便起见，主题技术的各方面的各个实施例被描述为编号的条款(1、2、3等)。这些作为实施例提供，并不限制主题技术。
1.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库(depot)，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的(bioresorbable)聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于7天。
2.条款1的贮库，其中所述治疗区域中的镇痛药占所述贮库的总重量的至少50％。
3.条款1或条款2的贮库，其中所述贮库被配置成在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于14天。
4.条款3的贮库，其中约20％至约50％的所述镇痛药在所述14天的前约3至约5天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
5.条款3的贮库，其中约20％至约40％的所述镇痛药在所述14天的前3天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
6.条款3-5中的任一项的贮库，其中至少90％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
7.条款3-6中的任一项的贮库，其中不超过15％的量的镇痛药在所述14天的前2天中释放。
8.条款3-7中的任一项的贮库，其中不超过20％的量的镇痛药在所述14天的前2天中释放。
9.条款3-8中的任一项的贮库，其中不超过25％的量的镇痛药在所述14天的前3天中释放。
10.条款3-9中的任一项的贮库，其中不超过30％的量的镇痛药在所述14天的前3天中释放。
11.条款1-11中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成在第一时间段以第一速率和在第二时间段以第二速率释放所述镇痛药。
12.条款12的贮库，其中所述第一速率大于所述第二速率。
13.条款12的贮库，其中所述第一时间段大于所述第二时间段。
14.条款12的贮库，其中所述第一时间段小于所述第二时间段。
15.条款1-14中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成在所述14天内在所述治疗区域中释放至少90％的所述镇痛药。
16.条款1-15中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成每天向治疗部位释放约100mg至约500mg镇痛药。
17.条款1-16中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成每天向治疗部位释放约100mg至约400mg镇痛药。
18.条款1-17中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成每天向治疗部位释放约100mg至约300mg镇痛药。
19.条款1-18中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成在前3天中每天释放不超过300mg镇痛药，且在剩余天中每天释放不超过200mg。
20.条款1-19中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成在前3天中每天释放不超过150mg镇痛药，且在剩余天中每天释放不超过100mg。
21.条款1-20中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过400mg镇痛药。
22.条款1-21中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过300mg镇痛药。
23.条款1-22中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过250mg镇痛药。
24.条款1-23中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过200mg镇痛药。
25.条款1-24中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过150mg镇痛药。
26.条款1-25中的任一项的贮库，其中在所述14天的任何天内释放不超过100mg镇痛药。
27.条款1-26中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成在体内治疗部位处释放所述镇痛药不小于1天、不小于2天、不小于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于200天、不小于300天或不小于365天。
28.条款1-27中的任一项的贮库，其中在第10天哺乳动物患者的血浆中的镇痛药的浓度不小于在第5天所述患者的血浆中的镇痛药浓度的70％。
29.条款1-28中的任一项的贮库，其中所述治疗区域包含被覆盖部分和暴露部分，其中所述被覆盖部分被所述控制区域覆盖，使得当所述贮库最初定位在体内治疗部位处时，所述控制区域是在所述治疗区域的被覆盖部分和在所述治疗部位处的生理流体之间，且所述治疗区域的暴露部分暴露于所述生理流体。
30.条款1-29中的任一项的贮库，其中，
所述贮库具有包含所述覆盖区域的暴露表面积加所述治疗区域的暴露表面积的总表面积，且
当所述贮库最初定位在体内治疗部位处时，所述治疗区域的暴露表面积与所述覆盖区域的暴露表面积之比是约5％至约20％、或约5％至约15％、或约5％至约10％。
31.条款30的贮库，其中所述控制区域的暴露表面积小于所述治疗区域的暴露表面积。
32.条款30的贮库，其中所述控制区域的暴露表面积大于所述治疗区域的暴露表面积。
33.条款1-32中的任一项的贮库，其中所述控制区域是第一控制区域，且其中所述贮库包含第二控制区域。
34.条款33的贮库，其中所述第一控制区域设置在所述治疗区域的第一侧且所述第二控制区域设置在与所述第一侧相对的所述治疗区域的第二侧。
35.条款1-34中的任一项的贮库，其中所述贮库包含多个控制区域和多个治疗区域，且其中所述治疗区域中的每一个与所述治疗区域中的相邻一个被一个或多个控制区域隔开。
36.条款35的贮库，其中所述治疗区域中的每一个和所述控制区域中的每一个是微薄层。
37.条款35或条款36的贮库，其中所述贮库包含约2至约100个治疗区域。
38.条款35或条款36的贮库，其中所述贮库包含约2至约50个治疗区域。
39.条款35或条款36的贮库，其中所述贮库包含约2至约10个治疗区域。
40.条款1-34中的任一项的贮库，其中所述治疗区域被所述控制区域包封(enclosed)，使得当所述贮库定位在体内治疗部位处时，所述控制区域是在所述治疗区域和在所述治疗部位处的生理流体之间。
41.条款1-40中的任一项的贮库，其中所述控制区域包含第一控制层和第二控制层。
42.条款41的贮库，其中所述第二控制层邻近所述治疗区域且所述第一控制层包囊(encapsulate)/包封所述治疗区域和所述第二控制层。
43.条款41或条款42的贮库，其中所述第一控制层和所述第二控制层一起包封所述治疗区域。
44.条款41-43中的任一项的贮库，其中所述第一控制层设置在所述治疗区域的第一侧且所述第二控制层设置在与所述第一侧相对的所述治疗区域的第二侧。
45.条款41-44中的任一项的贮库，其中所述第一控制层包含第一多个亚层(sub-layer)且所述第二控制层包含第二多个亚层。
46.条款41-45中的任一项的贮库，其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一量，且所述第二控制层包括与所述第一量不同的所述释放剂的第二量。
47.条款41-46中的任一项的贮库，其中所述第二控制层定位在所述第一控制层和所述治疗区域之间，且其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一浓度，且所述第二控制层包括大于所述第一浓度的所述释放剂的第二浓度。
48.条款41-46中的任一项的贮库，其中所述第二控制层定位在所述第一控制层和所述治疗区域之间，且其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一浓度，且所述第二控制层包括小于所述第一浓度的所述释放剂的第二浓度。
49.条款41-48中的任一项的贮库，其中所述第二控制层定位在所述第一控制层和所述治疗区域之间，且其中
所述第一控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂或50重量％的释放剂，
所述第二控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂或至多50重量％的释放剂。
50.条款41-49中的任一项的贮库，其中所述第二控制层定位在所述第一控制层和所述治疗区域之间，且其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一量，且所述第二控制层包括所述释放剂的第二量，所述第二量是所述第一量的至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。
51.条款1-50中的任一项的贮库，其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/50。
52.条款1-50中的任一项的贮库，其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/75。
53.条款1-50中的任一项的贮库，其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/100。
54.条款1-53中的任一项的贮库，其中所述贮库是柔性固体，其在结构上能够在外科手术的正常过程中被临床医师操纵而不会破碎成多块和/或丧失其一般形状。
55.条款1-54中的任一项的贮库，其中所述贮库被配置成放在患者的膝中并在体内释放所述镇痛药至多7天而不会破碎成多块。
56.条款1-55中的任一项的贮库，其中所述贮库具有宽度和厚度，且其中所述宽度与所述厚度之比是21或更大。
57.条款56的贮库，其中所述比率是30或更大。
58.条款56的贮库，其中所述比率是40或更大。
59.条款1-58中的任一项的贮库，其中所述贮库具有表面积和体积，且其中所述表面积与体积之比是至少1。
60.条款1-59中的任一项的贮库，其中所述扩散口包括至少一个或多个孔和/或一个或多个通道。
61.条款1-60中的任一项的贮库，其中所述可生物吸收的聚合物的两个或更多个微薄层通过热压缩(heat compression)而粘合以形成所述治疗区域。
62.条款1-61中的任一项的贮库，其中所述控制区域和所述治疗区域通过热压缩而粘合。
63.条款1-62中的任一项的贮库，其中所述控制区域和所述治疗区域热粘合。
64.条款1-63中的任一项的贮库，其中在体内安置在所述治疗部位中以后所述释放剂的溶出(dissolution)造成所述控制区域和所述治疗区域从较小孔隙率的状态转变为较大孔隙率的状态以促进所述镇痛药从贮库的释放。
65.条款1-64中的任一项的贮库，其中至少在将所述贮库植入在所述治疗部位处之前，所述控制区域不包括所述镇痛药。
66.条款1-64中的任一项的贮库，其中所述控制区域包含与所述治疗区域中的镇痛药不同的镇痛药。
66a.条款1-66中的任一项的贮库，其中在所述贮库植入在所述治疗部位处之前，所述治疗区域不包括任何释放剂。
67.条款1-66a中的任一项的贮库，其中所述释放剂是第一释放剂且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二释放剂。
68.条款1-67中的任一项的贮库，其中所述释放剂是第一释放剂且所述聚合物是第一聚合物，且所述治疗区域包括第二释放剂和第二聚合物，其与所述镇痛药混合。
69.条款1-68中的任一项的贮库，其中所述第一释放剂与所述第二释放剂相同。
70.条款1-68中的任一项的贮库，其中所述第一释放剂与所述第二释放剂不同。
71.条款1-70中的任一项的贮库，其中所述控制区域内的第一释放剂的浓度大于所述治疗区域内的第二释放剂的浓度。
72.条款1-70中的任一项的贮库，其中所述控制区域内的第一释放剂的浓度小于所述治疗区域内的第二释放剂的浓度。
73.条款1-70中的任一项的贮库，其中所述控制区域内的第一释放剂的浓度与所述治疗区域内的第二释放剂的浓度相同。
74.条款1-72中的任一项的贮库，其中所述控制区域内的第一释放剂的浓度不同于所述治疗区域内的第二释放剂的浓度。
75.条款1-74中的任一项的贮库，其中所述治疗区域包括多个微层。
76.条款1-75中的任一项的贮库，其中所述镇痛药的质量占所述贮库的质量的至少50％。
77.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少3:1。
78.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少4:1。
79.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少5:1。
80.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少6:1。
81.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少7:1。
82.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少8:1。
83.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少10:1。
84.条款1-76中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少16:1。
85.条款1-84中的任一项的贮库，其中所述治疗区域包括至少60重量％的镇痛药、60重量％的镇痛药、至少70重量％的镇痛药、至少80重量％的镇痛药、至少90重量％的镇痛药或100重量％的镇痛药。
86.条款1-84中的任一项的贮库，其中所述贮库包括至少15重量％的镇痛药、至少20重量％的镇痛药、至少30重量％的镇痛药、至少40重量％的镇痛药、至少50重量％的镇痛药、至少60重量％的镇痛药、至少70重量％的镇痛药、至少80重量％的镇痛药、至少90重量％的镇痛药或100重量％的镇痛药。
87.条款1-86中的任一项的贮库，其中所述镇痛药包含以下至少一种：简单镇痛药、局部麻醉药、NSAID和阿片样物质。
88.条款1-87中的任一项的贮库，其中所述镇痛药包含选自布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和利多卡因中的至少一种的局部麻醉药。
89.条款1-88中的任一项的贮库，所述贮库进一步包含抗生素、抗真菌剂和/或抗微生物剂，其中所述抗生素、所述抗真菌剂和/或所述抗微生物剂选自以下至少一种：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲
Figure BDA0002491072840000101
唑/甲氧苄啶、四环素、米诺环素、替吉环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、荧光喹诺酮类、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、亚胺培南、厄他培南、抗微生物肽、杀菌肽-蜂毒素、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、cathelicidin、α-防卫素类和α-protegrins、酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、bifoconazole、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬和两性霉素B。
90.条款1-89中的任一项的贮库，所述贮库进一步包含选自以下至少一种的抗炎剂：类固醇、泼尼松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和甲泼尼龙、非甾体类抗炎药(NSAID)、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来考昔、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯(salsalate)、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸盐、甲芬那酸和COX-2抑制剂。
91.条款1-90中的任一项的贮库，所述贮库进一步包含以下至少一种：肾上腺素、可乐定、氨甲环酸。
92.条款1-91中的任一项的贮库，其中所述释放剂是非离子型表面活性剂。
93.条款1-92中的任一项的贮库，其中所述释放剂具有亲水性能。
94.条款1-93中的任一项的贮库，其中所述释放剂是聚山梨酯。
95.条款1-94中的任一项的贮库，其中所述释放剂是吐温20。
96.条款1-94中的任一项的贮库，其中所述释放剂是吐温80。
97.条款1-96中的任一项的贮库，其中所述释放剂是非聚合物。
98.条款1-97中的任一项的贮库，其中所述释放剂不是塑化剂。
99.条款1-98中的任一项的贮库，其中所述聚合物被配置成仅在基本上所有的镇痛药已经从贮库释放以后才降解。
100.条款1-99中的任一项的贮库，其中所述聚合物是共聚物。
101.条款1-99中的任一项的贮库，其中所述聚合物是三元共聚物。
102.条款1-101中的任一项的贮库，其中所述聚合物包括以下至少一种：聚乙交酯(Polyglycolide)(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(DL-乳酸)(PLA)、聚(α-羟酸)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactide-co-glycolide))(PLGA或DLG)、聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)(poly(DL lactide-co-caprolactone))(DL-PLCL)、聚(碳酸三亚甲酯)(PTMC)、聚二
Figure BDA0002491072840000121
烷酮(PDO)、聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(膦腈)、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、聚缩肽、聚(琥珀酸丁烯酯)(PBS)、聚氧化乙烯、聚富马酸丙烯酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共聚-己内酯)(PLCL)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)(PGCL)共聚物、聚(D,L-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-共聚-D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-碳酸三亚甲酯)、聚(谷氨酸乙酯-共聚-谷氨酸)、聚(叔丁基氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸-衍生的聚碳酸酯、聚1,3-二-(对羧基苯氧基)己烷-共聚-癸二酸、聚膦腈、甘氨酸乙酯聚膦腈、聚己内酯共聚-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(碳酸三亚甲酯)的共聚物、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(诸如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白(诸如明胶和胶原)或PEG衍生物、聚阿司匹林、聚磷腈(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐/酯(alginates)、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物，诸如α醋酸生育酚、d-α生育酚琥珀酸酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL)、D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL)、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲纤维素或其盐、
Figure BDA0002491072840000122
聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙氧基-乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
103.条款1-102中的任一项的贮库，其中所述聚合物是聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)中的一种。
104.条款1-102中的任一项的贮库，其中所述聚合物是在60:30:10的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
105.条款1-102中的任一项的贮库，其中所述聚合物是在50:50的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
106.条款1-105中的任一项的贮库，其中所述聚合物是酯封端的。
107.条款1-102中的任一项的贮库，其中所述聚合物是三元共聚物，其包括三种选自以下的聚合物:聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(DL-乳酸)(PLA)、聚(碳酸三亚甲酯)(PTMC)、聚二
Figure BDA0002491072840000132
烷酮(PDO)、聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(膦腈)和聚乙二醇。
108.条款1-107中的任一项的贮库，其中所述聚合物是第一聚合物，且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二聚合物。
109.条款108的贮库，其中所述第一聚合物和所述第二聚合物是相同的。
110.条款108的贮库，其中所述第一聚合物和所述第二聚合物是不同的。
111.条款108-110中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物包括以下至少一种：聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(DL-乳酸)(PLA)、聚(α-羟酸)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA或DLG)、聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)(DL-PLCL)、聚(碳酸三亚甲酯)(PTMC)、聚二
Figure BDA0002491072840000131
烷酮(PDO)、聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(膦腈)、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、聚缩肽、聚(琥珀酸丁烯酯)(PBS)、聚氧化乙烯、聚富马酸丙烯酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共聚-己内酯)(PLCL)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)(PGCL)共聚物、聚(D,L-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-共聚-D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-碳酸三亚甲酯)、聚(谷氨酸乙酯-共聚-谷氨酸)、聚(叔丁基氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸-衍生的聚碳酸酯、聚1,3-二-(对羧基苯氧基)己烷-共聚-癸二酸、聚膦腈、甘氨酸乙酯聚膦腈、聚己内酯共聚-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(碳酸三亚甲酯)的共聚物、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(诸如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白(诸如明胶和胶原)或PEG衍生物、聚阿司匹林、聚磷腈(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物，诸如α醋酸生育酚、d-α生育酚琥珀酸酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL)、D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL)、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲纤维素或其盐、
Figure BDA0002491072840000141
聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙氧基-乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
112.条款108-111中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物选自以下：聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
113.条款108-111中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物是聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)且具有60:30:10的摩尔比。
114.条款108-111中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物是聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)且具有50:50的摩尔比。
115.条款108-114中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物是酯封端的。
116.条款108-111中的任一项的贮库，其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物是三元共聚物，其包括三种选自以下的聚合物：聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(碳酸三亚甲酯)(PTMC)、聚二
Figure BDA0002491072840000151
烷酮(PDO)、聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(膦腈)和聚乙二醇。
117.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少1:1。
118.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少2:1。
119.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少3:1。
120.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少4:1。
121.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少5:1。
122.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少6:1。
123.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少7:1。
124.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少8:1。
125.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少9:1。
126.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少10:1。
127.条款1-116中的任一项的贮库，其中所述控制区域中释放剂与聚合物之比是至少15:1。
128.条款1-127中的任一项的贮库，其中：
所述聚合物是第一聚合物且所述治疗区域还包括第二聚合物，
所述贮库具有等于所述第一聚合物的质量加所述第二聚合物的质量的贮库聚合物质量，且
所述贮库中镇痛药的质量与贮库聚合物质量之比是大约1:1。
129.条款128的贮库，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物相同。
130.条款128的贮库，其中所述第一聚合物不同于所述第二聚合物。
131.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少2:1。
132.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少3:1。
133.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少4:1。
134.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是大约5:1。
135.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少6:1。
136.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少7:1。
137.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少8:1。
138.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少10:1。
139.条款128-130中的任一项的贮库，其中所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比是至少16:1。
140.条款1-139中的任一项的贮库，其中所述镇痛药是局部麻醉药，且其中所述镇痛药在5天中向所述治疗部位的释放，抑制细菌和真菌的生长。
141.条款140的贮库，其中贮库被配置成抑制细菌和真菌的生长，使得所述贮库上细菌的数目是在不含有镇痛药的可比较贮库上存在的细菌的数目的1/10、1/20、1/30、1/40或1/50(10X,20X,30X,40X,or50X less than)。
142.条款1-141中的任一项的贮库，其中所述镇痛药的释放是在这样的水平：其足够高以产生感觉阻断由此治疗手术后疼痛，但是足够低以避免运动阻断。
143.条款1-142中的任一项的贮库，其中所述镇痛药的释放提供从手术后疼痛的运动节制(sparing)缓解。
144.一种用于持续控制释放治疗剂的贮库，其包含：
包含所述治疗剂的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库安置成与流体接触时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中，当所述贮库安置成与流体接触时，所述贮库被配置成向周围流体中释放所述治疗剂不小于14天，且
其中约20％至约50％的治疗剂在所述14天的前约3至约5天中释放，且其中至少80％的剩余治疗剂在所述14天的最后11天中释放。
145.条款144的贮库，其中至少85％的剩余治疗剂在所述14天的最后11天中释放。
146.条款144的贮库，其中至少90％的剩余治疗剂在所述14天的最后11天中释放。
147.条款144的贮库，其中至少95％的剩余治疗剂在所述14天的最后11天中释放。
148.条款144-147中的任一项的贮库，其中不超过15％的量的治疗剂在所述14天的前2天中释放。
149.条款144-147中的任一项的贮库，其中不超过20％的量的治疗剂在所述14天的前2天中释放。
150.条款144-147中的任一项的贮库，其中不超过25％的量的治疗剂在所述14天的前3天中释放。
151.条款144-147中的任一项的贮库，其中不超过30％的量的治疗剂在所述14天的前3天中释放。
152.条款144-147中的任一项的贮库，其中所述释放剂被配置成当所述贮库安置成与磷酸盐缓冲盐水接触时溶解以形成扩散口。
153.一种用于治疗手术后疼痛的方法，其包括：
将贮库安置在具有生理流体的体内治疗部位处，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述治疗部位释放镇痛药不小于7天。
154.条款153的方法，所述方法进一步包括在第一速率溶解所述释放剂和在第二速率降解所述聚合物，其中所述第一速率大于所述第二速率。
155.条款153或条款154的方法，所述方法进一步包括响应于所述控制区域和在所述治疗部位处的生理流体之间的接触而溶解所述释放剂。
156.条款153-155中的任一项的方法，所述方法进一步包括响应于在所述治疗部位处的生理流体通过所述释放剂的溶出在所述控制区域中产生扩散口。
157.条款153-156中的任一项的方法，其中所述释放剂是第一释放剂且所述治疗区域包括第二释放剂，且其中所述方法还包括通过第一释放剂和/或第二释放剂的溶出在治疗区域和控制区域中产生微通道。
158.条款153-157中的任一项的方法，其中至少一些微通道穿透所述治疗区域和所述控制区域。
159.条款153-158中的任一项的方法，其中所述治疗区域包含多个微层，且其中至少一些微通道延伸穿过连续微层。
160.条款153-159中的任一项的方法，其中所述控制区域包含第一多个微层且所述治疗区域包含第二多个微层，且其中至少一些微通道延伸穿过第一和第二多个微层。
161.条款153-160中的任一项的方法，所述方法进一步包括通过所述释放剂的溶出而增加所述贮库的孔隙率。
162.条款153-161中的任一项的方法，其中所述镇痛药在植入以后以基本上离散的(discrete)剂量释放一次或多次。
163.条款153-162中的任一项的方法，其中所述镇痛药在植入以后连续地释放至少7天。
164.条款153-163中的任一项的方法，其中所述镇痛药释放不小于10天。
165.条款153-163中的任一项的方法，其中所述镇痛药释放不小于14天。
166.条款153-165中的任一项的方法，其中不超过20％的量的镇痛药在所述7天的第一天中释放。
167.条款153-166中的任一项的方法，所述方法进一步包括经由附接装置(attachment means)将所述贮库固定至治疗部位。
168.条款153-167中的任一项的方法，其中在植入之前将所述附接装置联接至(coupled to)所述贮库。
169.条款153-168中的任一项的方法，其中所述贮库是第一贮库且所述方法还包括将第二贮库定位在治疗部位处。
170.条款169的方法，其中所述第一和第二贮库一起在不小于7天的阶段中向治疗部位释放至少1400mg镇痛药。
171.一种使用条款1-152和196-198的贮库和/或条款179-195的系统中的任一种治疗与矫形外科手术有关的手术后疼痛的方法。
172a.一种用于在矫形外科手术以后治疗患者中的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
在手术部位处植入多个贮库，每个贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述部位释放镇痛药不小于7天。
172b.一种用于在矫形外科手术以后治疗患者中的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
在手术部位处植入贮库，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述部位释放镇痛药不小于7天。
172c.一种用于在全膝关节成形术以后治疗患者中的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库定位在患者的膝中，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向患者的膝释放镇痛药不小于7天。
172a.条款172的方法，其中所述贮库是条款1-152和196-198的贮库中的任一种。
173.条款172或条款172a的方法，其中将所述贮库定位包括将至少一个贮库放在以下至少一个中：髌上袋(suprapatellar pouch)、外侧沟(gutter)、内侧沟、后囊、四头肌腱、皮肤切口、关节切开术(arthrotomy)、收肌管、隐神经、膝神经(genicular nerve)。
174.条款172-173中的任一项的方法，其中将所述贮库定位包括将至少一个贮库定位在隐神经、收肌管和股神经中的至少一个附近。
175.条款172-174中的任一项的方法，其中将所述贮库定位包括至少一个贮库的囊内安置。
176.条款172-174中的任一项的方法，其中将所述贮库定位包括至少一个贮库的囊外安置。
177.条款172-176中的任一项的方法，其中将所述贮库定位包括不干扰膝关节的囊内安置。
178.条款172的方法，其中将至少一个贮库放在以下至少一个处：髌上袋、外侧沟、内侧沟、后囊、四头肌腱、皮肤切口、关节切开术、收肌管。
179.一种用于治疗与矫形外科手术有关的手术后疼痛的系统，所述系统包括：
多个贮库，其中每个是前述条款所描述的贮库中的任一种，其中多个贮库被配置成植入在患者的治疗部位处并向所述治疗部位释放所述镇痛药。
180.条款179的系统，其中所述贮库被配置成向所述治疗部位释放镇痛药至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天或至少14天。
181.条款180的系统，其中所述贮库被配置成在前3天中每天共同释放不超过250mg镇痛药，且在剩余天中每天共同释放不超过150mg镇痛药。
182.一种用于治疗手术后疼痛的系统，其包括：
递送系统；和
贮库，其被配置成与所述递送系统一起植入在体内治疗部位处，其中所述贮库包含条款1-152和196-198的贮库中的任一种。
182a.一种用于治疗手术后疼痛的系统，其包括：
附接装置；和
贮库，其被配置成植入在体内治疗部位处并经由所述附接装置固定在治疗部位处，其中所述贮库包含条款1-152和196-198的贮库中的任一种。
183.条款182a的系统，其中在植入之前将所述附接装置联接至所述贮库。
184.条款182或条款183的系统，其中所述附接装置是缝线、叉(tine)、倒钩(barb)、钩(hook)和螺钉中的至少一种。
185.条款182a至184中的任一项的系统，其中所述疼痛与矫形外科手术有关。
186.条款182a至185中的任一项的系统，其中所述疼痛与关节置换手术有关。
187.条款182a至186中的任一项的系统，其中所述疼痛与膝关节置换手术(kneereplacement surgery)有关。
188.条款187的系统，其中所述疼痛与部分膝关节置换手术有关。
189.条款187的系统，其中所述疼痛与全膝关节置换手术有关。
190.条款187的系统，其中所述疼痛与膝关节置换手术的修正手术(revisionsurgery)有关。
191.条款182a至190中的任一项的系统，其中所述贮库被配置成定位在隐神经、收肌管和股神经中的至少一个附近。
192.条款182a至191中的任一项的系统，其中所述贮库被配置成定位在膝后囊、髌骨上部区域或膝囊切口中的至少一个附近。
193.条款182a至191中的任一项的系统，其中所述贮库被配置成定位在内侧沟和/或外侧沟内的膝囊内。
194.一种用于治疗手术后疼痛的系统，其包含递送系统和条款1-152和196-198的贮库中的任一种。
195.一种用于治疗手术后疼痛的系统，其包含多个贮库，其中任一个包含条款1-152和196-198的贮库中的任一种。
196.一种用于释放治疗剂以治疗或控制(manage)特定病症或疾病的贮库，其包含：
治疗区域，其包含治疗剂和可生物吸收的聚合物载体；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物层和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成在体内安置后的第一时间段中溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放治疗剂第二时间段；
其中所述第二时间段大于所述第一时间段；
其中在所述第二时间段以后，所述治疗区域的聚合物载体和所述控制区域的聚合物层包含高度多孔的聚合物结构，其被配置成在没有芯酸化的情况下在体内降解。
197.条款196的贮库，其中在所述第二时间段结束时所述高度多孔的聚合物结构具有的质量不大于在体内安置之前所述贮库的质量的50％。
198.条款197的贮库，其中所述高度多孔的聚合物结构被配置成通过表面侵蚀在体内降解。
199.一种用于治疗非矫形外科手术以后的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库安置在具有生理流体的体内治疗部位处，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；
响应于所述释放剂和所述生理流体之间的接触而溶解所述释放剂，由此在所述控制区域中形成扩散口；和
穿过所述扩散口从治疗区域向治疗部位释放镇痛药不小于5天。
200.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：胸廓切开术(thoracotomy)、食管外科手术、心脏外科手术、肺切除术或胸腔外科手术(thoracicsurgery)。
201.条款200的方法，其中所述治疗部位包括胸椎旁空间(thoracicparavertebral space)。
202.条款200或条款201的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断肋间神经。
203.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：乳房切除术、乳房增大、乳房减小或乳房重构。
204.条款203的方法，其中所述治疗部位包括锁骨下空间。
205.条款203或条款204的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断以下至少一种：肋间神经、胸内侧神经或胸外侧神经。
206.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：子宫肌瘤切除术、剖腹产术、子宫切除术、卵巢切除术或骨盆底重构。
207.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：直肠与结肠切除术、胰脏切除术、阑尾切除术、痔切除术、胆囊切除术、肾移植、肾切除术、根治性前列腺切除术、胃切除术、小肠切除术、脾切除术、切口疝修复、腹股沟疝修复、乙状结肠切除术、肝切除术、肠造口术、直肠切除术、肾结石取出或囊切除术(cystectomy)。
208.条款207的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断在腹部横切面处或附近的神经。
209.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：扁桃体切除术、粘膜下切除术、鼻成形术、窦外科手术、内耳外科手术、腮腺切除术或下颌下腺外科手术。
210.条款199的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：牙槽外科手术、牙植入物、正颌外科手术、颞下颌关节(TMJ)外科手术或口腔重构外科手术。
211.条款199的方法，其中所述外科手术包含肿瘤切除术。
212.条款199的方法，其中所述外科手术包含脂肪抽吸。
213.条款199-212中的任一项的方法，所述方法进一步包括在第一速率溶解所述释放剂和在第二速率降解所述聚合物，其中所述第一速率大于所述第二速率。
214.条款199-213中的任一项的方法，其中释放所述镇痛药不小于10天。
215.条款199-214中的任一项的方法，其中释放所述镇痛药不小于14天。
216.条款199-215中的任一项的方法，其中不超过20％的量的镇痛药在所述5天的第一天中释放。
217.条款199-216中的任一项的方法，所述方法进一步包括经由附接装置将所述贮库固定至治疗部位。
218.条款217的方法，其中在植入之前将所述附接装置联接至所述贮库。
219.条款199-218中的任一项的方法，其中所述贮库是第一贮库且所述方法还包括将第二贮库定位在治疗部位处。
220.条款219的方法，其中所述第一和第二贮库一起在不小于7天的阶段中向治疗部位释放至少1400mg镇痛药。
221.条款199-220中的任一项的方法，其中在所述5天的任何天内释放不超过400mg的治疗剂。
222.一种用于治疗非矫形外科手术以后手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库安置在具有生理流体的体内治疗部位处，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述治疗部位释放镇痛药不小于5天。
223.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：胸廓切开术、食管外科手术、心脏外科手术、肺切除术或胸腔外科手术。
224.条款223的方法，其中所述治疗部位包括胸椎旁空间。
225.条款223或224的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断肋间神经。
226.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：乳房切除术、乳房增大、乳房减小或乳房重构。
227.条款226的方法，其中所述治疗部位包括锁骨下空间。
228.条款226或227的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断以下至少一种：肋间神经、胸内侧神经或胸外侧神经。
229.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：子宫肌瘤切除术、剖腹产术、子宫切除术、卵巢切除术或骨盆底重构。
230.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：直肠与结肠切除术、胰脏切除术、阑尾切除术、痔切除术、胆囊切除术、肾移植、肾切除术、根治性前列腺切除术、胃切除术、小肠切除术、脾切除术、切口疝修复、腹股沟疝修复、乙状结肠切除术、肝切除术、肠造口术、直肠切除术、肾结石取出或囊切除术。
231.条款230的方法，其中从所述贮库释放的镇痛药至少部分地阻断在腹部横切面处或附近的神经。
232.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：扁桃体切除术、粘膜下切除术、鼻成形术、窦外科手术、内耳外科手术、腮腺切除术或下颌下腺外科手术。
233.条款222的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：牙槽外科手术、牙植入物、正颌外科手术、颞下颌关节(TMJ)外科手术或口腔重构外科手术。
234.条款222的方法，其中所述外科手术包含肿瘤切除术。
235.条款222的方法，其中所述外科手术包含脂肪抽吸。
236.一种用于治疗在涉及患者胸部的外科手术以后的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库定位到在具有生理流体的治疗部位处的肋间神经附近，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述肋间神经释放镇痛药不小于5天。
237.条款236的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：胸廓切开术、食管外科手术、心脏外科手术、肺切除术或胸腔外科手术。
238.条款236或237的方法，其中所述治疗部位包括胸椎旁空间。
239.一种用于治疗在涉及患者乳房的外科手术以后的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库定位到在具有生理流体的治疗部位处的肋间和/或胸神经附近，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述肋间和/或胸神经释放镇痛药不小于5天。
240.条款239的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：乳房切除术、乳房增大、乳房减小或乳房重构。
241.条款239或240的方法，其中所述治疗部位包括锁骨内空间。
242.一种用于治疗在普通(general)、腹部或泌尿外科手术以后的手术后疼痛的方法，所述方法包括：
将贮库定位到在具有生理流体的治疗部位处的腹部横切面附近，所述贮库包含(a)控制区域，其包括可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，和(b)治疗区域，其包括至少50重量％的镇痛药；和
从所述贮库向所述肋间和/或胸神经释放镇痛药不小于5天。
243.条款242的方法，其中所述外科手术包括以下至少一种：直肠与结肠切除术、胰脏切除术、阑尾切除术、痔切除术、胆囊切除术、肾移植、肾切除术、根治性前列腺切除术、胃切除术、小肠切除术、脾切除术、切口疝修复、腹股沟疝修复、乙状结肠切除术、肝切除术、肠造口术、直肠切除术、肾结石取出或囊切除术。
244.一种用于持续控制释放治疗剂的贮库，所述贮库包含：
包含所述治疗剂的治疗区域；和
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过75％。
245.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过70％。
246.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过65％。
247.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过60％。
248.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过55％。
249.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过50％。
250.条款244的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中7天以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过45％。
251.一种用于持续控制释放治疗剂的贮库，所述贮库包含：
包含所述治疗剂的治疗区域；和
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过75％。
252.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过70％。
253.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过65％。
254.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过60％。
255.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过55％。
256.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过50％。
257.条款251的贮库，其中所述贮库被配置成，使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过45％。
258.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于14天，且
其中约20％至约40％的所述镇痛药在所述14天的前3天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
259.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中至少在将所述贮库植入在所述治疗部位处之前，所述控制区域不包括所述镇痛药。
260.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，
其中所述控制区域包含与所述治疗区域中的镇痛药不同的镇痛药。
261.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述释放剂是第一释放剂且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二释放剂。
262.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述释放剂是第一释放剂且所述聚合物是第一聚合物，且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二释放剂和第二聚合物。
263.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/50。
264.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/75。
265.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/100。
266.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；和
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口，
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一量，且所述第二控制层包括与所述第一量不同的所述释放剂的第二量。
267.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，
其中所述贮库具有包含所述覆盖区域的暴露表面积加所述治疗区域的暴露表面积的总表面积，且
其中，当所述贮库最初定位在体内治疗部位处时，所述治疗区域的暴露表面积与所述覆盖区域的暴露表面积之比是约5％至约20％、或约5％至约15％、或约5％至约10％。
附图说明
参考以下附图可以更好地理解本公开内容的许多方面。附图中的组件不一定按比例绘制。相反，将重点放在清楚地解释本公开内容的原理上。
图1描绘了盐酸布比卡因随时间从
Figure BDA0002491072840000321
海绵的释放。
图2是根据本技术配置的贮库的等轴视图。
图3描绘本技术的一个或多个贮库随时间的释放曲线(profile)。
图4是根据本技术的一些实施方案的贮库的等轴视图。
图5是根据本技术的一些实施方案的贮库的等轴视图。
图6是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图7是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图8是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图9A是根据本技术的一些实施方案的贮库的等轴视图。
图9B是图9A所示的贮库的横截面视图。
图10是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图11是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图12是根据本技术的一些实施方案的贮库的横截面视图。
图13是根据本技术的一些实施方案的贮库的等轴视图。
图14A-H是根据本技术具有不同横截面面积和形状的贮库。
图15描绘了来自在浸入缓冲溶液中的植入物样品上执行的试验的植入物随时间的最大弯曲负载(flexural load)。
图16A-16E描绘了根据所述技术的包括基础区域和/或延迟释放区域的各种贮库实施方案。
图17是现有技术的芯酸化的示意图。
图18是在20天的降解以后现有技术的聚合物片剂的扫描电子显微镜图像。
图19A是本技术的贮库的降解的示意图。
图19B和19C是在降解过程中在不同的时间点本技术的贮库的横截面的扫描电子显微镜(“SEM”)图像。
图20描绘了根据本技术在实施例1中描述的贮库的体外释放曲线。
图21描绘了根据本技术在实施例2A中描述的贮库的体外释放曲线。
图22描绘了根据本技术在实施例2B中描述的贮库的体外释放曲线。
图23描绘了根据本技术在实施例3中描述的贮库的体外释放曲线。
图24A显示了根据本技术植入了实施例4所描述的贮库的兔随时间的体内血浆布比卡因浓度。
图24B描绘了根据本技术实施例4所描述的样品贮库随时间的体外释放曲线。
图24C显示了根据本技术植入了实施例4所描述的贮库的兔随时间的体内血浆布比卡因浓度。
图24D描绘了根据本技术实施例4所描述的样品贮库随时间的体外释放曲线。
图25显示了根据本技术植入了实施例5所描述的贮库的犬随时间的体内血浆布比卡因浓度。
图26A显示了根据本技术植入了实施例6所描述的贮库的绵羊随时间的体内血浆布比卡因浓度。
图26B显示了根据本技术植入了实施例6所描述的贮库的绵羊随时间的体内滑液(synovial)布比卡因浓度。
图26C的图描绘了根据本技术植入了实施例6所描述的贮库的绵羊随时间的血浆布比卡因浓度与滑液布比卡因浓度的对比。
图27A和27B解释了患者内的常见位置(common location)，其可能是进行外科手术的部位和可以施用贮库的位置。
图28的表显示了本技术的贮库可以用于治疗手术后疼痛的常见外科手术。图28也显示了与不同外科手术有关的神经靶标和解剖学接入/安置(access/placement)。
图29A-29C是人膝的前视图、外侧视图和内侧视图，显示了支配膝的神经的位置。
图30A是人膝的放大视图，其暴露了囊内空间并标识了用于定位一个或多个贮库的可能位置。
图30B是人膝的放大视图，其暴露了囊内空间并显示了为了治疗手术后疼痛而定位的几个贮库。
图31A和31B显示了人膝的前和后囊外视图，显示了在囊外位置处支配膝的神经的位置。
图32是部分放大的人膝的前视图，显示了囊外空间并显示了为了治疗手术后疼痛定位在囊外空间处的本技术的几个贮库。
发明详述
本技术涉及用于持续控制释放治疗剂的可植入贮库以及有关的装置、系统和使用方法。在下面参考图2和3和部分I描述了本技术的贮库和有关释放动力学的概述。在下面参考图4-19C和部分II描述了本技术的贮库的选定实施方案。在下面参考图20-26C和部分III描述了本技术的贮库的选定实施例和有关释放曲线。在下面参考图27A-32和部分IV描述了使用本技术的贮库治疗与矫形外科手术有关的手术后疼痛的选定装置、系统和方法。在下面在部分V处描述了使用本技术的贮库治疗与其它外科手术有关的手术后疼痛的选定装置、系统和方法。
I.概述
本文中公开了当将贮库植入在体内治疗部位处时通过治疗剂的持续控制释放来治疗(即，预防、减轻和/或消除)手术后疼痛的可植入贮库和有关的装置、系统和方法。本技术的许多实施方案包括一个或多个贮库，其被配置成植入在患者的手术部位处或附近以治疗外科手术后的疼痛。当在体内植入时，所述贮库被配置成在植入后至少3天以控制的规定(prescribed)方式向手术部位释放治疗剂(诸如镇痛药)。
本文中使用的“贮库”包括其中至少一种治疗剂被施用给患者身体的组合物。因而，贮库可以包括物理结构或载体以促进植入和保留在期望的部位(例如，在膝关节的囊内和/或囊外空间处的组织)。所述贮库还包含治疗剂本身。“贮库”包括、但不限于膜、片、条、带、胶囊、包衣、基质、糯米纸囊剂(wafers)、丸剂(pills)、颗粒剂(pellets)或其它药物递送装置或其组合。此外，本文中使用的“贮库”可以表示单个贮库，或者可以表示多个贮库。作为一个例子，陈述“可以将所述贮库配置成向治疗部位释放2g治疗剂”描述了(a)可以被配置成向治疗部位释放2g治疗剂的单个贮库，和(b)共同地被配置成向治疗部位释放2g治疗剂的多个贮库。
图2是根据本技术的几个实施方案的可植入贮库100的等轴视图。贮库100可以是被配置成植入在治疗部位处的薄多层聚合物膜，所述膜包含含有治疗剂(例如镇痛药)的治疗区域200和被配置成调节治疗剂以控制和持续方式从贮库100释放治疗剂的控制区域300。贮库100可以包括治疗剂的高治疗有效负载，特别是与相等厚度或聚合物重量百分比的其它已知膜相比。例如，在某些实施方案中，贮库100包含至少50重量％的治疗剂。
控制区域300可以包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，且治疗区域200可以包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂和治疗剂。控制区域300可以任选地包括治疗剂，或所述控制区域可以根本不包括治疗剂。如下面在部分II中所详述的，在某些实施方案中，治疗区域200和/或控制区域300可以具有不同的组分和/或制剂。
当流体接触贮库100时，释放剂比聚合物降解更快地溶解在控制区域300和/或治疗区域200的周围聚合物内。随着释放剂溶解，溶解的释放剂所腾出的空间在周围聚合物区域中形成扩散口(例如，通道、空隙、小孔等)。除了其它参数以外，可以选择释放剂的浓度和类型以调节治疗剂在期望的时间段以控制的给药速率从治疗区域200并穿过控制区域300向周围流体中的释放。
如在图2中所示，控制区域300的至少一部分可以设置在治疗区域200上或附近，使得当贮库100最初定位在体内时，控制区域300是在治疗区域200的至少一部分和在所述治疗部位处的生理流体之间。例如，控制区域300可以覆盖治疗区域200的一个或多个侧面或边缘的全部或部分。当将贮库100暴露于生理流体时，治疗剂从治疗区域200的暴露表面洗脱并经由通过释放剂的溶出产生的扩散口穿过控制区域300。一般而言，治疗剂从治疗区域200的暴露表面洗脱的速度快于(例如，大于)穿过控制区域300的速度。所以，控制区域300会延长治疗剂从治疗区域200的释放以提供较长的释放时间并调节给药速率以提供期望的疼痛缓解程度和避免与过量给药有关的并发症。
本技术的贮库被配置成以高度控制的预定方式释放治疗剂，所述预定方式为正在治疗的医学病症和使用的治疗剂专门定制。如在下面在部分II中更详细地描述的，通过改变贮库的组成和/或结构的一个或多个方面可以为特定应用定制贮库的释放动力学，诸如贮库的形状和大小；治疗区域200的暴露表面积；聚合物(在治疗区域200中和/或在控制区域300中)的类型；治疗剂、聚合物和/或释放剂(在特定区域内或通常遍布贮库100)的重量百分比；以及治疗区域200和控制区域300的组成。
如在图3中所示，在许多实施方案中，贮库100(或贮库100的系统)被配置成与更长的第二时间段相比在第一时间段每天释放不成比例地更大体积的治疗剂。在某些实施方案中，贮库100(或贮库100的系统)被配置成在植入后(或在流体中浸入后)至少14天释放治疗剂，其中约20％至约50％的治疗剂有效负载的控制爆发在前3-5天中释放，且至少80％的剩余治疗剂有效负载在最后10-11天中以更慢的速率释放。在某些实施方案中，至少90％的治疗剂有效负载在14天结束之前释放。
在治疗由全膝关节成形术(“TKA”)引起的疼痛的上下文中，双阶段二级(order)释放曲线—诸如在图3中所示—可以是特别有益的。TKA患者通常在手术后的前1-3天内经历最大的疼痛(临床上被称作“急性疼痛”)，而在接下来的7-10天内经历逐渐减少的疼痛(临床上被称作“亚急性疼痛”)。急性期经常与患者的住院治疗(通常1-3天)重叠或重合，并且亚急性期通常在患者出院并返回家时开始。在图3中所示的双阶段二级释放曲线对于其它手术应用也是有益的，例如其它矫形外科应用(例如，韧带修复/置换以及对膝、肩膀、踝等的其它损伤)或非矫形外科手术应用。任何外科手术后的过度疼痛可能会延长住院治疗，造成心理困扰，增加阿片样物质消耗和/或削弱患者对物理治疗的参与，其中任一种都会延长患者的康复时间和/或减轻康复程度。在亚急性期的疼痛缓解可能尤其难以管理，因为当患者从住院环境过渡到家庭环境时，患者对规定疼痛治疗方案的顺应性下降。
为了解决手术后疼痛管理中的前述挑战，本技术的贮库100(或包含多个贮库100的贮库系统)可以具有经定制以满足急性和亚急性阶段特有的疼痛管理需求的释放曲线。例如，为了解决在外科手术后立即发生的较大急性疼痛，可以将贮库100配置成在植入后的前3-5天内以比9-11天的随后阶段更快的速率释放治疗剂(如在图3中所示)。在某些实施方案中，在该第一急性期中，贮库100可以以约150mg/天至约400mg/天的速率递送局部麻醉药。为了解决亚急性期减轻的疼痛，可以将贮库100配置成在剩余的9-11天以较慢的速率释放治疗剂。在某些实施方案中，贮库100可以在该第二亚急性期中以约50mg/天至约250mg/天的速率递送局部麻醉药。在某些实施方案中，释放速率在第一阶段和/或第二阶段中连续降低。
通过调节贮库的结构、组成和制造过程可以调整贮库100的释放曲线以在其它持续时间和/或以其它释放速率释放治疗剂。例如，在某些实施方案中，可以将贮库100配置成在整个释放持续时间内以恒定速率释放治疗剂。在特定实施方案中，可以将贮库100配置成在第一时间段内以恒定速率释放治疗剂，并且在第二时间段(其可以发生在第一时间段之前或之后)内以非恒定速率释放治疗剂。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在释放的持续时间的第1天、2天、3天、4天、5天、6天、8天、9天、10天、11天、12天或13天释放不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过35％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％或不超过70％的治疗剂，且其中至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的剩余治疗剂在释放的持续时间的剩余天中释放。释放的预期持续时间可以是至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天或至少30天。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在治疗的预期持续时间内释放至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的贮库100中的治疗剂。治疗的预期持续时间可以是至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少90天、至少100天、至少200天、至少300天或至少365天。
在某些实施方案中，将贮库100配置成向治疗部位释放约50mg/天至约600mg/天、100mg/天至约500mg/天、或约100mg/天至约400mg/天、或约100mg/天至约300mg/天的治疗剂。一般而言，可以选择释放速率以递送期望的剂量，从而提供在外科手术后给定时间所需的疼痛缓解程度、控制毒性并在足够的时间段内递送治疗剂以缓解疼痛。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在释放的第一阶段内向治疗部位释放约50mg/天至约600mg/天、约100mg/天至约500mg/天、或约100mg/天至约400mg/天、或约100mg/天至约300mg/天的治疗剂。可以进一步将贮库100配置成在释放的第二阶段内向治疗部位释放约500mg/天至约600mg/天、约100mg/天至约500mg/天、或约100mg/天至约400mg/天、或约100mg/天至约300mg/天的治疗剂。在第一阶段的释放速率可以与在第二阶段的释放速率相同、不同、比它更小或更大。此外，第一阶段可以比第二阶段更长或更短。第一阶段可以发生在第二阶段之前或之后。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在释放的第一阶段的任何天内释放不超过50mg、不超过100mg、不超过150mg、不超过200mg、不超过250mg、不超过300mg、不超过350mg、不超过400mg、不超过450mg、不超过500mg、不超过600mg、不超过700mg、不超过800mg、不超过900mg或不超过1000mg的治疗剂。这可能对于在外科手术以后的不同时间提供不同的疼痛缓解程度是有用的，并且它也可以用于控制毒性。在这样的实施方案中，可以将贮库100配置成在释放的第二阶段的任何天内释放不超过50mg、不超过100mg、不超过150mg、不超过200mg、不超过250mg、不超过300mg、不超过350mg、不超过400mg、不超过450mg、不超过500mg、不超过600mg、不超过700mg、不超过800mg、不超过900mg或不超过1000mg的治疗剂。释放的第一阶段和/或释放的第二阶段可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。可以将贮库100配置成在第一阶段以第一速率和在第二阶段以第二速率释放治疗剂。第一速率可以与第二速率相同、不同、比它更小或更大。此外，第一阶段可以比第二阶段更长或更短。第一阶段可以发生在第二阶段之前或之后。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在释放的持续时间的任何天内释放不超过50mg、不超过100mg、不超过150mg、不超过200mg、不超过250mg、不超过300mg、不超过350mg、不超过400mg、不超过450mg、不超过500mg、不超过600mg、不超过700mg、不超过800mg、不超过900mg或不超过1000mg的治疗剂。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在体内治疗部位处和/或在有一种或多种流体存在下释放治疗剂不小于1天、不小于2天、不小于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于200天、不小于300天或不小于365天。
II.选定的贮库实施方案
通过改变贮库的结构的一个或多个方面，诸如治疗区域200的暴露表面积、在释放剂溶解过程中和以后控制区域300的孔隙率、治疗区域中治疗剂的浓度、聚合物的制造后性能、贮库的结构完整性(以避免治疗剂的突然释放)、治疗区域200相对于控制区域300的相对厚度和贮库的其它性能，可以为特定应用调节本技术的贮库的释放动力学。本技术的贮库的几个实施方案以特定方式组合了这些性能中的一个或多个，所述特定方式在动物研究中产生特殊的两相(phase)释放曲线，其显著胜过现有的可注射或可植入系统，同时也克服了公开的预示性装置的缺点。例如，几个实施方案已经在14天阶段中表现出两相释放曲线，其递送适当质量的治疗剂以治疗与关节置换手术或其它应用有关的疼痛，同时维持足够的结构完整性以耐受关节力从而避免过多治疗剂的突然释放。该惊人结果使本技术的贮库能够至少减少(如果不替代的话)阿片样物质和/或增强用于矫形外科手术应用、非矫形外科手术应用和用于其它应用(例如，肿瘤学的)的其它现有疼痛缓解系统。
例如，通过至少部分地控制治疗区域200的暴露表面积的量，可以调节释放曲线，因为与其中治疗区域200被控制区域300完全包囊的实施方案(参见，例如，图9A-12)相比，具有仅部分地被控制区域300覆盖的治疗区域200的贮库(参见，例如，图2、4-8和13)通常在更短的时间段内释放更高比例的总有效负载。更具体地，包含具有暴露边缘的治疗区域200的贮库设计通常在第一时间段以高的基本上线性的速率释放治疗剂，并然后在第二时间段以更低的基本上线性的速率释放治疗剂。可替换地，包含具有基本上被一个或多个控制区域300覆盖的边缘的治疗区域200的贮库设计可以实现零级释放，使得治疗剂的有效负载的释放是在基本上相同的速率。
如在图4中所示，在某些实施方案中，贮库100可以包含多层聚合物膜，其具有治疗区域200以及定位在治疗区域200的相对侧100a、100b处的第一控制区域300a和第二控制区域300b。贮库100可以呈具有长度L、宽度W和高度H(或厚度)的柔性矩形条带的形式。在某些实施方案中，贮库100具有约20mm至约30mm(例如，约25mm等)的长度L，约10mm至约20mm(例如，约15mm等)的宽度W和约0.4mm至约4mm(例如，约1mm至约3mm、约1mm至约2mm、至少0.4mm、至少0.5mm、至少0.6mm、至少0.7mm、至少0.8mm、至少0.9mm、至少1mm、至少1.2mm、至少1.4mm、至少1.5mm、至少1.6mm、至少1.7mm、至少1.8mm、至少2mm、至少约3mm等)的高度H。在某些实施方案中，贮库100可以具有其它形状和/或尺寸，诸如下面详述的那些。
控制区域300a、300b可以仅覆盖治疗区域200的一部分，使得治疗区域200的每个侧面(例如，侧壁)的一部分在贮库100植入体内后立即暴露于生理流体。当贮库100暴露于生理流体(或体外场合中的任何类似流体)时，治疗剂将从暴露表面202洗脱(除了穿过控制区域300a、300b以外)，使得与如果治疗区域200不具有暴露区域相比更快地释放治疗剂。这样，可以定制暴露表面202的表面积以提供最初的控制爆发，随后是逐渐减小的释放(例如，类似于图3所示)。最初减小向流体暴露的治疗区域200的表面积的控制区域300a、300b部分地减慢治疗剂的最初更侵袭性释放。不同于本技术的贮库100，许多常规药物洗脱技术当暴露于生理流体时会提供药物的最初失控爆发释放。本技术的贮库的几个实施方案不仅能确保使足够的要植入的治疗剂数天或数周的剂量以实现持续、持久的体内药理学治疗，而且它们还释放按规定的治疗剂并由此阻止整个有效负载的大部分以失控方式释放，所述失控方式可能导致患者的并发症和/或减少剩余有效负载，使得贮库中没有足够的治疗剂剩余，无法为剩余的释放持续时间递送治疗量。
在某些实施方案中，在图4中所示的贮库100被配置成使得约20％至约50％的所述镇痛药在所述14天的前约3天至约5天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后约9天至约11天中释放。该释放曲线会在外科手术以后的急性期中提供与亚急性期相比更高剂量的治疗剂。在某些实施方案中，在图4中所示的贮库100被配置成每天向治疗部位释放约100mg至约500mg镇痛药，且在某些情况下，在植入的前3天中每天释放不超过400mg或不超过300mg镇痛药，并在剩余天中每天释放不超过200mg。另外，在图4中所示的贮库的一些实施方案被配置成使得控制区域300a和300b的厚度个别地或共同地小于或等于治疗区域200的厚度的1/50。控制区域300a和300b的厚度个别地或共同地可以进一步不超过治疗区域200的厚度的1/75或1/100。进一步，图4所示的贮库100可以具有至少16:1、10:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1的所述贮库中镇痛药的质量与所述贮库聚合物质量之比。
还配置图4所示的贮库100的几个实施方案以维持它们的结构完整性，即使在大部分的释放剂已经从贮库100洗脱以后。随着释放剂溶解和治疗剂洗脱，贮库100的功能机械方面可能随时间而变化。这样的机械方面包括贮库的结构完整性、弯曲强度、拉伸强度或其它机械特征。如果贮库100太快地经历太多的降解，则它可能在机械上失效并且将不希望的治疗剂爆发释放到体内。给图4所示的贮库100的几个实施方案加载足够的治疗剂以每天递送100mg至500mg的治疗剂，同时仍然能够维持其结构完整性，使得贮库在植入以后直至至少14天保持基本上完整。例如，治疗剂可以是植入前的贮库100的总重量的至少50重量％至95重量％，或植入前的贮库100的总重量的55重量％至85重量％，或植入前的贮库100的总重量的60重量％至75重量％。例如，如果贮库没有破裂成多个组成部分而其中两个或更多个所得部分是所述贮库的以前大小的至少5％，则贮库可以是足够完整的。可替换地，或另外地，如果治疗剂的释放速率与浸没在缓冲溶液中的对照贮库中的治疗剂的释放速率相比增加不超过三倍(a factor of three)，则认为所述贮库是足够完整的。
如本文中所述，具有上述段落所述参数的一种或多种组合的图4所示贮库100的几个实施方案已经在动物研究中提供了特殊结果。例如，配置贮库100使得(a)控制区域300a-b的厚度各自或共同地小于或等于治疗区域200的厚度的1/50，(b)治疗剂有效负载的质量足以每天向治疗部位释放约100mg至约500mg镇痛药，和(c)结构完整性使得贮库在植入以后至少14天保持基本上完整。这些实施方案能够在所述14天的前约3天至约5天中释放约20％至约50％的镇痛药有效负载，然后在所述14天的最后约9天至约11天中释放至少80％的剩余镇痛药有效负载。这是预料不到的，至少部分地因为(a)预期在治疗区域中提供如此大的治疗剂有效负载会造成贮库100在植入后14天或之前在机械上失效，和(b)公开的装置没有实现这样的释放曲线：其中约20％至约50％的所述镇痛药在所述14天的前约3天至约5天中释放，然后至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后约9天至约11天中释放。
在某些实施方案中，贮库100的一个或多个控制区域300可以包含两个或更多个子控制区域(sub-control region)。例如，如在图5中所示，贮库100可以具有第一控制区域300a和第二控制区域300b，其中每个分别包含第一子控制区域302a、302b和第二子控制区域302c、302d。第一控制区域300a和第二控制区域300b和/或子控制区域302a-302d中的一个、一些或全部可以具有相同或不同的释放剂量、相同或不同的释放剂浓度、相同或不同的释放剂、相同或不同的聚合物量、相同或不同的聚合物、相同或不同的聚合物与释放剂之比和/或相同或不同的厚度。在某些实施方案中，在各个外控制子区域302a、302d中的释放剂浓度小于在各个内控制子区域302b、302c中的释放剂浓度，使得共同控制区域的外部分比共同控制区域的内部分更缓慢地洗脱治疗剂。在某些实施方案中，在各个外控制子区域302a、302d中的释放剂浓度大于在各个内控制子区域302b、302c中的释放剂浓度。在其中控制区域包括超过两个子区域的那些实施方案中，随着子控制区域远离治疗区域200，每个子区域或层的释放剂浓度可以增加、下降或保持恒定。
在某些实施方案中，外控制子区域包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂或至少50重量％的释放剂。在某些实施方案中，内控制子区域包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂或至少50重量％的释放剂。在某些实施方案中，外控制子区域可以包括所述释放剂的第一量，且内控制子区域可以包括所述释放剂的第二量，其中所述第二量比所述第一量大至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
图6-8显示了根据本技术具有多个交替治疗区域200和控制区域300的贮库实施方案。贮库100可以具有两个或更多个控制区域300和/或子区域302(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、20个等)，且贮库100可以具有被至少一个控制区域300和/或子区域302包围的一个或多个治疗区域200和/或子区域202(例如，1、2、3、4、5、6、7、10、15、20个等)。在某些实施方案中，治疗区域200中的每一个可以包含单个层，和/或控制区域300中的每一个可以包含单个层。在某些实施方案中，治疗区域200中的一个、一些或全部可以包含多个层，和/或控制区域300中的一个、一些或全部可以包含多个层。在某些实施方案中，例如如在图6和7中所示，两个或更多个子区域302a-b(图6)和302a-b和302c-d(图7)可以在治疗区域200的子区域202之间彼此邻近。此外，各个控制区域300中的一个或多个和/或治疗区域200中的一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的释放剂，且治疗区域中的一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的治疗剂。
在治疗区域包含大的有效负载的治疗剂(例如，相当于许多天、周或月的剂量)的情况下，图6-8所示的实施方案可以是有益的。这些实施方案可以是有益的，因为有这样的大的有效负载，如果治疗区域200突然暴露于身体，整个有效负载可能过早地释放，使患者遭受异常地和不希望地高的治疗剂剂量。例如，如果控制区域300的完整性受损，患者可能在体内以比预期更高的速率暴露于治疗剂，这可能导致临床并发症。具体地关于局部麻醉药(例如，布比卡因、罗哌卡因等)的施用，制造指南推荐在24-小时时段内施用不超过400mg。但是，多个研究已经证实，由于它们在延长的时间段中更缓慢的释放，来自延长释放产品的高于400mg的剂量是安全的。然而，在控制区域300受损的情况下，对于患者而言合乎需要的是仅遭受总有效负载的一部分，因此如果过早释放的话患者暴露的那部分是在特定治疗剂的安全裕度内。控制区域300的结构完整性以及治疗区域200的结构完整性是具有要在长时间段内递送的大治疗剂质量的贮库的重要性质。
为了解决该问题，在本技术的一些实施方案中，贮库100可以包含被一个或多个控制区域300隔开的多个治疗区域200(例如，如在图6-8中所示)。这样的构型允许在每个治疗区域200(其携带总有效负载的一部分)中的治疗剂被单独地隔离。在特定控制区域受损的情况下，仅对应于与受损控制区域相关联的治疗区域的部分有效负载会将过早地释放。例如，在一些前述实施方案中，贮库100的总有效负载可以为至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg或至少1000mg的治疗剂，诸如镇痛药(例如，布比卡因、罗哌卡因等)。同样地，在某些实施方案中，每个治疗区域或子区域的分级(fractional)有效负载可以为在贮库100内所含的总有效负载的至多1％、至多5％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％或至多100％。所以，如果治疗区域200的任何单个子区域202受损，它可以仅释放贮库的总有效负载的成比例分数(fraction)。
在某些实施方案中，所述治疗区域中的每一个和所述控制区域中的每一个是微薄层。在某些实施方案中，所述贮库包含约2至约100个治疗区域、或约2至约50个治疗区域、或约2至约10个治疗区域。
图9A-11显示了本技术的一些方面，其中贮库100可以具有被一个或多个控制区域300完全包封或包围的一个或多个治疗区域200。与先前描述的实施方案相反，这种完全包封的实施方案的至少一个治疗区域不具有任何暴露表面积。例如，如在图9A和9B中所示，在某些实施方案中，贮库100可以包含被控制区域300包围或完全包封的治疗区域200，使得治疗区域200的任何部分都不通过控制区域300暴露。结果，控制区域300基本上阻止治疗剂与生理流体之间的接触，从而阻止在植入时治疗剂的失控爆发释放。随着时间流逝，嵌入控制区域的聚合物中的释放剂接触生理流体并溶解，从而在控制区域中形成微扩散口。由控制区域施加的限制和由释放剂的溶出形成的微扩散口的组合使得治疗剂可以在几天、几周或几个月的时间内从贮库控制线性释放。尽管在图9A和9B中将贮库100显示为矩形薄膜，但是在其它实施方案中，贮库100可以具有其它形状、大小或形式。
图10解释了具有被控制区域300完全包封的治疗区域的贮库100，所述控制区域300具有第一控制区域300a和第二控制区域300b。如在图10中描绘的，在某些实施方案中，治疗区域200可以被夹在第一控制区域300a和第二控制区域300b之间，且第一控制区域300a和第二控制区域300b可以通过围绕治疗区域200的热压缩而结合以包封在二者之间的治疗区域200。在某些实施方案中，可生物吸收的聚合物可以包裹在整个贮库周围并密封在顶表面或底表面上，从而形成类似于图9A所示结构的控制区域结构。第一控制区域300a和第二控制区域300b的外部分可以并入作为最终的包裹层以密封边缘。另外，第一控制区域300a和第二控制区域300b可以使用浸渍涂布(coating)和/或喷雾涂布技术彼此形成为一体，例如将治疗区域200浸入控制区域材料的溶液中或将控制区域材料的溶液喷涂在治疗区域200的表面上。
在图10中，第一控制区域300a可以具有第一子区域302a和第二子区域302b，且第二控制区域300b可以具有第一子区域302c和第二子区域302d。第一控制区域300a可以限定顶部控制区域构件(member)，并且第一子区域302a和第二子区域302b可以分别包含第一顶部控制层和第二顶部控制层。第二控制区域300b可以限定底部控制区域构件，并且第一子区域302c和第二子区域302d可以分别包含第一底部控制层和第二底部控制层。第一和第二顶部/底部控制层可以是以上参考图5讨论的第一和第二控制子区域的任何变化。另外，顶部控制区域构件的第一顶部控制层可以具有与底部控制区域构件的第一底部控制层相同或不同的性能(例如，厚度、聚合物、释放剂、释放剂浓度、释放剂总量、聚合物与释放剂比率等)。类似地，顶部控制区域构件的第二顶部控制层可以具有与底部控制区域构件的第二底部控制层相同或不同的性能。可以在贮库100中设计各层的加载和构造的变化，以实现适合预期治疗目的释放曲线或动力学。在其它实施方案中，第一控制区域300a和/或第二控制区域300b具有单个层。
图11显示了一些实施方案，其中贮库100可以具有被具有不同子区域构型的控制区域300完全包封的治疗区域200。图11的贮库100包括第一控制区域300a和第二控制区域300b，它们一起完全包封治疗区域200。与图10所示的贮库100相反，第一控制区域300a具有分别具有第一顶部子控制区域302a和第二顶部子控制区域302b的外顶部控制区域301a以及具有第一顶层303a和第二顶层303b的内顶部控制区域301b。第一顶层303a和第二顶层303b仅在治疗区域200的顶表面上方，而第一顶部子控制区域302a和第二顶部子控制区域302b覆盖治疗区域200的侧壁的一部分和内顶部控制区域301b。第二控制区域300b具有分别具有第一底部子控制区域302c和第二底部子控制区域302d的外底部控制区域301c以及分别具有第一底部层303d和第二底部层303e的内底部控制区域301d。这样，当将贮库100定位在体内治疗部位处时，外顶部和底部控制区域301a和301c是在以下对象之间：(a)治疗区域200以及内顶部和底部控制区域301b和301d(分别地)，和(b)在所述治疗部位处的生理流体。在某些实施方案中，例如在图11所示的实施方案中，外顶部/底部控制区域301a/301c中的一个或多个可以包含一个或多个控制子区域，且一个或多个内顶部/底部控制区域301b/301d可以包括一个或多个控制子区域。
图12显示了根据本技术的几个实施方案的球形贮库100的横截面，其具有根据本技术的多个交替治疗区域200和控制区域300。贮库100可以具有两个或更多个控制区域300(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、20个等)，并且贮库可以具有被至少一个控制区域300包围的一个或多个治疗区域200(例如，1、2、3、4、5、6、7、10、15、20个等)。在某些实施方案中，治疗区域200中的每一个可以包含单个层，和/或控制区域300中的每一个可以包含单个层。在某些实施方案中，治疗区域200中的一个、一些或全部可以包含多个层，和/或控制区域300中的一个、一些或全部可以包含多个层。此外，各个控制区域200中的一个或多个和/或治疗区域300中的一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的释放剂，且治疗区域200中的一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的治疗剂。
图13显示了根据本技术的几个实施方案的贮库100，其具有被控制区域300包封在顶表面和底表面以及侧壁的四个侧面中的两个上的治疗区域200。与具有相同尺寸和完全暴露的侧壁的贮库相比，预期该构型至少在最初至少更缓慢地释放治疗剂(参见，例如，图4所示的贮库100)。
通过改变贮库100的形状和尺寸，也可以为特定应用调节本技术的贮库的释放动力学。根据治疗剂量需要、解剖学靶标等，贮库100可以具有不同的尺寸、形状和形式，以供临床从业人员植入和/或注射到体内。应当选择贮库100的形状、大小和形式，以使得易于将贮库定位在靶组织部位处，并且减小贮库在植入或注射以后移动的可能性或完全防止所述移动。对于定位在关节(例如膝关节)内的贮库尤其如此，其中所述贮库是柔性固体，其在结构上能够在外科手术的正常过程中被临床医师操纵而不会破碎成多块和/或丧失其一般形状。另外，可以将所述贮库配置成放在患者的膝中并在体内释放所述镇痛药至多7天而不会破碎成多块。
可从贮库100产生的或与贮库一起使用用于植入和固定到体内的一些形状因子(form factor)包括：条，带，钩，杆，管，贴片，拔塞钻形成的带，部分或完整的环，圆钉，螺钉，平头钉，铆钉，线，带，编织形式，t形锚，订书钉，圆盘，枕头，气球，辫子，锥形，楔形，凿子形，城堡形，支架结构，缝线支撑，螺旋弹簧，海绵，胶囊，涂层，基质，薄饼(wafer)，片，条，带，丸，颗粒。
也可以将贮库100加工成在上一段中提到的形状因子的一部分。例如，可以将贮库卷起并并入到管、螺钉、平头钉等中。在编织实施方案的情况下，可以将贮库并入到多层编织膜/编织物/网眼中，其中使用的一些纤丝不是本发明的装置。在一个实施例中，所述贮库与涤纶、聚乙烯等交织。为了清楚起见，与本技术的贮库相对应的任何形状因子，包括其中仅形状因子的一部分或片段并入(incorporate)贮库的那些，在本文中都可以称为“贮库”。
如在图14A-14H中所示，在不同的实施方案中，贮库的形状可以是球形、圆柱体(例如棒或纤维)、平坦表面(例如圆盘、薄膜、带、条或片)、糊状物(paste)、平板、微米颗粒、纳米颗粒、丸粒、网眼等。图14A显示了直线贮库100。图14B显示了圆形贮库100。图14C显示了三角形贮库100。图14D显示了十字形贮库100，图14E显示了星形贮库100，图14F显示了环形贮库100。图14G显示了球状贮库100，图14H显示了圆柱形贮库100。可以根据解剖结构选择贮库100的形状以配合在给定的空间内并提供期望的固定和柔性特性。这是因为，贮库的配合、固定和柔性可以增强植入贮库的容易性，确保治疗剂向靶部位的递送，并延长植入物在动态植入部位的耐久性。
在不同的实施方案中，贮库可以具有不同的尺寸，例如，贮库可以具有约0.4mm至100mm的长度，并且具有约0.01至约5mm的直径或厚度。在不同的实施方案中，贮库可以具有约0.005至5.0mm的层厚度，例如0.05至2.0mm。在某些实施方案中，形状可以是矩形或正方形薄片，其具有在20或更大、25或更大、30或更大、35或更大、40或更大、45或更大或50或更大的范围内的宽度与厚度之比。
在某些实施方案中，控制区域(单个子控制区域或组合的所有子控制区域)的厚度小于或等于治疗区域的厚度的1/50、1/75或1/100。
在某些实施方案中，贮库100具有宽度和厚度，且所述宽度与所述厚度之比是21或更大。在某些实施方案中，所述比例是22或更大、23或更大、24或更大、25或更大、26或更大、27或更大、28或更大、29或更大、30或更大、35或更大、40或更大、45或更大或50或更大。
在某些实施方案中，贮库100具有表面积和体积，且所述表面积与体积之比是至少1、至少1.5、至少2、至少2.5或至少3。
在以上关于图2-14H示出和描述的前述实施方案中的任一个中，释放剂的溶出和治疗剂的洗脱可以随着时间改变贮库100的功能性机械方面。这样的机械方面包括贮库100的结构完整性、弯曲强度、拉伸强度或其它机械特征。在某些情况下，贮库100的不希望的降解，例如过早降解，可以引起贮库100的机械故障以及相应的不希望的治疗剂向体内的爆发释放。因此，对于贮库100而言可能有益的是，至少在预定时间段内或直到已经从贮库100释放出预定比例的治疗剂之前，在体内维持足够的弯曲强度和/或机械完整性。如果由于治疗剂的洗脱或控制层或释放剂的溶出而使贮库100保持基本完好仅有部分或逐渐减少，则认为贮库100维持其结构完整性。如果将贮库100分离(例如破裂)成多个组成部分，例如，两个或更多个所得块是贮库100的先前大小的至少5％，则可以认为贮库100失去其结构完整性。可替换地，或另外地，如果治疗剂的释放速率与浸没在缓冲溶液中的对照贮库中的治疗剂的释放速率相比增加了超过三倍，则可以认为贮库100失去其结构完整性。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在体内至少在预定的时间长度内维持其结构完整性。例如，可以将贮库100配置成在体内维持其结构完整性至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天或至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少90天、至少100天、至少200天、至少300天或至少365天。
在某些实施方案中，将贮库100配置成在体内维持其结构完整性，直到已经从贮库释放至少预定比例的治疗剂有效负载。例如，可以将贮库100配置成在体内维持其结构完整性，直到已经释放了至少5重量％的原始有效负载，已经释放了至少10重量％的原始有效负载，已经释放了至少15重量％的原始有效负载，已经释放了至少20重量％的原始有效负载，已经释放了至少25重量％的原始有效负载，已经释放了至少30重量％的原始有效负载，已经释放了至少35重量％的原始有效负载，已经释放了至少40重量％的原始有效负载，已经释放了至少45重量％的原始有效负载，已经释放了至少50重量％的原始有效负载，已经释放了至少55重量％的原始有效负载，已经释放了至少60重量％的原始有效负载，已经释放了至少65重量％的原始有效负载，已经释放了至少70重量％的原始有效负载，已经释放了至少75重量％的原始有效负载，已经释放了至少80重量％的原始有效负载，已经释放了至少85重量％的原始有效负载，已经释放了至少90重量％的原始有效负载，或直到已经释放了至少95重量％的原始有效负载。
使用弯曲试验例如三点弯曲试验，可以量化贮库100当在体内时的结构完整性的一个方面，所述三点弯曲试验测量弯曲特性，其包括样本在断裂之前所承受的弯曲强度和/或最大弯曲应力。这样的弯曲试验可以代表(例如，模拟)贮库100在解剖学关节(例如，膝关节)中将在体内遇到的力。在一个实施例中，可以对贮库进行基于ASTM-D790-17(“StandardTest Methods for Flexural Properties of Unreinforced and Reinforced Plasticsand Electrical Insulating Materials”)的三点弯曲试验。该标准的全文特此通过引用整体并入。可以将贮库100悬浮在被配置成模拟体内条件的介质中，例如在大约37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。可以在浸没在介质中不同时间段之后进行弯曲试验以评价在模拟的体内条件下贮库100的弯曲强度随时间的变化。
表1显示了使用三点弯曲试验(最大挠度(deflection)设置在2.13mm)测量的在浸没在介质中之后的不同时间段，由贮库100的四个不同样品承受的最大弯曲负载。表1中的值反映了从每个列出的样品的两个实例做出的测量。图15的图解释了这些值的图表，并与趋势线拟合。在这四个样本中的每一个中，贮库100包括被上控制区域300a和下控制区域300b包围的治疗区域200，如上面参考图4或5所示和所述。治疗区域200具有在第一控制区域300a和第二控制区域300b之间的暴露外侧边缘202。贮库100每个具有大约2.5cm×1.5cm的横向尺寸(lateral dimension)，具有大约1mm的厚度。
样品1是具有治疗区域的贮库，其中释放剂/聚合物/治疗剂的重量比为0.5:10:20。在该样品中的聚合物是具有6:3:1的PDLLA:PGA:PCL比例的P(DL)GACL，释放剂为吐温20，治疗剂为盐酸布比卡因。在该样品中，该贮库包括第一控制区域300a和第二控制区域300b，所述第一控制区域300a包含在治疗区域200的上表面上方的单个控制层，所述第二控制区域300b包含在治疗区域200的下表面上方的单个控制层，如上面参考图4所示和所述。每个控制区域300a-b分别具有5:10的释放剂与聚合物之比。
样品2是具有治疗区域200的贮库，其中释放剂/聚合物/治疗剂的重量比为1:10:20。在该样品中的聚合物是具有1:1的PLA:PGA比例的PLGA，释放剂为吐温20，治疗剂为盐酸布比卡因。与样品1类似，样品2的贮库包括包含第一控制区域300a和第二控制区域300b的控制区域300，所述第一控制区域300a具有在治疗区域200的上表面上方的单个控制层，所述第二控制区域300b包含在治疗区域200的下表面上方的单个控制层，如上面参考图4所示和所述。每个控制区域300a-b分别具有5:10的释放剂与聚合物之比。
样品3是具有治疗区域200的贮库，其中释放剂/聚合物/治疗剂的重量比为5:10:20。在该样品中的聚合物是具有6:3:1的PDLLA:PGA:PCL比例的P(DL)GACL，释放剂为吐温20，治疗剂为盐酸布比卡因。在该样品中，贮库包括包含第一控制区域300a和第二控制区域300b的控制区域300，所述第一控制区域300a具有在治疗区域200的上表面上方的两个子控制区域302a-b，所述第二控制区域300b具有两个子控制区域302c-d，如上面参考图5所示和所述。每个内子控制区域302b和302c接触治疗区域200的表面且具有5:10的释放剂与聚合物之比，且每个外子控制区域302a和302d具有1:10的释放剂与聚合物之比。因此，样品3的贮库包括共计四个子控制区域。
样品4是具有治疗区域200的贮库，其中释放剂/聚合物/治疗剂的重量比为5:10:20。在该样品中的聚合物是具有1:1的PLA:PGA比例的PLGA，释放剂为吐温20，治疗剂为盐酸布比卡因。与样品3一样，样品4的贮库包括具有第一控制区域300a和第二控制区域300b的控制区域300，所述第一控制区域300a和第二控制区域300b每个分别具有两个子控制区域302a-b和302c-d，如关于图5所示和所述。样品4的贮库相应地也具有共计四个子控制区域302a-d，两个在治疗区域200的上表面上方且两个在治疗区域200的下表面上方。子控制区域302b和302c中的内者(inner)具有5:10的释放剂与聚合物之比，且子控制区域302a和302d中的外者(outer)具有1:10的释放剂与聚合物之比。
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表1
如在表1中所示，所有样品在悬浮于介质中14天后均是完整的并维持足够的结构完整性，以承受破裂前的弯曲力。尽管每个样品耐受的最大负载随时间降低，但这些样品在14天时的弯曲强度足以维持植入活动关节(如膝或肩膀)所需的结构完整性。如上所示，对于在28天时试验的两个样品，样品已经降解，使得无法进行试验，因为样品不再在结构上完整。在这样的情况下，可能合乎需要的是配置贮库，使得在其降解和丧失结构完整性之前所有或基本上所有的治疗剂有效负载已经从贮库释放。
在表1所总结的这一系列实验中，样品贮库通常在浸入PBS前的第0天是柔性的。浸没后，贮库的弯曲强度降低，使得贮库随时间变得更脆。但是，在7-14天，贮库仍保持足够的功能完整。不受理论的约束，据信在治疗剂已经洗脱之后，贮库逐渐变成空的聚合物基质。例如，在溶液中14-28天后，贮库的重量可能仅为在浸入PBS前的其初始重量的约30％。在这种更低重量和在多孔状态下，贮库可能是更脆的，具有更低的弯曲强度和更小的抗弯曲负载能力。
如上面所指出的，对于贮库100而言有利的是维持其结构完整性和弯曲强度，即使它们随着治疗剂有效负载释放到体内而逐渐降解。在某些实施方案中，可以将贮库100配置成使得在利用三点弯曲试验的体外试验中，在浸没在PBS中预定的时间段以后，贮库100的弯曲强度降低不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％、不超过10％或不超过5％。在不同的实施方案中，在进行三点弯曲试验之前将贮库100浸没在PBS中的预定时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天以后、22天以后、23天、24天、25天、26天、27天、28天或更长时间。在至少一些实施方案中，可以在第0天(例如，浸入PBS之前)和浸入PBS中一段时间之后的随后时间之间测量贮库100的弯曲强度的变化。在其它实施方案中，可以在第1天(例如，在浸入PBS中24小时之后)和在PBS中浸没较长时间之后的随后时间之间测量贮库100的弯曲强度的变化。
在某些实施方案中，可以将贮库100配置成使得在利用三点弯曲试验的体外试验中，当将贮库100浸没在PBS中时，在释放预定百分比的最初治疗剂有效负载的时间段中，贮库100的弯曲强度降低不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％、不超过10％或不超过5％。在不同的实施方案中，在进行三点弯曲试验之前当将贮库100浸没在PBS中时释放的有效负载的预定百分比是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如上面所指出的，在至少一些实施方案中，可以在第0天(在浸入PBS中之前)或第1天(在浸入PBS中24小时之后)和在PBS中浸没较长时间之后的随后时间之间测量贮库100的弯曲强度的变化。
在某些实施方案中，贮库100具有(a)约1.0-3.0cm的横向尺寸，(b)约0.5-2.5mm的厚度，和(c)足以在至多7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天中每天释放约100mg至约500mg的治疗剂的治疗剂有效负载，并且贮库100被配置成保持足够的机械完整性以提供治疗剂的持续控制释放至少7天。贮库100的此类实施方案可以包含具有治疗剂的治疗区域200和控制区域300。控制区域300可以具有第一控制区域300a和第二控制区域300b，诸如以上参考图4-13示出和描述的那些，且控制区域300包含可生物吸收的聚合物和与可生物吸收的聚合物混合的释放剂。释放剂被配置成当将贮库100安置在体内时溶解以在控制区域300中形成扩散口。贮库100进一步被配置成使得在将贮库100浸入缓冲溶液中7天之后，贮库100的弯曲强度降低不超过75％、或不超过70％、或不超过65％、或不超过60％、或不超过55％、或不超过50％、或不超过45％。
在某些实施方案中，贮库100具有(a)约1.0-3.0cm的横向尺寸，(b)约0.5-2.5mm的厚度，和(c)足以在至多7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天中每天释放约100mg至约500mg的治疗剂的治疗剂有效负载，并且贮库100被配置成保持足够的机械完整性以提供治疗剂的持续控制释放至少7天。贮库100的此类实施方案可以包含具有治疗剂的治疗区域200和控制区域300。控制区域300可以具有第一控制区域300a和第二控制区域300b，诸如以上参考图4-13示出和描述的那些，且控制区域300包含可生物吸收的聚合物和与可生物吸收的聚合物混合的释放剂。释放剂被配置成当将贮库100安置在体内时溶解以在控制区域300中形成扩散口。贮库进一步被配置成使得在将所述贮库浸入缓冲溶液中直到大约75重量％的治疗剂已经释放以后，所述贮库的弯曲强度下降不超过75％、或不超过70％、或不超过65％、或不超过60％、或不超过55％、或不超过50％、或不超过45％。
A.治疗区域
通过改变治疗区域200的组成，可以为特定应用调节本技术的贮库100的总有效负载和释放动力学。在许多实施方案中，治疗区域200可以包括治疗剂的高的治疗有效负载，尤其是与相等厚度或聚合物重量百分比的其它已知聚合物装置相比。在某些实施方案中，在治疗区域200中的释放剂/聚合物/治疗剂的比例为约0.1:10:20至约2:10:20，且在某些实施方案中为约0.1:10:20至约1:10:20，且在某些实施方案中为约0.1:10:20至约0.5:10:20，且在某些实施方案中为约0.5:10:20至约0.1:10:20。
在某些实施方案中，治疗区域200(或一个或多个治疗子区域)包含治疗剂，其为基本上纯的化合物或与药学上可接受的载体诸如本领域技术人员已知的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物一起配制。在某些实施方案中，治疗区域200可以包含单个层，且在某些实施方案中，所述治疗区域可以包括多个微层，其含有相同和/或不同量的治疗剂。在某些实施方案中，治疗区域200可以包含一个或多个含有治疗剂和聚合物和/或释放剂的子区域，和(b)一个或多个含有治疗剂作为基本纯的化合物(即，不含任何聚合物和/或释放剂)的子区域。在某些实施方案中，治疗区域200包括释放剂，并且在某些实施方案中，在将贮库100植入治疗部位处之前，治疗区域200不包括任何释放剂。
在该技术的一些方面，治疗区域200可以包含生物可降解的、可生物吸收的聚合物的多个微薄片的微层结构，每个微薄片(或层)载有治疗剂。在治疗区域200的这种微层实施方案中，所述微薄片可以具有基本上均匀的结构(construction)并且被堆叠和粘合在一起。这些微薄聚合物片可以各自具有大约5μm至100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm或7至9μm厚的厚度，治疗区域的总厚度基于堆叠的微薄片的总数。具有含有多个层的治疗区域200可以提供治疗剂随着时间(超过植入的第一天)的更线性控制释放。另外，治疗区域的分层也可以促成更灵活的、在结构上适合的贮库(与具有由纯治疗剂组成的(comprised of)治疗区域的贮库相比)。当在将贮库100定位在治疗部位之前和同时处置/操纵贮库时，这样的耐久性对于临床医师是有益的。
B.控制区域
也可以改变控制区域300的组成。例如，在许多实施方案中，至少在将所述贮库植入在所述治疗部位处之前，控制区域300不包括任何治疗剂。在某些实施方案中，控制区域300可以包括与治疗区域200中的治疗剂相同或不同的治疗剂。
在控制区域300内，可以改变释放剂的量以实现治疗剂的更快或更慢释放。在治疗区域200和控制区域300包括释放剂的那些实施方案中，治疗区域200内的释放剂的类型可以与控制区域300中的释放剂相同或不同。在某些实施方案中，在控制区域内的第一释放剂的浓度大于在治疗区域内的第二释放剂(与第一释放剂相同或不同)的浓度。在某些实施方案中，在控制区域内的释放剂的浓度小于在治疗区域内的释放剂的浓度。在某些实施方案中，在控制区域300内的释放剂的浓度与在治疗区域200内的释放剂的浓度相同。
如前所述，在某些实施方案中，贮库100可以包括由多个层组成的控制区域300。在某些实施方案中，在控制区域内的一个、一些或全部层包含微薄片。不受理论的约束，据信这样的多层构型会改善控制区域的控制治疗剂释放的能力(与单层控制区域相比)。如显示的，由释放剂的溶出在控制区域的两个微层中留下的通道为释放的治疗剂的移动创造路径，其与单层控制区域中的通道所产生的更直接路径相比更长并且可能穿过起来更麻烦。在该实施方案中，控制区域的多个微薄片可以一起热压缩在治疗区域200上以如下调节治疗剂释放速率：允许释放剂形成独立的不连续通道，它们穿过从体内环境至治疗区域的每个控制区域。具有含有多个层的控制区域300可以提供治疗剂随着时间(超过植入的第一天)的更线性控制释放。另外，控制区域300的分层也可以促成更灵活的、在结构上适合的贮库(与具有由纯治疗剂组成的治疗区域的贮库相比)。当在将贮库100定位在治疗部位之前和同时处置/操纵贮库100时，这样的耐久性对于临床医师是有益的。
在本文公开的贮库的不同实施方案中，控制区域可以采取几种不同的形式。在一些实施方案中(例如，图4)，控制区域可以包含在治疗区域200的任一侧上的单层，该单层由与释放剂混合的生物可降解的、可生物吸收的聚合物构成。在某些实施方案中，控制区域本身可以包含具有生物可降解的、可生物吸收的聚合物的多层的结构。该多层结构的层可以额外地或可替换地包含多个微薄片或层(即，微层)，其中每个微薄层具有大约5μm至100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm、或7μm至9μm的厚度。在控制区域300的这些多层实施方案中，多层结构的至少一层可以包含与释放剂混合的聚合物，并且多层结构的至少一个其它层可以包含其中没有混合释放剂的聚合物。在某些实施方案中，控制区域300可以包含多层结构，其中多个层具有混合到每个聚合物层中的释放剂，但是这些层可以具有不同浓度的释放剂。在特定实施方案中，多个控制层具有混合到每个聚合物层中的释放剂，并且至少一个层可以具有与其它层中的至少一个不同的释放剂。
C.治疗剂
本技术的贮库100所携带的治疗剂可以是在有此需要的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。本文中使用的“治疗剂”或“药物”可以表示单一治疗剂，或可以表示治疗剂的组合。在某些实施方案中，治疗剂可以仅包括单一治疗剂，并且在某些实施方案中，治疗剂可以包括两种或更多种用于同时或顺序释放的治疗剂。
在几个实施方案中，治疗剂包括镇痛剂。术语“镇痛剂”或“镇痛药”包括一种或多种局部或全身麻醉剂，其被施用以完全减少、预防、减轻或消除疼痛。镇痛剂可以包括全身和/或局部麻醉药、麻醉品和/或抗炎剂。镇痛剂可以包含药理学活性药物或其药学上可接受的盐。合适的局部麻醉药包括、但不限于布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因和它们的组合。优选的局部麻醉药包括布比卡因、利多卡因和罗哌卡因。通常，局部麻醉药通过抑制神经末梢的兴奋或通过阻断周围神经中的传导来产生麻醉作用。通过麻醉剂可逆地结合钠通道并使其失活来实现这种抑制。穿过这些通道的钠流入对于神经细胞膜的除极化和随后沿神经进程的脉冲传播而言是必需的。当神经失去除极化和传播脉冲的能力时，个体在由所述神经供应的区域失去感觉。具有这种麻醉性质的任何化合物都适合用在本技术中。
在某些实施方案中，所述治疗剂包括麻醉品，例如，可卡因，和抗炎剂。适当的抗炎剂的例子包括类固醇，诸如泼尼松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和甲泼尼龙。其它适当的抗炎剂包括非甾体类抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来考昔、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸盐、甲芬那酸和其它COX-2抑制剂和它们的组合。
在某些实施方案中，所述治疗剂包含抗生素、抗微生物剂或抗真菌剂或它们的组合。例如，合适的抗生素和抗微生物剂包括、但不限于阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲
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唑/甲氧苄啶、四环素、米诺环素、替吉环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、荧光喹诺酮类、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、亚胺培南、厄他培南、抗微生物肽、杀菌肽-蜂毒素、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、cathelicidin、α-防卫素类和α-protegrins。抗真菌剂包括、但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、bifoconazole、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬和两性霉素B。
在几个实施方案中，治疗剂可以是抗肾上腺皮质激素抑制药、β-肾上腺素能抑制剂、雄激素或抗雄激素药、抗贫血药、抗寄生虫药、合成代谢药、麻醉药或镇痛药、苏醒药、抗过敏药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗生素、抗糖尿病药、抗纤溶药、抗惊厥药、血管生成抑制剂、抗胆碱能药、酶、辅酶或相应的抑制剂、抗组胺药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、杀菌剂、抗感染剂、抗出血剂、β-受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、抗肌无力剂、消炎药、退热药、抗风湿药、强心药、化疗药、冠状动脉扩张药、细胞生长抑制剂、糖皮质激素、止血剂、免疫球蛋白或其片段、趋化因子、细胞因子、促分裂原、细胞分化因子、细胞毒性剂、激素、免疫抑制剂、免疫刺激剂、吗啡拮抗剂、肌肉松弛药、麻醉药、载体、肽、拟副交感神经药、拟副交感神经阻滞药、蛋白质、细胞、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、镇静剂、解痉剂、抑制骨吸收的物质、血管收缩剂或血管扩张剂、病毒抑制剂或伤口愈合剂。
在不同的实施方案中，所述治疗剂包含用于治疗癌症的药物或其药学上可接受的盐。这样的化学治疗剂包括抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢药、DNA裂解剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、烯二炔、热激蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(I或II)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体治疗剂包括、但不限于阿达木单抗、安丝菌素P3、耳他汀、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、callistatin A、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻环肽、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、多卡米星、dynemycin A、埃博霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹木单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕醌、来那度胺、伊立替康、美坦辛、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、尼洛替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、6-硫胍、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素A、长春碱、长春新碱、长春地辛和他莫昔芬。
在某些实施方案中，所述治疗剂包含肉毒杆菌毒素(或神经毒素)药物，其用于治疗与疼痛有关的各种神经肌肉和/或神经腺障碍和神经病。肉毒杆菌毒素(或神经毒素)可以包含药理学活性药物或其药学上可接受的盐。如本文描述和使用的肉毒杆菌毒素(或神经毒素)可以选自肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的多种菌株，并且可以包含药理学活性药物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述肉毒杆菌毒素选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素。在一个优选的实施方案中，所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。商购可得的肉毒杆菌毒素
Figure BDA0002491072840000621
(Allergan,Inc.,Irvine,CA)由冷冻干燥的、纯化的A型肉毒杆菌毒素复合物、白蛋白和氯化钠组成，其以无菌真空干燥形式包装。
肉毒杆菌毒素的麻痹作用是商业治疗剂的最常见好处，其中肌肉被松弛以治疗肌肉张力失常、皱纹等。但是，已经证实，除了它对肌肉和平滑肌的抗胆碱能作用外，神经毒素还可以对其它非肌肉细胞类型以及炎症本身具有治疗作用。例如，已经证实，在整个气道系统中产生粘液的胆碱能杯形细胞对肉毒杆菌毒素产生反应并可以通过肉毒杆菌毒素的引入而关闭。研究还表明肉毒杆菌毒素具有直接的抗炎能力。肌肉、平滑肌、杯形细胞和抗炎作用的所有这些治疗作用可以源自毒素从本发明装置的递送。
药学上可接受的盐表示保留中性治疗剂的生物学有效性和性质并且在其它方面对于药学用途而言并非不可接受的那些盐。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐，所述基团可以存在于治疗剂中。在本技术中使用的性质上呈碱性的治疗剂能够与各种无机和有机酸形成各种盐。在本技术中使用的碱性治疗剂的药学上可接受的酸加成盐是形成无毒酸加成盐的那些，即包含药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。除了上述酸之外，包括氨基部分的本技术的治疗剂还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐从形成无毒盐的碱形成，实例是铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
药学上可接受的盐可能涉及包含另一种分子诸如水或另一种生物学上相容的溶剂(溶剂合物)、乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。所述抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有超过一个带电荷的原子。其中多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的组成部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
治疗剂或其药学上可接受的盐可以是基本上纯的化合物，或与药学上可接受的载体诸如本领域技术人员已知的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物一起配制。载体必须是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分相容，并且对接受者无害。例如，稀释剂包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等。关于其它药学上可接受的载体的例子，参见Remington:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(第21版,University of theSciences in Philadelphia,2005)。
可以将治疗剂或药学上可接受的盐形式喷射研磨或以其它方式穿过筛子以形成一致的颗粒尺寸，从而进一步实现治疗剂的受调节和控制的释放。该过程对于高度不溶性的治疗剂而言可能是特别有用的。
在一个实施方案中，在贮库的各层中使用的生物可降解的、可生物吸收的聚合物可以表现为电纺微纤维或纳米纤维层。生物相容的电纺微纤维/纳米纤维是本领域已知的，并且可以用于例如制造可植入支持物，其用于在体内形成置换器官(美国专利公开号2014/0272225；Johnson；Nanofiber Solutions，LLC)，用于肌肉骨骼和皮肤组织工程(R.Vasita和D.S.Katti,Int.J.Nanomedicine,2006,1:1,15-30)，用于真皮或口腔应用(PCT公开号2015/189212；Hansen；Dermtreat APS)或用于管理手术后疼痛(美国专利公开号2013/0071463；Palasis等人.)。作为一种制造技术，电纺丝会提供控制纳米纤维或微米纤维的厚度和组成以及控制纤维网的孔隙率的机会(Vasita和Katti,2006)。这些电纺支架是三维的，因此为体内细胞培养物的组织形成提供了理想支持物。通常，这些支架具有70-90％的孔隙率(美国专利号9,737,632；Johnson；Nanofiber Solutions,LLC)。用于制造电纺微纤维的合适的生物可降解的聚合物和共聚物包括、但不限于天然材料，诸如胶原、明胶、弹性蛋白、壳聚糖、丝纤维蛋白和透明质酸，以及合成材料，诸如聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙醇酸)(poly(glycolic acid))(PGA)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolicacid))(PLGA)、聚(l-丙交酯-共聚-ε-己内酯)和聚(乳酸)(PLA)。
由可生物吸收的聚合物或共聚物制成并已与治疗剂结合使用的电纺微纤维是本领域已知的。例如，Johnson等人已经公开了通过注射生物相容的聚合物电纺纤维片段以及含有壳聚糖的载体介质来治疗关节炎症和其它病症(美国公开的申请号2016/0325015；Nanofiber Solutions，LLC)。Weldon等人报道了由聚(乳酸-共聚-乙醇酸)制造的电纺布比卡因洗脱缝线在大鼠皮肤创伤模型中的应用，其中所述缝线在切口部位处提供局部麻醉(J.Control Release,2012,161:3,903-909)。类似地，Palasis等人公开了通过将加载了阿片样物质、麻醉剂或非阿片样物质镇痛药的电纺纤维植入手术部位来治疗手术后疼痛(美国专利公开号2013/0071463；Palasis等人)。适合用在本技术中的电纺微纤维可以通过在以上引用的参考文献中公开的方法获得，所述文献整体并入本文。
用于确定治疗特定医学病症所需的治疗剂的量的一个重要判据是药物从本技术贮库的释放速率。释放速率受多种因素控制，包括、但不限于，释放剂在体内溶解到周围流体中的速率，所利用的可生物吸收的聚合物或共聚物的体内降解速率。例如，通过使用治疗区域和生理流体之间的多个控制区域，可以控制释放的速率。参见，例如，图6-8。
利用本技术的贮库的合适剂量范围取决于特定治疗剂的效力，但通常为每天每千克体重约0.001mg至约500mg药物，例如每千克体重约0.1mg至约200mg药物和每千克体重约1至约100mg。通过本领域技术人员已知的方法，可以容易地确定剂量范围。剂量单位形式通常将含有约1mg至约500mg活性成分。例如，商购可得的盐酸布比卡因(在商标名称MarcaineTM(Pfizer；New York,NY)下销售)通常作为周围神经传导阻滞剂来施用，以0.25％浓度的剂量范围为37.5-75mg，以0.5％浓度的剂量范围为25mg直到每天最大水平(至多400mg)(
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TM包装说明书；FDA Reference ID:3079122)。另外，商购可得的盐酸罗哌卡因(在商标名称
Figure BDA0002491072840000652
(Fresenius Kabi USA,LLC；Lake Zurich,IL)下销售)用于次要和主要神经传导阻滞以5-300mg的剂量施用(
Figure BDA0002491072840000653
包装说明书；ReferenceID:451112G)。用于本技术贮库的合适剂量范围等同于通常通过注射施用的市售试剂。
在某些实施方案中，治疗区域200包括至少15重量％的镇痛药、至少20重量％的镇痛药、至少30重量％的镇痛药、至少40重量％的镇痛药、至少50重量％的镇痛药、至少60重量％的镇痛药、至少70重量％的镇痛药、至少80重量％的镇痛药、至少90重量％的镇痛药或100重量％的镇痛药。
在某些实施方案中，所述贮库包括至少15重量％的镇痛药、至少20重量％的镇痛药、至少30重量％的镇痛药、至少40重量％的镇痛药、至少50重量％的镇痛药、至少60重量％的镇痛药、至少70重量％的镇痛药、至少80重量％的镇痛药、至少90重量％的镇痛药或100重量％的镇痛药。在许多实施方案中，贮库100包括至少50重量％的镇痛药。
在该技术的一些方面，治疗区域200可以包括多个层。在这样的实施方案中，多个层可以改善治疗剂的有效负载。例如，多层化可以是加载大量治疗剂的直接和有效方式。在单个膜层中负载大量治疗剂经常可能具有挑战性，即使通过增加药物与聚合物之比或增加层的厚度。即使可以在理论上增加治疗区域的厚度以加载更多的药物，但通过浇铸一致地制造厚的治疗区域也被证实是一个挑战。相比之下，薄膜或薄片(各自具有治疗剂的预定负载)的堆叠和粘合可以作为更可靠的浇铸替代方案。表2提供了加载镇痛药(即，罗哌卡因)的一个例子的数据。
表2
药物负载(ug) 厚度(mm)
单个层 212.66 0.019
5个层 1120.83 0.046
多个 5.27 2.42
但是作为一个实例，制备了负载罗哌卡因且具有0.019mm厚度的单个层。还制备了5层膜样品，其中每个层均加载罗哌卡因，具有0.046mm的厚度。即使5层膜样品的厚度仅是单层厚度的2.42倍，但5层样品中的治疗剂负载是单层样品的5.27倍。因此，多层方案使治疗剂的密度大大提高。
如上所述，多个层的热压缩粘合能够有效地减小膜厚度并增加治疗剂负载的密度。在表2所示的例子中，多层结构使治疗剂的密度增加了124％。在其它实施方案中，通过治疗区域的多层结构实现的治疗剂密度的增加可以为大约50％、75％、100％、125％、150％或200％。
D.生物可降解的聚合物
本技术的贮库100由可生物吸收的聚合物组成。在某些实施方案中，治疗区域200和控制区域300包含聚合物(或聚合物的混合物)，其可以是相同或不同的聚合物(或聚合物的混合物)，其量、浓度和/或重量百分比相同或不同。在某些实施方案中，控制区域300包含聚合物，且治疗区域200不包括聚合物。在某些实施方案中，治疗区域200包含聚合物，且控制区域300不包括聚合物。至少如本节中所使用的，“聚合物”适用于可以在治疗区域200和/或控制区域300中使用的聚合物。
在本技术中使用的可生物吸收的聚合物优选地具有预定的降解速率。术语“可生物吸收的”是指，聚合物将在患者体内(例如被细胞或组织)吸收。这些聚合物是“生物可降解的”，因为聚合物膜的全部或部分将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过患者体内的其它类似机制而随时间降解。在不同的实施方案中，当释放治疗剂时，生物可降解的、可生物吸收的聚合物膜可在体内分解或降解为无毒组分。在治疗剂完全释放后，用作本技术贮库的基本组分的聚合物可能分解或降解。可生物吸收的聚合物也是“可生物蚀解的”，因为它们将随时间侵蚀或降解，这至少部分地由于接触在周围组织中存在的物质、流体或通过细胞作用。
适合用于本技术的可生物吸收的聚合物的选择标准包括：1)体内安全性和生物相容性；2)治疗剂负载能力；3)治疗剂释放能力；4)降解曲线；5)潜在的炎症应答；和6)机械性能，其可能与形状因子和可制造性有关。这样，可生物吸收的聚合物的选择可能取决于特定疗法的临床目标，并且可能涉及在竞争目标之间的权衡。例如，已知PGA(聚乙交酯)具有相对较快的降解速率，但它也是相当脆的。相反，聚己内酯(PCL)具有相对较慢的降解速率，并且具有很高的弹性。如果临床上需要具有多种聚合物的性能的混合，则共聚会提供一些多样性。对于生物医学应用，特别是作为用于药物释放的生物可降解的贮库，通常优选使用聚(L-乳酸)(PLA)、PCL和PGA中的至少一种的聚合物或共聚物。在下表3中提供了这些聚合物中的一些的物理性能。
表3
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在许多实施方案中，聚合物可以包括聚乙交酯(PGA)。PGA是最简单的直链脂族聚酯之一。通过环状内酯乙交酯的开环聚合来制备它。它是高度结晶的，具有45-55％的结晶度，因此不溶于大多数有机溶剂。它具有高熔点(220-225℃)和35-40℃的玻璃化转变温度(Vroman,L.,等人,Materials,2009,2:307-44)。PGA的快速体内降解会导致机械强度的损失和乙醇酸的大量局部生成，而大量的乙醇酸可能引起炎症应答。
在许多实施方案中，聚合物可以包括聚丙交酯(PLA)。PLA是疏水性聚合物，因为存在聚合物主链之外的甲基(-CH3)侧基。由于甲基侧基的空间屏蔽效应，它比PGA更耐水解。代表性的商用PLA的典型玻璃化转变温度是63.8℃，断裂伸长率是30.7％，拉伸强度是32.22MPa(Vroman,2009)。通过使用羟酸共聚单体组分或D-和L-异构体的外消旋化，可以调节PLA的物理性能和生物可降解性(Vroman,2009)。PLA以四种形式存在：聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、内消旋-聚(乳酸)和聚(D,L-乳酸)(PDLLA)，最后一种为PLLA和PDLA的外消旋混合物。PLLA和PDLLA已经是针对生物医学应用研究最多的。
PLA(L-和D,L-丙交酯形式)和PGA的共聚会产生聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，它是生物医学应用中最常用的可降解聚合物之一。在许多实施方案中，聚合物可以包括PLGA。在许多实施方案中，聚合物可以包括PLGA。由于PLA和PGA具有明显不同的性能，因此PLGA组合物的精心选择可以优化在预期临床应用中的性能。物理性质调节对于PLGA共聚物而言甚至更重要。当组合物包含25-75％丙交酯时，PLGA形成无定形聚合物，与更稳定的同聚物相比，其在水解上是非常不稳定的。50:50PLGA、75:25PLGA和85:15PLGA的降解时间证明了这一点，分别为1-2个月、4-5个月和5-6个月。在某些实施方案中，聚合物可以是50:50的摩尔比的酯封端的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)(“PLGA”)(DURECT Corporation)。
在某些实施方案中，聚合物可以包括聚己内酯(PCL)。PCL是一种半结晶聚酯，其具有高有机溶剂溶解度、55-60℃的熔化温度和-54℃的玻璃化转变温度(Vroman,2009)。PCL具有低体内降解速率和高药物渗透性，因此使它更适合作为长期药物输送的贮库。例如，
Figure BDA0002491072840000691
是一种商用避孕PCL产品，其能够在体内递送左炔诺孕酮一年以上。PCL经常与其它聚合物如PLLA、PDLLA或PLGA共混或共聚。与聚醚共混或共聚会加速整体聚合物侵蚀。另外，PCL具有相对低的拉伸强度(～23MPa)，但非常高的断裂伸长率(4700％)，使其成为非常好的弹性生物材料。PCL也是高度可加工的，这会实现许多潜在的形状因子和生产效率。
用于用在本技术中的合适的可生物吸收的聚合物和共聚物包括、但不限于聚(α-羟酸)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA或DLG)、聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)(DL-PLCL)、聚己内酯(PCL)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(碳酸三亚甲酯)(PTMC)、聚二氧杂环己烷酮(PDO)、聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(膦腈)、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、聚缩肽、聚(琥珀酸丁烯酯)(PBS)、聚氧化乙烯、聚富马酸丙烯酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共聚-己内酯)(PLCL)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)(PGCL)共聚物、聚(D,L-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-共聚-D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)(PGCL)、聚(谷氨酸乙酯-共聚-谷氨酸)、聚(叔丁基氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸-衍生的聚碳酸酯、聚1,3-二-(对羧基苯氧基)己烷-共聚-癸二酸、聚膦腈、甘氨酸乙酯聚膦腈、聚己内酯共聚-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(碳酸三亚甲酯)的共聚物、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(诸如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白(诸如明胶和胶原)或PEG衍生物及其共聚物。其它合适的聚合物或共聚物包括聚阿司匹林、聚磷腈(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预胶化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物，诸如α醋酸生育酚、d-α生育酚琥珀酸酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL)、D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL)、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲纤维素或其盐、
Figure BDA0002491072840000701
聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙氧基-乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇或它们的组合。
在不同的实施方案中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可以为约1000至约10,000,000；或约1,000至约1,000,000；或约5,000至约500,000；或约10,000至约100,000；或约20,000-50,000。
如上所述，可能合乎需要的是，在某些临床应用中，使用贮库来控制治疗剂的递送，以使用包含PGA、PLA、PCL、PDO和PVA中的至少两种的共聚物。这些包括，例如，聚(丙交酯-共聚-己内酯)(PLCL)(例如具有90:10至60:40的PLA与PCL之比)或它的衍生物及其共聚物、聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)(DL-PLCL)(例如具有90:10至50:50的DL-PLA与PCL之比)或它的衍生物及其共聚物、聚(乙交酯-共聚-己内酯)(PGCL)(例如具有90:10至10:90的PGA与PCL之比)或它的衍生物及其共聚物或PCL和PLA的共混物(例如具有1:9至9:1的重量比的PCL和PLA的共混物)。在一个优选的实施方案中，可生物吸收的聚合物包含聚己内酯(PCL)、聚(L-乳酸)(PLA)和聚乙交酯(PGA)的共聚物。在这样的优选实施方案中，共聚物的PGA∶PLA∶PCL的比例可以是5-60％PGA、5-40％PLA和10-90％PCL。在另外的实施方案中，PGA：PLA：PCL比例可以是40:40:20、30:30:50、20:20:60、15:15:70、10:10:80、50:20:30、50:25:25、60:20:20或60:10:30。在某些实施方案中，聚合物是60:30:10的摩尔比的酯封端的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)(DURECT Corporation)。
在某些实施方案中，三元共聚物可以有利于增加降解速率和容易制造等。
为了使可生物吸收的贮库的尺寸最小化，通常优选的是，使聚合物中治疗剂的负载最大化，以实现治疗剂的最高可能密度。但是，具有高密度治疗剂的聚合物载体更易于爆发释放动力学，因此，对时间释放的控制较差。如上所述，本文所述的贮库结构(特别是贮库的控制区域部件(feature))的一个显著益处是控制和减弱治疗剂释放动力学的能力，即使使用可能引起其它载体不稳定性的治疗剂密度。在某些实施方案中，治疗剂负载能力包括大约1:3、1:2、1:1、3:2、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1或16:1的治疗剂与生物可降解的聚合物的比率(重量:重量)。在某些实施方案中，可能合乎需要的是，增加从本文所述的贮库释放的治疗剂的治疗效果或效能，同时仍维持相同或相似的聚合物与治疗剂比率。这可以通过使用与盐衍生物相反的基本上纯形式的治疗剂来实现。额外地或可替换地，治疗剂可以与可乐定或肾上腺素混合，已知它们会增加某些药物的治疗效果。
当植入患者的关节(例如，膝关节)中时，上述生物可降解的贮库可以定位在关节中，使得它在释放的持续时间中保持关节运动。为了避免镇痛药的过早释放，期望贮库在大部分镇痛药已经释放之前具有机械完整性和稳定性的阈值水平。如上所述，尽管可能需要使生物可降解的贮库中的治疗剂负载最大化，但是这种最大化通常可能以牺牲贮库的机械完整性和稳定性为代价。鉴于通过急性和亚急性手术后疼痛期和有限的膝空间来提供镇痛所必需的高剂量麻醉剂，希望本文所述的贮库具有高密度的麻醉剂负载，同时仍在膝中维持足够的机械完整性和稳定性。分层的结构，具体地控制区域的存在，为防止麻醉药的过早释放提供了某种保障。此外，热压缩在制造过程中的应用能够使麻醉剂大量加载到治疗区域中，同时在治疗区域和控制区域之间产生热粘合，从而防止贮库膝中遭受机械应力时分层和造成的药物的失控释放。
通常希望植入的聚合物在完全递送治疗剂后完全降解。完全降解是优选的，因为除非植入的聚合物提供某些结构功能或支持，否则临床从业人员将不得不考虑将无功能目的异物留在体内(其可能是炎症或感染的来源)，还是仅仅为了取出残留的聚合物而进行另一个外科手术。作为完全降解的替代，希望任何残留的聚合物被身体完全包囊。
植入的聚合物的降解基本上由两个相继过程组成：水溶液(即，生理流体)的扩散，然后水解降解。降解通常采取以下两种形式之一：(1)表面侵蚀；和(2)本体降解(bulkdegradation)。当聚合物从表面向内侵蚀时，发生聚合物的表面侵蚀，其中在表面的水解侵蚀比水进入聚合物的速度快。相反，本体降解发生在整个聚合物中，其中水渗透并降解材料内部的速度快于表面侵蚀的速度。聚合物诸如PLA、PGA,PLGA和PCL都会通过本体降解而重吸收到体内。
完全降解所需的时间会因所选材料和贮库的临床性能要求而有很大差异。例如，在治疗和控制手术后疼痛的情况下，可能需要聚合物贮库释放治疗剂(即，镇痛药)5-30天之间的任何时间。在治疗或预防假体关节(例如，膝或髋植入物)的感染的情况下，可能需要聚合物贮库释放抗感染剂2-4个月之间的任何时间。可替换地，即使加载到聚合物中的所有量的治疗剂已经被释放，也可能需要聚合物在比药物释放的持续时间更长的时间段内降解。例如，快速降解经常可以使聚合物变脆和易碎，从而损害机械性能，或引起机体的炎症应答。具体地，在某些临床应用中，可能合乎需要的是具有这样的实施方案，其中仅在基本上所有的治疗剂释放后才开始聚合物的降解。
在本技术的某些实施方案中，可能希望在负载于其中的基本上所有的治疗剂被释放后，聚合物完全重吸收到体内。在某些实施方案中，这种降解可以短至1个月。可替换地，在其它实施方案中，完全降解可能需要长达2个月、3个月、4个月、6个月、9个月或12个月。在某些实施方案中，可生物吸收的聚合物在约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月或约六个月内在体内显著降解。在某些实施方案中，可能希望完全降解为6个月，使得在植入后的前2个月内保持植入的聚合物的机械性能。
芯酸化
传统的生物可降解的矫形外科植入物经常由于被称为“芯酸化”的现象而导致组织炎症。例如，如图17所示，具有大于1mm厚度的聚合物植入物会通过本体侵蚀而降解(即，降解在整个材料上均等地发生；材料的表面和内部基本上同时降解)。随着聚合物降解，乳酸盐积累在植入物的内部区域。最终，由于植入物的内部区域的高pH，乳酸盐变成乳酸。积累的乳酸将始终释放到体内，从而引起炎症应答。例如，图18是在20天的降解以后现有技术的聚合物片剂的扫描电子显微镜(“SEM”)图像。由于炎症诱导的骨质溶解(这可能造成新植入的关节的松动)的风险，可能会特别关注在假体关节内部和周围的炎症。此外，芯酸化会造成细胞外pH下降，然后造成游离碱布比卡因的量下降。仅游离碱布比卡因可以穿过形成细胞膜的脂质双层进入神经元。一旦布比卡因进入神经元，盐酸布比卡因的百分比就会增加。盐酸布比卡因形式通过阻止钠进入神经元从而诱导镇痛而起作用。因此，细胞外pH的任何降低(例如，通过芯酸化)都会减缓镇痛药向神经元的转移，从而减少或完全消除镇痛药的治疗效果。
芯酸化程度在很大程度上取决于聚合物植入物的几何形状和尺寸(参见，例如，Grizzi等人,Hydrolytic degradation of devices based on poly(dl-lactic acid)size-dependence,BIOMATERIALS,1995,第16卷第4期,第305-11页；Fukuzaki等人,in vivocharacteristics of high molecular weight copoly(l-lactide/glycolide)with S-type degradation pattern for application in drug delivery systems,Biomaterials 1991年5月,第12卷,第433-37页；Li等人,Structure-propertyrelationships in the case of degradation of massive alipathic poly-(α-hydroxyacids)in aqueous media,JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE:MATERIALS IN MEDICINE I(1990),第123-130页)。例如，更大体积的整体式装置(毫米尺寸及更大尺寸)的降解在其内部比在其表面快得多地进行，从而导致缓慢降解的聚合物的外层截留由内部区域自动催化产生的更高级内部降解产物(所谓的“S-型”非线性动力学降解曲线)。与较厚的薄膜相反，小于1mm厚度的薄膜通常会通过表面侵蚀而降解，其中由降解产生的乳酸盐不会积聚在薄膜内部。由于其高表面积与体积之比，已知薄膜均匀地降解并且不会导致芯酸化(参见Grizzi等人)。
如图18所示，在释放麻醉剂的过程中(例如、5天、7天、10天、14天、20天、30天等)，本技术的贮库可以掉落其各自质量(麻醉剂和释放剂)的至多50％、60％、70％或80％，从而产生高度多孔的网状系统，其(至少出于降解目的)由于高表面积与体积之比而表现得像薄膜。体液将侵入高度多孔的聚合物载体以通过表面侵蚀而降解残留的聚合物，从而避免芯酸化和由此引起的炎症应答。不受理论的约束,据信随着降解继续，治疗区域的药物芯基质变得高度多孔。例如，图19B和19C是分别显示在洗脱之前和之后的治疗区域的扫描电子显微镜(“SEM”)图像。但是，即使在治疗剂释放之后，仍然存在清晰的多孔结构，水和酸可通过该结构有效地扩散。因此，具有大于约1mm厚度的本技术的贮库100像薄膜一样降解，并且令人惊讶地没有表现出芯酸化。
E.释放剂
在许多可植入药物洗脱技术中，贮库提供了药物的最初失控爆发释放，然后是残留释放。这些药物释放动力学在某些临床应用中可能是合乎需要的，但即使是不希望的也可能是不可避免的。当暴露于生理流体时，加载在聚合物载体中的亲水药物通常会提供爆发释放。这种动力学可能带来挑战，特别是当需要加载大量药物以进行控制的持续体内施用时。例如，尽管可能需要植入数天或数周的剂量以实现持续、持久的体内药理学治疗，但必须按规定释放治疗剂，否则整个有效负载的释放可能给患者带来严重的并发症。
为了实现在暴露于流体时对治疗剂释放的更好控制，本技术的贮库100可以包括释放剂。在某些实施方案中，治疗区域200和控制区域300均包括释放剂(或释放剂的混合物)，其可以是相同或不同的释放剂(或释放剂的混合物)，其量或浓度和/或重量百分比相同或不同。在某些实施方案中，控制区域300包括释放剂，且治疗区域200不包括释放剂。在某些实施方案中，治疗区域200包括释放剂，且控制区域300不包括释放剂。至少如本节中所使用的，“释放剂”适用于可以在治疗区域200和/或控制区域300中使用的释放剂。
根据治疗剂向周围生物流体中的期望释放速率，可以改变在治疗区域200和/或控制区域300内的释放剂的类型和/或量。例如，选择具有不同溶出时间的释放剂将影响释放速率。同样，释放剂在聚合物区域中的重量百分比将影响随后在聚合物中形成的扩散口的数目和大小，从而影响治疗剂从贮库100释放的速率(例如，释放剂的重量百分比越大，释放越快)。选定区域中释放剂的存在也影响治疗剂的释放速率。例如，与不具有释放剂的贮库相比，在控制区域300和/或治疗区域200中具有释放剂的贮库通常以更高的速率释放治疗剂。类似地，与仅在控制区域中的释放剂相比，在控制区域300和治疗区域200中的释放剂通常以更高的速率释放治疗剂。
在本技术的某些实施方案中，可以调节释放剂与可生物吸收的聚合物的逐层(layer-by-layer)比率以控制治疗剂从贮库100释放的速率。例如，在本技术的许多实施方案中，贮库100包括治疗区域200，其具有的释放剂的重量百分比不同于控制区域200中的释放剂的重量百分比。例如，治疗区域200可以具有比控制区域300更大或更小的重量百分比的释放剂。在某些实施方案中，控制区域300可以具有的释放剂的重量百分比是在治疗区域200中的释放剂的重量百分比的至少2倍。在某些实施方案中，控制区域300可以具有的释放剂的重量百分比是在治疗区域200中的释放剂的重量百分比的至少3-20倍。
在本技术的许多实施方案中，释放剂是表面活性剂。与本文所述的用作释放剂的用途不同，表面活性剂通常用于控制药物或聚合物的分散、絮凝和润湿性能。从根本上说，表面活性剂作用于聚合物与药物之间的界面或药物与生物膜之间的界面。根据制剂的类型，表面活性剂通常在药物递送的几个方面发挥作用：(1)通过在溶液中与药物分子络合作用来降低溶剂化疏水药物的熵成本，从而实现疏水药物的增溶或稳定化(C.Bell和K.A.Woodrow,ANTIMICROB.AGENTS CHEMOTHER.,2014,58:8,4855-65)；(2)改善用于快速崩解的片剂或聚合物的润湿(M.Irfan,等人,SAUDI PHARM.J.,2016,24,537-46)；(3)形成胶体药物递送系统，诸如反胶束、囊泡、液晶分散体、纳米乳液和纳米颗粒(M.Fanun,Colloidsin Drug Delivery,2010,第357页)；和(4)通过改变生物膜的渗透性并因此改变药物穿透/渗透特性来改善药物的生物性能(S.Jain,等人,Lipid Based Vesicular Drug DeliverySystems,2014,第2014卷,Article ID 574673)。
为了说明在本技术中在聚合物控制区域中使用释放剂以形成微通道的独特方面，解释使用亲水分子来增强药物释放的更常见方案是有帮助的。常规地，如下增强药物释放：产生更大的表面积以增加药物与体液之间的接触，从而加速药物释放。最常见的成孔机理是使用非表面活性剂亲水分子作为聚合物层中的成孔剂，无论是作为涂层还是单独膜(Kanagale,P.,等人,AAPS PHARM.SCI.TECH.,2007；8(3),E1-7)。经常，如下预先形成孔：将亲水分子与聚合物混合，然后通过与水接触而除去亲水分子。但是，当亲水分子与疏水聚合物共混时，分子倾向于形成亲水结构域和疏水结构域，由于熵的增加，它们在能量上是有利的。当薄膜与水接触时，亲水结构域被去除并被大孔代替。在这种情况下，药物释放速率仅由薄膜的孔隙率和由此增加的总表面积控制。在这种情况下，典型的药物释放曲线具有高的、不控制的初始爆发，随后是残留药物的非常缓慢的释放。
以前，当将非表面活性剂亲水分子混合到聚合物中然后除去时，会产生具有多孔结构的薄膜。该多孔层会降低机械强度和弹性，使其不适合用于某些应用。另外，该结构不能承受膜的热压缩粘合，因为孔会塌陷。在热压缩过程中多孔结构的丧失会消除使用亲水分子的初衷，因此产生没有任何增强的治疗剂释放能力的紧密堆积的膜。
此外，如果在热压缩期间亲水分子保留在聚合物层中，则亲水分子在体内的溶出会造成非常大的孔(大约3-10μm直径)的形成。这样的大孔会提供大表面积，由此造成药物的爆发释放。与亲水分子的应用相反，表面活性剂作为释放剂在本技术中的应用使得能够形成大约5-20纳米直径的微通道，这比使用亲水分子而产生的孔小两个数量级。这允许通过扩散来严格控制药物释放，并且如果需要的话，可以在植入后没有失控的爆发释放。另外，表面活性剂作为释放剂的应用允许所述试剂在使用前保留在聚合物中，并且不会产生预先形成的孔。该方案是特别有利的，因为保留了聚合物的机械性能，从而使聚合物易于加工并加工成不同的构型。
在本技术中，将释放剂预混入可生物吸收的聚合物中，使得聚合物的每个层都是连续且致密的。然后，当这些层通过热压缩粘合在一起而对膜的功能性没有任何不利影响时，形成贮库100。当最终植入致密包装的膜时，释放剂溶解以实现治疗剂的有效控制释放。
在某些实施方案中，释放剂包括聚山梨酯。聚山梨酯通常在制药工业中用作赋形剂和增溶剂。聚山梨酯是一种非离子型表面活性剂，其通过脱水山梨糖醇的乙氧基化、然后月桂酸的酯化而形成。聚山梨酯20[IUPAC名称:聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]含有乙氧基化的脱水山梨糖醇与分布在脱水山梨糖醇分子中的四个不同位置的20个聚乙二醇重复单元的混合物。常见的商业名称包括吐温TM和吐温20TM(Croda International Plc,Goole,East Yorkshire,UK)和
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TW 20(Oxiteno,Houston,TX)。
聚山梨酯经常用于改善水溶性较差的/疏水的药物的口服生物利用度。例如，使用聚山梨酯来改善具有低溶解度和/或肠上皮渗透性的活性分子的生物利用度，并且观察到，在具有聚山梨酸酯或类似表面活性剂的制剂中，这种水溶性较差的药物的生物利用度得到了极大提高(WO2008/030425；Breslin；Merck.)。Akbari,等人观察到，将亲水的载体聚乙二醇(PEG)与聚山梨酯一起使用导致更快的口服药物释放速率，因为聚山梨酯使药物与PEG紧密接触(Akbari,J.,等人,ADV.PHARM.BULL.,2015,5(3):435-41.)。
聚山梨酯还作为促进油/水乳液形成的水溶性乳化剂起作用。例如，已知药物法莫替丁具有在水中的高溶解度，但低的体内渗透性。将聚山梨酯用于口服微乳剂制剂中，用于增强法莫替丁的生物利用度(Sajal Kumar Jha,等人,IJDDR,2011,3(4):336-43.)。聚山梨酯也可用作润湿剂以实现快速药物递送。例如，Ball等人通过聚乙烯吡咯烷酮(PVP)电纺纳米纤维和2.5重量％吐温20的组合实现了马拉韦罗的快速递送，这允许在短短6分钟内完全释放28重量％的马拉韦罗。据信，吐温20作为润湿剂的应用允许水更快地穿透PVP纳米纤维基质，从而增加药物释放的速率(Ball,C.,等人,ANTIMICROB.AGENTS CHEMOTHERAPY,2014,58:8,4855-65.)。
如上所述，为了改善在某些聚合物载体中的药物释放，已经向这些载体中添加亲水聚合物诸如聚山梨酯，以加速或增强从口服制剂中的生物相容性聚合物诸如聚乙二醇(PEG)的药物释放(Akbari,J.,等人,ADV.PHARM.BULL.,2015,5(3):435-441)。但是，这些制剂旨在提供疏水药物向亲水环境(体内生理流体)中的立即释放，而不是作为控制区域的一部分的可变或持续控制释放。
在某些实施方案中，所述释放剂是聚山梨酯20，商业上称为吐温20TM。适合用于用在本技术中的其它释放剂包括聚山梨酯，诸如聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40和聚山梨酯20；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)、脱水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇三山嵛酸酯；蔗糖酯，诸如蔗糖单癸酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖硬脂酸酯；蓖麻油诸如聚乙氧基化的蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、
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RH60和
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RH40；聚乙二醇酯甘油酯，诸如
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Figure BDA0002491072840000798
1944；泊洛沙姆；聚氧乙烯聚氧丙烯1800；聚氧乙烯脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯20硬脂基醚、二乙二醇十八烷基醚、单硬脂酸甘油酯、三聚甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯；油酸；去氧胆酸钠；月桂基硫酸钠；肉豆蔻酸；硬脂酸；维生素E-TPGS(维生素E d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)；饱和的聚乙二醇化的甘油酯，诸如
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44/14和
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50/13；和聚丙氧基化的硬脂醇诸如
Figure BDA0002491072840000793
MC-8和
Figure BDA0002491072840000794
CC-6。
扩散口
通过释放剂的溶出在治疗区域200和/或控制区域300内形成的通道或空隙可以是多个互连的开口或孔和/或多个互连的路径的形式。在某些实施方案中，一个或多个通道可以是在各个治疗区域和/或控制区域内的离散路径、通道或开口的形式。取决于治疗区域和控制区域的化学和材料组成，一个或多个形成的通道可以延伸：(a)从治疗区域内的第一端延伸到也在治疗区域内的第二端；(b)从治疗区域内的第一端延伸到在治疗区域与控制区域之间的界面处的第二端；(c)从治疗区域内的第一端延伸到在控制区域内的第二端；(d)从治疗区域内的第一端穿过控制区域延伸到在控制区域外表面处的第二端；(e)从在治疗区域和控制区域之间的界面处的第一端穿过控制区域延伸到在控制区域内的第二端；(f)从治疗区域和控制区域之间的界面处的第一端延伸到在控制区域外表面处的第二端；(g)从控制区域内的第一端延伸到也在控制区域内的第二端；(h)从控制区域内的第一端延伸到在控制区域外表面处的第二端。此外，一个或多个通道可以在治疗区域和/或控制区域的两个或多个微层之间延伸。
F.组分比例
在某些实施方案中，控制区域300中的聚合物与控制区域300中的释放剂的比例是至少1:1。在某些实施方案中，所述比例可以是至少1.5:1、至少2:1、至少2.5:1或至少3:1。
在某些实施方案中，贮库100中的治疗剂的质量与所述贮库的聚合物质量的比例是至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少11:1、至少12:1、至少13:1、至少14:1、至少15:1或至少16:1。
在某些实施方案中，治疗区域200中的释放剂/聚合物/治疗剂的比例为约0.1:10:20至约2:10:20，且在某些实施方案中为约0.1:10:20至约1:10:20，且在某些实施方案中为约0.1:10:20至约0.5:10:20。
在某些实施方案中，控制区域300中的释放剂与聚合物之比是约1:2至约1:10。在某些实施方案中，一个或多个控制区域可以具有1:2的释放剂与聚合物之比，且其它控制区域中的一个或多个可以具有1:10的释放剂与聚合物之比。
G.包括基础区域的选定贮库实施方案
在某些实施方案中，可以将贮库100配置成以全向方式释放治疗剂。在其它实施方案中，所述贮库可以包括覆盖治疗区域200和/或控制区域300的一个或多个部分的一个或多个基础区域，使得治疗剂的释放限于某些方向。基础区域可以为贮库提供结构支撑。基础区域可以包含低孔隙率、高密度的可生物吸收的聚合物，其被配置成向贮库提供定向释放能力。在这种构型中，在基础区域中的该低孔隙率、高密度聚合物结构的基本不渗透性阻止或阻碍了从治疗区域200释放的药剂的通过。因此，从治疗区域200释放的药剂穿过与基础区域相对的控制区域300走较小阻力的路径，特别是在控制区域300中产生扩散口之后。
在图16A中显示了具有基础区域的本技术的贮库100的一个实施例。基础区域可以包含低孔隙率、高密度的可生物吸收的聚合物，其被配置成向多区域贮库提供定向释放能力。在这种构型中，在基础区域中的低孔隙率、高密度聚合物结构阻止或阻碍了从治疗区域200释放的药剂的通过。因此，从治疗区域200释放的药剂穿过与基础区域相对的控制区域走较小阻力的路径，特别是在控制区域中产生通道之后。在另一个实施方案中，可以改变多区域贮库的其它区域的孔隙率以促进治疗剂的释放。例如，在该实施方案中，在图16A中描绘的多区域贮库的基础区域、治疗区域200和控制区域300可以具有不同的孔隙率，其范围从基础区域中的低孔隙率到治疗区域和控制区域中的更高孔隙率，以促进治疗剂从多区域贮库的释放。在另外的实施方案中，可以改变多区域贮库的边缘或在任何单个区域的组成部分内的孔隙率，以适当地调节或操纵治疗剂的释放。
在图16B所示的实施方案中，多区域贮库提供了治疗剂的两侧或双向释放。这种双向释放能力通过围绕高密度基础区域的对称区域实现，其中，如上所述，治疗剂沿着较小阻力的路径释放，由此从高密度基础区域释放。更具体地，在基础区域的一侧上设置控制区域300a和治疗区域200a，并且在基础区域的另一侧上设置与另一侧上的对基本上相似的控制区域300b和治疗区域200b。在基础区域的任一侧上的这些对被配置成产生治疗剂的基本上相等的双向释放。在一个替代实施方案中，不相等的双向释放(即，在每个方向上的治疗剂和/或释放速率是不同的)可以通过不对称分区来实现，由此在基础区域的任一侧上的控制区域和治疗区域对是基本上不同的。
在另外的实施方案中，可能希望多区域贮库释放多种治疗剂。当指示多模式药理学疗法时，该能力可以是特别有用的。在图16C所示的实施方案中，多区域贮库包含最顶部或最外部的控制区域300a，与控制区域相邻的第一治疗区域200a，与第一治疗区域200a相邻的第二治疗区域200b，以及与第二治疗区域200b相邻的基础区域。在该实施方案中，第一治疗区域200a和第二治疗区域200b分别包含第一治疗剂和第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第一治疗剂和第二治疗剂是不同的。在一个实施方案中，所述多区域贮库被配置成依次、同时或以重叠方式释放第一治疗剂和第二治疗剂，以产生互补或协同益处。在这种构型中，控制区域300a的存在和功能还可以确保存在于其下方的多种治疗剂的一致和如果需要的话基本上均匀的释放。由于许多常规药物递送装置不能提供具有不同分子量、溶解度等的多种药物的均匀释放，因此控制区域在实现不同治疗剂的基本上均匀释放中的作用可以是一个显著优点。
在某些实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂是相同的治疗剂，但是分别以不同的相对浓度存在于第一和第二治疗区域中，以代表要施用的不同剂量。在某些实施方案中，第一和第二治疗区域的第一和第二治疗剂分别可以不具有任何临床关联或关系。例如，在用于用作全关节置换(例如，全膝关节成形术、全髋关节成形术)或其它外科手术的一部分的实施方案中，可能在临床上需要在手术部位附近施用镇痛药(例如，局部麻醉药)和抗生素，所述镇痛药用于在手术后数天或数周内治疗和更好地控制术后疼痛，所述抗生素用于在手术后数周或数月内治疗或预防与手术或植入的假体(如果有的话)相关的手术部位感染。在该实施方案中，第一治疗区域200a可以包含治疗有效剂量的局部麻醉药以在手术后不少于3天且最多15天基本上缓解疼痛，并且第二治疗区域200b可以包含治疗有效剂量的抗生素以在手术后最多三个月内在手术部位附近基本上提供最低限度有效浓度的抗生素。
在某些实施方案中，如在图16D中所示，贮库100包含第一剂量区域和第二剂量区域，其中所述第一和第二剂量区域对应于第一和第二剂量方案。更具体地，每个剂量区域包含控制区域和治疗区域对，其中每个对被配置用于根据预定的剂量方案从治疗区域200a、200b控制释放治疗剂。例如，在治疗和/或控制术后疼痛中，可能需要多区域贮库在手术后的至少2-3天内一致地释放50-400mg/天的局部麻醉药(例如，布比卡因、罗哌卡因等)(即，第一剂量方案)，并然后在接下来的5-10天中以更慢的速率(例如，25-200mg/天)释放局部麻醉药(即，第二剂量方案)。在该示例性实施方案中，第一剂量区域以及其中的控制区域和治疗区域对具有特定大小、尺寸和构造，使得多区域贮库以与规定的第一剂量方案一致的方式释放第一治疗剂。类似地，第二剂量区域以及其中的控制区域和治疗区域对具有特定大小、尺寸和构造，使得多区域贮库以与规定的第二剂量方案一致的方式释放第二治疗剂。在另一个实施方案中，第一和第二剂量区域可以对应于利用不同治疗剂的剂量方案。在一个实施方案中，多区域贮库100被配置成依次、同时或以重叠方式施用第一和第二剂量方案，以产生互补或协同益处。在这种情况的一个替代实施方案中，第一和第二剂量方案可能分别没有任何临床关联或关系。例如，如以上关于图16C所描绘的实施方案所述，通过第一剂量区域施用的第一剂量方案可以治疗或控制手术后疼痛管理，并且通过第二剂量区域施用的第二剂量方案可以是治疗或预防手术部位或植入的假体(如果有的话)的感染。
本发明的某些实施方案利用延迟释放剂。如图16E所示，贮库100可以包括延迟区域作为多区域贮库的最外部(即，最顶部)区域并且与包含释放剂的控制区域300相邻。延迟区域为生理流体到达和溶解在控制区域内的释放剂提供障碍。在一个实施方案中，延迟区域可以包含与可生物吸收的聚合物混合的延迟释放剂，但不包含释放剂。延迟释放剂不同于在本发明的多区域贮库中使用的释放剂。延迟释放剂比释放剂更缓慢地溶解在生理流体中，并因此提供在植入多区域贮库后的确定量的时间内释放治疗剂的可能性。在延迟释放剂不存在于延迟区域中的实施方案中，生理流体可能要花费更多的时间来穿过延迟区域并接触释放剂。仅当生理流体与控制区域接触时，释放剂才开始溶解，从而允许治疗剂的控制释放。延迟释放剂可以有利地用在其中不立即需要治疗剂的本发明的治疗方法中。例如，可以在外科手术之前注射神经阻滞剂，使手术部位周围的整个区域麻木。在这样的外科手术中，直到神经传导阻滞消失之前，不需要局部麻醉药的控制释放。
用于本发明中的合适延迟释放剂是药学上可接受的疏水分子，诸如脂肪酸酯。这样的酯包括、但不限于肉豆蔻烯酸、十六碳烯-6-酸(sapienic acid)、反型异油酸(vaccenic acid)、硬脂酸、花生酸、棕榈酸、芥酸、油酸、花生四烯酸、亚油酸、反亚油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸的酯。优选的酯包括硬脂酸甲酯、油酸乙酯和油酸甲酯。其它合适的延迟释放剂包括生育酚和生育酚的酯，诸如生育酚烟酸酯和生育酚亚油酸酯。
H.制备方法实施例
可以使用生物可降解的、可生物吸收的聚合物层的各种组合来构造本技术的贮库，其中为了满足预期临床应用的要求，这些层可以以变化的组合和浓度包括治疗剂、释放剂、延迟释放剂等。在某些实施方案中，可以使用任何数目的已知技术来构造聚合物层，以形成具有特定构造的多层膜。例如，可以将可生物吸收的聚合物和治疗剂溶解，并然后通过喷雾涂布、浸渍涂布、溶剂浇铸等应用到膜上。在一个替代实施方案中，可以从电纺纳米纤维构造用作控制层和/或治疗剂层的聚合物层。
通过以期望的顺序将治疗区域(和/或子区域)和/或控制区域(和/或子区域)彼此叠放并热压缩所得多层结构以将各层粘合在一起，可以构造本文所述的贮库100。可以使用本领域已知的任何合适设备来完成热压缩。在一个实施方案中，热压缩过程由以下内容组成：利用热压缩机(Kun Shan Rebig Hydraulic Equipment Co.Ltd.,中国)并在高于室温的温度(例如，至少30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃等)和约0.01MPa至约1.0MPa、或约0.10MPa至约0.8MPa、或约0.2MPa至约0.6MPa的压强热压缩治疗区域200和/或控制区域300的堆叠组件(assembly)。发明人已经发现，在压缩期间加热治疗区域和控制区域(单独地或在堆叠之后)增加贮库100中的治疗剂密度。发明人还已经发现，在较低压强的热压缩能够实现较高的药物密度。
根据治疗剂量需要、解剖学靶标等，可以将贮库100加工、成形和以其它方式工程改造，以产生可通过临床从业人员植入体内而施用给患者的形状因子。例如，通过使用具有预成形切口的夹具、手动切割所需形状或两者，可以实现膜的各种构造。用于植入体内的可从多层膜产生的一些形状因子包括：条，带，钩，杆，管，贴片，拔塞钻形成的带，部分或完整的环，圆钉，螺钉，平头钉，铆钉，线，带，编织形式，t形锚，订书钉，圆盘，枕头，气球，辫子，锥形，楔形，凿子形，城堡形，支架结构，缝线支撑，螺旋弹簧，和海绵。也可以将贮库100加工成上述形状因子的一部分。例如，可以将贮库100卷起并并入到管、螺钉、平头钉等中。在编织实施方案的情况下，可以将贮库100并入到多层编织膜中，其中所使用的一些纤丝不是本发明的装置。在一个实施例中，贮库100与涤纶、聚乙烯等交织。
III.实施例
提供下述实施例作为举例说明且不作为限制。
实施例1
可生物吸收的聚合物/药物薄膜的制备.根据以下程序制备了包含高有效负载的局部麻醉药布比卡因的本技术的两种贮库。
每种样品贮库由具有图5所示构型的热压缩多层膜组成。治疗区域由单层组成，并被夹在两个内控制层(最靠近治疗层，例如图5中的302b和302c，在下面的表4中称为“控制层A”)和两个外控制层(最远离治疗区域，例如图5中的302a和302d，并在表4中称为“控制层B”)之间。在表4中详细列出了治疗区域和控制区域的组成。
Figure BDA0002491072840000851
Figure BDA0002491072840000861
表4
治疗区域组分.通过在玻璃瓶中组合聚合物、释放剂、麻醉剂和3.15mg丙酮(Merck；Kenilworth,NJ)并彻底混合，制备治疗区域。将得到的共混物倾倒在平板上，并压缩多次以在干燥后形成厚膜(约1mm厚)。
控制区域组分.通过在玻璃瓶中组合聚合物、释放剂和4.7mg丙酮(Merck；Kenilworth,NJ)并彻底混合，制备控制区域。将得到的共混物倾倒在平板上，并通过膜施加器拉伸以在干燥后形成薄膜(<200μm厚度)。
对于样品贮库，将单层治疗区域和包括控制区域的四个层对齐并用热压缩机压缩。切割薄膜以形成25mm×15mm样品，其具有<1.2mm的总膜厚度。
布比卡因贮库的体外药物释放试验.该程序的目的是测量布比卡因从可生物吸收的聚合物贮库向1X PBS的接收流体中的释放。一式两份地进行每个释放实验。体外释放程序由将已知大小的薄膜放入装有接收流体的设备中组成。体外释放设备由200mL玻璃瓶组成。将100mL量的接收流体添加到每个样品瓶中。在释放研究期间，将设备置于保持在37±2℃的水浴中。以预定的间隔，取出接收流体的样品，并通过紫外-可见分光光度计分析布比卡因浓度。
图20显示了具有有效降低的初始爆发效应的贮库的药物释放曲线，并证实了合乎需要的一致的药物控制释放。
实施例2A
可生物吸收的聚合物/药物膜的制备.如在实施例1中所述制备包含局部麻醉药布比卡因的本技术的两种贮库，但是本实施例的贮库包含两个实施例1的贮库，它们彼此堆叠并热压缩以形成新的更厚的样品，其具有约2mm的总膜厚度(例如，参见图6所示的构型)。
布比卡因贮库的体外药物释放试验.如在实施例1中所述进行贮库的体外药物释放试验。
释放曲线.图21显示了布比卡因膜的平均累积剂量曲线。该图显示了在500小时内的控制释放，具有约20％的最初24-小时释放。
实施例2B
可生物吸收的聚合物/药物膜的制备.如在实施例1中所述制备包含局部麻醉药布比卡因的本技术的两种贮库，但是本实施例的贮库包含三个实施例1的贮库，它们彼此堆叠并热压缩以形成新的更厚的样品，其具有约3mm的总膜厚度(例如，参见图7所示的构型)。
布比卡因贮库的体外药物释放试验.如在实施例1中所述进行贮库的体外药物释放试验。
释放曲线.图22显示了布比卡因膜的平均累积剂量曲线。该图显示了在500小时内的控制释放，具有约20％的最初24-小时释放。
实施例3
可生物吸收的聚合物/药物膜的制备.如下所述制备包含局部麻醉药布比卡因的本技术的四种贮库。
每个样品贮库都由热压缩多层膜组成，所述膜由被不同控制区域(如下所述)包囊的与图5所示类似的内贮库形成。每个样品贮库的内贮库由夹在两个内控制层(最靠近治疗区域，例如图5中的302b和302c，在下面的表5中称为控制层A)和两个外控制层(最远离治疗区域，例如图5中的302a和302d，并在表5中称为控制层B)之间的治疗区域(由10个热压缩的治疗层组成)组成。在表5中详细列出了治疗区域和控制区域的组分。
Figure BDA0002491072840000881
表5
治疗区域.将治疗区域组分(参见上面表5)加入玻璃瓶并彻底混合。将所得的共混物倾倒在平板上，并通过膜施加器拉伸以在干燥后形成薄膜(<200μm厚度)。
控制区域.将控制区域组分(参见上面表5)加入玻璃瓶和彻底混合。将所得的共混物倾倒在平板上，并通过膜施加器拉伸以在干燥后形成薄膜(<200μm厚度)。
对于每个样品膜，将10个药物层(每个最初<200μm厚度)和4个控制层对齐(控制B—控制A—10治疗层—控制A—控制B)，并通过热压缩机(Kun Shan Rebig HydraulicEquipment Co.Ltd.；中华人民共和国)压缩。切割所得的薄膜以形成具有<0.2mm的总膜厚度的20mm×20mm三角形样品。将三角形样品进一步对齐并完全包囊，其中：(a)控制层A在两侧上(即两个额外控制层)，(b)控制层B在两侧上(即两个额外控制层)，(c)两个控制层A在两侧上(即四个额外控制层)，(d)两个控制层B在两侧上(即四个额外控制层)。然后将所得的组件用热压缩机(Kun Shan Rebig Hydraulic Equipment Co.Ltd.；中华人民共和国)压缩。
布比卡因贮库的体外药物释放试验.该程序的目的是测量布比卡因从可生物吸收的聚合物贮库向1X PBS的接收流体中的释放。一式两份地进行每个释放实验。体外释放程序由将已知大小的薄膜放入装有接收流体的设备中组成。体外释放设备由20mL或100mL玻璃瓶组成。将12mL或50mL量的接收流体添加到每个样品瓶中。在释放研究期间，将设备置于保持在37±2℃的水浴中。以预定的间隔，取出接收流体的样品，并通过紫外-可见分光光度计分析布比卡因浓度。
释放曲线.图23显示了布比卡因膜的平均累积剂量曲线。该图显示了某些构型在1500小时内的控制释放。
实施例4
将本技术的样品贮库皮下植入活兔中(每只兔子一个贮库)。将贮库置在皮下袋中。
每个样品贮库由具有图5所示构型的热压缩多层膜组成。治疗区域由单层组成，并被夹在两个内控制层(最靠近治疗层，诸如图5中的302b和302c)和两个外控制层(最远离治疗区域，诸如图5中的302a和302d)之间。
本实施例试验了两组贮库，每组利用不同的聚合物。A组中的贮库包括60:30:10的摩尔比的聚(DL-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯)，B组中的贮库包括50:50的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)。每组包括具有低、中或高剂量盐酸布比卡因的贮库。
对于A组的贮库，每个内控制层由3.9mg、4.0mg或4.7mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)和1.9mg、2.0mg或2.3mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)组成。每个外控制层由5.3mg、5.5mg或6.3mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)和1.9mg、2.0mg或2.3mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)组成。
对于A组的贮库，治疗区域由71.5mg、152.6mg或269mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)、34.9mg、74.6mg或131.5mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)和142.9mg、305.2mg或538.1mg局部麻醉药(盐酸布比卡因)组成。
对于B组的贮库，每个内控制层由4.7mg、5.1mg或5.3mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)和2.3mg、2.5mg或2.6mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)组成。每个外控制层由6.4mg、6.9mg或7.3mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)和0.6mg、0.7mg或0.7mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)组成。
对于B组的贮库，治疗区域由87.0mg、171.1mg或317.7mg聚合物(分别对于低、中和高剂量组)、42.5mg、83.6mg或155.2mg释放剂(聚山梨酯20)(分别对于低、中和高剂量组)和173.9mg、342.2mg或635.4mg局部麻醉药(盐酸布比卡因)组成。
在A组和B组中的每一个内，低剂量贮库是约20mm x 20mm x<1mm(例如，0.89mm和0.9mm)，中剂量贮库是约20mm x 20mm x<2mm(例如，1.8mm和1.6mm)，且高剂量贮库是约20mm x 20mm x<3mm(例如，约2.7mm和约2.8mm)。
收集用于布比卡因浓度分析的血液直到第28天。
A组
将A组贮库施用给3只兔子/剂量组，并在第28天收集PK样品。每个剂量的组平均数据的半对数图显示在图24A中。不论剂量如何，该产品表现出在前72小时内的峰值暴露，然后是由剂量决定的暴露平稳期(剂量越高，平稳期越长)，然后是更快的终末清除。布比卡因的释放是快速的，在前72小时内，每只兔子具有一致且相似的曲线，具有适度变异性。
A组的体外药代动力学(“PK”)曲线显示在图24B中。在三种剂量强度(植入物大小)中，在前72-96小时的初始分布期的半衰期通常是一致的，并且所有兔子在前24小时内都发生了Tmax，具有在4-8小时之间的中位Tmax。高剂量的峰值暴露(Cmax)表现出17.6％的低CV％。该数据指示在TKA外科手术后在最大不适期间布比卡因的控制初始快速释放。暴露曲线在从72小时到至少436小时是稳定的。终末期半衰期开始表现出布比卡因的更固有半衰期，特别是在终末期t1/2为17.4小时的高剂量情况下。这提示，该贮库在第21天之前已经几乎完全释放药物。
从第3天到第18天，高剂量A组贮库在平均暴露上是一致的，而从第3天到第14天，中和低剂量贮库是一致的。中和高剂量组之间在第3-14天的暴露没有显著差异，而低剂量在此期间为约一半暴露水平。
B组
将制剂50:50共聚物施用给3只兔子/剂量组，并收集PK样品至672小时(第28天)。每个剂量的组平均数据的半对数图显示在图24C中。不论剂量如何，该产品在前72小时内表现出峰值暴露，然后暴露逐渐下降，随后是第二个更快的释放，并在大约第19-21天出现第二个暴露峰值。在第二个峰值之后，布比卡因暴露以不同的速率下降，取决于剂量(剂量越低，清除越快)。图24C突出显示了在前96小时中小组A的低剂量(126mg)、小组B的中剂量(252mg)和小组C的高剂量(420mg)的组平均值(SD)和各兔子。布比卡因的释放是快速的，在前72小时内，每只兔子具有一致且相似的曲线，具有适度变异性。
体外药代动力学曲线显示在图24D中。50:50共聚物没有表现出与631三元共聚物一样的初始分布半衰期，但是，所有兔子在前24小时内都出现了Tmax，中位Tmax在16-20小时之间随着时间的推移而稍远。峰值暴露(Cmax)表现出非常低的CV％，为5.99％。该数据指示在急性手术后疼痛期(即，TKA外科手术后最大不适期)布比卡因的控制初始快速释放，随后在亚急性手术后疼痛期释放速率进一步逐渐下降，这与推测的在相同阶段内疼痛稳定下降相符。在急性手术后疼痛期间具有释放速率的稳定下降的该释放曲线与631聚合物制剂的释放速率相反，后者的释放速率在整个手术后疼痛期间基本上保持恒定。
在第3天到第18天的时间段，所有三种剂量水平都缓慢降低了暴露。
实施例5
在活犬的膝关节的关节内空间中植入了本技术的两个样品贮库。外科医生进行了内侧和外侧髌骨旁关节切开术，以在内侧沟中插入一个样品贮库并在外侧沟中插入一个样品贮库。用4-0PDS II缝线将贮库锚定就位。两只犬是本研究的对象。
每个样品贮库由具有图5所示构型的热压缩多层膜组成。治疗区域由单层组成并被夹在两个内控制层(最靠近治疗层，诸如图5中的302b和302c)和两个外控制层(最远离治疗区域，诸如图5中的302a和302d)之间。每个内控制层由5.7mg可生物吸收的聚合物(60:30:10三元共聚物聚(DL-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯))和2.8mg释放剂(聚山梨酯20)组成。每个外控制层由7.7mg可生物吸收的聚合物(60:30:10三元共聚物聚(DL-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯))和0.8mg释放剂(聚山梨酯20)组成。
治疗区域包括由118mg可生物吸收的聚合物(60:30:10三元共聚物聚(DL-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯))、57.6mg释放剂(聚山梨酯20)和235.9mg局部麻醉药(盐酸布比卡因)组成的单个层。
每个贮库是约15mm x约25mm x约1mm。
植入后，以预定的时间间隔对犬进行评价以确定在滑液和血浆中的布比卡因的手术后药代动力学(PK)曲线。对于血浆中布比卡因的PK值(即代表全身性布比卡因水平)，在植入贮库后按计划的间隔抽取血液。血浆流体样品的PK结果示于图25。
如在图25中所示，贮库100在大约前三天内释放了初始控制爆发，随后在剩余的11天内逐渐减小了释放。
实施例6
在活绵羊的膝关节的关节内空间植入了本技术的三个样品贮库。外科医生进行了内侧和外侧髌骨旁关节切开术，以在内侧沟中插入一个样品贮库并在外侧沟中插入两个样品贮库。在植入之前，将外侧沟贮库并排缝合，以使贮库在沟中相对于彼此保持就位。然后用4-0PDS II缝线将贮库锚定就位至囊组织。
每个样品贮库由具有图5所示构型的热压缩多层膜组成。治疗区域由单层组成并被夹在两个内控制层(最靠近治疗层，诸如图5中的302b和302c)和两个外控制层(最远离治疗区域，诸如图5中的302a和302d)之间。每个内控制层由5.3mg可生物吸收的聚合物(50:50的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯))和2.6mg释放剂(聚山梨酯20)组成。每个外控制层由7.2mg可生物吸收的聚合物(50:50的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯))和0.7mg释放剂(聚山梨酯20)组成。
治疗区域包含由118.1mg可生物吸收的聚合物(50:50的摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯))、57.7mg释放剂(聚山梨酯20)和236.3mg局部麻醉药(盐酸布比卡因)组成的单个层。
每个贮库是约15mm x约25mm x约1mm。
植入后，在第1、4、8、15和30天对绵羊进行评价以确定在滑液和血浆中的布比卡因的手术后药代动力学(PK)曲线。
对于血浆中布比卡因的PK值(即代表全身性布比卡因水平)，在植入贮库后1、2、4、8、12、16、20、24和48小时抽取1mL血液，然后每48小时(在与前一天相同的时间抽取，±1小时)在所有动物中抽取直至处死前第28天。血浆流体样品的PK结果显示在图26A中。如显示的，全身血浆布比卡因浓度在前2-4天内表现出最初的控制爆发，随后在剩余的时间内逐渐减小了释放。
对于滑液中布比卡因的PK值(即代表局部布比卡因水平)，在0小时(即，即将外科手术前)、24小时、96小时和192小时从关节抽吸至少0.5mL滑液。滑液样品的PK结果显示在图26B中。如显示的，局部滑液浓度在前2-4天内表现出最初的控制爆发，然后在剩余的时间内逐渐减小了释放。
图26C的图描绘了随时间血浆布比卡因浓度与滑液布比卡因浓度的对比。如图26C所示，PK值是在先前的体外和体内研究中实现的释放曲线的示例，其中在前2-4天内最初的控制爆发提供了在急性手术后疼痛期间的大量剂量的布比卡因，且接下来逐渐减小的释放在亚急性手术后疼痛期间提供治疗剂量。如显示的，局部布比卡因水平比全身布比卡因水平大一个数量级。在没有相应高全身水平的情况下达到高布比卡因局部浓度可以优化镇痛效果，而没有全身毒性的风险。
IV.用于治疗与矫形外科手术有关的手术后疼痛的选定系统和方法
根据如上所述递送的治疗剂的性质，本技术的贮库100可以用于治疗多种矫形外科损伤或疾病。取决于正在治疗的医学病症，可以将治疗剂递送到患者身体的特定区域。本技术的贮库100可以在体内定位在患者体内的靶组织(即，骨，软组织等)附近，以提供治疗剂的控制持续释放来治疗特定病症。该植入可以与用于急性治疗特定病症的外科手术或介入相关联，由此该贮库能够在外科手术或介入完成之后实现长期的、持续的药理学治疗。所述贮库可以是独立元件，或者可以联接到或集成为与介入或外科手术相关的可植入装置或假体的一部分。
在有此需要的患者中将有效的治疗剂的量取决于病症的具体性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身心健康、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率以及所治疗的特定问题的严重程度。
本技术的一些方面包括一种系统，该系统包含由临床从业人员提供用于植入的多个贮库(每个贮库可以是本文所述的任何贮库)。在该系统中，每个贮库可被配置成用于治疗剂向该贮库的植入部位附近的组织的控制释放。系统中的贮库可以是相同的，或可以在几个方面(例如，形状因子、治疗剂、释放曲线等)变化。例如，该系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮库，而其它贮库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮库。
本技术的许多贮库被配置成植入在手术部位处以治疗在该部位处或附近的手术后疼痛。本文中使用的术语“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，这两者都可以使用疼痛评分和本领域公知的其它方法(诸如阿片样物质使用)客观地和主观地评估。在不同的实施方案中,疼痛可以包括痛觉超敏(例如，增加的对正常无害刺激的响应)或痛觉过敏(例如，增加的对正常有害或令人不愉快的刺激的响应)，其本质上又可以是热的或机械的(触觉的)。在某些实施方案中，疼痛的特征在于热敏感性、机械敏感性和/或静息疼痛。在其它实施方案中，疼痛包含机械地诱导的疼痛或静息疼痛。在其它实施方案中，疼痛包括静息疼痛。如本领域众所周知的，疼痛可以是原发性或继发性疼痛。通过本文公开的方法和组合物可减轻、可预防或可治疗的疼痛的示例性类型包括、但不限于手术后疼痛，例如腰椎区域(腰痛)或颈椎区域(颈部疼痛)的背部疼痛，腿痛，神经根痛(在腰椎手术中发生在腰背和腿部，在颈椎手术中发生在颈部和臂部)，或者在腹部手术中出现腹痛，以及手臂、颈部、背部、腰部、腿的神经性疼痛以及由椎间盘或脊柱手术导致的有关疼痛分布。神经性疼痛可以包括对神经根、背根神经节或周围神经的手术引起的疼痛。
在不同的实施方案中，疼痛源自“手术后疼痛”或“术后疼痛”或“外科手术诱导的疼痛”(它们在本文中可互换地使用)，并且表示在外科手术(例如，疝修复、矫形外科或脊柱外科手术等)后几秒、几分钟、几小时、几天或几周的恢复期内产生的疼痛。外科手术包括穿透到皮肤下方并引起患者疼痛和/或炎症的任何操作。外科手术还包括关节镜手术、肿块切除术、脊柱融合术、胸腔、颈椎或腰椎手术、骨盆手术或其组合。
图27A和27B解释了患者体内的常见位置，所述位置可以是进行手术的部位以及可以施用本技术的贮库的位置。应当认识到，在图27A和27B中示出的位置仅是在患者体内可能进行外科手术的许多不同位置的示例。例如，可能需要在患者的膝、髋、上肢、下肢、颈部、脊柱、肩膀、腹部和骨盆区域进行外科手术。图28的表显示了可以将本技术的贮库100用于治疗手术后疼痛的常见外科手术。
本技术的许多实施方案包括具有相同或不同构型和/或剂量的一个或多个贮库，所述贮库被配置成定位在膝关节的手术部位处或附近以治疗与全膝关节置换手术相关的疼痛。如前面描述的，本技术的贮库可以是固体的、自支撑的、柔性的薄膜，其在结构上能够在外科手术的正常过程中被临床医师操纵而不会破碎成多块和/或丧失其一般形状。这样，临床医师可以根据需要将一个或多个贮库定位在膝关节的囊内和/或囊外空间处或附近的各个位置以解决特定患者的需求和/或靶向支配膝的特定神经。
例如，图29A-29C是人膝的正视图、侧视图和中视图，显示了支配膝关节的囊外和囊内部分的神经的位置。在某些实施方案中，可以在支配膝的一根或多根神经(例如图29A-29C中所示的神经)附近植入贮库。
在某些情况下，可能有益的是，将一个或多个贮库定位在关节囊内。例如，图30A是人膝的放大视图，其暴露了囊内空间并标识了用于定位一个或多个贮库的可能位置，且图30B是人膝的放大视图，其暴露了囊内空间并显示了定位在其中的用于治疗手术后疼痛的几个贮库100。如在图30A和30B中所示，在某些情况下，可以将一个或多个贮库定位在髌上袋SPP处或附近，特别是在骨膜下并附接到四头肌腱。用于安置一个或多个贮库100的另外区域通常可以包括内侧沟MG、外侧沟LG(包括任选地固定到各个沟的内侧或外侧的组织)、在股骨F上、在胫骨T上(例如，后附接至胫骨坪，在前胫骨处或附近以麻醉隐神经的髌下支)。在某些实施方案中，可以将一个或多个贮库定位在以下至少一个附近：膝的后囊PC，髌骨上部区域P，和/或在膝囊中的关节切开术切口。在某些实施方案中，一个或多个贮库100可以定位在隐神经、收肌管和/或股神经处或附近。在某些实施方案中，一个或多个贮库可以配置成定位在以下位置处或附近：隐神经的髌下支，膝的一个或多个膝神经，髌骨上部区域P。可能合乎需要的是，将贮库定位在膝囊内，但远离膝关节本身的任何关节部分。
代替贮库在囊内空间中的安置或除此之外，可以将一个或多个贮库安置在囊外位置。例如，图31A和31B分别显示了定位在囊外位置的神经的前视图和后视图。在某些实施方案中，可以将贮库植入一个或多个囊外神经(诸如图31A和31B所示的神经)附近。如在图32中所示，在某些实施方案中，一个或多个贮库100可以沿着或邻近皮下皮肤切口定位。
在某些实施方案中，所述系统包括第一贮库(或多个贮库)和第二贮库(或多个贮库)，它们都被配置成植入在膝关节处或附近。第一贮库可以具有与第二贮库相同或不同的释放曲线、释放速率、治疗剂(诸如非麻醉性镇痛药、NSAID、抗生素等)、释放持续时间、大小、形状、构型、总有效负载等。
为了不干扰围手术期地施用给患者的周围神经传导阻滞或与其重叠，一个或多个贮库可以任选地包括在植入后6-24小时的延迟释放能力。在某些实施方案中，可以将安置在收肌管和膝囊中的一个或多个贮库配置成具有可能超过24小时的治疗剂释放延迟。
本文公开的贮库100可以用于治疗与其它膝外科手术相关的手术后疼痛。例如，一个或多个贮库可以用于治疗与ACL修复外科手术、内侧副韧带(“MCL”)外科手术和/或后十字韧带(“PCL”)外科手术相关的手术后疼痛。对于ACL修复，可以将一个或多个贮库定位以向股骨和/或坐骨神经递送镇痛药，而对于PCL修复外科手术，可以将一个或多个贮库定位在骶骨旁以向坐骨神经递送镇痛药。可以使用一个或多个贮库治疗与部分膝关节置换手术、全膝关节置换手术和/或膝关节置换手术的修正手术相关的手术后疼痛。在这样的操作中，可以将一个或多个贮库安置在与关节或修复部位相邻的位置以提供局部阻滞，或者可以适当地定位以通过将镇痛药递送至股神经或坐骨神经中的一个或多个来提供阻滞，例如通过安置在收肌管中。
除了上述膝相关外科手术之外，本文所公开的贮库的实施方案可以用于治疗与其它矫形外科手术有关的手术后疼痛，如在下面更详细地描述和在图28中部分地总结。例子包括涉及踝、髋、肩膀、腕、手、脊柱、腿或臂的外科手术。对于这些外科手术中的至少一些，可以提供镇痛药以递送局部阻滞或区域性阻滞来治疗手术后疼痛。对于局部阻滞，在开放式手术中，例如在关节成形术、切开复位内固定(ORIF)外科手术、韧带重建等过程中，可以在直视下附接一个或多个贮库。在这种涉及关节的手术中，可以将一个或多个贮库定位在关节囊处(例如，在关节的囊内和/或囊外空间处或附近)或与关节表面隔开的相邻软组织处，以避免贮库干扰关节运动或由于与关节表面接触而损坏。在涉及骨折修复或韧带修复的情况下，可以将一个或多个贮库定位在修复部位处或附近以提供局部阻滞。对于区域性阻滞，可以使用钝套针导管或其它合适的器械通过超声引导将一个或多个贮库放置在与靶神经相邻的治疗部位。在至少一些实施方案中，可能有益的是，将经由贮库对镇痛药或其它治疗剂的递送与NSAID、术前递送的长效麻醉药和/或对乙酰氨基酚的递送组合。通过一个或多个贮库实现的镇痛药的持续控制释放可以与这些其它治疗剂协同工作，以减轻与矫形外科和其它外科手术相关的手术后疼痛。
在一个实施例中，如本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与脚和踝外科手术相关的手术后疼痛，例如踝关节成形术(包括踝关节修正、踝关节置换和全踝置换)、踝关节融合术、韧带重建、矫正截骨术(例如，拇囊炎切除术、扁平足外科手术)或踝或足骨折的切开复位内固定(ORIF)。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库配置并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库安置在骶骨旁或另一个合适的位置，以靶向臀下坐骨神经、腘坐骨神经、腓深神经或腓浅神经中的一个或多个。在某些实施方案中，被定位以治疗与踝或足外科手术有关的手术后疼痛的贮库可以具有被配置成在3-7天的时间内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
在另一个实施例中，本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与髋外科手术相关的手术后疼痛，例如髋关节成形术(包括髋关节修正、部分髋关节置换和全髋关节置换)或髋骨折的切开复位内固定(ORIF)。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库配置并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，通过将贮库安置在腰大肌隔室、腰椎旁空间、髂筋膜或其它合适的位置以靶向腰丛、骶丛、股神经、坐骨神经、臀上神经或闭孔神经中的一个或多个，可以提供区域性阻滞。在某些实施方案中，可能有益的是，固定一个或多个贮库(例如，使用本文所述的固定机构)以维持贮库的前部位置，由此防止或减少镇痛药向运动神经(例如，坐骨神经或股神经)的暴露。在某些实施方案中，被定位以治疗与髋外科手术相关的手术后疼痛的贮库可以具有被配置成在5-7或7-10天(取决于特定外科手术)的时间内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
使用本文公开的一个或多个贮库，同样可以治疗与肩和上臂外科手术有关的手术后疼痛。此类外科手术的例子包括肩关节成形术(包括肩部修正、部分肩关节置换和全肩关节置换)、上臂骨折修复(肩胛骨、肱骨)、韧带/肌腱修复(例如，回旋套、唇、二头肌等)或肩或上臂骨折的切开复位内固定(ORIF)。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库配置并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，通过将一个或多个库安置在颈椎旁空间、肌间沟或锁骨上空间中，可以将一个或多个贮库配置并定位以靶向臂丛。在某些实施方案中，贮库的肌间沟安置可以避免镇痛药暴露于天然软骨，从而降低软骨毒性的风险。在某些实施方案中，被定位以治疗与肩或上臂相关外科手术有关的手术后疼痛的贮库可以具有被配置成在3-7天的时间内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
在另一个实施例中，本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与肘外科手术相关的手术后疼痛，例如肘关节成形术(包括肘关节修正、部分肘关节置换和全部肘关节置换)、韧带重建或肘骨折的切开复位内固定(ORIF)。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库配置并定位成靶向臂丛神经，例如通过将其安置在颈椎旁空间、锁骨下或腋窝位置或其它合适位置处或附近。在某些实施方案中，被定位以治疗与肘外科手术有关的手术后疼痛的贮库可以具有被配置成在3-7天的时间内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
也可以使用本文所述的一个或多个贮库治疗与手腕和手外科手术有关的手术后疼痛。手腕和手外科手术的例子包括腕关节成形术(包括手腕修正、部分手腕置换和全部手腕置换)、手腕融合以及手腕骨折的切开复位内固定(ORIF)。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库配置并定位在腕关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库配置并定位以靶向尺神经、正中神经、桡神经和皮肤前臂神经，例如通过安置在肘窝、颈椎旁空间、锁骨下或腋窝位置。在某些实施方案中，被定位以治疗与手腕和手外科手术相关的手术后疼痛的贮库可以具有被配置成在3-7天的时间内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
本文公开的贮库同样可以用于治疗由其它矫形外科手术造成的手术后疼痛。例如，通过在皮下或脊柱旁空间中安置一个或多个贮库，可以治疗与脊柱融合术相关的手术后疼痛。在治疗与腓骨骨折修复相关的手术后疼痛中，可以将一个或多个贮库配置并安置以靶向坐骨神经和/或腘坐骨神经，例如安置在骶骨旁。各种其它安置和构型是可能的，以提供与矫形外科手术有关的手术后疼痛的治疗缓解。
V.用于治疗与非矫形外科手术相关的手术后疼痛的选定系统和方法
根据如上所述递送的治疗剂的性质，本技术的贮库100可以用于治疗多种医学病症。取决于正在治疗的医学病症，可以将治疗剂递送到患者身体的特定区域。本技术的贮库100可以在体内定位在患者体内的靶组织附近，以提供治疗剂的控制持续释放用于治疗特定病症。该植入可以与用于急性治疗特定病症的外科手术或介入相关，由此该贮库能够在外科手术或介入完成之后进行长期持续药理学治疗。贮库100可以是独立元件，或者可以联接到或集成为与介入或外科手术相关的可植入装置或假体的一部分。
在有此需要的患者中将有效的治疗剂的量取决于病症的具体性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身心健康、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率以及所治疗的特定问题的严重程度。
本技术的一些方面包括一种系统，该系统包含由临床从业人员提供用于植入的多个贮库(每个贮库可以是本文所述的任何贮库)。在该系统中，每个贮库可被配置成用于治疗剂向该贮库的植入部位附近的组织的控制释放。系统中的贮库可以是相同的，或可以在几个方面(例如，形状因子、治疗剂、释放曲线等)变化。例如，该系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮库，而其它贮库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮库。
本技术的许多贮库被配置成植入在手术部位处以治疗在该部位处或附近的手术后疼痛。本文中使用的术语“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，这两者都可以使用疼痛评分和本领域公知的其它方法(诸如阿片样物质使用)客观地和主观地评估。在不同的实施方案中,疼痛可以包括痛觉超敏(例如，增加的对正常无害刺激的响应)或痛觉过敏(例如，增加的对正常有害或令人不愉快的刺激的响应)，其本质上又可以是热的或机械的(触觉的)。在某些实施方案中，疼痛的特征在于热敏感性、机械敏感性和/或静息疼痛。在其它实施方案中，疼痛包含机械地诱导的疼痛或静息疼痛。在其它实施方案中，疼痛包括静息疼痛。如本领域众所周知的，疼痛可以是原发性或继发性疼痛。通过本文公开的方法和组合物可减轻、可预防或可治疗的疼痛的示例性类型包括、但不限于手术后疼痛和手臂、颈部、背部、腰部、腿的神经性疼痛以及有关的疼痛分布。神经性疼痛可以包括对神经根、背根神经节或周围神经的手术引起的疼痛。
在不同的实施方案中，疼痛源自“手术后疼痛”或“术后疼痛”或“外科手术诱导的疼痛”(它们在本文中可互换地使用)，并且表示在外科手术后几秒、几分钟、几小时、几天或几周的恢复期内产生的疼痛。外科手术包括穿透到皮肤下方并引起患者疼痛和/或炎症的任何操作。外科手术还包括关节镜手术、肿块切除术、脊柱融合术、胸腔、颈椎或腰椎手术、骨盆手术、胸部相关的手术、乳房相关的手术、妇科或产科手术、一般、腹部或泌尿外科手术、耳鼻喉(ENT)外科手术、口腔和颌面外科手术、肿瘤外科手术、美容外科手术或其组合。图28的表显示了可以将本技术的贮库100用于治疗手术后疼痛的常见外科手术。
本技术的许多实施方案包括具有相同或不同构型和/或剂量的一个或多个贮库，所述贮库被配置成定位在手术部位处或附近以治疗与外科手术康复相关的疼痛。如前面描述的，本技术的贮库可以是固体的、自支撑的、柔性的薄膜，其在结构上能够在外科手术的正常过程中被临床医师操纵而不会破碎成多块和/或丧失其一般形状。这样，临床医师可以根据需要将一个或多个贮库定位在治疗部位处或附近的各个位置以解决特定患者的需求和/或靶向支配手术部位的特定神经。
在某些实施方案中，所述系统包括第一贮库(或多个贮库)和第二贮库(或多个贮库)，它们都被配置成植入在治疗部位处或附近。第一贮库可以具有与第二贮库相同或不同的释放曲线、释放速率、所含的治疗剂(诸如非麻醉性镇痛药、NSAID、抗生素等)、释放持续时间、大小、形状、构型、总有效负载等。
为了不干扰围手术期地施用给患者的周围神经传导阻滞或与其重叠，一个或多个贮库可以任选地包括在植入后6-24小时的延迟释放能力。在某些实施方案中，可以将安置在治疗部位处的一个或多个贮库配置成具有可能超过24小时的治疗剂释放延迟。
本文公开的贮库可以用于治疗与多种外科手术有关的手术后疼痛。例如，如在图28中总结的，所述贮库可以用于治疗胸部相关的手术、乳房相关的手术、妇科或产科手术、一般、腹部或泌尿外科手术、耳鼻喉(ENT)外科手术、口腔和颌面外科手术、肿瘤外科手术或美容外科手术的手术后疼痛。对于特定的外科手术或外科手术类别，可以将一个或多个贮库定位在治疗部位处以治疗手术后疼痛。治疗部位可以是在手术部位处或附近，或者在一些实施方案中可以与手术部位分开并且靠近支配手术部位的目标神经或神经束。
在一个实施例中，本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与胸部相关手术(诸如胸廓切开术、食管外科手术、心脏外科手术、肺切除术、胸腔外科手术或其它这样的手术)有关的手术后疼痛。在治疗与此类外科手术相关的手术后疼痛时，可以将一个或多个贮库配置并定位以靶向肋间神经，例如通过将其安置在胸椎旁空间或其它合适的位置处或附近。传递至肋间神经的镇痛药可以减轻患者胸部区域的疼痛，从而减轻与上面指出的胸部相关手术有关的手术后疼痛。
在另一个实施例中，本文公开的一个或多个贮库可以用于治疗与乳房相关手术(诸如乳房切除术、乳房增大、乳房减小、乳房重构手术或其它这样的手术)有关的手术后疼痛。为了治疗由这样的手术引起的手术后疼痛，可以将一个或多个贮库定位和配置成向肋间神经递送镇痛药或其它治疗剂，例如通过安置在患者的锁骨下空间或其它合适的位置处或附近。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库定位并配置成向胸外侧神经和/或胸内侧神经递送镇痛药或其它治疗剂，例如通过安置在前锯肌和背阔肌之间或其它合适的位置。如上面所指出的，被递送到肋间神经的镇痛药可以减轻患者胸部区域的疼痛，而被递送到胸外侧神经和/或胸内侧神经的镇痛药可以减轻胸大肌和胸小肌的疼痛，从而减轻与上面指出的胸部相关手术有关的手术后疼痛。
作为另一个实施例，一个或多个贮库可以用于治疗与一般、腹部和/或泌尿外科手术相关的手术后疼痛。此类手术的例子包括直肠与结肠切除术、胰脏切除术、阑尾切除术、痔切除术、胆囊切除术、肾移植、肾切除术、根治性前列腺切除术、肾切除术、胃切除术、小肠切除术、脾切除术、切口疝修复、腹股沟疝修复、乙状结肠切除术、肝切除术、肠造口术、直肠切除术、肾结石取出和囊切除术手术。对于此类手术，通过定位一个或多个贮库以靶向横腹平面(TAP)处的神经，可以治疗手术后疼痛。被递送至TAP的镇痛药可以麻醉供应前腹壁的神经，从而减轻该区域的手术后疼痛。在某些实施方案中，将一个或多个贮库设置在内斜肌和腹横肌之间。在某些实施方案中，可以将一个或多个贮库设置在腹壁处或附近，例如通过在下面更详细地描述的固定机构固定就位。
在某些实施方案中，使用一个或多个贮库治疗与妇科和产科手术(例如子宫肌瘤切除术、剖腹产术、子宫切除术、卵巢切除术、骨盆底重构或其它这样的手术)相关的手术后疼痛。对于这样的手术，可以将贮库配置和定位成将镇痛药或其它治疗剂递送至支配骨盆和/或生殖器区域的一条或多条神经，例如阴部神经、肋间神经或其它合适的神经。
在某些实施方案中，一个或多个贮库可以用于治疗与耳、鼻和喉(ENT)外科手术(例如扁桃体切除术、粘膜下切除术、鼻成形术、窦外科手术、内耳外科手术、腮腺切除术、下颌下腺外科手术或其它这样的手术)相关的手术后疼痛。类似地，一个或多个贮库可以用于治疗与口腔和颌面外科手术(例如牙槽外科手术、牙植入外科手术、正颌外科手术、颞下颌关节(TMJ)外科手术、牙齿重构外科手术或其它这样的手术)相关的手术后疼痛。对于ENT外科手术以及口腔和颌面外科手术，可以将贮库配置和定位成将镇痛药或其它治疗剂递送至支配受外科手术影响的区域的一条或多条神经，例如下颌神经、下颌舌骨肌神经、舌神经、下牙槽神经、颊神经、耳颞神经、筛前神经或其它合适的神经。
一个或多个贮库100还可以用于治疗其它外科手术的手术后疼痛，例如肿瘤外科手术(例如，肿瘤切除术)、美容外科手术(例如，脂肪抽吸)或其它导致术后疼痛的外科手术。为了治疗与任何特定外科手术有关的手术后疼痛，可以选择贮库的数目和各个贮库的特征以递送期望的治疗益处。例如，可以调整贮库的尺寸、每个贮库的治疗剂的量、释放曲线和其它特征，以提供期望的手术后疼痛治疗。例如，虽然从膝关节置换外科手术康复的患者可以受益于至少14天的镇痛药递送，但从扁桃体切除术康复的患者可能不需要相同水平或持续时间的镇痛药递送。这样，在扁桃体切除术后递送给患者以治疗手术后疼痛的贮库可能需要较少的贮库，或具有较小治疗剂有效负载的贮库，或具有较陡释放曲线的贮库等。另外，可以定制选择用于植入的贮库的数目和特性，以适应用于安置在患者体内的目标解剖区域。
VI.结论
尽管以上针对治疗手术后疼痛的系统、装置和方法描述了许多实施方案，但是该技术可应用于其它应用和/或其它方案。本技术的贮库可以用于治疗与兽医手术和/或外科手术有关的手术后疼痛。此外，除了本文描述的那些实施方案之外的其它实施方案是在本技术的范围内。另外，该技术的几个其它实施方案可以具有与本文描述的那些不同的构型、组件或规程。因此，本领域普通技术人员将相应地理解，该技术可以具有带有附加元件的其它实施方案，或者该技术可以具有不含以上参考图2-32示出和描述的几个特征的其它实施方案。
以上对该技术的实施方案的详细描述无意穷举或将技术限制为以上公开的精确形式。在上下文允许的情况下，单数或复数术语也可以分别包括复数或单数术语。尽管以上出于说明目的描述了本技术的特定实施方案和实施例，但是如相关领域技术人员会认识到的，各种等效修改在本技术的范围内是可能的。例如，虽然步骤以给定的顺序呈现，但是替代实施方案可能以不同顺序执行步骤。也可以组合本文描述的各种实施方案以提供另外的实施方案。
此外，除非词语“或”被明确地限制为是指相对于两个或更多个项目的列表而言与其它项目互斥的仅单个项目，否则“或”在这样的列表中的使用应解释为包括(a)在列表中的任何单个项目，(b)在列表中的所有项目，或(c)在列表中的项目的任何组合。另外，术语“包括”在全文中用来表示至少包括所列举的特征，使得任何更大数目的相同特征和/或额外类型的其它特征不被排除。还应当理解，本文出于说明的目的已经描述了具体实施方案，但是可以在不偏离本技术的情况下做出各种修改。此外，尽管已经在那些实施方案的上下文中描述了与该技术的某些实施方案相关的优点，但是其它实施方案也可以表现出这样的优点，并且并非所有实施方案都必须表现出这样的优点才能落入本技术的范围内。因此，本公开内容和相关技术可以包括本文未明确示出或描述的其它实施方案。
除非另有说明，否则所有在说明书和权利要求书中用来表示成分数量、材料的百分率或比例、反应条件等和其它数值，在所有情况下应理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反说明，否则以下说明书和所附的权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以根据本技术试图获得的期望特性而变化。最低限度，且不是企图限制等同原则在权利要求的范围上的应用，每个数值参数应该至少根据记录的有效数字的个数且通过应用普通的舍入技术来解释。另外，本文公开的所有范围应理解为包括在其中包含的任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括在1的最小值和10的最大值之间(且包括端点)的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5-10。
应该指出，当用于说明书和所附权利要求书时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非明确地并且不含糊地限于一个所指物。例如，对“一种治疗剂”的提及包括一种、两种、三种或更多种治疗剂。
以上标题无意以任何方式限制本公开内容。在任一个标题下面的实施方案可以与在任意其它标题下面的实施方案结合使用。

Claims (21)

1.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于7天。
2.权利要求1的贮库，其中所述治疗区域中的镇痛药占所述贮库的总重量的至少50％。
3.权利要求1的贮库，其中所述贮库被配置成在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于14天。
4.权利要求3的贮库，其中约20％至约50％的所述镇痛药在所述14天的前约3至约5天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
5.权利要求3的贮库，其中约20％至约40％的所述镇痛药在所述14天的前3天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
6.权利要求3的贮库，其中至少90％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
7.权利要求3的贮库，其中不超过15％的量的镇痛药在所述14天的前2天中释放。
8.权利要求1的贮库，其中所述贮库被配置成在第一时间段以第一速率和在第二时间段以第二速率释放所述镇痛药。
9.权利要求8的贮库，其中所述第一速率大于所述第二速率。
10.权利要求9的贮库，其中所述贮库被配置成在所述14天内在所述治疗区域中释放至少90％的所述镇痛药。
11.权利要求1的贮库，其中所述贮库被配置成每天向治疗部位释放约100mg至约500mg镇痛药。
12.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于14天，且
其中约20％至约40％的所述镇痛药在所述14天的前3天中释放，且其中至少80％的剩余镇痛药在所述14天的最后11天中释放。
13.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中至少在将所述贮库植入在所述治疗部位处之前，所述控制区域不包括所述镇痛药。
14.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；和
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，
其中所述控制区域包含与所述治疗区域中的镇痛药不同的镇痛药。
15.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述释放剂是第一释放剂且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二释放剂。
16.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述释放剂是第一释放剂且所述聚合物是第一聚合物，且所述治疗区域包括与所述镇痛药混合的第二释放剂和第二聚合物。
17.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/50。
18.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/75。
19.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述控制区域的厚度小于或等于所述治疗区域的厚度的1/100。
20.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；和
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口，
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，且
其中所述第一控制层包括所述释放剂的第一量，且所述第二控制层包括与所述第一量不同的所述释放剂的第二量。
21.一种用于经由镇痛药的持续控制释放治疗手术后疼痛的贮库，所述贮库包含：
含有镇痛药的治疗区域；
控制区域，其包含可生物吸收的聚合物和与所述聚合物混合的释放剂，其中所述释放剂被配置成当所述贮库被置于体内时溶解以在所述控制区域中形成扩散口；
其中所述贮库被配置成植入在体内治疗部位处，并且当植入时，在所述治疗部位处释放所述镇痛药不小于3天，
其中所述贮库具有包含覆盖区域的暴露表面积加所述治疗区域的暴露表面积的总表面积，且
其中，当所述贮库最初定位在体内治疗部位处时，所述治疗区域的暴露表面积与所述覆盖区域的暴露表面积之比是约5％至约20％、或约5％至约15％、或约5％至约10％。
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