具体实施方式
本发明水凝胶贴剂由双向弹性无纺布、含药膏体以及盖衬膜组成。双向弹性无纺布是由聚酯纤维和氨纶纤维制成,如可以是棉布、无纺布、纸等中的一种,优先采用具有双向弹性的水刺无纺布。盖衬膜所使用的盖衬材料可以是压花的聚丙烯薄膜、压花的聚乙烯薄膜中的一种,如可以是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布等中的一种,优先使用厚度为30μ压花的聚丙烯膜或聚乙烯膜。
含药膏体由流浸膏以及水凝胶基质组成。水凝胶基质包括粘着剂、保湿剂、赋型剂、pH调节剂、交联剂、透皮促进剂、填充剂、分散剂、螯合剂、增粘剂以及去离子水。含药膏体中各组成成份的重量份数比如下:
流浸膏 0.2~30
粘着剂 5~20
保湿剂 5~35
赋型剂 1~20
pH调节剂 0.1~5
交联剂 0.1~2
增粘剂 0.5~30
透皮促进剂0.1~10
填充剂 1~20
分散剂 0.5~5
螯合剂 0.2~1
去离子水 50~80
其中流浸膏可以为药剂学上允许加入的任何膏药,如本实施例中的流浸膏为云南白药流浸膏,但不构成限定。本实施例中,为方便临床应用和方便患者使用,以及便于生产等,将规格设计为每一贴含云南白药流浸膏0.1g~15g,优选0.4g~2g。本发明的云南白药流浸膏属国家保密配方,可以以多种形式加入。可以普通方式加入,也可以磷脂包合后以微粒形式加入,更有利于云南白药流浸膏在水凝胶中的促透作用。
下面对水凝胶基质中各组分的具体成分进行详细说明。
粘着剂:
本发明的粘着剂为亲水性聚丙烯酸树脂,可使用聚丙烯酸的羧基的全部或部分中和物。上述聚丙烯酸的羧基的盐,可以是钠盐、钾盐等碱金属盐;钙盐、镁盐等碱土族金属盐;铵盐等。其中,就安全性与生产性的观点而言,最好为钠盐。可适用的水溶性聚丙烯酸及其盐,可自行合成制备,也有采用市售的直接使用。市售的水溶性聚丙烯酸和/或其盐,例如:日本昭和电工的
NP-600、
NP-700和
NP-800;日本纯药(株)的聚丙烯酸部分中和物
AX-105、
S、
AC-10H、
PW-11O和美国Noveon公司的
940、
941、
940GE、
941GE、北京海淀会友精细化工厂的CarbomerHY-I、Carbomer HY-II、Carbomer HY-III等。这些可单独使用,或者两种或两种以上合并组合使用。
这些产品都为部分被中和的聚丙烯酸或者为部分交联的聚丙烯酸或丙烯酸和丙烯酸钠的线性共聚物,其通式可用下式表示:
保湿剂:
本发明的保湿剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的一种或几种。配合目的,可调配碳原子数2~6的一元醇。此碳原子数2~6的一元醇,具有形成冷却片的情况时的清凉剂作用,或者具有使疏水性药剂与添加剂均匀溶解于基剂中的增溶剂作用,或者具有经皮肤吸收促进剂作用。上述碳原子数2~6的一元醇,就从安全性与效果的观点而言,以使用乙醇、异丙醇为佳。尤以乙醇更佳,其使用量在以基剂总量为基准时,以0.1~20质量%为佳,尤以1~15质量%较佳。当使用量超过20质量%的情况时,皮肤将容易产生起诊或发炎。
赋型剂:
本发明的赋型剂可以用高分子的聚维酮或交联聚维酮中的一种或两种复配。如:Plasdone K-90、Polyplasdone XL-10等。
pH调节剂:
本发明的pH调节剂,可以是酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、葡萄糖酸等中的一种或几种。
本发明的pH调节剂具体是指具有羟基的有机酸,原理主要是利用分子内所具有的羟基与羧基,使上述成分中的多价金属螯合物能较容易释放出多价金属离子,有助于难溶性金属化合物或金属螯合物的溶解。
相关具有羟基的有机酸,就从对皮肤的刺激性与安全性的观点而言,可举例如:酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、葡萄糖酸、及这些酸的碱金属盐等。尤以酒石酸、柠檬酸、苹果酸为佳。譬如酒石酸,就从加速凝胶固化速度的观点而言,与氢氧化铝或甘氨酸铝并用为佳。有机酸的使用量在以基剂总量为基准之下,以0.01~5质量%为佳,尤以0.05~2质量%较佳。
交联剂:
本发明的交联剂主要是多价金属化合物。此多价金属化合物将释放出多价金属离子,所释放出的多价金属离子,通过与水溶性共聚物中的羧基(羧酸基)形成离子键,而形成交联结构,对基质赋予粘附性、凝胶强度、高含水性、保型性及硬度等特性。
适于作为交联剂为多价金属化合物,如:琥珀酸铝、甘羟铝(二羟基氨基乙酸铝)、醋酸铝、氢氧化铝、乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、硝酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、醋酸钙、氧化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、氧化镁、硅酸镁、氢氧化铝镁、偏硅酸镁铝、硅酸镁铝、钾明矾、铵明矾、铁明矾等。此外,这些可使用一种或两种或其以上,优先采用两种以上不同反应活性的金属化合物配合使用。
本发明中,当交联剂使用量低于0.001质量%的情况时,将很难与水溶性共聚物中的羧基形成交联网络,从而较难对基剂赋予必要的粘附性、凝胶形成与凝胶强度等特性。反之,若超过3质量%的话,将出现交联过度而产生附着力不足的情况。
透皮促进剂:
本发明的透皮促进剂可以是亚砜类、吡咯酮类、氮酮及类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等透皮促进剂中的一种或几种。具体可以是氮酮、油酸、丙二醇、二甲基亚枫、薄荷油、薄荷醇、薄荷脑、冰片、樟脑等中的一种或几种。
填充剂:
本发明的填充剂可以是高岭土、白陶土、凹凸棒、硅藻土、微粉硅胶、碳酸钙、二氧化钛等中的一种或几种。
分散剂:
本发明的分散剂是一种在分子内同时具有亲油性和亲水性两种相反性质的界面活性剂。可均一分散那些难于溶解于液体的无机,有机颜料的固体颗粒,同时也能防止固体颗粒的沉降和凝聚,形成安定悬浮液所需的药剂。促使物料颗粒均匀分散于介质中,形成稳定悬浮体的药剂。分散剂一般分为无机分散剂和有机分散剂两大类。常用的无机分散剂有硅酸盐类(例如水玻璃)和碱金属磷酸盐类(例如三聚磷酸钠、六偏磷酸钠和焦磷酸钠等)。有机分散剂包括乙醇、三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶、脂肪酸聚乙二醇酯等。
螯合剂:
本发明的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)或者乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)中的一种,它与多价金属化合物反应形成金属螯合物,主要起到调节和控制交联速度的作用。
增粘剂:
本发明的增粘剂可以是聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(K-90)、明胶、羧甲基纤维素等具有湿粘性的化合物,也可以是胶原蛋白、改性淀粉、植物多糖等天然物质,可以单一方式加入,优先考虑搭配加入2种以上的增粘剂。
理想的增粘剂为一种由丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮和2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸聚合的乳液。丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮和2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸三元聚合的乳液,是由0~30%的丙烯酸、0~50%的乙烯基吡咯烷酮和0~50%的2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸经自由基聚合而成的乳液。添加量为5~15%。
此外,本发明的水凝胶贴剂中,还可以加入占含药膏体总质量0.01%~0.2%的冰片、薄荷油、薄荷醇、薄荷脑或辣椒素等,不仅具有促透作用,而且赋予贴剂有凉爽感或温热感。
本发明水凝胶贴剂的制备方法是:
(1)将粘着剂、螯合剂、赋型剂用适量保湿剂分散溶解,搅拌均匀,待用;
(2)将交联剂用分散剂分散溶解,搅拌均匀,待用;
(3)将配好的步骤(2)部分加入步骤(1)部分,并搅拌均匀直至无团粒状,成乳白色悬浮液为止;
(4)加入流浸膏、透皮促进剂、pH调节剂、填充剂、增粘剂和去离子水,搅拌、捏合均匀,经真空脱泡后上机涂布。
下面通过实施例是对发明的进一步说明,但其不意味对对发明的任何限制。
实施例1~6
所需各成分的重量见表1,单位:g
表1实施例1~6
配制及试验步骤:
1.将粘着剂1、粘着剂2、螯合剂(EDTA)、赋型剂和保湿剂(甘油)按配方准确称量,搅拌分散均匀,为A部分。A部分中的粘着剂1、粘着剂2、螯合剂(EDTA)和赋型剂均不溶于保湿剂(甘油),但能很好分散于保湿剂(甘油)中,搅拌均匀后,呈白色粘稠状。
2.按配方准确称量交联剂,用分散剂(乙醇)溶解分散为B部分。B部分中交联剂同样不溶解于乙醇,只是分散于乙醇呈微白色的悬浮液。
3.把配好的B部分加入A部分,并搅拌直至无团粒状、均匀的乳白色悬浮液为止;B组分中的交联剂首先与A组分中的螯合剂反应生成金属螯合物。
4.将pH调节剂、填充剂、透皮促进剂、去离子水、增粘剂和云南白药流浸膏混合,作为C部分;待C部分中的pH调节剂、去离子水加入体系中,粘着剂1、粘着剂2才开始膨胀溶解,交联剂与螯合剂(EDTA)反应生成的金属螯合物在酸的作用下,才慢慢溶解并进行交联反应,整个反应将持续1~4个小时,完全能满足整个涂布、成型过程。随着溶解和交联反应的进行,胶料的稠度越来越大,搅拌时胶体温度略微升高,有温热感,此时应保证良好的搅拌和剪切力,整个搅拌过程中应进行真空脱泡,最后胶体呈透明粘稠物。
5.涂布,观察各胶体固化时间:实施例1方案初步固化时间为20分,能揭开离型膜的时间是在40分钟后,完全固化约需时间为90分钟;实施例2方案情况与实施例1方案相差不远;实施例3方案初步固化时间为30分,能揭开离型膜的时间是在60分钟后,完全固化约需时间为2.5小时;实施例4方案初步固化时间为50分,能揭开离型膜的时间是在90分钟后,完全固化约需时间为3~4小时。实施例5方案初步固化时间为75分,能揭开离型膜的时间是在100分钟后,完全固化约需时间为5小时。实施例6方案初步固化时间为90分,能揭开离型膜的时间是在120分钟后,完全固化约需时间为6小时。
初步固化时间不宜过短,过短给生产涂布的时间不够,在规模化批量生产时显然会带来胶体涂布不均匀的问题。但又不宜过长,因为胶体在固化之前有流淌,蠕变现象,如果固化时间过长,则胶体在压延成型后流边,也不适宜工业化批量生产。
涂布过程如下:(1)准备各种原材料,当胶料搅拌均匀后方可进行涂布。(2)采用两辊涂布方式,胶体涂布于盖衬膜上,然后再覆合无纺布。(3)涂布速度为200m/min,胶体厚度为2mm,每贴重量约为10g/贴。(4)涂布后静置3小时胶体基本固化。
6.胶体固化度及内部交联度测试:把一片成品放入80g水中。第二天观察,发现胶体充分溶胀,表面成粒状形卷曲,而不是胶体分散,这说明胶体内部已很好地交联,形成了一种体型结构。
7.真皮试验:把一贴成品贴于手臂上,8小时后粘性仍然较好,皮肤不发热,不感觉到有刺激性。
8.初粘力的测试:沿用压敏胶初粘测试方法(即30°倾斜滚球测试法)。滚球法初粘性测定工作原理为:将一钢球滚过平放在倾斜板上的胶粘带粘性面。根据规定长度的粘性面能够粘住的最大钢球尺寸,评价其初粘性大小。实施例1的初粘力为13#钢球,实施例2的初粘力为14.5#钢球。
试验揭示了增粘剂对胶体初粘性能的影响:由于聚丙烯酸(盐)等亲水性聚合物,虽对皮肤的安全性较高,且保水性优越,但是粘着力却嫌不足,若要保持一定粘着力的话,亲水性聚合物的凝聚力则降低,当从皮肤剥离膏体时,将发生膏体残留于皮肤上的问题。在亲水性基质中,通过采用交联性亲水性聚合物,或在亲水性聚合物的基质中添加多价金属盐,而产生分子间交联,企图提升基质的附着性与保型性,采用此种交联型亲水性聚合物的膏体,虽然构成膏体的粒状凝胶粒子本身便具有某程度的保型性,但是各个凝胶粒子却无流动性。因此,含有这些凝胶粒子的膏体对支撑体上的延展性较差,颇难将膏体层表面修整滑顺。且,因为各个凝胶粒子完全交联,因而膏体将缺乏附着力.但是,若为提升附着力而缓和在支撑体上延展后的交联反应的话,膏体保型性将不足,无法兼顾附着力与保型性,导致无法充分具有贴剂的功能。添加具有磺酸基的交联型高吸水性聚合物、及以分子间交联为目的的多价金属化合物的膏体。但是,当具有磺酸基的高吸水性聚合物调配量偏多的情况时,便将发生附着力不足,且膏体表面无法滑顺等问题。因此,增粘剂的添加对改变水凝胶基质胶体的初粘性和粘附性能方面有很大的帮助。
实施例7~12
所需各成分的重量见表2,单位:g
表2实施例7~12
实施例7~12的配制及试验步骤与实施例1~6基本相同,只是在第4步中不加入云南白药流浸膏,因此便于对水凝胶基质本身进行试验。其初粘性能的测试结果见表3。
表3初粘性能的测试(30度斜坡滚球法)
从表3中可知,增粘剂的添加,对改变水凝胶基质胶体的初粘性能的作用是明显的。随着增粘剂添加量的增加,其初粘力是逐步上升的,但在其含量达到5%时,胶体的初粘力的上升是较为平缓的。
另考虑到随着增粘剂添加量的增加,胶体固含量的增加,成本会相应会增加,另外,胶体的粘稠度也会相应变稠,这在生产操作上带来不便,况且,其用量的继续的增加,并不能非常明显改变胶体的初粘性能。综上所述,增粘剂的最佳添加量3~5份为宜。
本发明产品刺激性试验:
将成型的含云南白药流浸膏的水凝胶贴剂贴于50名志愿受试者手腕背部,对膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤不适症状、揭扯痛感等进行评价,结果见表4。
表4刺激性试验
结果表明:本发明产品的膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤不适症状、揭扯痛感均较好,可反复揭扯和敷贴。此试验揭示本发明产品对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性、耐汗性好,而且不容易过敏。
本发明产品离体透皮吸收对比试验:
利用离体透皮吸收模型,鉴于云南白药的保密性,我们仅针对四种挥发性药效成分(樟脑、薄荷脑、冰片、水杨酸甲酯),在相同载药量的前提下,比较云南白药橡胶膏和云南白药水凝胶贴剂的透皮效果。
动物:雄性ICR小鼠,10只。ICR小鼠:Hauschka用Swiss小鼠群以多产为目标,进行选育,以后美国癌症研究所(Institute of Cancer Researcch)分送各国饲养实验,各国称为ICR.
仪器:透皮试验扩散仪、气相色谱仪
样品剂型:
试验组A:橡胶型云南白药膏试验组B:云南白药水凝胶贴剂
樟脑0.6mg/cm2 樟脑0.6mg/cm2
薄荷脑0.3mg/cm2 薄荷脑0.3mg/cm2
冰片0.3mg/cm2 冰片0.3mg/cm2
水杨酸甲酯0.14mg/cm2 水杨酸甲酯0.14mg/cm2
试验步骤:
(1)将小鼠脱颈椎处死,被毛后,剥取完整皮肤样品,置于生理盐水中。
(2)将皮肤样品裁剪成适当尺寸,外侧贴覆试验样品,固定于透皮扩散池上(皮肤样品内侧朝向扩散液),在池内注满扩散液(30%乙醇),皮肤与扩散液之间不得有气泡。
(3)将固定好的样品的扩散池置于预先升温至37℃的透皮扩散仪水浴中,以380rpm磁力搅拌。
(4)分别于1,3,5,8小时时从取样口吸取扩散液1ml,并补充相同体积的30%乙醇溶液。
(5)取样溶液置于进样品中,用气相色谱仪进行分析。
色谱条件:
色谱柱:毛细管柱PEG-20M 载气:氮气
检测器:FID 分流比:46
进样口温度:220℃ 检测器温度:250℃
柱温:程序升温(90~170℃) 进样量:2μl
结果:
(1)针对四种挥发性成分(樟脑、薄荷脑、冰片、水杨酸甲酯),在相同载药量前提下,水凝胶的透皮效果显著优于橡胶膏,具体成分透皮速率见表5。
(2)水凝胶中四种成分透皮过程均符合Higuchi模型,Q=J·t1/2+A。
(3)分析:制剂载药量根据投料量确定,橡胶膏制剂在生产过程中需经过加热、干燥过程,可能会导致四种挥发性成分的部分损失,这可能导致橡胶膏透皮效果明显不佳的原因之一。
(4)皮下脂肪在该色谱条件下会对水杨酸甲酯的信号造成干扰,去皮肤样品时应尽量剥离除去脂肪成分,并对色谱条件进行进一步优化。
表5四种挥发性药效成分在不同基质中透皮速率对比总结
结论:云南白药水凝胶贴剂离体透皮吸收对比试验,其透皮效果明显优于橡胶膏剂。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式,本发明不限于以上实施例。可以理解,本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化,均应认为包含在本发明的保护范围之内。