CN106714806A - 水性组合物 - Google Patents

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Abstract

提供具有优异的防腐效果的水性组合物。一种水性组合物，含有：下述通式(1)[式中，X表示卤原子]所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；和季铵型表面活性剂。

Description

水性组合物
技术领域
本发明涉及水性组合物等。
背景技术
至少含有水作为溶剂的组合物(水性组合物)，因为具有对生物体的刺激少、可以配合各种成分等优点，从而广泛地利用为医药品、医药部外品等。
然而，由于含有水，具有容易因微生物导致污染的问题。特别是例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂等重复使用较多的剂型时，即便在填充于例如经灭菌过的容器等的情况下，也由于在每次使用时水性组合物均会接触到非无菌的外部空气，因而增加微生物污染的风险。
所以，大多在水性组合物中配合防腐剂(杀菌剂)以使具有防腐效果。作为防腐剂可以使用例如对羟基苯甲酸酯类、烷基二甲基苄基氯化铵等季铵型表面活性剂等。
然而，也有指出这种防腐剂存在有细胞毒性等问题(例如非专利文献1)，例如当水性组合物使用作为滴眼剂的情况下，也会有导致角膜损伤的可能性，因而期待将其使用量尽量限制于最低极限。
针对此点，若能够确立利用多种成分组合的协同作用来达到优异的防腐效果的水性组合物处方，则可以对应于此部分降低各种防腐剂单独的使用量，因此进而能够提供更高安全性的水性组合物。
此处，有报告指出以下结构式所示的ripasudil(化学名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉)：
或以下结构式所示的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉：
等的卤化异喹啉衍生物，具有Rho激酶抑制作用等药理作用(例如专利文献1、2)，可以有效地使用为高眼压症、青光眼等的预防或治疗剂(例如专利文献3)，并且可以有效地使用为老年性黄斑变性等眼底疾病的预防或治疗剂(例如专利文献4)，有报告进一步指出也可以有效地使用为滴眼剂组合物等的水性组合物(例如专利文献3)。
然而，截至目前为止，关于这些卤化异喹啉衍生物的防腐效果仍一概未知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4212149号公报
专利文献2：国际公开第2006/115244号说明书
专利文献3：国际公开第2006/068208号说明书
专利文献4：日本专利第5557408号公报
专利文献
非专利文献1：Journal of the Eye 8(10)：1599～1603、1991
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供一种具有优异的防腐效果的水性组合物。用于解决课题的方法
于是，本发明的发明人为了解决上述问题经深入钻研，结果意外地发现ripasudil等下述通式(1)所示的卤化异喹啉衍生物具有优异的防腐效果，进一步发现通过使其与烷基二甲基苄基氯化铵(benzalkonium chloride)等季铵型表面活性剂组合，能够获得防腐效果明显提高的水性组合物，以至完成了本发明。
即，本发明提供以下＜1＞～＜4＞。
＜1＞一种水性组合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；和季铵型表面活性剂，
[式中，X表示卤原子]。
＜2＞一种赋予水性组合物防腐效果的方法，其包括：配合上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的工序。
＜3＞一种组合，其为用于赋予水性组合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的组合。
＜4＞一种组合的使用，其为用于赋予水性组合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的组合的使用。
发明的效果
根据本发明，能够提供具有优异的防腐效果并且保存稳定性优异的水性组合物。
具体实施方式
本说明书并不因以下方式而受任何限定，但例如公开以下方式的发明。
[1]一种水性组合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；和季铵型表面活性剂，
[式中，X表示卤原子]。
[2]如[1]所记载的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物为ripasudil。
[3]如[1]或[2]所记载的水性组合物，其中，上述季铵型表面活性剂为选自烷基二甲基苄基氯化铵和苯索氯铵(benzethonium chloride)中的1种以上。
[4]如[1]～[3]中任一项所记载的水性组合物，其中，上述通式(1)所示的化合物为ripasudil，并且季铵型表面活性剂为烷基二甲基苄基氯化铵。
[5]如[1]～[4]中任一项所记载的水性组合物，其为滴眼剂或眼软膏剂。
[6]如[1]～[5]中任一项所记载的水性组合物(用于抑制慢性进行性肾衰竭的药物和膜制剂除外)，其不含磷酸、硼酸和它们的盐、碳酸酐酶抑制药、α1阻断药、以及尼普地洛(nipradilol)。
[7]一种赋予水性组合物防腐效果的方法，其包括：将上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂配合于水性组合物中的工序。
[8]如[7]所记载的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为ripasudil。
[9]如[7]或[8]所记载的方法，其中，上述季铵型表面活性剂为选自烷基二甲基苄基氯化铵和苯索氯铵中的1种以上。
[10]如[7]～[9]中任一项所记载的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物为ripasudil，并且季铵型表面活性剂为烷基二甲基苄基氯化铵。
[11]如[7]～[10]中任一项所记载的方法，其中，上述水性组合物为滴眼剂或眼软膏剂。
[12]如[7]～[11]中任一项所记载的方法，其中，上述水性组合物(用于抑制慢性进行性肾衰竭的药物和膜制剂除外)不含磷酸、硼酸和它们的盐、碳酸酐酶抑制药、α1阻断药、以及尼普地洛。
[13]如[1]～[5]中任一项所记载的水性组合物，其中，还含有选自：α1受体阻断药、α2受体激动药、β阻断药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素F2α衍生物、交感神经激动药、副交感神经激动药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[14]如[1]～[5]中任一项所记载的水性组合物，其中，还含有选自拉坦前列腺素(latanoprost)、尼普地洛、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、噻吗洛尔(timolol)以及它们的盐中的1种以上。
[15]如[7]～[11]中任一项所记载的方法，其中，水性组合物还含有选自α1受体阻断药、α2受体激动药、β阻断药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素F2α衍生物、交感神经激动药、副交感神经激动药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。
[16]如[7]～[11]中任一项所记载的方法，其中，水性组合物还含有选自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔以及它们的盐中的1种以上。
《关于水性组合物相关方案的发明》
以下，首先针对“水性组合物”相关方案的发明，详细说明其文中用语的意义等。
上述通式(1)中，作为卤原子，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子等。上述通式(1)中，作为卤原子优选为氟原子、溴原子，特别优选为氟原子。
另外，上述通式(1)中，构成取代有甲基的高哌嗪环的碳原子为不对称碳。所以，会生成立体异构，但通式(1)所示的化合物也包含任何立体异构体，可以为单一的立体异构体，也可以为各种立体异构体的任意比例混合物。作为上述通式(1)所示的化合物优选为绝对构型为S构型的化合物。
作为上述通式(1)所示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐，则没有特别限定，具体而言，可以列举例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等，优选为盐酸盐。
另外，上述通式(1)所示的化合物或其盐，也可以为水合物或醇合物等溶剂合物，优选为水合物。
作为上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，具体而言，可以列举例如：
ripasudil(化学名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉)或其盐或者它们的溶剂合物；
4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物等。
作为上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，优选为ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物，更优选为ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物，更加优选为ripasudil或其盐酸盐或者它们的水合物，特别优选为以下结构式所示的ripasudil盐酸盐水合物(ripasudil一盐酸盐二水合物)：
上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物属于公知的物质，可以利用公知方法制造。具体而言，例如ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物可以利用国际公开第1999/020620号说明书、国际公开第2006/057397号说明书所记载的方法等进行制造。另外，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物可以利用国际公开第2006/115244号说明书所记载的方法等进行制造。
水性组合物中的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的含量并无特别的限定，依照适用疾病或患者的性别、年龄、症状等进行适当探讨决定即可，从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于水性组合物总体积，以通式(1)所示的化合物的自由体换算，优选为含有0.01～10w/v％，更优选为含有0.02～8w/v％，特别优选为含有0.04～6w/v％。其中，在作为通式(1)所示的化合物使用ripasudil的情况下，从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于水性组合物总体积，ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物以自由体换算，优选为含有0.05～5w/v％，更优选为含有0.1～3w/v％，特别优选为含有0.1～2w/v％。
作为“季铵型表面活性剂”可以列举作为防腐剂已知的烷基二甲基苄基氯化铵、苯索氯铵等。作为季铵型表面活性剂，从获得优异的防腐效果的观点考虑，优选为烷基二甲基苄基氯化铵。
另外，季铵型表面活性剂为公知的物质，可以利用公知方法制造，也可以使用市售物。
水性组合物中的季铵型表面活性剂的含量并无特别的限定，经适当探讨之后再行决定即可，但从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于水性组合物总体积，优选为含有0.00005～0.02w/v％，更优选为含有0.00025～0.01w/v％，特别优选为含有0.00025～0.004w/v％。其中，在作为季铵型表面活性剂使用烷基二甲基苄基氯化铵的情况下，从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于水性组合物总体积，优选为含有0.0001～0.01w/v％、更优选为含有0.0005～0.005w/v％、特别优选为含有0.0005～0.002w/v％。
如下述试验例所记载，通过上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的组合，能够利用协同作用发挥更明显提高的防腐效果。所以，例如可以降低烷基二甲基苄基氯化铵等季铵型表面活性剂的使用量，还能够形成更高安全性的水性组合物。
作为该组合，从利用协同作用造成增强防腐效果的观点考虑，特别优选为ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物、和烷基二甲基苄基氯化铵的组合。
水性组合物中的上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的含有质量比率并无特别的限定，从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物以自由体计1质量份，季铵型表面活性剂优选为含有0.0001～0.4质量份，更优选为含有0.001～0.04质量份，特别优选为含有0.00125～0.015质量份。
特别是在作为通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物使用ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物，并且作为季铵型表面活性剂使用烷基二甲基苄基氯化铵的情况下，从获得优异的防腐效果的观点考虑，相对于ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物以自由体计1质量份，烷基二甲基苄基氯化铵优选为含有0.0002～0.2质量份，更优选为含有0.002～0.02质量份，特别优选为含有0.0025～0.01质量份。
本说明书中，所谓“水性组合物”是指至少含有水的组合物，作为其性状，可以列举液状(溶液或悬浮液)、半固态状(软膏)。另外，作为组合物中的水，可以使用例如：净化水、注射用水、无菌净化水(sterile purified water)等。
水性组合物中所含有的水的含量并无特别的限定，优选为5质量％以上，更优选为20质量％以上，更加优选为50质量％以上，进而更加优选为90质量％以上，特别优选为90～99.8质量％。
水性组合物例如可以依照第十六修订日本药典制剂总则等所记载的公知方法，形成为各种剂型。作为剂型并无特别的限定，可以列举：注射剂、吸入液剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻液剂、灌肠剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、口服液剂、糖浆剂等。作为剂型，从有利地利用通式(1)所示的化合物所具有的药理作用的观点考虑，优选为眼疾病用剂，具体而言，优选为滴眼剂、眼软膏剂，特别优选为滴眼剂。
水性组合物除上述的物质外，也可以依照剂型含有医药品、医药部外品等中所利用的添加物。作为这种添加物，例如可以列举：无机盐类、等渗压剂、螯合剂、稳定化剂、pH调节剂、季铵型表面活性剂以外的防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、清凉剂、分散剂、保存剂、油性基剂、乳剂性基剂、水溶性基剂等。
作为这种添加物，具体而言，可以例示例如：抗坏血酸、天冬氨酸钾、亚硫酸氢钠、藻酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、ε-氨基己酸(epsilon-aminocaproic acid)、小茴香油、乙醇、乙烯·乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、盐酸、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸溶液、羧基乙烯基聚合物、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、d-樟脑、d1-樟脑、木糖醇、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、甘油、葡糖酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸钠、肌酸酐、氯己定葡萄糖酸盐溶液(chlorhexidine gluconatesolution)、氯代丁醇、结晶磷酸二氢钠、香叶醇(geraniol)、硫酸软骨素钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、氧化钛、吉兰糖胶、二丁基羟基甲苯、溴化钾、酒石酸、氢氧化钠、硬脂酸聚烃氧基酯45、精制羊毛脂(purified lanolin)、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸钾、牛磺酸、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、硫代硫酸钠水合物、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脱氢乙酸钠、氨丁三醇(trometamol)、浓甘油、浓缩混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、透明质酸钠、人血清白蛋白、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、冰醋酸、焦亚硫酸钠、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手油(bergamot oil)、苄醇、硼砂、硼酸、聚维酮(povidone)、聚氧化乙烯(200)聚氧化丙二醇(70)、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙二醇4000(macrogol4000)、聚乙二醇6000、D-甘露醇、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲磺酸、甲基纤维素、1-薄荷醇、单乙醇胺、单硬脂酸铝、单硬脂酸聚乙二醇、桉树油、碘化钾、硫酸、硫酸羟喹啉、流动石蜡、龙脑、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、苹果酸、凡士林等。
作为添加物，优选为例如：氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、甘油、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、酒石酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、浓甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硼砂、硼酸、聚维酮、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲基纤维素、单乙醇胺、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、透明质酸钠、葡萄糖、1-薄荷醇等。
水性组合物中，除上述之外，根据适用疾病等，还可以含有其他的药效成分。作为这种药效成分可以列举例如：含有盐酸布那唑嗪等布那唑嗪(bunazosin)或其盐或者它们的溶剂合物的α1受体阻断药；含有酒石酸溴莫尼定等溴莫尼定(brimonidine)或其盐或者它们的溶剂合物、阿可乐定(apraclonidine)或其盐或者它们的溶剂合物的α2受体激动药；含有盐酸卡替洛尔等卡替洛尔(carteolol)或其盐或者它们的溶剂合物、尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物、噻吗洛尔马来酸盐等噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、盐酸倍他洛尔等倍他洛尔(betaxolol)或其盐或者它们的溶剂合物、盐酸左布诺洛尔等左布诺洛尔(levobunolol)或其盐或者它们的溶剂合物、苯呋洛尔(befunolol)或其盐或者它们的溶剂合物、美替洛尔(metipranolol)或其盐或者它们的溶剂合物的β阻断药；含有盐酸多佐胺等多佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、布林佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、乙酰唑胺或其盐或者它们的溶剂合物、双氯非那胺(dichlorphenamide)或其盐或者它们的溶剂合物、醋甲唑胺(methazolamide)或其盐或者它们的溶剂合物的碳酸酐酶抑制剂；含有乌诺前列酮异丙酯(isopropyl unoprostone)或其盐或者它们的溶剂合物、他氟前列腺素(tafluprost)或其盐或者它们的溶剂合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其盐或者它们的溶剂合物、比马前列腺素(bimatoprost)或其盐或者它们的溶剂合物、拉坦前列腺素或其盐或者它们的溶剂合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其盐或者它们的溶剂合物、氟前列醇(fluprostenol)或其盐或者它们的溶剂合物的前列腺素F2α衍生物；含有盐酸地匹福林等地匹福林(dipivefrine)或其盐或者它们的溶剂合物、肾上腺素、肾上腺素硼酸盐、盐酸肾上腺素(epinephrine hydrochloride)等肾上腺素或其盐或者它们的溶剂合物的交感神经激动药；含有溴地斯的明(distigmine bromide)或其盐或者它们的溶剂合物、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、毛果芸香碱硝酸盐等毛果芸香碱或其盐或者它们的溶剂合物、碳酰胆碱(carbachol)或其盐或者它们的溶剂合物的副交感神经激动药；含有盐酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其盐或者它们的溶剂合物的钙拮抗药；含有地美卡林(demecarium)或其盐或者它们的溶剂合物、胆碱硫磷酯(echothiophate)或其盐或者它们的溶剂合物、毒扁豆碱(physostigmine)或其盐或者它们的溶剂合物的胆碱酯酶抑制剂等，可以配合这些中的1种或2种以上。
作为其他的药效成分，优选为选自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔以及它们的盐中的1种以上。
水性组合物的pH并无特别的限定，优选为4～9，更优选为4.5～8，特别优选为5～7。另外，相对于生理盐水的渗透压比并无特别的限定，优选为0.6～3，更优选为0.6～2。
水性组合物从保存稳定性、携带性等观点考虑，优选为收容于容器中。容器的形态在可收容水性组合物的前提下，其余并无特别的限定，依照剂型等进行适当选择、设定即可。作为这种容器的形态，具体而言，可以列举例如：注射剂用容器、吸入剂用容器、喷雾剂用容器、瓶状容器、管状容器、滴眼剂用容器、滴鼻剂用容器、滴耳剂用容器、袋状容器等。另外，这些容器也可以更进一步利用箱、袋等包装。
容器的材质(材料)并无特别的限定，依照容器的形态进行适当选择即可。具体而言，可以列举例如：玻璃、塑料、纤维素、纸浆、橡胶、金属等。从加工性、可压挤性或耐久性的观点考虑，优选为塑料制。作为塑料制容器的树脂，优选为热塑性树脂，可以列举例如：低密度聚乙烯(包括直链状低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等聚烯烃系树脂；聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯、聚(对苯二甲酸-1,4-亚环己基二亚甲基酯)等聚酯系树脂；聚苯醚系树脂；聚碳酸酯系树脂；聚砜系树脂；聚酰胺系树脂；聚氯乙烯树脂；苯乙烯系树脂等，也可以为它们的混合体(聚合物合金)。
由于水性组合物含有具有优异的药理作用的上述通式(1)所示的化合物，因而能够适当用作医药品等。在这种情况下，适用的疾病并无特别的限定，依照上述通式(1)所示的化合物所具有的药理作用等适当选择即可。
具体而言，例如根据通式(1)所示的化合物具有的Rho激酶抑制作用、降低眼压作用，能够用作高眼压症、青光眼的预防或治疗剂。其中，作为青光眼，更具体地可以列举例如：原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高褶虹膜型综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇性青光眼、水晶体的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉样青光眼(amyloid-associatedglaucoma)、新生血管性青光眼、恶性青光眼等。
另外，如日本专利第5557408号公报所公开，可以作为眼底疾病的预防或治疗剂使用(眼底疾病主要为在视网膜和/或脉络膜显现的病变，具体而言，可以列举例如：因高血压和动脉硬化导致的眼底变化；视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症(centralretinal vein occlusion)或视网膜静脉分枝阻塞症(branch retinal vein occlusion)等视网膜静脉阻塞症、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑症(diabeticmaculopathy)、视网膜静脉周围炎(Eales disease)、外层渗出性视网膜病变(Coatsdisease)等先天性视网膜血管异常、视网膜血管瘤病(von Hippel disease)、无脉症(pulseless disease)；黄斑疾病(中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serouschorioretinopathy)、囊样黄斑水肿(cystoid macular edema)、老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)、黄斑裂孔(macular hole)、近视性黄斑萎缩(myopicmacular degeneration)、视网膜玻璃体界面黄斑变性症、药物毒性黄斑变性症、遗传性黄斑变性等)；(裂孔源性、牵引性、渗出性等的)视网膜剥离、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变等)，更适合地可以作为糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑水肿或老年性黄斑变性的预防或治疗剂使用。
《赋予防腐效果的方法相关方案的发明》
接着，针对“赋予防腐效果的方法”相关方案的发明进行说明。
所谓“赋予防腐效果的方法”是指对水性组合物赋予防腐效果的方法。赋予防腐效果的方法中，防腐效果就评价对象的防腐力，经与上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的二成分均未配合的情况进行比较，若防腐力更优异便判定为具有效果，无论其效果程度。
具体而言，例如依照第十六修订日本药典参考信息“保存效力试验法”，在使用细菌(例如：绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、大肠杆菌(Escherichia coli))、或真菌(例如：念珠菌(Candida albicans))的情况下，经与上述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和季铵型表面活性剂的二成分均未配合的对照(将已知无防腐效果的净化水作为对照使用即可)进行比较，若能够确认到任一种以上微生物种在任意天数中的生菌数更少，则判定为具有防腐效果，此时，被确认为对水性组合物赋予防腐效果。
另外，赋予防腐效果的方法中的其他各用语意义、各种成分配合量等，均与上述《水性组合物相关方案的发明》中的说明同样。
实施例
接着，列举实施例进一步说明本发明，但本发明并不受它们的任何限定。另外，以下实施例、试验例等之中，ripasudil一盐酸盐二水合物例如可以利用国际公开第2006/057397号说明书所记载方法制造。
[试验例1]ripasudil的微生物发育抑制活性的确认
为了确认ripasudil对微生物(细菌和真菌)有无发育抑制活性，使用绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)作为细菌、使用念珠菌(Candida albicans)作为真菌，实施以下的试验。
＜对绿脓杆菌的发育抑制活性的确认＞
将绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接种于大豆酪蛋白消化培养基(Merck公司)，于30～35℃下培养20～22小时。经培养后，利用氯化钠-蛋白胨缓冲液(peptone saline buffer)(pH7.0)稀释至成为1000CFU/mL以下，获得试验菌悬浮液。
将ripasudil一盐酸盐二水合物2g溶解于270mL磷酸缓冲液(pH7.2)中，获得试样稀释液。
在试样稀释液50mL中混合试验菌悬浮液0.5mL，获得试样样品(另外，将在磷酸缓冲液(pH7.2)50mL中混合试验菌悬浮液0.5mL的样品作为对照样品)。
经30分钟以上之后，依照薄膜过滤器法(membrane filter method)，使用纤维素混合酯性过滤器(Millipore公司)过滤各种样品，将菌体回收于过滤器上之后，利用磷酸缓冲液(pH7.2)100mL清洗过滤器。将所获得的过滤器放置于大豆酪蛋白消化琼脂培养基(Merck公司)上，在30～35℃下培养3天。
经培养后，计数所形成的菌落数(另外，试验实施2次，获得其平均値)。另外，从所获得的菌落数，依照下式计算出发育抑制率(％)。
[数1]
发育抑制率(％)＝|(对照样品的菌落数－试样样品的菌落数)|/对照样品的菌落数×100
＜对念珠菌的发育抑制活性的确认＞
将念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接种于沙氏葡萄糖液体培养基(Merck公司)，在20～25℃培养44～46小时。然后，利用氯化钠-蛋白胨缓冲液(pH7.0)稀释至成为1000CFU/mL以下，获得试验菌悬浮液。使用所获得的试验菌悬浮液，施行与对上述绿脓杆菌所进行的试验同样的操作，将菌体回收于过滤器上。所获得的过滤器放置于沙氏葡萄糖琼脂培养基(Merck公司)上，在20～25℃培养5天。
经培养后，计数所形成的菌落数(另外，试验实施2次，获得其平均値)。另外，计算出发育抑制率(％)。
将结果示于表1。
[表1]
由表1所记载的结果，确认到ripasudil对绿脓杆菌和念珠菌均同样地具有发育抑制活性。
由以上的试验结果得知，以ripasudil为代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，对细菌和真菌具有防腐效果。
[试验例2]利用ripasudil与烷基二甲基苄基铵(benzalkonium)的组合所造成的防腐效果增强的确认
为了确认利用ripasudil与烷基二甲基苄基铵的组合，有无对微生物(细菌和真菌)的防腐效果的增强，使用绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)作为细菌、使用念珠菌(Candida albicans)作为真菌，实施以下试验。
另外，已知烷基二甲基苄基氯化铵的有效浓度为0.002～0.01％，为0.001％时无法呈现充分的杀菌活性(株式会社南山堂1984年出版《滴眼剂》、第76～83页)。所以，本试验通过使用该量的烷基二甲基苄基氯化铵，确认有无ripasudil与烷基二甲基苄基铵的协同作用(synergism)。
＜对绿脓杆菌的发育抑制活性的确认＞
将绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接种于大豆酪蛋白消化琼脂培养基(Merck公司)，在30～35℃培养18～24小时。然后，使培养菌体浮游于0.1％氯化钠-蛋白胨缓冲液(日本制药公司)中，调整成每1mL的菌体为约108个的状态，获得试验菌悬浮液。
对依照下述方法制备的各种制剂样品15mL，接种试验菌悬浮液0.1mL之后，填充于经灭菌过的聚丙烯制滴眼剂用容器(体积：20mL)中，在20～25℃、遮光条件下保存14天。
经保存后，制备利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培养基(日本制药公司)将各种制剂样品依序每次稀释10倍得到的稀释系列，依照琼脂平板混释法，混释于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化琼脂培养基(日本制药公司)中，在30～35℃培养5天。
经培养后，从所形成的菌落数与稀释倍数，计算出各种制剂样品1mL中的生菌数。
＜对念珠菌的发育抑制活性的确认＞
将念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基(Merck公司)，在20～25℃培养40～48小时。然后，使培养菌体浮游于0.1％氯化钠-蛋白胨缓冲液(日本制药公司)中，调整成每1mL的菌体为约108个的状态，获得试验菌悬浮液。使用所获得的试验菌悬浮液，施行与对上述绿脓杆菌所进行的试验同样的操作，保存经接种试验菌悬浮液的各种制剂样品。
经保存后，制备利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培养基(日本制药公司)将各种制剂样品依序每次稀释10倍得到的稀释系列，依照琼脂平板混释法，混释于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的沙氏葡萄糖琼脂培养基(日本制药公司)中，在20～25℃培养5天。
经培养后，从所形成的菌落数与稀释倍数，计算出各种制剂样品1mL中的生菌数。
另外，作为制剂样品，使用单独含有ripasudil的制剂样品、以及含有ripasudil和烷基二甲基苄基铵的制剂样品的2种。
＜单独含有ripasudil的制剂样品＞
制备每100mL中，含有：ripasudil一盐酸盐二水合物0.4896g(以ripasudil的自由体计为0.4g)、无水磷酸二氢钠0.4g、甘油2.136g、氢氧化钠适量(pH6.0)、和无菌净化水(其余)的水性组合物，经施行过滤器灭菌，获得制剂样品。
＜含有ripasudil和烷基二甲基苄基铵的制剂样品＞
制备每100mL中，含有：ripasudil一盐酸盐二水合物0.4896g(以ripasudil的自由体计为0.4g)、烷基二甲基苄基氯化铵0.001g(0.001w/v％)、无水磷酸二氢钠0.4g、甘油2.136g、氢氧化钠适量(pH6.0)、和无菌净化水(其余)的水性组合物，经施行过滤器灭菌，获得制剂样品。
将结果示于表2。另外，接种菌数从接种时的试验菌悬浮液中的生菌数，换算为样品1mL中的生菌数。
[表2]
由表2所记载的结果，通过将不呈现充分的杀菌活性的量的烷基二甲基苄基氯化铵与ripasudil组合，相比于ripasudil单独的情况，绿脓杆菌的生菌数减少至小于1/38000，且念珠菌生菌数减少至1/475。
由以上的试验结果得知，通过使以ripasudil为代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和以烷基二甲基苄基铵为代表的季铵型表面活性剂组合，能够协同地增强防腐效果，从而，即便是以季铵型表面活性剂单独时不呈现防腐效果的量，仍能够达到优异的防腐效果。
[试验例3]利用ripasudil与烷基二甲基苄基铵的组合所造成的防腐效果增强的确认其二
除替代绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，改为使用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus：NBRC 13276株)作为细菌之外，其余均依照与试验例2同样的方法实施试验。
将结果示于表3。
[表3]
由表3所记载的结果，通过将不呈现充分的杀菌活性的量的烷基二甲基苄基氯化铵与ripasudil组合，相比于ripasudil单独的情况，金黄色葡萄球菌的生菌数减少至小于1/20。
[试验例4]利用ripasudil与烷基二甲基苄基铵的组合所造成的防腐效果增强的确认其三
除替代绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，改为使用大肠杆菌(Escherichiacoli：NBRC 3972株)作为细菌，并将保存期间设为28天之外，其余均依照与试验例2同样的方法实施试验。
将结果示于表4。
[表4]
由表4所记载的结果，通过使不会呈现充分的杀菌活性的量的烷基二甲基苄基氯化铵与ripasudil组合，相比于ripasudil单独的情况，大肠杆菌的生菌数减少至小于1/140000。
由表3和表4所记载的结果得知，ripasudil与烷基二甲基苄基铵的组合，不仅对绿脓杆菌或念珠菌，对广范围微生物均可以确认到发育抑制活性的增强。
由以上的试验结果得知，通过以ripasudil为代表的通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、和以烷基二甲基苄基铵为代表的季铵型表面活性剂的组合，对广范围微生物均可确认优异的防腐效果的增强。
[制造例1～27]
依照通常方法可以制造含有表5～表7所记载的成分和份量(水性组合物每100mL的量(g))的滴眼剂。
[表5]
[表6]
[表7]
[制造例28～54]
在制造例1～27中，替代烷基二甲基苄基氯化铵，改为使用同量的苯索氯铵，依照通常方法可以制造制造例28～54的滴眼剂。
[制造例55～108]
在制造例1～54中，替代ripasudil一盐酸盐二水合物，改为使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉，依照通常方法可以制造制造例55～108的滴眼剂。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供含有具有优异的药理作用的上述通式(1)所示的化合物且防腐效果优异、保存稳定性良好的水性组合物，可以适用于医药品产业等。

Claims (8)

1.一种水性组合物，其特征在于，含有：
下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物；和季铵型表面活性剂，
式中，X表示卤原子。
2.如权利要求1所述的水性组合物，其特征在于：
通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。
3.如权利要求1或2所述的水性组合物，其特征在于：
季铵型表面活性剂为烷基二甲基苄基氯化铵。
4.如权利要求1～3中任一项所述的水性组合物，其特征在于：
其为滴眼剂。
5.一种赋予水性组合物防腐效果的方法，其特征在于，包括：
配合下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物和季铵型表面活性剂的工序，
式中，X表示卤原子。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：
通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：
季铵型表面活性剂为烷基二甲基苄基氯化铵。
8.如权利要求5～7中任一项所述的方法，其特征在于：
水性组合物为滴眼剂。
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