CN101757078B - 一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药行业，为一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，包括防粘层、药物储存层和被衬层，所述药物储存层由药物和巴布基质组成，所述药物为1.6-3质量份的阿司匹林和2.5-4质量份的仙人掌浸膏组成的复方，所述巴布基质由3-5质量份的骨架材料、2.6-4质量份增稠剂、45-60质量份保湿剂、4-8质量份填充剂、0.4-0.6质量份pH调节剂和40-60质量份蒸馏水组成。本发明具有以下优点：首先，为腮腺炎这一难治愈疾病提供了有效治疗方法，填补了市场空白；其次本方明成本低廉，可明显减少患者医疗费用。

Description

一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种复方巴布剂及其制备方法，尤其是一种由阿司匹林和仙人掌浸膏复方制成的用于治疗腮腺炎的巴布剂及其制备方法。

背景技术：

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性传染病，通过飞沫传播，临床表现有发热，腮腺或其他的涎腺非化脓性肿大、疼痛。如治疗不及时可出现无菌性脑膜炎综合征、急性胰腺炎、睾丸炎等并发症，延长病程，增加病人的痛苦和经济负担。该病目前尚无特效疗法，一般用抗生素和磺胺类药物无效，单纯的抗病毒治疗效果不好且副作用大。偶有用干扰素治疗但效果不好且价格昂贵。

阿司匹林从发明至今已有百年的历史，它具有镇痛、消炎、解热的作用。虽然目前使用的阿司匹林口服制剂可以起到上述功效，但在治疗过程中，存在许多缺点，最常见的就是对肝脏的副作用。其中最严重的是，有70％服用过口服阿司匹林制剂的患者会出现胃出血；并且阿司匹林在新陈代谢过程中会水解为水杨酸，其半衰期只有15分钟。因此，有必要研制阿司匹林经皮给药制剂，以减少阿司匹林的副作用并避免肝脏的首过效应。并且阿司匹林是小分子药物，有一定的脂溶性和水溶性，为强效的分子型药物，非常适合被制备成经皮给药制剂。

仙人掌用来治疗治疗腮腺炎在我国民间有悠久历史且疗效确切、显著。在常规治疗基础上用仙人掌治疗腮腺炎，可提高显效率35％，且缩短疗程2-3d.

仙人掌外敷治疗小儿流行性腮腺炎，主要是通过皮肤、粘膜的吸收和渗透而发挥治疗作用，施治于局部，影响到全身。

仙人掌抗炎机制在于.首先仙人掌有抗菌作用，其提取物对黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，其中有以95％乙醇提取物的效率最高.其次，仙人掌提取液也能抑制DNA和RNA病毒的复制，并使细胞外病毒失活，可被抑制的病毒包括流感病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒和免疫缺陷病毒.此外，仙人掌还有激素样的抗炎作用.有专利记载，从仙人掌中提取芳香族胺和糖类，可用于治疗炎症、疼痛、皮肤瘙痒和局部体温过高等症，对于上述症状的动物试验和临床试验治疗都收到显著的效果。

查阅大量文献发现，现在用仙人掌治疗腮腺炎多是直接取新鲜仙人掌，去除毛刺后捣碎外敷于腮腺。该方法仙人掌容易脱落，重复敷用耽误患者时间，且仅限于有新鲜仙人掌的地方和季节使用。经考察发现市场现无任何阿司匹林和仙人掌浸膏的制成的中西药复方巴布剂。

发明内容：

本发明提供一种有阿司匹林和仙人掌浸膏制成的用于治疗腮腺炎的中西药复方巴布剂。腮腺炎复方巴布剂通过经皮吸收提高药品生物利用度，与皮肤相容性好，稳定性高且方便患者随时随地使用。同时仙人掌资源丰富且价格低廉，天然植物无毒副作用，使用安全可靠，相对于现在的抗病毒药物治疗腮腺炎明显减少患者医疗费用。

本发明的技术方案如下：

一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，包括防粘层、药物储存层和被衬层，所述药物储存层由药物和巴布基质组成，所述药物为1.6-3质量份的阿司匹林和2.5-4质量份的仙人掌浸膏组成的复方，所述巴布基质由3-5质量份的骨架材料、2.6-4质量份增稠剂、45-60质量份保湿剂、4-8质量份填充剂、0.4-0.6质量份pH调节剂和40-60质量份蒸馏水组成。

所述骨架材料由聚丙烯酸钠和卡波姆组成，骨架材料中聚丙烯酸钠3-5质量份、卡波姆3-5质量份。

所述增稠剂由1-1.6质量份聚乙二醇、0.8-1.2质量份CMC-Na和0.8-1.2质量份明胶组成。

所述保湿剂为甘油。所述填充剂为高岭土或微粉硅胶。所述pH调节剂为氢氧化钠或三乙醇胺。所述巴布基质还包括透皮促进剂，透皮促进剂是冰片、氮酮或薄荷脑；所述透皮促进剂用量不超过药物储存层质量的5％。

所述巴布基质还包括软化剂，软化剂为蓖麻油；所述软化剂用量为药物储存层质量的2％-8％。

一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂的制备方法，按照如下步骤：

(1)制备仙人掌浸膏：将仙人掌新鲜茎粉碎后自然风干或者置于烘箱中于60℃烘干12h得到仙人掌干药材，将仙人掌干药材用7-9倍质量的水浸泡2小时后再于70-80℃水煎煮2次后过滤得到提取液，将提取液减压蒸馏挥去溶剂，得仙人掌浸膏；其中第一次煎煮的时间为2.5小时，第二次煎煮的时间为1小时；

(2)制备a相溶液：将3-5质量份的骨架材料均匀分散于配方量水中，搅拌均匀至全部溶胀，再向其中加入0.4-0.6质量份pH调节剂调节pH为6.0-8.0，再加入1.6-3质量份的阿司匹林、2.5-4质量份的仙人掌浸膏和1-1.6质量份聚乙二醇，并在70℃下加热溶胀，再加人0.8-1.2质量份CMC-Na搅拌均匀；再加入0.8-1.2质量份明胶并在50℃下加热溶胀后，再加人4-8质量份填充剂搅拌均匀，得到a相溶液；

(3)制备b相溶液：将聚丙烯酸钠3-5质量份分散到45-60质量份保湿剂，搅拌均匀，得到b相溶液；

(4)制备复方巴布剂：将a相溶液加入b相溶液并在45-50℃下搅拌均匀即得巴布膏体，将巴布膏体均匀涂在无纺布上，巴布膏体厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得复方巴布剂。

阿司匹林能够迅速缓解腮腺炎的发热和疼痛症状，并且可以控制腮腺炎扩散感染。仙人掌浸膏则具有抗菌，抗炎的作用并且可以抑制腮腺炎病毒复制。将二者组成复方研制成一种新型巴布剂，施治于局部，影响到全身。可起到比应用单一成分更好的效果。

本发明复方腮腺炎巴布剂包括被衬层，药物储存层和防粘层三层。药物储存层由药物和机制组成，其中药物为由阿司匹林和仙人掌浸膏组成的复方。仙人掌浸膏为墨西哥引种米帮塔仙人掌的水提取物。仙人掌浸膏的制备方法为：取仙人掌新鲜茎(挖除刺状叶)，用粉碎机粉碎。自然风干或者置于烘箱中于60℃烘干12h.将处理后的仙人掌干药材用7-9倍质量的水浸泡2h。于70-80℃水煎煮2次各2.5h，1h.过滤得提取液。将提取液减压蒸馏挥去溶剂，得仙人掌浸膏。

巴布基质材料包括骨架材料，增稠(黏)剂，保湿剂，填充剂，pH调节剂，即可含有透皮促进剂和软化剂。骨架材料为聚丙烯酸钠、卡波姆，增稠(黏)剂为聚乙二醇、CMC-Na、明胶，保湿剂为甘油，填充剂选自高岭土、微粉硅胶，pH调节剂选自氢氧化钠，三乙醇胺。各组分的配比为：阿司匹林1.6-3质量份，仙人掌浸膏2.5-4质量份，聚丙烯酸钠3-5质量份，卡波姆3-5质量份，增稠剂中聚乙二醇1-1.6质量份，CMC-Na0.8-1.2质量份，明胶0.8-1.2质量份，甘油45-60质量份，填充剂4-8质量份，pH调节剂0.4-0.6质量份，蒸馏水40-60质量份。透皮促进剂的用量不超过药物储存层的质量10％，软化剂蓖麻油的用量不超过药物储存层质量的5％。

本发明的卡波姆可为carbopol 934p及其钠盐，carbopol 971p等；本发明的聚乙二醇可为聚乙二醇-400，聚乙二醇-600及其混合物；本发明的明胶可用适量阿拉伯胶代替。

本发明的用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其优点如下：(1)药物包容量大。本发明中药物包容量可达到25％：巴布剂的巴布基质厚度约为2至5毫米，而普通膏药的药物层仅0.1毫米左右厚度，相比增加了数十倍的巴布基质和药物层厚度，使药物容量成倍提高，加大了外用药量，加强了药物治疗效果。(2)透皮效果更强。巴布基质中含有水溶性大分子作为巴布基质助渗促进剂，并且加入小分子氮酮或者冰片等做为小分子透皮促进剂，药物透皮效果更好。实现了对皮肤层的强力渗透。(3)对皮肤无刺激作用。巴布剂巴布基质对皮肤亲和力好，并且无刺激。(4)透气性好。采用大网眼无纺布，透气性更好。(5)可反复揭贴。巴布剂成品在使用时可以反复揭帖，不会粘带体毛，是贴用舒适的外用剂型。

附图说明：

图1为本发明的阿司匹林的透皮吸收曲线图；

图2为本发明的阿司匹林体外释放和透皮吸收比较图。

具体实施方式：

下面结合附图对本发明做进一步详细描述：

实施实例1

配方及配比：

阿司匹林2g，                      仙人掌浸膏3g

聚丙烯酸钠3.5g                    卡波姆4g

聚乙二醇1.2g，CMC-Na1g，明胶1g，

甘油50质量份，                    高岭土4g

氢氧化钠0.4g                      氮酮0.5ml，

蒸馏水40ml

制备方法为：

(1)、制备(a)相溶液：称取配方量卡波姆均匀分散于一定量水中，搅拌均匀至全部溶胀，加氢氧化钠，调节pH约7.0左右；再向其中加入配方量阿司匹林和仙人掌浸膏，另取配方量聚乙二醇，在70℃下加热溶胀后，再加人配方量CMC-Na搅拌均匀；再取配方量明胶，在50℃下加热溶胀后，再加人配方量高岭土搅拌均匀。混合以上三者搅拌均匀，得(a)相溶液。

(2)、制备(b)相溶液：再称取配方量聚丙烯酸钠分散到处方量甘油中，充分溶胀，混合均匀，得(b)相溶液。

(3)、(a)相溶液加入(b)相溶液，在45-50℃下搅拌均匀即得巴布基质，再加入配方量氮酮。膏体均匀涂在无纺布上，厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得。

实施实例2

配方及配比：

阿司匹林2.5g，                    仙人掌浸膏3.5g

聚丙烯酸钠3.5g                    卡波姆4g

聚乙二醇1.2g，CMC-Na1g，明胶1g，

甘油50质量份，                    高岭土4g

氢氧化钠0.4g                      冰片1.0g，

蒸馏水40ml

制备方法为：

(1)、制备(a)相溶液：称取配方量卡波姆均匀分散于一定量水中，搅拌均匀至全部溶胀，加氢氧化钠，调节pH约7.0左右；再向其中加入配方量阿司匹林和仙人掌浸膏，另取配方量聚乙二醇，在70℃下加热溶胀后，再加人配方量CMC-Na搅拌均匀；再取配方量明胶，在50℃下加热溶胀后，再加人配方量高岭土搅拌均匀。混合以上三者搅拌均匀，得(a)相溶液。

(2)、制备(b)相溶液：再称取配方量聚丙烯酸钠分散到处方量甘油中，充分溶胀，混合均匀，得(b)相溶液。

(3)、(a)相加入(b)相，在45-50℃下搅拌均匀即得巴布基质，再加入配方量冰片。膏体均匀涂在无纺布上，厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得。

实施实例3

配方及配比：

阿司匹林3g，                           仙人掌浸膏4g

聚丙烯酸钠4.5g                         卡波姆4.5g

聚乙二醇1.0g，CMC-Na1.0g，明胶1.0g，

甘油50ml，                             高岭土5g

氢氧化钠0.6g                           薄荷脑0.5g

蓖麻油1ml                              蒸馏水55ml。

制备方法为：

(1)、制备(a)相溶液：称取配方量卡波姆均匀分散于一定量水中，搅拌均匀至全部溶胀，加氢氧化钠，调节pH约7.0左右；再向其中加入配方量阿司匹林和仙人掌浸膏，另取配方量聚乙二醇，在70℃下加热溶胀后，再加人配方量CMC-Na搅拌均匀；再取配方量明胶，在50℃下加热溶胀后，再加人配方量高岭土搅拌均匀。混合以上三者搅拌均匀，得(a)相溶液。

(2)、制备(b)相溶液：再称取配方量聚丙烯酸钠分散到处方量甘油中，充分溶胀，混合均匀，得(b)相溶液。

(3)、(a)相溶液加入(b)相溶液，在45-50℃下搅拌均匀即得巴布基质，再加入配方量薄荷脑和蓖麻油。膏体均匀涂在无纺布上，厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得。

实施实例4

配方及配比：

阿司匹林3g，                        仙人掌浸膏4g

聚丙烯酸钠4.5g                      卡波姆4.5g

聚乙二醇1.0g，CMC-Na1.0g，明胶1.0g，

甘油50ml，                          高岭土5g

三乙醇胺0.6g                        冰片0.5g

蓖麻油1ml                           蒸馏水60ml。

制备方法为：

(1)、制备(a)相溶液：称取配方量卡波姆均匀分散于一定量水中，搅拌均匀至全部溶胀，加三乙醇胺，调节pH约7.0左右；再向其中加入配方量阿司匹林和仙人掌浸膏，另取配方量聚乙二醇，在70℃下加热溶胀后，再加人配方量CMC-Na搅拌均匀；再取配方量明胶，在50℃下加热溶胀后，再加人配方量高岭土搅拌均匀。混合以上三者搅拌均匀，得(a)相溶液。

(2)、制备(b)相溶液：再称取配方量聚丙烯酸钠分散到处方量甘油中，充分溶胀，混合均匀，得(b)相溶液。

(3)、(a)相溶液加入(b)相溶液，在45-50℃下搅拌均匀即得巴布基质，再加入配方量冰片和蓖麻油。膏体均匀涂在无纺布上，厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得。

本发明对腮腺炎复方巴布剂进行了一般稳定性研究，加速试验：在完整包装下，将样品放在相对湿度75％，温度35的恒温，恒湿培养箱中，观察三个月后取出样品。测定其黏附力等物理性状指标：(随机抽取样品按中国药典2005版一部附录进行检测)。

检验项目	标准规定	检验结果
			形状	外观应为白色或微黄色，膏面应光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏失粘现象，表面应平整洁净，无漏膏现象。防粘层的长度和宽度应与被衬层一致	外观为微黄色，膏面光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏失粘现象，表面平整洁净，无漏膏现象。防粘层的长度和宽度与被衬层一致
黏附力	13#以上钢球15度角	15#以上钢球15度角
			赋性性	取供试品，置37℃，相对湿度为64％恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的夹角为60°，放置24小时，膏面应无流淌现象	取供试品，置37℃，相对湿度为64％恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的夹角为60°，放置24小时，膏面无流淌现象

腮腺炎复方巴布剂的透皮吸收试验：将年龄适宜的健康小鼠处死后，用脱毛剂将小鼠毛小心脱去，冲洗干净，剪下皮肤，小心剥离脂肪，选取完整的皮肤，用生理盐水冲洗干净，备用。

试验使用垂式Franz扩散池，接收液为PEG400-95％乙醇-水(1∶3∶6)。

试验过程：随机取6质量份样品，将腮腺炎复方巴布剂紧密贴与处理好的小鼠皮上，排净气泡，然后固定于扩散装置的扩散室和接收室之间，巴布膏的背衬层朝向扩散室，在接收室中注满接收液，排尽气泡。磁力搅拌器转速设定为400r·min-1，水浴温度32℃，扩散池容积18mL，有效扩散面积为2.834cm2。分别在0.5，1，2，4，8，14，24h取样，取样时将接收室中的液体全部倒出，同时补加同样体积的新鲜接收液；将倒出液体过微孔滤膜后，使用HPLC法测定其中阿司匹林的含量，计算透过量。以阿司匹林的累积的透过量Q对时间t作图，以6质量份样品24h平均累积透皮量Q对t进行动力学方程拟合，结果如下：拟合曲线Q＝1.2561t-0.1016(r＝0.9983，n＝6)经皮渗透速率为1.2560μg·cm^-2·h^-1.6质量份样品的阿司匹林的平均透过率为21.3％。

腮腺炎复方巴布剂的体外释放试验：试验方法与透皮试验的方法相同，只是把皮肤换成纱布。以指标成分阿司匹林的24h累积透过量Q对时间t1/2作图，结果见图1，并以6质量份样品24h平均累积释放量t1/2进行动力学方程拟合，结果如下。

拟合曲线Q＝0.029t1/2+0.0078，(r＝0.9973，n＝6)6质量份样品的阿司匹林的平均释放率为59.0％.

巴布剂的体外释放和透皮速率是巴布剂评价的重要指标，对于巴布剂来说，药物从基质中释放出来的释放量，能否满足其经皮渗透需要就显得非常重要；由图2，阿司匹林的释放和透皮曲线图中很清楚的显示出其体外释放量远远大于其透皮量，完全满足体外透皮的需要。

本产品经药效学实验，其在抗炎方面的作用如下：

取小鼠60只，随机分为三组，一组为对照组，另外两组分别用吲哚美辛和腮腺炎复方巴布剂致炎前皮肤给药，每日一次，连续三天。于最后一次给药后半小时将二甲苯涂于小鼠右耳内外两面，每鼠约0.05ml，40Min后处死动物，用直径为6mm的打孔器沿左右耳廓相同部位打孔取材称重，以两耳片的重量差异为肿胀程度指标，比较给药组和对照组之间的差异，并求出抑肿率。结果见表1

肿胀抑制率＝(对照组耳片重量差-给药组耳片重量差)/对照组耳片重量差×100％

表1腮腺炎复方巴布剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

组别	动物数	两耳片重量差	P*	抑制肿胀率(％)
					对照组	20	9.24±1.29
吲哚美辛组	20	1.83±0.34	＜0.001	80.3
					实验组	20	1.42±0.29	＜0.001	84.6

表1结果表明腮腺炎复方巴布剂具有良好的抗炎作用。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。

Claims (7)

1.一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，包括防粘层、药物储存层和被衬层，其特征在于：所述药物储存层由药物和巴布基质组成，所述药物为1.6-3质量份的阿司匹林和2.5-4质量份的仙人掌浸膏组成的复方，所述巴布基质由3-5质量份的骨架材料、2.6-4质量份增稠剂、45-60质量份保湿剂、4-8质量份填充剂、0.4-0.6质量份pH调节剂和40-60质量份蒸馏水组成；将仙人掌新鲜茎粉碎后自然风干或者置于烘箱中于60℃烘干12h得到仙人掌干药材，将仙人掌干药材用7-9倍质量的水浸泡2小时后再于70-80℃水煎煮2次后过滤得到提取液，将提取液减压蒸馏挥去溶剂，得仙人掌浸膏；其中第一次煎煮的时间为2.5小时，第二次煎煮的时间为1小时。

2.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其特征在于：所述骨架材料由聚丙烯酸钠和卡波姆组成，骨架材料中聚丙烯酸钠3-5质量份、卡波姆3-5质量份。

3.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其特征在于：所述增稠剂由1-1.6质量份聚乙二醇、0.8-1.2质量份CMC-Na和0.8-1.2质量份明胶组成。

4.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其特征在于：所述保湿剂为甘油。

5.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其特征在于：所述填充剂为高岭土或微粉硅胶。

6.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂，其特征在于：所述pH调节剂为氢氧化钠或三乙醇胺。

7.如权利要求1所述一种用于治疗腮腺炎的复方巴布剂的制备方法，其特征在于，按照如下步骤：

(1)制备仙人掌浸膏：将仙人掌新鲜茎粉碎后自然风干或者置于烘箱中于60℃烘干12h得到仙人掌干药材，将仙人掌干药材用7-9倍质量的水浸泡2小时后再于70-80℃水煎煮2次后过滤得到提取液，将提取液减压蒸馏挥去溶剂，得仙人掌浸膏；其中第一次煎煮的时间为2.5小时，第二次煎煮的时间为1小时；

(2)制备a相溶液：将3-5质量份的骨架材料均匀分散于40-60质量份蒸馏水组成中，搅拌均匀至全部溶胀，再向其中加入0.4-0.6质量份pH调节剂调节pH为6.0-8.0，再加入1.6-3质量份的阿司匹林、2.5-4质量份的仙人掌浸膏和1-1.6质量份聚乙二醇，并在70℃下加热溶胀，再加人0.8-1.2质量份CMC-Na搅拌均匀；再加入0.8-1.2质量份明胶并在50℃下加热溶胀后，再加人4-8质量份填充剂搅拌均匀，得到a相溶液；

(3)制备b相溶液：将聚丙烯酸钠3-5质量份分散到45-60质量份保湿剂，搅拌均匀，得到b相溶液；

(4)制备复方巴布剂：将a相溶液加入b相溶液并在45-50℃下搅拌均匀即得巴布膏体，将巴布膏体均匀涂在无纺布上，巴布膏体厚度0.2-0.3mm，室温放置24h然后盖上保护膜，按需切割，密封包装，即得复方巴布剂。

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