NO810738L - Blanding for utvortes paafoering paa huden. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye blandinger for utvortes påforing på huden og omfatter i det minste et bio-påvirkende middel sammen med N,N-dietyl-m-toluamid (DEET) og om onskelig en ikke-giftig utvortes bærer.

Det er funnet at sammensetningen av DEET med det bio-påvirkende middel sterkt oker tilforselen av det bio-påvirkende middel gjennom det beskyttende ytre lag av huden og inn i de underliggende vev eller inn i den generelle sirkulasjon.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "bio-påvirkende middel" til en hvilken som helst kjemisk substans eller blanding derav som fordelaktig påvirker mammalkroppen. Typisk kan det bio-påvirkende middel heri være et

"dermalt effektivt dermatologisk middel" eller et "systemisk effektivt terapeutisk middel". Betegnelsen "dermalt effektivt dermatologisk middel" som anvendt heri refererer til de kjemiske substanser som når de påfores mammalhuden utover en fordelaktig utvortes virkning, som kan være av en kosmetisk natur (f.eks. ved å beskytte huden mot ytre faktorer eller ved å forbedre utseendet) eller av en terapeutisk natur (f.eks. ved å svekke intensiteten av en hudsykdom). Betegnelsen "systemisk effektivt terapeutisk middel" som anvendt heri refererer til de kjemiske substanser som når de tilfores på forskjellige måter som f.eks. ved intravenos infusjon, intramuskulær injeksjon, oralt, rektalt eller bukalt, går inn i den generelle sirkulasjon og utover en terapeutisk virkning. Uttrykkene "dermalt effektivt dermatologisk middel" og "systemisk effektivt terapeutisk middel" behover ikke å utelukke hverandre idet et antall bio-påvirkende midler både er effektive dermalt og systemisk.

N,N-dietyl-m-toluamid (DEET) er en velkjent kjemisk forbindelse som lenge har vært anvendt som et insekt-middel. Forskjellige synteser for fremstillingen av denne forbindelse er vel kjent, se The Merk Index, side 3125, 9. utgave (1976) og de henvisninger som er angitt deri. Se også US patentskrifter nr. 2.932.665 og 4.064.268. Videre er DEET i seg selv også foreslått for behandling av seborrheisk dermatitis og beslektede tilstander (US patentskrift nr. 3.452.139).

Huden av mennesker og varm-blodige dyr utgjor en utmerket barriere for gjennomtrengning av eksogene kjemiske substanser. Det ytre lag av epidermisk, nemlig stratum corneum, frembyr maksimal motstand overfor penetrering, mens de underliggende lag er forholdsvis permeable. For god behandling av dermale tilstander er det viktig at det aktive middel gjennomtrenger stratum corneum hvor det holdes tilbake. Fra dette reservoar i det ytre lag frigis det bio-påvirkende middel sakte og gjennomtrenger de underliggende områder hvor det utover sin terapeutiske eller kosmetiske virkning. Når dermatologiske midler som f.eks. solbeskyttende midler, som beskytter de underliggende vev fra eksterne faktorer (ultrafiolette stråler) anvendes er maksimal retensjon

i stratum corneum av vesentlig betydning. På den annen side kan også den relative permeabilitet av lagene i epidermisk under stratum corneum tillate avgang til den systemiske sirkulasjon slik at det er nodvendig at et terapeutisk middel gjennomtrenger stratum corneum for å kunne tilveiebringe systemisk terapi fra den trans dermale vei.

Det er vel kjent at påforing av forskjellige terapeutiske og kosmetiske midler på huden er nyttig for behandling av et antall dermale tilstander, f.eks. hydrocortison for priritus og erythema ved utvortes dermatitis, erythromycin eller tetracykliner for acne, 5-jod-2<1->deoksyuridin for herpes simplex, 5-fluorouracil for psoriasis og hudkreft, hydrokinon for å gjor huden lysere og p-aminobenzosyre for blokkering av de skadelige stråler fra solen.

Det er også vel kjent at et antall av terapeutisk aktive midler, som |3-blokker er e, antihypertensiva, anti-arrhytmika, antianginale midler, vasodilatorer, antiemetika, antibakterielle midler, antifungale midler, corticosteroider, progestiner, ostrogener, androgener og antiinflammatoriske midler, når de tilfores varmblodige dyr ved et antall forskjellige veier som f.eks. ved intravenos infusjon, intramuskulær injeksjon, orale, rektale eller bukale ruter, går inn i den generelle sirkulasjon og frembringer den passende systemiske terapeutiske virkning. Det er også kjent at de nevnte tilforselsmetoder har visse ulemper, f.eks. er intravenos, og intramuskulær tilforsel ikke bare smertefull for pasienten, men må også gjennomfores ved hjelp av ovet personell. Bukal og rektal tilforsel frembringer ofte ubehag og likes ikke av pasienten. Oral tilforsel, selv om denne vanligvis er akseptabel for pasienten, avgir ofte ikke hoveddelen av det terapeutiske middel til den systemiske sirkulasjon. Denne nedsatte medisinavgivelse antas vanligvis å skyldes dårlig absorbsjon fra gastrointensinalkanalen og/eller nedbrytning av midlet ved det sure miljo i maven, av enzymene i gastrointestinal-kanalen og omgivende vev eller ved de hurtige stoff-skiftende enzymer i leveren hvorigjennom medisinen må passere for den går ut i den systemtiske sirkulasjon. F.eks. vil medisiner som antibakterielle midler, narkotiske analgetika, (3-blokkerere og andre kreve forholdsvis hoye doser når de tilfores oralt på grunn av den opptredende store levermetabolismé. Effektiv avgivelse av disse medisiner gjennom huden ville kreve mye mindre doser på grunn av at den såkalte "forste-passerings" metabolisme ville bli unngått.

Ved erkjennelse av det faktum at det ytreUag av huden, epidermisk, beskytter arealet under huden mot gjennomtrengning av fremmede kjemikalier, har mange fagfolk anvendt forskjellige forbedrende midler, f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, metyldecylsulfoksyd

(US patentskrift nr. 3.52 7.864) og dimetylacetamid (US patentskrift nr. 3.472.931) for å avhjelpe de ovennevnte problemer og avgi utvortes aktive midler mer effektivt gjennom huden, såvel som å oke absorbsjonen av systemisk aktive terapeutiske midler gjennom huden og inn i den generelle sirkulasjon. Dimetylsulfoksyd, som er overlegent i forhold til både dimetylforrnamid og dimetylacetamid, er blitt vist å oke absorbsjonen gjennom huden av hydrocortison og testosteron (Robert J. Feldmann og Howard I. Mainbach, Proceedings og the Joint Conference on Cosmetic Science (1968), sidene 189-203). Tilsetning av dimetylsulfoksyd til blandinger av teraputisk aktive midler forbedrer således gjennomtrengningen av de nevnte midler gjennom huden og inn i den generelle sirkulasjon, slik at derved det meste av de ovennevnte problemer som man stoter på med andre tilførselsveier, avhjelpes. Uheldigvis er bruken av dimetylsulfoksyd ikke uten problemer, for i tillegg til å bevirke dårlig smak og kroppslukt bevirker det brenning og erythem på huden, aktiverer latente virus-infeksjoner i cellene, reduserer reluktiviteten av linsecortex og frembringer teratogenisitet og vevs-necrose og dyr, se Martindale, The Extra Pharmacopoeia, sidene 1461-1463, 27. utgave (1977) og de henvisninger som er angitt deri.</>

Det eksisterer således et klart og aktuelt behov for et nytt middel for å forbedre aksepsjonen gjennom huden av bio-påvirkende midler som er uten de ulemper og mangler som hittil harkarakterisertde tidligere kjente gjennomtrengningsokende midler.

Det er folgelig et hovedformål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt middel for å forbedre hudgjennomtrengningen av bio-påvirkende midler og mer spesielt er det et hovedformål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt middel som vil forbedre den dermale absorbsjon av dermatologiske

(dvs. terapeutiske eller kosmetiske) midler og som viå forbedre avgivelsen gjennom huden og inn i den generelle sirkulasjon av systemisk aktive terapeutiske midler.

Et annet formål for oppfinnelsen er å tilveiebringe et slikt forbedrende middel som er uten giftige bivirkninger.

Et ytterligere formål for oppfinnelsen er å tilveiebringe nye blandinger som utnytter det nevnte nye gjennomtrengningsforbedrende middel for utvortes påforing og nye metoder for å forbedre hudgjennomtrengningen av bio-påvirkende kjemikalier under anvendelse av det nevnte gjennomtrengningsforbedrende middel.

Oppfinnelsen tilveiebringer således nye blandinger for utvortes påforing omfattende i det minste et bio-påvirkende middel og et N,N-dietyl-m-toluamid (DEET) og eventuelt en ikke-giftig utvortes bærer. Det bio-påvirkende middel er tilstede i en biologisk effektiv mengde, dvs. i en mengde tilstrekkelig til å frembringe den onskede biologiske virkning. Når således det bio-påvirkende middel er et dermatologisk middel anvendes det i en dermalt effektiv mengde, dvs. i en mengde tilstrekkelig til å frembringe den onskede dermale virkning (som kan være av kosmetisk eller terapeutisk art). På den annen side, når det bio-påvirkende middel er et systemisk aktivt terapeutisk middel og innforingen av midlet i den generelle sirkulasjon onskes, anvendes midlet i en systemisk effektiv mengde, dvs. i en mengde tilstrekkelig til å frembringe den onskede systemiske reaksjon. DEET anvendes i de aktuelle blandinger i en mengde tilstrekkelig til å oke hudgjennomtrengningen av det biopåvirkende middel.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således blandinger og fremgangsmåter for overraskende og sterk okning av gjennomtrengningshastigheten gjennom skinnet for forskjellige bio-påvirkende midler. Mengden av dermatologiske midler som absorberes inn i de underliggende vev av huden og mengden av systemisk effektive terapeutiske midler absorbert inn i den generelle sirkulasjon kan dramatisk okes ved å anvende den foreliggende oppfinnelse.

Mange substanser gir gunstige virkninger når de påfores utvendig på huden, for å behandle overflate- eller underoverflate-sykdommer eller for å tilveiebringe hudbetingelser som beskytter huden mot utvendige faktor.er. Slike dermatologi ske midler, som kan gjores mer nyttige ved å oke deres gjennomtrengning gjennom det beskyttende lag av huden i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er eksemplifisert ved, men ikke begrenset til folgende klasser av substanser: (a) Antimikrobielle substanser, som antibakterielle, antifungale, antiacne og antivirale midler, disse substanser, som er blitt vist å ha okt percutan absorbsjon når de anvendes i samsvar med oppfinnelsen, illustreres av lincomycin, clindamycin, tetracyklin, oksytetracyklin, klortetracyklin og andre antibiotika av tetracyklintypen, videre erythromycin, 2-tiopyridin-N-oksyd, halogenforbindelser, spesielt jod- og jod-forbindelser som jod-PVP-kompieks og dijodhydroksykvin, penicilliner som penicillin G og penicillin V, cefalo-sporiner, dvs. hvilke som helst av de mange nye former av disse |3-laktam-antibiotika som cefaleksin, hvilke som helst av sulfonamidklassen av antibakterielle midler, heksaklorofen, klorheksidin, kloraminforbindelser, benzoylperoksyd, streptomycin eller andre medlemmer av klassen av aminoglykosid-antibiotika, nitrofurantoin, nystatin, amfotericin B, 5-jod-2-deoksyduridin, griseofulvin, tiabenzadol, og gramicidin. Når innholdet av antimikrobielle midler i huden okes sterkt har verten en forbedret mulighet til å bekjempe dermale infeksjoner som f.eks. betennelser, infiserte sår eller kutt, acne, herpes sores og ringorm. Eksperimentelle data har vist at DEET-sammensetninger med disse midler oker

avgivelsen av midlene inn i huden.

(b) Antimetabolitter, f.eks. 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, mycofenolsyre, metoteksat o.l., som har anvendelse ved behandling av hudkreft og soreasis.

Disse midler har vist okt dermal gjennomtrengning og okt effektivitet ved sammensetningen med DEET. (c) Anticholinergiske midler, som er effektive for inhibering av axillaer svetting og for kontroll av varme-fornemmelser. Antiperspirantaktiviteten av midler som metaj-ropin-nitrat, propanthelin-bromid, scopolamin, methscopolamin-bromid og den nye klasse av myke antiperspiranter, kvaternære acyloksydmetyl-ammoniumsalter beskrevet f.eks. av Bodor et al, J. Med. Chem.

23, 474 (1980) og også i UK patentskrift nr. 2.010.270, publisert 2 7. juni 1979 forbedret sterkt ved sammensetning med DEET.

(d) Steroidale antiinflammatoriske midler, som hydrocortison, hydrocortison 17-valerat, hydrocortison 17-butyrat, hydrocortison 21-acetat, [3-metason-valerat, triamcinolon-acetonid, fluocinonid, desonid, fluocinolon-acetonid, deksametason, deksametason 21-fosfat/prednisolon, prednisolon 21-fosfat, og haloprednon, såvel som ikke-steroidale antiinflammatoriske midler som indometacin, naproxen, fenoprofen, ibuprofen, alkolfenac, fenylbutazon, sulindac, desoksysulindac, diflunisal, aspirin og mefenaminsyre. Disse midler er effektive for behandling av inflammatoriske forstyrrelser i huden og de underliggende vev og hastigheten og graden for deres gjennomtrengning forbedres sterkt ved sammensetningen med DEET. Ytterligere eksempler på steroidal antiinflammatoriske midler for bruk i blandinger av angjeldende type inkluderer cortison^acetat, hydrocortison-cyklopentyl-propionat, cortodokson, flucetonid, fludrocortison-acetat, flurandrenolon-acetonid, medroson, amcinafal, amcinafid, |3-metason, |3-metason-benzoat, klorprednison-

acetat, f cihocortolon-acetat, descinolon-acetonid, desoksymetason, diklorison-acetat, diflurprednat, flukloronid, flumetason, flumetason-pivalat, flinisolid-acetat, fluocortolon, fluometolon, fluperolon-acetat, fluprednisolon, fluprednisolon-valerat, meprednison, metyl-prednisolon, parametason-acetat, prednisolamat, prednison, prednival, triamcinolon, triamcinolon-heksa-eetonid, cortivazol, formocortal og nivazol. Ytterligere ikke-steroidale antiinflammatoriske midler som kan anvendes i kombinasjon med DEET inkluderer salicylamid, salicylsyre, flufenisal, salsalat, trietanolamin-salicylat, aminopyrin, antipyrin, oksyfenbutazon, apazon, cintazone, flufenaminsyre, clonixeril, clonixin, meclofenaminsyre, flunixin, colchicin, demecolcin, allopurinol, oksypurinol, benzydamin-hydroklorid, dimefadan, imdoxol, intrazol, mimban-hydroklorid, paranylen-hydr oklor id, tetrydamin, benzindopyrinThydroklorid, fluprofen, ibufenac, ketoprofen, naproxol, fenbufen, cinchofen, diflumidon-natrium, fenamol, flutiazih, metazamid, letimid-hydroklorid, nexeridin-hydroklorid, oktazamid, molinazol, neocinchofen, nimazol, proxazol-citrat, tesicam, tésimid, tolmetin, tramådol og triflumidat. (e) Lokalbedovelsesmidler som f.eks. benzocain, procain, propoksycain, dibucain og lidocain. Disse midler absorberes dårlig gjennom huden, men viser ved kombinasjon med DEET forbedrete anestetiske egenskaper. (f) Solbeskyttelsesmidler som f.eks. p-aminobenzo-syre, p-dimetylaminobenzosyre og deres alkyl-estere. Disse forbindelser tilbakeholdes dårlig i huden, men ved kombinasjon med DEET penetrerer de stratum corneum og holdes bedre tilbake. (g) Seksuålhormoner, dvs. ostrogenene, androgenene og progestinene, spesielt de naturlige seksuålhormoner ostradiol, testosteron og progesteron, som er nyttige for en rekke kosmetiske forhold som stilulering av hode- hårveksten og anvendelse i skjønnhetsmidler. DEET tilsatt til disse preparater forbedrer gjennomtrengningen av hormonene og oker ders tilbakeholdelse. (h) Antihistaminer som f.eks. cyproheptadin-hydroklorid (Periactin). Også disse kan fordelaktig kombineres med DEET. (i) Forskjellige dermatologiske midler, f.eks. hud-lysgjorende midler som hydroquinon, keratolytiske midler og midler for behandling avpsoreasis, dermatitis, pruritus og erythema, og mykgjorende midler.

En lang rekke terapeutiske midler gir fordelaktige virkninger når de absorberes i den systemiske sirkulasjon. Sammensetningen av slike systemisk effektive terapeutiske midler i kombinasjon med DEET forbedrer i sterk grad gjennomtrengningshastigheten gjennom huden og den mengde som absorberes i den systemiske sirkulasjon og gjor det således mulig å oppnå en systemisk virkning ved utvortes påforing av preparatet. Der er en vesentlig fordel ved den utvortes avgivelse av systemisk effektive terapeutiske midler i tilfeller hvor substansene ikke absorberes godt oralt, £embringer gastriske problemer, eller endog hvis de absorberes godt, metaboleres for hurtig i leveren umiddelbart etter absorbsjon (den såkalte "forste passering" virkning). I slike tilfeller kan man ved å anvende utvortes påforing utlose en systemisk reaksjon ved en lavere dosering enn den som kreves oralt. Samtidig vil man ved utvortes påforing unngå de ulemper som folger med den intravenose tilforselsmåte, som ellers ville være nodvendig for å oppnå effektive blodnivåer ved rimelige doseringsmengder. Slike systemisk effektive terapeutiske midler, som kan kombineres med DEET, er eksemplifisert, men ikke begrenset til fblgende klasser av substanser: (a) (3-blokkerende substanser som propranolol, bupranolol, metoprolol, nadolol, satalol, alprenolol, okspronolol, carteolol, labetabl, atenolol, pindolol, timolol og timolol-maleat. På grunn av at disse anti-arrhytmiske midler utsettes for sterk lever-metabolisme, kreves forhoyede orale doser for klinisk virkning og sammensetninger av DEET med disse midler er således spesielt fordelaktig. (b) Antimikrobielle substanser som f.eks. antibakterielle, antifungale og antivirale midler. Disse substanser som er vist å ha okt percutan absorbsjon når de anvendes i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er eksemplifisert ved lincomycin, clindamycin, tetracyklin, oksytetracyklin, klortetracyklin og andre tetracyklin-typer antibiotika, erythromycin, 2-tiopyridin-N-oksyd, halogenforbindelser, spesielt jod og jod-forbindelser, penicilliner som f.eks. penicillin G og penicillin V, cefalospormner, dvs. hvilke som helst av de mange nye former av disse |3-laktamantibiotika som f.eks. cefaleksin og cefoksytin, hvilke som helst av sulfonamidklassen av antibakterielle midler, streptomycin eller hvilke som helst andre medlemmer av klassen av aminoglycid-antibiotika, nitrofurantoin, nystatin, amfotericin B, 5-jod-2-deoksyuridin, N-formimidoyl-tienamycin-monohydrat, l-etyl-6-f.luor-l, 4-dihydro-4-okso-7- (1-piperazinyl )-3-kinolin-karboksylsyre, fosfonomycin, novabiocin, cykloserin, cefamocyner, spesielt cefamycin C og griseofulvin. Eksperimentelle data viser at DEET-preparater av disse midler forbedrer deres avgivelse gjennom huden. (c) Steroidale aniinflammatoriske midler, dvs. corticosteroider, som hydrocortison, hydrocortison 17-valerat,hydrocortison 17-butyrat, hydrocortison 21-acetat, p-metason-valerat, triamcinolon-acetonid, fluocinonid, desonid, fluocinolonacetonid, deksametason, deksametason-21-f.fosfat, prednisolon, prednisolon 21-fosfat, haloprednon, cortison-acetat, hydrocortison-cyklopentyl-propionat, cortodokson, flucetonid, fludrocortison-acetat, flurandrenolon-acetonid, medryson, amcinafal, amcinafid, (3-metason, |3-metason-benzoat, kloroprednison-acetat, klocortolon-acetat, descinolon-acetonid, desoksymetason, diklorison-acetat, difluprednat, flucloronid, flumetason, flumetason-pivalat, flunisolid-acetat, fluocortolon, fluorometolon, fluperolon-acetat, fluprednisolon, fluprednisolon-valerat, meprednison, metyl-prednisolon, parame.tason-acetat, prednisolamat, prednison, prednival, triamcinolon, triamcinolon-heksacetonid, cortivazol, formocortal og nivazol. Disse forbindelser som kan være av stor systemisk verdi ved betennelser, absorberes bedre gjennom "huden ved kombinasjon med DEET. (d) Ikke-steroidale antiinflammatoriske midler, som indometacin, naproxen, fenoprofen, ibuprofen, alcolfenac, fenylbutazon, mefenaminsyre, sulindac, desoksysulindac, diflunisal, aspirin, salicylamid, salicylsyre, flufenical, salsalat, trietanolamin-salicylat, aminopyrin,

antipyrin, oksyfenbutazon, apazon, cintazon, flufenaminsyre, clonixeril, clonixin, meclofenaminsyre, flunixin, colchicin, demecolcin, allopurinol, oksypurinol, benzydamin-hydroklorid, dimefadan, indolxol, intrazol, mimbane-hydroklorid, paranylen-hydroklorid, tetrydamin, benzindopyrin-hydroklorid, fluprofen, ibufenac, ketoprofen, naproxol, fenbufen, cinchofen, diflumidon-natrium, fenamol, flutiazin, .metazamid, letimid-hydroklorid, nexeridin-hydroklorid, oktazamid, molinazol-neocinchofen, nimazol, proxazol-citrat, tesicam, tesimid, tolmetin, tramadol og triflumidat. Disse forbindelser er effektive for behandling av inflammatoriske forstyrrelser i huden og underliggende vev. Hastigheten og graden av gjennomtrengningen av disse midler okes terkt ved kombinasjon med DEET.

(e) Antihypertensiva, som clonidin og a-metyldopa,

og antiangina og vasodilator-midler som nitroglyserol, erythritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat, mannitol-heksanitrat, pentaerychrityl-tetranitrat, papaverin og dipyridamol. Disse midler viser forbedret absorbsjon

corticale steroider. Når et kommersielt preparat av hydrocortison 17-butyrat ble sammenlignet med et DEET-preparat viser det sistnevnte sammenlignbar lysning ved 1/10 av dosen av det kommersielle preparat.

Hud-gjennomtrengning ble bestemt under anvendelse av en in vitro diffusjonscelle-metode. Diffusjonscellene ble anskaffet fra Kercso Engineering Consultants, 3248 Kipling Street, Palo Alto, California 94306. Pfleksi-glass-diffusjonscellene besto av et nedre kammer med en sidearm for å tillate provetagning av receptorfasen og et lokk av teflon. En teflonbelagt rorepinne ga effektiv roring. Den hårlose mus (Jackson Labs) ble drept under anvendelse av servical-dislokalisering og hele dorsal-huden ble fjernet. Huden ble forsiktig strukket over den nedre åpning av teflonlokket og festet ved hjelp av en neopren-gummipakning. Lokket ble så anbragt fast på det nedre kammer og festet med tre skruer. Åpningen i lokket som var tilbake frila et område på

8,0 cm 2 (3,2 cm i diameter) på epidermis-siden hvorigjennom gjennomtrengningen ble målt. Reseptorfluidet var 45 ml

buffer bestående av 1,5/10<_1>M NaCl, 5,0xl0~<4>M NaH-PO.,

-4 <s 4 2,0x10 M Na2HP04 og 200 ppm gentamycinsulfat innstilt til pH 7,2 med natriumhydroksyd eller saltsyre. Luft-bobler ble forsiktig fjernet fra dermaloverflaten av huden ved tipping av cellen. I de fleste tilfeller ble 100 mg preparat, opplosning eller suspensjon inneholdende den aktive substans som skulle testes påfort jevnt over musehuden. Cellen ble anbragt i et termostatstyrt kammer holdt ved 32 - 1°C og beholderen orarort ved hjelp av et magnetisk roreverk med 2,5 Hz. Etter 24 timer ble en prove av reseptorfluidet trukket ut ved hjelp av en pipette gjennom sidearmen og tomt ut i et testror, lukket og dypfryst. Konsentrasjonen av tilfort substans i hver diffusjonscelleprbve ble målt under anvendelse av hoytrykks-væskekromatografering (HPLC). Resultatene gjengitt for hvert forsok er gjennomsnittsverdiene fra tre lignende diffusjonsceller. Kromatografering ble gjennomført på en kromatograf med hoy kapasitet under

gjennom huden ved sammensetning med DEET.

(f) Seksuålhormoner, dvs. ostrogenene, androgenene og progestinene, spesielt de naturlige seksuålhormoner ostradiol, testoteron og progesteron. Disse midler viser dårlig biotilgjengelighet ved oral tilforsel, men absorberes godt gjennom huden ved kombinasjonen med

DEET.

(g) Muskelrelakserende midler som f.eks. cyklobenza-prin-hydroklorid og diazepam. Disse kan fordelaktig sammensettes i kombinasjon med DEET.

(h) Antiastma-preparater, som f.eks. kromoglycinsyre

og forlopere derav, beskrevet f.eks. i International Journal of Pharmaceutics 7, 63-75 (1980)). På grunn av

sin korte halveringstid er kromoglycinsyre en spesielt onskelig kandidat for kombinasjon med DEET i henhold til den foreliggende oppfinnelse. (i) Antiemetika, f.eks. pipamazin, klorpromazin og dimenhydrinat. Disse kan også kombineres med DEET i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.

Effektiviteten av DEET som et gjennomtrengningsforbedrende middel illustreres ved sammenligning av preparater av et antall av representative bio-påvirkende midler med DEET

i forhold til kommersielle blandinger av disse midler eller preparater av disse midler med vanlige tilsetnings-midler. Den foretatte sammenligning besto generelt av å måle den relative gjennomtrengning gjennom hårlos musehud av de forskjellige preparater. I hvert tilfelle var avgivelsen iakttatt med DEET-preparatene overlegen. I tillegg ble effektiviteten av et DEET-preparat av en representative systemisk aktiv substans demonstrert in vivo under anvendelse av beagle-hunder. Videre ble den dermale effektivitet av DEET-preparater av dermatologi ske midler påvist in vivo ved å studere vaso konstriksjonen og lysningen av huden indusert ved hjelp

anvendelse av forsøksbetingelser spesifikke for måling av målforbindelser i hvert eksempel. Betingelsene er beskrevet i hvert eksempel.

I tillegg til diffusjonscelleteknikken for å måle percutan absorbsjon ble også hydrocortison 17-butyrat testet på mennesker. Testsammensetningene ble påfort på testarealet ( 2 cm x 2 cm) på den nedre rygg av sunne mannlige og kvinnelige frivillige personer. Hver blanding ble påfort på fire eller flere testarealer pr. individ og resultatene utregnet i gjennomsnitt. Alle testarealer ble eksponert for luften (ikke okkludert) i 3,5 timer etter påforing og eventuell tilbakeværende sammensetning ble da gnidd av med etanol. Lysning ble bestemt 5, 6, 7 og 8 timer etter påforing. Lysningen i hvert testareal ble visuelt bedomt ved en skala på

0 til 4 hvor 0 = ingen lysning, 1 = knapt synlig lysning, 4 = maksimal lysning. Individuelle verdier for hvert preparat ble gjennomsnitt (N = 8-10) og denne verdi gir basis for forskjellige sammenligninger. 1 de etterfølgende eksempler er prosentandeler på basis av vekt med mindre annet er spesielt angitt.

EKSEMPEL I

Den ovenfor beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av en 1% hydrocortisonopplosning i DEET med et kommersielt produkt ("Hytone" krem inneholdende 1% hydrocortison). DEET-opplosningen ble fremstilt ved å opplose 30 mg hydrocortison i 2,97 g DEET. En 100 mg prove av oppløsningen eller en 100 mg prove av "Hytone" krem ble påfort musehuden i diffusjonscelleforsoket. Reservoarprover ble bedomt for hydrocortison ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "uBondapack C18" kolonne ved deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 35 volum% acetonitri1/65 volum% vann.

EKSEMPEL II

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av hydrocortison 21-acetat fra en opplosning i DEET og et kommersielt produkt ("Carmol" 2% hydrocortison-acetat-krem). DEET-opplosningen ble fremstilt ved opplosning av 30 mg hydrocortison 21-acetat i 2,97 g DEET. En 100 mg prove av denne opplosning eller en 100 mg prove av "Carmol" krem ble påfort musehuden i diffusjonscelleforsoket. Prover av reservoarfluidet ble bestemt med hensyn på hydrocortison 21-acetat ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "RP-8" kolonne med deteksjon ved 2 54 nm. Den mobile fase var 20 volum% acetonitril og

20 volum% tetrahydrofuran med 60 volum% vann.

EKSEMPEL III

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av hydrocortison 17-butyrat fra en opplosning i DEET av et kommersielt produkt ("Locoid" krem med 0,1% hydrocortison 17-butyrat). Den nevnte 0,1% opplosning av hydrocortison 17-butyrat ble fremstilt ved å opplose 30 mg hydrocortison 17-butyrat 3 g DEET. En 100 mg prove av denne opplosning eller en 100 mg prove av "Locoid" krem ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn til hydrocortison 17-butyrat ved å anvende HPLC under anvendelse av en "RP-8" kolonne med deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 40 volum% tetrahydrofuran/ 60 volum% vann.

EKSEMPEL IV

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av hydrocortison 17-valerat fra en opplosning i DEET med et kommersielt produkt ("Westcort" krem, 0,2% hydrocortison 17-valerat). En 0,2% opplosning av hydrocortison 17-valerat ble fremstilt ved å opplose 60 mg av steroidet i 3 g DEET. En 100 mg prove av denne

opplosning eller en 100 mg prove av 'Westcort" krem ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble domt med

hensyn til hydrocortison 17-valeratinnhold ved hjelp av HPLC ved anvendelse av en "RP-8" kolonne med deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 30 volum% acetonitril/ 20 volum% tetrahydrofuran/50 volum% vann.

EKSEMPEL V

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av en opplosning av erythromycin i DEET med en suspensjon i petrolatum. En 1% opplosning av erythromycinbase ble fremstilt ved opplosning av 30 mg erythromycinbase i 2,97 g DEET. 1% suspensjon i petrolatum ble fremstilt ved å blande 30 mg erythromycinbase med smeltet petrolatum til avkjoling. En 100 mg prove av oppløsningen eller av suspensjonen ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn til erythromycin-innhold med anvendelse av HPLC under anvendelse av en "juBondapack C18" kolonne med deteksjon ved 215nm. Den mobile fase var 2 mM NH4<H>2<P0>4i 30 volum% acetonitril/ 70 volum% vann.

EKSEMPEL VI

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av tetracyklin fra en suspensjon i DEET med et kommersielt produkt ("Topicyklin" opplosning). "Topicyklin" (2,2 mg av tetracyklinhydroklorid pr. ml som aktiv bestanddel) ble fremstilt som beskrevet på bruksanvisningen i pakningen. En suspensjon inneholdende den samme 2,2 mg mengde av tetracyklin-hydroklorid pr. ml ble fremstilt i DEET under anvendelse av den samme blanding av faste bestanddeler (tetracyklinhydroklorid, 4-epitetracyklinhydroklorid og natriumbisulfitt) som i "Topicyklin". Prover på 100 mg ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble undersokt med hensyn på tetracyklin ved hjelp av HPLC

ved deteksjon ved 2 54 nm. Den mobile fase var ImM Na2EDTA og 2mM H^PC^i 28 volum% acetonitril/72 volum% vann.

EKSEMPEL VII

Diffusjonscellemetoden som tidligere beskrevet ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av benzokain fra en opplosning i DEET med et kommersielt produkt ("Solarcaine" krem - 1% benzokain). En opplosning av benzokain ble fremstilt ved å opplose 30 mg benzokain i 2,97 g DEET. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av kremen ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på benzokain ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "RP-8" kolonne med deteksjon ved 2 54 nm. Den mobile fase var 15% acetonitri1/20% tetrahydrofuran/65% vann (volum%).

EKSEMPEL VIII

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av dibukain fra en opplosning i DEET med et kommersielt produkt ("Nupercainal" krem, 0,5% dibukain). En opplosning av dibukain ble fremstilt ved opplosning av 15 mg dibukain i 2,98 g DEET. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av kremen ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på dibukain ved hjelp av HPLC under anvendelse av en

•jaBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 254 nm. Den

mobite fase var 2 mM NH4H2P04i 40 volum% acetonitril/ 60 volum% vann.

EKSEMPEL IX

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av indometacin i en DEET opplosning med en suspensjon i petrolatum. En 1% opplosning av indometacin ble fremstilt ved å opplose 30 mg indometacin i 2,97 g DEET. En 1% suspensjon ble fremstilt ved å blande 30 mg indometacin med 2,97 g smeltet petrolatum til avkjoling. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av suspensjonen ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på indometacin ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "pBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 2 54 nm. Den mobile fase var 2 mM NH4H2P04i 40 volum% acetonitril/60 volum% vann.

EKSEMPEL X

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av ibuprofen fra en opplosning i DEET med en suspensjon i petrolatum. En 1% opplosning av ibuprofen ble fremstilt ved opplosning av 30 mg ibuprofen i 2,97 g DEET. En 1% suspensjon av ibuprofen ble fremstilt ved å blande 30 mg ibuprofen med 2,97 g smeltet petrolatum til avkjoling. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på ibuprofen ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "uBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 205 nm. Den mobile fase var 2 mM NH4H2P04i 35 volum% acetonitril/65 volum% vann.

EKSEMPEL XI

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å måle den dermale diffusjon av kvarternære ammoniumsalter nyttige som antiperspiranter. Opplosninger av d,1-a-cyklopentylfenylacetoksymetyl-1-metylpyrrolidinium-klorid opplost i etanol eller 10% DEET i etanol (0,03M, 250 u L) ble påfort epidermal-overflaten (8,04 cm 2) av hårlose albino-museskinn i en diffusjonscelle. Prover av reseptorfluidet (isotonisk 6,7 x 10~<3>M natriumfosfat pH 6,0, 32°C) ble fjernet med bestemte tidsintervall og konsentrasjonen av det kvaternære salt ble bestemt ved "hjelp av HPLC-analyse under anvendelse av en kolonne "Partisil SCX" eluert

_2

med 4 x 10 M kaliumfosfatbuffer pH 3,5 i 60 volum% metanol/40 volum% vann. Toppene ble bestemt ved 254 nm.

EKSEMPEL XII

En 1% opplosning av hydrocortison 17-butyrat ble fremstilt i en 1:1 blanding av isopropyl-myristat og DEET (30 mg hydrocortison 17-butyrat i 2,97 g isopropyl-myristat/DEET blanding). For lysningstesten ble 1 ul av den ovennevnte opplosning og 50 pl av "Locoid" krem påfort huden. Resultatene er vist i tabell XII.

En lignende lysningsreaksjon ble oppnådd med DEET/IPM ved en 1/5 av den påforte dose som indikerte en fem ganger bedre avgivelse av hydrocortison 17-butyrat i DEET/IPM i forhold til "Locoid" krem.

EKSEMPEL XIII

Underarm-antiperspirasjonseffektiviteten av d,l-a-cyklopentylacetoksymetyl-l-metylpyrrolidinium-dodecyl-sulfat ble målt i etanol og DEET. Det kvaternære salt (17 mg) i etanol eller DEET ble påfort den hoyre armhule av sunne kvinnelige personer og fikk torke. % inhibering av perspirasjonen ble bestemt 5 timer etter tre daglige påfbringer. De to personer ble utsatt for varme-påkjenning (40°C) og deres perspirasjonsavgivelse sammenlignet med perspirasjonen av den venstre kontroll-armhule.

EKSEMPEL XIV

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonsmetode ble anvendt for å bestemme den dermale gjennomtrengning av bupranolol i DEET sammenlignet med andre vanlig anvendte gjennomtrengnings-forbedrende substanser. I "hvert tilfelle ble losningsmidlet mettet med overskudd av substans ved 2 5°C og 100 ul av suspensjonen ble påfort epidermalsiden av musehuden. Reservoarprover ble bedomt med hensyn på bupranolol ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "uBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 205 nm. Den mobile fase var 60 volum% acetonitril/40 volum% vann, 2 mM i NH^^PC^.

EKSEMPEL XV

For å teste in vivo virkning av bupranololgjennomtrengning ble 200 mg bupranolol suspendert i 1 ml DEET og suspensjonen ble absorbert på en 6 cm 2 vevet fiberglass-lapp understottet med en aluminiumsfolie. Lappen ble påfort den klippede rygg av en beaglehund som med periodiske mellomrom ble tilfort 50 |ul isoproterenol (1:5000). Forholdet for hjertetaktokningen sammenlignet med kontrollen ble tatt som et mål for prosentvis (3-blokkering. Prosentvis ^-blokkering okte kontinuerlig og var 45% etter 5 timer da forsoket ble avsluttet.

EKSEMPEL XVI

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av griseofulvin i en DEET opplosning med en suspensjon i petrolatum. En 0,5% av griseofulvin ble fremstilt ved å opplose 15 mg griseofulvin i 2,985 g DEET. En 0,5% suspensjon ble fremstilt ved å blande 15 mg griseofulvin med 2,985 g smeltet petrolatum inntil avkjoling. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av suspensjonen ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på griseofulvin ved anvendelse av HPLC under anvendelse av en "uBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 2 95 nm. Den mobile fase var 2 mM

NH4H2P04i 2 5 volum% acetonitril/75 volum% vann.

EKSEMPEL XVII

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for sammenligne gjennomtrengningen av trietanolamin-salicylat fra en opplosning i DEET med et kommersielt produkt ("Asper" behandlingsvann, 10% trietanolamin-salicylat). En opplosning av trietanolamin-salicylat ble fremstilt ved opplosning av 1 g trietanolamin-salicylat i 9 g DEET. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av det kommersielle behandlingsvann ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn til trietanolamin-salicylat-innhold ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "RP-8"-kolonne med deteksjon ved 254 nm. De mobile faser var 10 mM H^PC^i 60 volum% metanol/40 volum% vann.

EKSEMPEL XVIII

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av mycofenolsyre i en DEET opplosning med en suspensjon i petrolatum. En 1% opplosning av mycofenolsyre ble fremstilt ved å opplose 30 mg mycofenolsyre i 2,97 g DEET. En 1% suspensjon ble fremstilt ved å blande

30 mg mycofenolsyre med 2,97 g smeltet petrolatum inntil avkjbling. En 100 mg prove av opplosningen eller en 100 mg prove av suspensjonen ble påfort huden. Prover av reservoarfluid ble bedomt med hensyn på mycofenolsyre ved anvendelse av HPLC under anvendelse av en "pBondapk RP-CN" kolonne med deteksjon ved 2 95 nm.

Den mobile fase var 2 mM NH4H2PC>4 i 10 volum% acetonitril/ 10 volum% tetrahydrofuran/80 volum% vann.

EKSEMPEL XIX

Den tidligere in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av idoksuridin (også kjent som 5-jod-2-deoksyuridin) fra en opplosening i DEET med et kommersielt produkt ("Stoxil" opplosning, 0,1% idoksuridin). En 0,1% opplosning av idoksuridin ble fremstilt ved å opplose 30 mg idoksuridin i 3 g DEET. En 100 mg prove av denne opplosning eller en 100 mg prove av "Stoxil" opplosning ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn til idoksuridininnhold ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "RP-8" kolonne med deteksjon ved 2 54 nm. Den mobile fase var 1 mM H3P04 i 20 volum% metanol/80 volum% vann.

EKSEMPEL XX

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscelle-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av deksametason fra en suspensjon i DEET/petrolatum med et kommersielt produkt ("Decaderm", 0,1% deksametason).

En 0,1% suspensjon av deksametason ble fremstilt ved oppvarming av en blanding av 5 g DEET og 95 g petrolatum til fluid tilstand (omtrent 50°C) og deretter tilsetning av 0,1 g deksametason og blanding til avkjoling. En 100 mg: prove av suspensjonen i DÉET/petrolatum eller en 100 mg prove av det kommersielle preparat ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt med hensyn på deksametasoninnhold ved anvendelse av HPLC under anvendelse av en "uBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 25 volum% tetrahydrofuran/75 volum% vann.

EKSEMPEL XXI

En 0,1% suspensjon av deksametason i DEET/petrolatum ble fremstilt som beskrevet i eksempel XX. For lysningstesten ble prover av den ovennevnte suspensjon og av "Decaderm" preparat påfort huden. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell.

EKSEMPEL XXII

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjonscell-metode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av folgende preparater av indometacin: a) 1% indometacin i petrolatum, fremstilt som beskrevet i eksempel IX; b) 1% indometacin i DEET, fremstilt som beskrevet i eksempel IX; c) 1% indometacin i 1% DEET/petrolatum, fremstilt ved oppvarming av en blanding av 1 g DEET og 99 g petrolatum inntil flytende tilstand (omtrent 50°C) og etterfølgende tilsetning av 1 g indometacin og omrøring inntil avkjølt; d) 1% indometacin i 5% DEET/petrolatum, fremstilt som i c) ovenfor, men under anvendelse av 5 g DEET og 95 g petrolatum; e) 1% indometacin i 10% DEET/petrolatum, fremstilt som i c) ovenfor, men under anvendelse av 10 g DEET og 90 g petrolatum; f) 1% indometacin i en olje/vann-krem med sammensetning som folger: Den aktive bestanddel og alle de andre bestanddeler med unntagelse av vann ble kombinert og oppvarmet til 70°C under omroring inntil homogen tilstand og blandingen ble deretter helt ut i vann under kraftig omroring ved 70°C. Blandingen ble omrort mens den fikk avkjole seg inntil det ble oppnådd en floteaktig konsistens; g) 1% indometacin i en olje/vann-krem sammensatt som folger:

Kremen ble fremstilt på samme måte som beskrevet under

f) ovenfor.

En 100 mg prove av den utvalgte sammensetning ble

påfort huden. Prover av reservoarfluid ble bedomt med hensyn på indometacin ved hjelp av HPLC under anvendelse av en "uBondapak RP-CN" kolonne med deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 2 mM NH^^PO^ i 40 volum% acetonitril/ 60 volum% vann.

EKSEMPEL XXIII

Den tidligere beskrevne in vitro diffusjons-cellemetode ble anvendt for å sammenligne gjennomtrengningen av de folgende preparater av tetracyklin: a) 0, 22% tetracyklin-hydroklorid i petrolatum, fremstilt ved å suspendere en blanding av tetracyklin-hydroklorid, 4-epicyklin-hydroklorid og natriumbisulfitt i smeltet petrolatum, idet produktet inneholdt 2,2 mg tetracyklin-hydroklorid pr. ml; b) 0,22% tetracyklin-hydroklorid i 1% DEET/petrolatum, fremstilt ved å oppvarme en blanding av 1 g DEET og 99 g petrolatum til flytende tilstand (omtrent 50°C) og etterfølgende tils±ning av en blanding av tetracyklin-hydroklorid, 4-epicyklin-hydroklorid og natriumbisulfitt slik at produktet inneholdt 2,2 mg tetracyklin-hydroklorid pr. ml og blanding til avkjøling; c) 0,22% tetracyklin-hydroklorid i 5% DEET/petrolatum, fremstilt som beskrevet i b) ovenfor men under anvendelse av 5 g DEET og 95 g petrolatum; d) 0,44% tetracyklin-hydroklorid i 1% DEET/petrolatum, fremstilt ved oppvarming av en blanding av 1 g DEET og 99 g petrolatum inntil fluid tilstand (omtrent 50°C) med etterfølgende tilsetning av tilstrekkelig tetracyklin-hydroklorid til å fremstille et produkt inneholdende 4,4 mg tetracyklin-hydroklorid pr. ml og omroring til avkjoling;

e) 0,44% tetracyklin-hydroklorid i 5% DEET/petrolatum, fremstilt som beskrevet i d) ovenfor, men under anvendelse

av 5 g DEET og 95 g petrolatum;

f) 0,44% tetracyklin-hydroktcidi 10% DEET/petrolatum, fremstilt beskrevet i d) ovenfor, men under anvendelse

av 10 g DEET og 90 g petrolatum.

En 100 g prove av den valgte sammensetning ble påfort huden. Prover av reservoarfluidet ble bedomt for tetracyklininnhold ved hjelp av HPLC med deteksjon ved 254 nm. Den mobile fase var 1 mM Na2EDTA of 2mM H3P04i 28 volum% acetonitril/72 volum% vann.

De forskjellige bio-påvirkende midler som kan anvendes ved den foreliggende oppfinnelse blir vanligvis påfort utvortes til mennesker og pattedyr i kombinasjon med DEET i konvensjonelle enhets-doseringsmengder og form.

Om onsket kan hvilket som helst passende ikke-giftig eller farmasoytisk tålbart utvortes bærermaterial eller bærer kombineres med DEET og det bio-påvirkende middel. Slike bærermaterialer er vel kjent i og for seg for den fagkyndige på området av utvortes farmasoytiske preparater, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. utgave (1970). Blandinger eller preparater kan enkelt være en stabil opplosning eller suspensjon av det bio-påvirkende middel i DEET, eller kan være en kombinasjon av det biopåvirkende middel og DEET med en eller flere bærermaterialer til å danne en opplosning, suspensjon, behandlingsvann, krem, salve, aerosoldusj e.l. Alternativt kan en opplosning eller suspensjon av det biopåvirkende middel og DEET innlemmes i en polymer gel eller film. Sammensetningen av biopåvirkende middel, DEET og om onsket en eller flere bærere kan påfores direkte på huden eller kan påfores et bærermaterial som bandasje som så kan festes til huden. Konsentrasjonen av DEET i bæreren kan generelt variere fra omtrent 0,1% til 100%, mens konsentrasjonen av det biopåvirkende middel generelt kan variere fra omtrent 0,001% til omtrent 80%

av den totale blanding. Konsentrasjonen av bio-påvirkende middel i sammensetningen vil variere med mange faktorer, f.eks. dets type og potens, tilstanden som det tilfores for, overflatearealet som det påfores, type av preparat som anvendes og konsentrasjonen av DEET i denne blanding. Terapeutiske midler som både er dermalt og systemisk effektive krever generelt tilforsel av betraktelig hoyere doser for å oppnå en systemisk virkning enn det som kreves for å frembringe en dermal respons. Slike hoyere doser (som kan være storre med en faktor på 10 til 20 ganger i tilfellet av et middel som deksametason) kan oppnås ved å oke konsentrasjonen av DEET i sammensetningen, ved å oke konsentrasjonen av den aktive substans i blandingen, ved å oke det areal som blandingen påfores på, eller ved en kombinasjon av disse forholdsregler.

Oppfinnelsen er blitt beskrevet på basis av foretrukne og spesiell utforelsesformer, men den fagkyndige vil skjonne at forskjellige modifikasjoner og endringer kan gjores innenfor oppfinnelsens ramme.

Claims (16)

1. Blanding for utvortes/lokal påforing, karakterisert ved at den omfatter en biologisk effektiv mengde av i det minste en bio-påvirkende middel og en hudgjennomtrengningsokende mengde av en N,N-dietyl-m-toluamid.

2. Blanding som angitt i krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter en ikke-giftig otvortes/lokal bærer.

3. Blanding som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den effektive mengde av et bio-påvirkende middel omfatter en dermalt effektiv mengde av et dermatologisk middel.

4. Blanding som angitt i krav 3, karakterisert ved at det nevnte dermatologiske middel er av kosmetisk art.

5. Blanding som angitt i krav 3, karakterisert ved at det dermatologiske middel er av terapeutisk art.

6. Blanding som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den effektive mengde av et bio-påvirkende middel omfatter en systemisk effektiv mengde av et terapeutisk middel.

7. Blanding som angitt i krav 3, karakterisert ved at det dermatologiske middel er et antibakterielt, antifungalt, antiviralt, ikke-steroidalt antiinflammatorisk, antipsoriatisk, antidermatitis, antipuridisk, antivorte, keratolytisk, lokalbedovende, antierytemisk, antimetabolitisk, progestasjonalt, ostrogenisk, androgenisk, myknings-gjorande, solbeskyttende, hudlysnende eller antihistaminisk middel.

8. Blanding som angitt i krav 3, karakterisert ved at det dermatologiske middel er et antiakne eller antiperspirasjonsmiddel.

9. Blanding som angitt i krav 3, karakterisert ved at det dermatologiske middel er et steroidalt antiinflammatorisk middel.

10. Blanding som angitt i krav 6, karakterisert ved at det terapeutiske middel er et antibakterielt, antifungalt, antiviralt, corticosteroidalt, ikke-steroidalt antiinflammatorisk, (3-blokkerende, antihypertensivt, ahtianginalt, anti-arrytmisk, vasodilatorisk, antiemetisk, progestasjonalt, ostrogenisk, androgenisk, muskelre-låkserende eller antiastma-middel.

11. Blanding som angitt i krav 7, karakterisert ved at det nevnte dermatologiske middel er linkomycin, kindamycin, tetracyklin, oksytetracyklin, klorotetracyklin, erytnromycin, 2-tiopyridin-N-oksyd, jod, et jodholdig antimikrobielt, et pénicillin-antibiotisk, et cefalosporin-antibiotisk, et sulfonamid-antibakterielt, heksaklorofen, klorheksidin, et kloramin.-antibakterielt, benzoylperoksyd, et aminoglycosid,- antibiotisk, nitrofurantoin, nystatin, amfotericin B, 5-jod-2-deoksyuridin, griseofulvin, tiabenzadol, gramicidin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, mycofenolsyre, metoteksat, indometacin, naproksen, fenoprofen, ibuprofen, alcolfenak, fenylbutazon, sulindac, desoksysulindaE, diflunisal, aspirin, mefenaminsyre, benzocain, procain, propoksykain, dibukain, lidokain, p-aminobenzo-syre, p-dimetylaminobenzosyre, en alkyl-ester av p-dimetylaminobenzosyre, ostradiol, testosteron^ progesteron, cyproheptadien-r hydroklorid eller hydrokinon.

12. Blanding som angitt i krav 8, karakterisert ved at det dermatologiske middel er et antiperspirasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av metapropin-nitrat, propantelin-bromid, scopolamin, metscopolamin-bromid og et kvaternært acyloksymetyl-ammoniumsalt.

13. Blanding som angitt i krav 12, karakterisert ved at antiperspirasjons-midlet er d, 1-a-cyklopentyl-fenylacetoksymetyl-l-metyl-pyrrolidinium-klorid eller d, 1-oc-cyklopentylf enyl-acetoksyrnetyl-1-metyl-pyrrolidinium-dodecyl-sulfat.

14. Blanding som angitt i krav 10, karakterisert ved at det steroidale antiinflammatoriske middel er hydrocortison, hydrocortison 17-valerat, hydrocortison 17-butyrat, hydrocortison 21-acetat, (3-metason-valerat, triamcinolon-acetonid, fluocinonid, desonid, fluocinolon-acetonid, deksametason, deksametason 21-fosfat, prednisolon, prednisolon 21-fosfat eller haloprednon.

15. Blanding som angitt i krav 10, karakterisert ved at det terapeutiske middel er linkomycin, clindamycin, tetracyklin, oksytetracyklin, klortetracyklin, erythromycin, 2-tiopyridin-N-oksyd, et penicillin-antibiotisk middel, et cefalosporin-antibiotisk middel, et sulfonamid antibakterielt og aminoglykocid-antibiotisk middel, nitrofurantoin, nystatin, amfotericin B, 5-jod-2-deoksyuridin, N-formimidoyl, tienamucin-monohydrat, l-etyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolin-karboksylsyre, fosfonomycin, novabiocin, cykloserin, cefamycin C, griseofulvin, hydrocortison, hydrocortison 17-valerat, hydrocortison 17-butyrat, hydrocortison 21-acetat, (3-metason-valerat, triamcinolon-acetonid, fluocinonid, desonid, fluocinolon-acetonid, deksametason, deksametason 21-fosfat, prednisolon, prednisolon 21-fosfat, haloprednon, indometacin, naproksen, fenoprofen, ibuprofen, alcolfenak, fenylbutazon, mefenamin-syre, sulindak, desoksysulindak, i diflunisal, aspirin, benzokain, prokain, propoksykain, dibukain, lidokain, ostradiol, testosteron, progesteron, propranolol, bupranolol, metoprolol, nadoLol, satalol, alprenolol, oksprenolol, karteolol, labetalol, atenolol, pindolol, timolol, timolol-maleat, a-metyldopa, klonidin, nitroglycerol, erythritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat, mannitol-heksanitrat, pentaerythrityl-tetranitrat, papaverin, dipyridamol, cyklobenzaprin-hydroklorid, diazepam eller kromoglycin-syre.

16. Anvendelse av N,N-dietyl-m-toluamid for å oke hud-gjennomtrengningen av et kosmetisk eller terapeutisk middel.