JPH02160777A

JPH02160777A - 環状スルホキシド誘導体および経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH02160777A
Application number: JP31395088A
Authority: JP
Inventors: Takao Aoyanagi; 隆夫青柳; Mariko Yamamura; 山村　真理子; Kiyohide Matsui; 松井　清英
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1988-12-14
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPH0751574B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規な環状スルホキシド誘導体およびその薬物
の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経皮吸収促進剤
としての用途に関する。

〔従来技術〕

本発明の環状スルホキシド誘導体は文献未記載の化合物
であり、また一般に環状スルホキシドが経皮吸収促進剤
として有用であることは全く知られていなかった。

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（Ｄ　Ｄ　Ｓ）
についての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする、経皮吸
収システムが注目されている。このシステムの利点は、
■肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過
速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維
持できる、■投与が食物や嘔吐に影響されない、■投与
の調節が容易である、■目的部位の近傍に投与できる等
の点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角賀層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。

そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、■−ドデシルー２
−ピロリドン、■−ドデシルアザシクロへブタン−２−
オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、ド
ラッグデリバリ−システム２１３〜２３７頁、シーエム
シー）。

（発明が解決しようとする問題点〕しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の、媒体の種類に
よって促進効果が激減する場合があり、より効果的な促
進剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定の置換基を有する環状スルホキシド誘導
体が極めて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し
本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、一般式で表される環状スルホキシド誘導体およびこの化合物よ
りなる薬物の経皮吸収促進剤（式中、Ｒ１は水素原子、
アルキル基又は低級アルケニル基、Ｒ”ｔよ炭素数８以
上の炭化水素基であり、ｎは１〜４の整数である）に関
するものである。

式中、Ｒ８で示される炭素数８以上の炭化水素基として
は、Ｃ５Ｈｘｓ＋＋＋ＣｍＨｔｍ−＋＋ＣｍＨｇ５−ｓ
＋ＣｍＨ，ｍ−＠で表される飽和又は不飽和の分岐状又
は直鎖状の炭化水素基で、ｍが８〜２０のものを例示す
ることができる。これらのうち炭素数が１０以上のもの
、特に１２以上のものが促進効果が大きい点で好ましい
。

本発明における環状スルホキシド誘導体は、たとえば一
般式（式中、Ｒ１及びｎは前記と同一である）で示される環
状スルホキシドに、塩基存在下、一般式％式％（［）（式中、Ｒ８は前記と同一であり、Ｘはハロゲン原子、
トシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基を表す、）で示されるアルキル化剤
を反応させることにより容易に製造することができる。

−ｍ式（Ｔ１）で表される環状スルホキシドとしては、
テトラメチレンスルホキシド、１−メチルテトラメチレ
ンスルホキシド、１−エチルテトラメチレンスルホキシ
ド、１−ｎ−プロピルテトラメチレンスルホキシド、１
−ｔ−ブチルテトラメチレンスルホキシド、トリメチレ
ンスルホキシド、ペンタメチレンスルホキシド、ｌ−エ
チルペンタメチレンスルホキシド、ヘキサメチレンスル
ホキシド、１−ｎ−ペンチルヘキサメチレンスルホキシ
ドなどを例示することができる。これらの化合物のいく
つかは市販されており、また環状スルホキシドのアルキ
ル化等により容易に合成可能な化合物である。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ
−ブチルリチウム、３−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、臭化フェ
ニルマグネシウムなどを挙げることができ、通常一般式
（ｎ）の環状スルホキシドに対して当量ないし１．５当
量用いる。

ローシト、トシラート、メジラード、トリフラートなど
を用いることができるが、反応性の点でプロミド以下の
ものが好ましく、通常塩基の量に準じた量を用いる。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては反応
に関与しないものであればいずれのものでもよく、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン等を例示することができる０反応温度と
しては、−１００℃〜５０℃、好ましくは一８０℃〜３
０℃の範囲で行うことができる。

また、上記の方法によって得られる一般式（１）で表さ
れる環状スルホキシドのうち、Ｒ１が水素原子のものを
原料として、一般式％式％（）（式中、Ｒｌ　ｌは低級アルキル基又は低級アルケニル
基であり、Ｘは前記と同一である。）で示されるアルキ
ル化剤を上記と同様の反応条件下で反応させろことによ
って、−ｍ式（Ｉ）の環状スルホキシドのＲ１が低級ア
ルキル基又は低級アルケニル基のものを得ることもでき
る。

本発明の環状スルホキシド誘導体よりなる経皮吸収促進
剤は、投与すべき薬物と共に、水、アルコール等の溶剤
に溶解したチンキ剤、あるいは軟膏、クリーム基剤中に
混合させた軟膏、クリーム剤、さらにはポリマーフィル
ム中あるいは粘着剤中に混入したテープ製剤等の任意の
形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態台には、
吸収促進効果が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性
などの副作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が
抑制される場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸メ
チル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、！−
メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナム
酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフェ
ナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセ
ン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フエンブフ
エン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェン
チアザンク、トルメチン、スプロフェン、ベンザダック
、ブフェキサマンク、ピロキシカム、フェニルブクゾン
、オキシフェンブタシン、クロフェゾン、ペンタゾシン
、メピリゾールなどニステロイド系消炎剤としては、ヒ
ドロコーゾチン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ト
リアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド
、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタミン剤
ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン、グ
リチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ベリアクチンな
ど；局所麻酔剤としてはペンシカイン、プロカイン、ジ
プカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロル
テトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンピシ
リンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファロ
スポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド類、
エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラムフェ
ニコール、コード化合物、ニトロフラントイ′　　　ン
、ナイスタチン、アンピシリン、フラジオマイシン、ス
ルホンアミド類、ピロールニドリン、クロトリマゾール
、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン
、α−メチルドーパ、レセルピン、シロシンボビン、レ
シナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど
；降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチア
ジド、フロセミド、トリパミド、メチクロチアジド、ペ
ンフルシト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン
、メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデ
カレノン、ドパミンなど；冠血管拡張側としてはニトロ
グリセリン、イソソルビトール−シナイトレート、エリ
スト−ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラ
ナイトレート、ジビリダモール、ジラゼプ、トラピジル
、トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒドロエ
ルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブロッ
カ−ないし抗不整脈治療剤としてはビンドール、プロプ
ラノロールなど：カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼ
ム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジ
クラン、ジラゼプなど；抗てんかん剤としてはニトラゼ
バム、メツロバメート、フェニトインなど；抗めまい剤
としてはインシュリン、ベタヒスチン、スコポラミンな
ど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼパム、フル
ニトラゼパム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤として
はフェノバルビタール、アモバルビタール、シフロバル
ビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペリシン、バタロ
フェン、タントロシンナトリウム、シクロベンザビリン
など；自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど
；呼吸器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソ
プロテレノール、デキストロメトルファン、オルシプレ
ナリン、イブラトロビウムプロミド、クロモグリク酸な
ど；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコト
ロビン、オキシトシン、バンプレシン、テストステロン
、プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン
、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、イン
シュリン、オキセンドロンなど；ビタミン類としてはビ
タミンＡ。

Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　Ｅ、　Ｋ及びそれらの誘導体、カルシ
ェフェロール頬、メコバラミンなど；抗腫瘍剤としては
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びその誘導体、ア
ドリアマイシン、クレスチン、ビシバニール、アンシタ
ビン、シタラビンなど；酵素類としてはウロキナーゼな
ど；漢方薬ないし生薬エキスとしては、甘草、アロエ、
紫根など；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキ
サ、アルクロキサなど；その他プロスタグランジン類、
糖尿病治療剤などを挙げることができる。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し適用することができる０例えば
、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治
療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体
内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸
収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に
適用するのが好ましい、なお、化粧用として使用する場
合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択し
たものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の
洗浄、バンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーラ
イジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を実施例、使用例、比較例によりさらに詳
細に説明する。

実施例１〜３水素化ナトリウム０．４８ｇとテトラメチレンスルホキ
シド１．８ｇとをテトラ上１０フ５フ９３０分間、沸点
還流して反応させた。冷却後、表１記載の量のアルキル
プロミドを加え、２．５時間溝点還流した。不溶物を濾
過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、対応する２−アルキルテトラメチレンスルホキ
シドを無色油状物として得た。結果を表１に示す。

実施例４実施例２で合成した２−ドデシルテトラメチレンスルホ
キシド０．５４ｇをテトラヒドロフランに溶解し、ｎ−
ブチルリチウムの１５％ヘキサン溶液１．３ｍ　ｌを一
７８℃において滴下した。０℃で１時間、室温でさらに
３０分間攪拌した後、０℃においてエチルヨーシト０．
２ｍｌを加え、室温中、−晩反応させた。常法にて処理
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目
的物を無色油状物として得た。結果を表２に示す。

実施例５　　　。

ホペンタメチレンスルフィド０．４１ｇとメタ遇ヨウ素酸
ナトリウム０．９４ｇとをメタノール中、室温下、５分
間反応させてペンタメチレンスルホキシドを合成した（
収量０．４０ｇ）、このスルホキシドをテトラヒドロフ
ランに溶解し、−７８℃にて３−ブチルリチウム１．３
Ｍシクロヘキサン溶液を１０ｍ１加え、１．５時間反応
させた。この溶液にドデシルプロミド２．６ｍｌを加え
、室温下、１．５時間反応させた。常法にて処理後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ド
テシルペンタメチレンスルホキシド１．７０ｇを無色油
状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（クロロホルム−ｄ＋）０．８
３　（ｔ、３Ｈ）、１．０〜１．８　（ｍ。

２２Ｈ）、２．０Ｑ　（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、３
Ｈ）、３．２３　（ｍ、２Ｈ）。

使用例１〜４ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｄ＞
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤イ
ンドメタシン（１％）、本発明の環状スルホキシド誘導
体（経皮吸収促進剤）（２％）のエチルアルコール６０
％水溶液を２ｍｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を
’ｌ　ｍ　ｌ入れ、セル全体を３７℃の恒温槽に浸漬し
た０両チャンバーを攪拌下６時間後及び、１２時間後に
レセプタ一部よりサンプリングし、高速液体クロマトグ
ラフィーにより、透過したインドメタシンの定量を行っ
た。

透過測定結果を表１に示す、また経皮吸収促進剤を加え
ない場合を比較例１として示す。

使用例５〜７ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ａＩＩ
）にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤
インドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促ｍｍ（２
％）のエチルアルコール溶液ヲ２　ｍ　Ｉ入れ、レセプ
タ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃
の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを攪拌下６時間後及
び、１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし、高
速液体クロマトグラフィーにより、透過したインドメタ
シンの定量を行った。透過測定結果を表４に示す、また
経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例２として示す。

使用例８ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｄ）
につ→トギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部にβ−ブロ
ッカ−塩酸プロプラノロール（１％）、本発明の経皮吸
収促進剤（２％）のエチルアルコール６０％水溶液を２
ｍｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、
セル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを
攪拌下６時間後及び、１２時間後にレセプタ一部よりサ
ンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにより、透
過した塩酸プロプラノロールの定量を行った。透過測定
結果を表５に示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合
を比較例３として示す。

手続補正書平成元年１０月２４日特許庁長官　　吉　１）文　毅　殿１、事件の表示昭和６３年特許願第３１３９５０号２、発明の名称環状スルホキシド誘導体および経皮吸収促進剤３、補正
をする者事件との関係　　　　　特許出願人トウキ謬ウド　チ　ヲ　ダ　フマル　　クチ　　チフウ
メ　　ｔＳン　　ボウ住　所　東京都千代田区丸の内１
丁目４番５号４、補正の対象５、補正の内容（１）　　本願明細書第２０頁最下行の「表１」を１表
３１に訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される環状スルホキシド誘導体（式中、Ｒ＾１は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基、Ｒ＾２
は炭素数８以上の炭化水素基であり、ｎは１〜４の整数
である。）。 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される環状スルホキシド誘導体よりなる薬物の経皮
吸収促進剤（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基、Ｒ＾２は炭素数８以上の炭化水
素基であり、ｎは１〜４の整数である。）。