JP2020079315A - 術後眼炎症状態を阻害するための抗炎症性かつ散瞳性前房内溶液 - Google Patents
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Abstract
【課題】非ステロイド系抗炎症薬およびα−１アドレナリン作動性散瞳薬を含む溶液、例えばケトロラクおよびフェニレフリンの液体灌注溶液を眼科手術処置中に眼内投与することにより、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供すること。【解決手段】一局面では、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法が提供され、この方法は、術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、眼科手術処置中に上記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップとを含む。【選択図】なし
Description
本発明は、術後炎症状態を阻害するために、眼科手術処置中に眼内投与するための、非ステロイド系抗炎症剤およびα−アドレナリン作動性散瞳薬を含む液体薬学的組成物を使用する方法に関する。
眼科手術は、繊細な眼内構造に必然的に外傷をもたらし、これはプロスタグランジン合成および炎症カスケードを誘発する。もたらされた炎症は、特に術後炎症状態について高リスクにさせる術前状態を有する被験体、または高レベルの手術外傷を経験し得る被験体において、過剰な炎症の発生および関連づけられる術後炎症状態をもたらす場合がある。
眼の手術（ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ）は、しばしば、手順を容易にし、眼内組織の生理学的完全性を保護および維持するために、生理学的灌注溶液の使用を必要とする。代表的に灌注溶液を要する眼科手術処置の例としては、白内障摘出とレンズ置換、および屈折レンズ交換処置、角膜移植処置および網膜硝子体手術ならびに緑内障のための線維柱帯切除処置が挙げられる。眼内手術の間中、患者の瞳孔は、明瞭な手術野を可能にし、かつ処置と関連し得る外傷を制限するために十分拡張されなければならない。瞳孔拡張（散瞳）は、代表的には、散瞳薬の局所投与によって術前に眼を拡張することによって達成される。
手術の間に、手術道具の先端を前眼房の中に挿入し、外科手術による外傷が導入されるにつれて、虹彩括約筋は、収縮し（縮瞳）、瞳孔によって規定される窓を縮小させる傾向にある。瞳孔直径が処置の間中十分に維持されなければ、眼内の構造体を損傷するリスクが増大し、必要とされる手術時間をしばしば長引かせる。臨床的に重大な瞳孔直径の縮小は、処置関連の合併症（後嚢断裂（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｔｅａｒｓ）、レンズ断片の残留（ｒｅｔａｉｎｅｄ ｌｅｎｓ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）および硝子体漏出（ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｌｅａｋｓ）が挙げられる）の増大と関連する。
多くの眼科外科医は、眼内灌注溶液の中にエピネフリンを組みこんで、瞳孔拡張の維持を補助し得る。エピネフリンがα−およびβ−アドレナリン作動性アゴニストである一方で、フェニレフリンは、ときには散瞳を促進するために手術前に局所的に投与されるα−１アゴニストであるが、フェニレフリンは、眼内投与のための保存剤および重亜硫酸塩非含有形態で、米国で承認されていない。
患者の快適さのために術後疼痛および刺激を減少させることはまた、望ましい。このことから、患者は、術前におよび／もしくは術後に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で処置され得る。ケトロラクは、眼科用途に関して保存剤添加形態（ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ
ｆｏｒｍ）で市販されているＮＳＡＩＤである。ＡｌｌｅｒｇａｎのＡｃｕｌａｒ（登録商標）は、保存剤として塩化ベンザルコニウム ０．０１％を含むケトロラクトロメタミン液剤（３ｍＬおよび６ｍＬの点滴瓶で入手可能）である。Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓはまた、血管内投与もしくは筋肉内投与の注射用に、濃縮形態のケトロラクトロメタミン（１ｍＬ中に１５ｍｇもしくは３０ｍｇ、または１０ｍＬ中に６０ｍｇもしくは３００ｍｇ）を供給している。Ａｌｌｅｒｇａｎは、保存剤非含有０．４５％ ケトロラクトロメタミン眼用液剤（これは、商品名Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）の下で個別使用バイアル（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｕｓｅ ｖｉａｌｓ）の中に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（ｓｏｄｉｕｍ
ｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）とともに製剤化されている）を供給している。また、術中の縮瞳を阻止する試みで、術前に局所的ＮＳＡＩＤを使用する眼科外科医もいる。縮瞳予防のためのこのアプローチは、術中の灌注溶液が、灌注溶液に浸された眼内の領域から術前に送達された薬剤を洗い流すので、最適ではない。
ｆｏｒｍ）で市販されているＮＳＡＩＤである。ＡｌｌｅｒｇａｎのＡｃｕｌａｒ（登録商標）は、保存剤として塩化ベンザルコニウム ０．０１％を含むケトロラクトロメタミン液剤（３ｍＬおよび６ｍＬの点滴瓶で入手可能）である。Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓはまた、血管内投与もしくは筋肉内投与の注射用に、濃縮形態のケトロラクトロメタミン（１ｍＬ中に１５ｍｇもしくは３０ｍｇ、または１０ｍＬ中に６０ｍｇもしくは３００ｍｇ）を供給している。Ａｌｌｅｒｇａｎは、保存剤非含有０．４５％ ケトロラクトロメタミン眼用液剤（これは、商品名Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）の下で個別使用バイアル（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｕｓｅ ｖｉａｌｓ）の中に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（ｓｏｄｉｕｍ
ｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）とともに製剤化されている）を供給している。また、術中の縮瞳を阻止する試みで、術前に局所的ＮＳＡＩＤを使用する眼科外科医もいる。縮瞳予防のためのこのアプローチは、術中の灌注溶液が、灌注溶液に浸された眼内の領域から術前に送達された薬剤を洗い流すので、最適ではない。
２０１４年にＦＤＡにより承認されたＯＭＩＤＲＩＡ（商標）（フェニレフリンおよびケトロラク注射）１％／０．３％）（Ｏｍｅｒｏｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、術中の縮瞳を予防することにより瞳孔の大きさを維持するため、および術後疼痛を低減させるために指示されるα１−アドレナリン作動性レセプターアゴニストおよび非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤である。ＯＭＩＤＲＩＡ（商標）は、白内障手術または眼内レンズ置換中に使用される標準の灌注溶液に添加される。ＯＭＩＤＲＩＡ（商標）は、術後炎症の低減用に現在指示されていない。
本発明は、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供する。本方法は、術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップであって、事前に存在する生理学的状態もしくは特徴、以前の治療歴、または薬理学的履歴に基づいて術前に行われ得る、ステップと、眼科手術処置中に被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップとを含む。ＮＳＡＩＤおよび散瞳薬は、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより、処置中に少なくとも６．０ｍｍの術中瞳孔直径を維持するなどの術中の瞳孔直径を維持するのに十分な量で溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量のＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の溶液が投与され、これにより術後炎症状態を阻害する。本発明の他の実施形態において、術後炎症の高リスクの特定は、処置中に負った外傷の性質に基づいて処置中に行うことができる。また他の実施形態において、術後炎症状態の高リスクの特定は、術中および／または術前に行うことができる。
本発明に従って投与される溶液中での使用に適切なＮＳＡＩＤとして、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ネパフェナク、およびブロムフェナクが挙げられ、適切なα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして、フェニレフリン、エピネフリン、オキシメタゾリン、およびナファゾリンが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはケトロラクであり、散瞳薬はフェニレフリンである。別の実施形態において、溶液は、２４０〜７２０μＭの濃度のフェニレフリン、および４４〜１３４μＭの濃度のケトロラクを含む。フェニレフリンおよびケトロラクは、適切には、モル比 ３：１〜１０：１ フェニレフリン：ケトロラクで含まれ得る。
本発明の一実施形態において、上記溶液の投与は、術後少なくとも６時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％阻害する。本発明の別の実施形態において、上記溶液の投与は、術後少なくとも７時間の期間、眼組織でベースラインＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性を少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％阻害する。本発明の別の実施形態において、上記溶液の投与は、術後少なくとも８時間の期間、眼組織でベースラインＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性を少なくとも８５％阻害する。本発明の別の実施形態において、上記溶液の投与は、術後少なくとも８時間の期間、眼組織でベースラインＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性を少なくとも９０％阻害する。また別の実施形態において、上記溶液の投与は、術後少なくとも１０時間の期間、眼組織でベースラインＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性を少なくとも８５％阻害する。
本発明の方法は、瞳孔拡張を要し、かつ術後炎症と関連づけられる処置、例えば白内障摘出とレンズ置換、屈折レンズ交換、硝子体切除、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、虹彩後部腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開、および視神経切離(optic neurotomy)を含む、術後炎症のリスクと関連づけられる任意の眼科手術処置で、または硝子体内
注射から生じる炎症状態の阻害に関連して、使用され得る。一部の実施形態において、本発明の溶液は、処置中に、例えば処置全体を通して連続して、眼内組織を灌注するために投与される。他の実施形態において、本発明の溶液は、処置の部分としての眼内注射により投与される。また他の実施形態において、本発明の溶液は、処置中の眼内組織の灌注、続いて処置の最後の上記溶液の眼内ボーラス注射により投与される。また別の実施形態において、本発明の溶液は、例えば術中に負った外傷により術後炎症状態のリスクを有する患者を特定した後に、処置の最後の上記溶液の術後ボーラス注射により投与される。また別の実施形態において、上記溶液は、術前、術中、および／または術後に眼内注射により投与される。
注射から生じる炎症状態の阻害に関連して、使用され得る。一部の実施形態において、本発明の溶液は、処置中に、例えば処置全体を通して連続して、眼内組織を灌注するために投与される。他の実施形態において、本発明の溶液は、処置の部分としての眼内注射により投与される。また他の実施形態において、本発明の溶液は、処置中の眼内組織の灌注、続いて処置の最後の上記溶液の眼内ボーラス注射により投与される。また別の実施形態において、本発明の溶液は、例えば術中に負った外傷により術後炎症状態のリスクを有する患者を特定した後に、処置の最後の上記溶液の術後ボーラス注射により投与される。また別の実施形態において、上記溶液は、術前、術中、および／または術後に眼内注射により投与される。
本発明の別の局面において、本方法は、硝子体切除、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、虹彩後部腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開、および視神経切離から選択される処置で、または硝子体内注射から生じる炎症状態の阻害に関連して、使用される。
本発明の方法によって阻害される術後炎症状態として、例えば、中毒性前眼部症候群、非偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫および偽水晶体（アーヴァイン・ガス）嚢胞様黄斑浮腫を含む嚢胞様黄斑浮腫、急性眼内炎、後嚢混濁、前嚢収縮、白内障手術後の単純ヘルペスウイルス角膜炎、術後低眼圧、ナイロン縫合毒性、白内障手術後の長期角膜内皮細胞減少、角膜浮腫、虹彩の擦損、角膜−網膜炎症症候群、強膜炎、上強膜炎、硝子体嵌頓症候群、術後急性虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、白内障摘出後の網膜上の沈着物、巨細胞沈着物を伴う反復性膜形成増殖（reiterative membranous proliferation）、毒性硝子体炎、虹彩後癒着、術後眼内フィブリン形成、切開性線維症、黄斑円孔手術の合併症、脈絡膜滲出、および前房蓄膿が挙げられる。
別の実施形態では、被験体は、小さな瞳孔直径（例えば、６ｍｍ未満の術前の拡張瞳孔直径）、虹彩緊張低下症候群（floppy iris syndrome）、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜前膜、高齢（例えば、６５歳を超える、高齢（elderly）または老年（geriatric））、真性糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、または全身性高血圧から選択される術前の生理学的状態または特徴；以前の眼手術またはα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはラタノプロストでの薬理学的治療を含む術前治療歴；後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、または硝子体脱失を含む手術外傷；およびナイロン縫合、虹彩固定眼内レンズ、または前眼房眼内レンズの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有すると特定されている。
本発明のさらなる局面において、被験体は、小さな瞳孔直径（例えば、６ｍｍ未満の術前の拡張瞳孔直径）、虹彩緊張低下症候群、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜前膜、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、または全身性高血圧を含む術前の生理学的状態または特徴；以前の眼手術またはα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはラタノプロストでの薬理学的治療を含む術前治療歴；後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、または硝子体脱失を含む手術外傷；およびナイロン縫合、虹彩固定眼内レンズ、または前眼房眼内レンズの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有すると特定されている。
また、本発明は、術後炎症状態を患う生理学的リスクを有する被験体を特定するステップと、眼科手術処置中に被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップとにより、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供し、ここで、ＮＳＡＩＤおよび散瞳薬は、散瞳薬による術中の散瞳の促進およびＮＳＡＩＤによる術中の縮瞳の阻害のために術中瞳孔直径を維持し、これにより術中外傷を低減するため、ならびにＮＳＡＩＤの術中および術後抗炎症効果により術後炎症状態を阻害するために十分な量で溶液中に含まれる。
本発明は、術後炎症状態のリスクがある被験体に対する眼科手術手順中の、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液の眼内投与によって眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供する。前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬は、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、
術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害する、ステップと
を含む、方法。
（項目２）
前記ＮＳＡＩＤが、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ネパフェナク、およびブロムフェナクからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記α−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストが、フェニレフリン、エピネフリン、オキシメタゾリン、およびナファゾリンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＮＳＡＩＤがケトロラクであり、前記散瞳薬がフェニレフリンである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記溶液が、２４０〜７２０μＭの濃度のフェニレフリンを含み、前記ケトロラクが４４〜１３４μＭの濃度で存在する、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記被験体が、術後炎症状態を患う高リスクを有するものとして前記処置前に特定される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記被験体が、術後炎症状態を患う高リスクを有するものとして前記処置中に特定される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記処置中に少なくとも６．０ｍｍの術中瞳孔直径を維持するために十分な量の前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、前記溶液中に含まれる、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記溶液が、術後少なくとも６時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも９０％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記溶液が、術後少なくとも８時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも９０％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記溶液が、術後少なくとも１０時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも８５％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記術後炎症状態が、中毒性前眼部症候群、嚢胞様黄斑浮腫、急性眼内炎、後嚢混濁、前嚢収縮、白内障手術後の単純ヘルペスウイルス角膜炎、術後低眼圧、ナイロン縫合毒性、白内障手術後の長期角膜内皮細胞減少、角膜浮腫、虹彩の擦損、角膜−網膜炎症症候群、強膜炎、上強膜炎、硝子体嵌頓症候群、術後急性虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、白内障摘出後の網膜上の沈着物、巨細胞沈着物を伴う反復性膜形成増殖、毒性硝子体炎、虹彩後癒着、術後眼内フィブリン形成、切開性線維症、黄斑円孔手術の合併症、脈絡膜滲出、および前房蓄膿からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体が、術前の生理学的状態もしくは特徴、術前治療歴、手術外傷、または術後炎症の高発生率を伴うデバイスの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体が、６ｍｍ未満の拡張した術前の瞳孔直径、虹彩緊張低下症候群、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜前膜、６５歳を超える年齢であること、真性糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、または全身性高血圧を含む術前の生理学的状態または特徴；以前の眼手術またはα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはラタノプロストでの薬理学的治療を含む術前治療歴；後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、または硝子体脱失を含む手術外傷；およびナイロン縫合、虹彩固定眼内レンズ、または前眼房眼内レンズの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記溶液が、前記処置中の連続眼内灌注により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記溶液が、前記処置中の連続眼内灌注、続いて前記処置の最後の前記溶液のボーラス注射により投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記溶液が、別の治療剤が眼内注射される処置中の眼内注射により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記溶液が、術前、術中、および／または術後に眼内注射により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、
術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、術中瞳孔直径を維持し、前記術後炎症状態を阻害するのに十分な量で前記溶液中に含まれる、ステップと
を含む、方法。
（項目２０）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、術後炎症状態のリスクを有する被験体に、眼科手術処置中に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与することを含み、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害する、方法。
（項目２１）
眼科手術処置後の嚢胞様黄斑浮腫の発生率または重症度を低減させるための方法であって、
嚢胞様黄斑浮腫を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、術中瞳孔直径を維持し、術後嚢胞様黄斑浮腫の発生率または重症度を低減するのに十分な量で前記溶液中に含まれる、ステップと
を含む、方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、
術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害する、ステップと
を含む、方法。
（項目２）
前記ＮＳＡＩＤが、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ネパフェナク、およびブロムフェナクからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記α−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストが、フェニレフリン、エピネフリン、オキシメタゾリン、およびナファゾリンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＮＳＡＩＤがケトロラクであり、前記散瞳薬がフェニレフリンである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記溶液が、２４０〜７２０μＭの濃度のフェニレフリンを含み、前記ケトロラクが４４〜１３４μＭの濃度で存在する、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記被験体が、術後炎症状態を患う高リスクを有するものとして前記処置前に特定される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記被験体が、術後炎症状態を患う高リスクを有するものとして前記処置中に特定される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記処置中に少なくとも６．０ｍｍの術中瞳孔直径を維持するために十分な量の前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、前記溶液中に含まれる、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記溶液が、術後少なくとも６時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも９０％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記溶液が、術後少なくとも８時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも９０％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記溶液が、術後少なくとも１０時間の期間、眼組織でベースラインシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２活性レベルの少なくとも８５％の阻害をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記術後炎症状態が、中毒性前眼部症候群、嚢胞様黄斑浮腫、急性眼内炎、後嚢混濁、前嚢収縮、白内障手術後の単純ヘルペスウイルス角膜炎、術後低眼圧、ナイロン縫合毒性、白内障手術後の長期角膜内皮細胞減少、角膜浮腫、虹彩の擦損、角膜−網膜炎症症候群、強膜炎、上強膜炎、硝子体嵌頓症候群、術後急性虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、白内障摘出後の網膜上の沈着物、巨細胞沈着物を伴う反復性膜形成増殖、毒性硝子体炎、虹彩後癒着、術後眼内フィブリン形成、切開性線維症、黄斑円孔手術の合併症、脈絡膜滲出、および前房蓄膿からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体が、術前の生理学的状態もしくは特徴、術前治療歴、手術外傷、または術後炎症の高発生率を伴うデバイスの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体が、６ｍｍ未満の拡張した術前の瞳孔直径、虹彩緊張低下症候群、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜前膜、６５歳を超える年齢であること、真性糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、または全身性高血圧を含む術前の生理学的状態または特徴；以前の眼手術またはα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはラタノプロストでの薬理学的治療を含む術前治療歴；後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、または硝子体脱失を含む手術外傷；およびナイロン縫合、虹彩固定眼内レンズ、または前眼房眼内レンズの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記溶液が、前記処置中の連続眼内灌注により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記溶液が、前記処置中の連続眼内灌注、続いて前記処置の最後の前記溶液のボーラス注射により投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記溶液が、別の治療剤が眼内注射される処置中の眼内注射により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記溶液が、術前、術中、および／または術後に眼内注射により投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、
術後炎症状態を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、術中瞳孔直径を維持し、前記術後炎症状態を阻害するのに十分な量で前記溶液中に含まれる、ステップと
を含む、方法。
（項目２０）
眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法であって、術後炎症状態のリスクを有する被験体に、眼科手術処置中に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与することを含み、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害する、方法。
（項目２１）
眼科手術処置後の嚢胞様黄斑浮腫の発生率または重症度を低減させるための方法であって、
嚢胞様黄斑浮腫を患う高リスクを有する被験体を特定するステップと、
眼科手術処置中に前記被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップであって、前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬が、術中瞳孔直径を維持し、術後嚢胞様黄斑浮腫の発生率または重症度を低減するのに十分な量で前記溶液中に含まれる、ステップと
を含む、方法。
ＩＶ．図面の簡単な説明
本発明はここで、添付の図面を参照しながら、例証によってさらに詳細に記載される。
本発明はここで、添付の図面を参照しながら、例証によってさらに詳細に記載される。
本発明は、眼科手術処置中の、術後炎症状態のリスクがある被験体に対する眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液の眼内投与によって眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供する。前記ＮＳＡＩＤおよび前記散瞳薬は、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより術中瞳孔直径を維持するのに十分な量で前記溶液中に含まれており、これにより眼内構造に対する炎症誘導性外傷の可能性を低減する。術後少なくとも６時間の期間シクロオキシゲナーゼを阻害するのに十分な量の前記ＮＳＡＩＤを眼組織で取り込むために十分な量の前記溶液が投与され、これにより前記術後炎症状態を阻害するか、またはその可能性もしくは重症度を低減する。
眼科手術処置
本発明は、眼の前眼房または後眼房で行われる前眼部処置、および網膜処置などの眼の後眼部で行われる処置を含む、術後炎症状態の発生と関連づけられる様々な眼科手術処置で利用され得る。多くの場合、処置は、前房内処置である。適切には、本発明の方法が使用される眼科手術処置は、拡張した瞳孔により外科医が拡張した手術野および眼内構造の視覚化を得るように、瞳孔の拡張または散瞳を要する処置である。本発明に従って、上記溶液は、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより瞳孔直径を維持し、これにより虹彩および虹彩を通して操作される眼内構造への手術外傷を低減させるために、処置中に灌注および／または注射により眼内投与される。本発明の溶液は、眼の前眼部に、特に眼の前眼房もしくは後眼房に、または眼の後眼部に投与することができる。
本発明は、眼の前眼房または後眼房で行われる前眼部処置、および網膜処置などの眼の後眼部で行われる処置を含む、術後炎症状態の発生と関連づけられる様々な眼科手術処置で利用され得る。多くの場合、処置は、前房内処置である。適切には、本発明の方法が使用される眼科手術処置は、拡張した瞳孔により外科医が拡張した手術野および眼内構造の視覚化を得るように、瞳孔の拡張または散瞳を要する処置である。本発明に従って、上記溶液は、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより瞳孔直径を維持し、これにより虹彩および虹彩を通して操作される眼内構造への手術外傷を低減させるために、処置中に灌注および／または注射により眼内投与される。本発明の溶液は、眼の前眼部に、特に眼の前眼房もしくは後眼房に、または眼の後眼部に投与することができる。
本発明の実施に適切な、瞳孔拡張を要し、かつ術後炎症と関連づけられる処置の例として、白内障摘出とレンズ置換（ＣＥＬＲ）、屈折レンズ交換（ＲＬＥ）、硝子体切除、網膜光凝固、網膜剥離修復、黄斑円孔修復、虹彩後部腫瘍もしくは腫瘤の除去、後強膜切開、および視神経切離が挙げられる。ＣＥＬＲおよびＲＬＥは、フェムト秒または外科用メス切開、水晶体除去のための超音波水晶体乳化吸引、および眼内レンズ（ＩＯＬ）置換を含み得る。また、本発明は、本発明の溶液を、１つもしくは複数の他の治療剤、例えば抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）、例えばラニビズマブの注射と共にもしくは同時に、またはその直前もしくは直後に注射することにより、硝子体内注射から生ずる炎症状態の阻害と関連して使用され得る。
眼科外科医は代表的に、手術前に瞳孔を拡張させるために、散瞳医薬での術前治療を使用する。Behndig, A.ら、「Intracameral mydriatics incataract surgery」、Cataract Surgery、ZaidiF.（編）、Rijeka、Croatia：InTech、２０１３年：１４９〜１７２頁。１つまたは複数の散瞳薬により瞳孔がより大きく、より長く拡張されたままであればあるほど、処置はより簡単で、よりリスクが少なくなる。手術中の瞳孔収縮は処置をより困難にし、追加の合併症のリスクを増大させる。（Behndig、２０１３年）。
術後炎症
ほとんどの白内障処置は慣例的なものであり、複雑ではない。Patalano, V.J.、「The risks and benefits of cataract surgery」、DigitalJournalof Ophthalmology、http://www.djo.harvard.edu/site.php?url=/patients/pi/408、２０１４年６月２６日にアク
セスした；A.D.A.M.,Inc.、「Cataracts In-depth report」、The New York Times、http://www.nytimes.com/health/guides/disease/cataract/print.html、２０１４年６月２
６日にアクセスした。しかし、術中合併症の発生は多くの場合、予測不能であり、米国で白内障処置の３．８％と関連づけられると見積もられている。（Patalano、２０１４年）；Greenberg, P.B.ら、「Prevalence and predictors ofocular complications associated withcataract surgery in United States veterans」、Ophthalmology、１１８巻（
３号）：５０７〜５１４頁（２０１１年）。
ほとんどの白内障処置は慣例的なものであり、複雑ではない。Patalano, V.J.、「The risks and benefits of cataract surgery」、DigitalJournalof Ophthalmology、http://www.djo.harvard.edu/site.php?url=/patients/pi/408、２０１４年６月２６日にアク
セスした；A.D.A.M.,Inc.、「Cataracts In-depth report」、The New York Times、http://www.nytimes.com/health/guides/disease/cataract/print.html、２０１４年６月２
６日にアクセスした。しかし、術中合併症の発生は多くの場合、予測不能であり、米国で白内障処置の３．８％と関連づけられると見積もられている。（Patalano、２０１４年）；Greenberg, P.B.ら、「Prevalence and predictors ofocular complications associated withcataract surgery in United States veterans」、Ophthalmology、１１８巻（
３号）：５０７〜５１４頁（２０１１年）。
術中の縮瞳は、外科医の視覚野および作業空間を縮小させることにより白内障手術処置をより困難にする。（Behndig、２０１３年）。術中、瞳孔が小さいと、後嚢破裂および
硝子体脱失を含む術中合併症のリスクの増大を伴う。Artzen, D.ら、「Capsule complication duringcataract surgery:Case-control study of preoperative and intraoperative riskfactors: Swedish CapsuleRupture Study Group report 2」、JCataract Refract Surg、３５巻（１０号）：１６８８〜１６９３頁（２００９年）；Zare,M.ら、「Riskfactors for posterior capsule rupture andvitreous loss duringphacoemulsification」、J OphthalmicVis Res.、４巻（４号）：２０８〜２１２頁（２００９年）。また、
外科操作のための視界および空間の低減は、硝子体の一部または全硝子体核を硝子体眼房へ失う（核を落とす）機会、または虹彩に傷害をもたらす機会を増大させる場合がある。（Behndig、２０１３年）。
硝子体脱失を含む術中合併症のリスクの増大を伴う。Artzen, D.ら、「Capsule complication duringcataract surgery:Case-control study of preoperative and intraoperative riskfactors: Swedish CapsuleRupture Study Group report 2」、JCataract Refract Surg、３５巻（１０号）：１６８８〜１６９３頁（２００９年）；Zare,M.ら、「Riskfactors for posterior capsule rupture andvitreous loss duringphacoemulsification」、J OphthalmicVis Res.、４巻（４号）：２０８〜２１２頁（２００９年）。また、
外科操作のための視界および空間の低減は、硝子体の一部または全硝子体核を硝子体眼房へ失う（核を落とす）機会、または虹彩に傷害をもたらす機会を増大させる場合がある。（Behndig、２０１３年）。
術中の縮瞳は、術中の虹彩緊張低下症候群（ＩＦＩＳ）をしばしば伴う。ＩＦＩＳを有する眼は、緩んだ、渦巻く虹彩組織を有し、手術中の脱出症および瞳孔収縮のリスクが増大する。Chang, D.F.、Campbell, J.R.、「Intraoperative floppy iris syndromeassociated with tamsulosin」、J Cataract Refract Surg、３１巻（４号）：６６４〜６７３．２２頁（２００５年）；Chang,D.F.ら、「Prospective multicenterevaluation of cataract surgery in patients takingtamsulosin (Flomax)」、Ophthalmology、１１４巻（５号）：９５７〜９６４頁（２００７年）。ＩＦＩＳの症例数は、α１−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、例えばタムスロシン（Ｆｌｏｍａｘ）での治療を受けた患者で特に高いことが公知である。（Chang、２００５年）；Haridas,A.ら、「Intraoperative floppy iris syndrome (IFIS) in patients receivingtamsulosinor doxazosin-a UK-based comparison of incidence and complicationrates」、GraefesArch Clin Exp Ophthalmol、２５１巻（６号）：１５４１〜１５４５頁（２０１３年）。タムスロシンは、良性前立腺肥大（前立腺の非癌性拡大）を有する患者の治療に使用される。高度な経験を積んだ白内障外科医により手術が行われた場合でさえも、これらの高リスク患者の７０％超で、顕著な術中縮瞳が起こることが示されている。（Chang、２００７年）。
処置が慣例であり、複雑でない場合でさえも、手術外傷は、眼内炎症をもたらす。Lobo,C.、「Pseudophakic cystoid macular edema」、Ophthalmologica、２２７巻（２号）：６１〜６７頁（２０１２年）；Miyake,K.、Ibaraki,N.、「Prostaglandinsand cystoid macular edema」、Surv Ophthalmol、２巻（４７補遺１）：Ｓ２０３〜Ｓ１８、（２００２年）。炎症は通常、外科的進入部位で、または眼内構造、例えば虹彩もしくは毛様体の直接的な機械的刺激のために、前眼房で始まる。初期炎症経路は自己永続性であり、このことは炎症が最初に強度を増し、前眼房から硝子体および網膜に広がることを意味する。（Lobo、２０１２年）、（Miyake、２００２年）。
炎症は、管の拡張および血管漏出を伴う。眼が手術後に炎症を起こしている場合、網膜血管が漏れ、過剰の流体の蓄積が網膜膨張または浮腫をもたらす。（Lobo、２０１２年）、（Miyake、２００２年）。膨張は、読むことまたは運転のような作業で使用される鮮明で詳細な視覚を提供する中心網膜の特別な区域である黄斑を含む場合がある。黄斑を含む網膜膨張は、黄斑浮腫と呼ばれる。嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）は、解剖学的に明らかな流体ポケットまたは嚢胞の存在により定義される。Ismail,R.、Sallam, A.、「Complications associated with cataract surgery」、Cataract Surgery、ZaidiF.（編）、Rijeka、Croatia：InTech、２０１３年：２２１〜２４４頁。白内障手術後の炎症および眼内プ
ロスタグランジンレベルの増大は、ＣＭＥの原因として特定されており、重度の前眼部炎症と術後ＣＭＥとの間には関係がある。Rossetti, L.、Autelitano, A.、「Cystoid macular edema followingcataract surgery」、Opin Ophthalmol、１１巻：６５〜７２頁（
２０００年）。
ロスタグランジンレベルの増大は、ＣＭＥの原因として特定されており、重度の前眼部炎症と術後ＣＭＥとの間には関係がある。Rossetti, L.、Autelitano, A.、「Cystoid macular edema followingcataract surgery」、Opin Ophthalmol、１１巻：６５〜７２頁（
２０００年）。
嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）は、白内障および成功した硝子体網膜手術の後の、視覚低減の主な原因である。Loewenstein, A.、Zur, D.、「Postsurgical Cystoid Macular Edema」、MacularEdema,Dev Ophthalmol.、Coscas, G.（編）、Basel、Karger、２０１０年：１４８〜１５９頁。また、ＣＭＥは、嚢切開、全層角膜移植、強膜締結、濾過手術、および汎網膜光凝固後に問題を残す。（Loewenstein、２０１０年）；Shimura,M.ら、「Panretinal photocoagulation induces pro-inflammatory cytokines andmacularthickening
in high-riskproliferative diabetic retinopathy」、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol、１１巻：６５〜７２頁（２０００年）。術後ＣＭＥ発生率の見積もりは、定義および検出方法に依存している。研究から、白内障手術後のＣＭＥ有病率は４％〜２０％と見積もられている。Wielders,L.ら、「Prevention of CME aftercataract surgery」、Cataract Refract Surg Today Eur.、５３〜５５頁（２０１３年）。ＣＭＥは、全ての症例
において視覚の低下をもたらすわけではなく、または視覚の低下が、患者にとって軽く、ごくわずかである場合がある。臨床的に顕著な黄斑浮腫は視覚障害を伴い、白内障手術後の眼の最高５．８％で起こると見積もられている。（Lobo、２０１２年）、（Wielders、２０１３年）。
in high-riskproliferative diabetic retinopathy」、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol、１１巻：６５〜７２頁（２０００年）。術後ＣＭＥ発生率の見積もりは、定義および検出方法に依存している。研究から、白内障手術後のＣＭＥ有病率は４％〜２０％と見積もられている。Wielders,L.ら、「Prevention of CME aftercataract surgery」、Cataract Refract Surg Today Eur.、５３〜５５頁（２０１３年）。ＣＭＥは、全ての症例
において視覚の低下をもたらすわけではなく、または視覚の低下が、患者にとって軽く、ごくわずかである場合がある。臨床的に顕著な黄斑浮腫は視覚障害を伴い、白内障手術後の眼の最高５．８％で起こると見積もられている。（Lobo、２０１２年）、（Wielders、２０１３年）。
あるインビボ研究では、眼の手術外傷のモデルとしてウサギで、穿刺後の房水中のプロスタグランジン蓄積を評価した。房水中のＰＧＥ２の濃度は、穿刺後１時間でピークに達し、穿刺後７時間、実質的に上昇したままであり、手術損傷の４８時間後にベースラインレベルに近づいた。Graff, G.ら、「Transient loss of prostaglandinsynthetic capacity inrabbit iris-ciliary body following anterior chamberparacentesis」、OcularImmunology and Inflammation、６巻（４号）：２２７〜２３８頁（１９９８年）。この
研究から、眼の手術外傷中に炎症カスケードが開始すると、プロスタグランジンレベルは延長された期間、上昇したままであり、過剰な炎症を伴う所望されない術後状態をもたらす可能性があることが示される。
研究から、眼の手術外傷中に炎症カスケードが開始すると、プロスタグランジンレベルは延長された期間、上昇したままであり、過剰な炎症を伴う所望されない術後状態をもたらす可能性があることが示される。
術後炎症状態
眼科手術により誘発された過剰な炎症は、いくつかの所望されない術後状態をもたらす場合があり、本発明の方法および組成物は、これらの状態の重症度または発生率を阻害または低減するために使用され得る。中毒性前眼部症候群（ＴＡＳＳ）は、非感染性物質が前眼部に進入し、眼内組織に中毒性損傷を誘発する急性術後炎症反応である。ほとんど全ての症例が平凡な白内障手術後に起こり、より最近では、これは有水晶体眼内レンズ移植後に報告されている。この症候群は、以前は他の名称、例えば原因不明の無菌眼内炎または術後ブドウ膜炎により定義されていた。さらに、中毒性内皮細胞破壊（ＴＥＣＤ）症候群と呼ばれる状態が記載されており、ＴＡＳＳの変形であると考えられている。非ステロイド系抗炎症性点眼薬は、ＴＡＳＳのいくつかの症例で役に立つ補助剤であることが示されており、ＴＡＳＳが炎症により媒介されていることを支持する。Al-Ghouri, A.R., M.D.、「Toxic AnteriorSegment Syndrome」、http://emedicine.medscape.com/article/1190343-overview、２０１４年１１月２３日にアクセスした。
眼科手術により誘発された過剰な炎症は、いくつかの所望されない術後状態をもたらす場合があり、本発明の方法および組成物は、これらの状態の重症度または発生率を阻害または低減するために使用され得る。中毒性前眼部症候群（ＴＡＳＳ）は、非感染性物質が前眼部に進入し、眼内組織に中毒性損傷を誘発する急性術後炎症反応である。ほとんど全ての症例が平凡な白内障手術後に起こり、より最近では、これは有水晶体眼内レンズ移植後に報告されている。この症候群は、以前は他の名称、例えば原因不明の無菌眼内炎または術後ブドウ膜炎により定義されていた。さらに、中毒性内皮細胞破壊（ＴＥＣＤ）症候群と呼ばれる状態が記載されており、ＴＡＳＳの変形であると考えられている。非ステロイド系抗炎症性点眼薬は、ＴＡＳＳのいくつかの症例で役に立つ補助剤であることが示されており、ＴＡＳＳが炎症により媒介されていることを支持する。Al-Ghouri, A.R., M.D.、「Toxic AnteriorSegment Syndrome」、http://emedicine.medscape.com/article/1190343-overview、２０１４年１１月２３日にアクセスした。
嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）は、中心網膜（黄斑）の膨張または肥厚が起こっており、通常ぼやけた、または歪んだ中心視覚を伴う、疼痛のない状態である。より少ない症状として、変視症、小視症、暗点、および羞明が挙げられる。ＣＭＥは比較的よくある状態であり、しばしば様々な眼の状態、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、網膜前膜、硝子体黄斑牽引（vitreomacular traction）、糖尿病、網膜静脈閉塞、薬物関連、または眼の手術後と関連づけられる。ＣＭＥが白内障手術後に発症し、その原因が手術に直接的に関連すると考えられる場合、それはアーヴァイン・ガス症候群または偽水晶体ＣＭＥと呼ばれる。アーヴァイン・ガス症候群の医薬療法として、ＮＳＡＩＤ、副腎皮質ステロイド、および炭酸脱水酵素阻害剤が挙げられる。白内障手術における最近の進歩、例えば超音波水晶体乳化吸引、小切開手術、および折畳み眼内レンズにおける進歩は、白内障手術と関連づけられる物理的外傷の減少をもたらした。物理的手術外傷の減少は、術後眼炎症で主要な役割を果たすプロスタグランジンの放出を減少させる。しかしながら、術後炎症は引き続き、患者の不快、回復の遅延、およびいくつかの場合最適以下の視覚結果の原因である。治療しないままにすると、この炎症は患者のリハビリテーションを妨害し、および／または他の合併症、例えば嚢胞様黄斑浮腫の発症に寄与する場合がある。局所的に適用されるＮＳＡＩＤが、白内障手術後の非感染性眼炎症および嚢胞様黄斑浮腫の管理および予防で通常使用されている。Colin,J.、「The Role of NSAIDs in theManagement of Postoperative OphthalmicInflammation」、Drugs、６７巻（９号）：１２９１〜３０８頁、（２００７年）。
嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）の最もよくある原因は、白内障摘出または他の眼内手術後のＣＭＥのアーヴァイン・ガス症候群のためである（すなわち偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫）が、多くの他の状態は黄斑領域内の流体で満たされた嚢胞様空間の臨床的概観を伴う（すなわち、非偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫）。ＣＭＥは多くの眼内疾患の最終的な通常の経路であり、通常、網膜脈管構造を含む。その外観は病因によっていくらか異なる場合があるが、しかしながら、ＣＭＥは非特異的な臨床所見として現れる場合がある。ＣＭＥの原因が明らかでない場合、原因を特定するために詳細な眼底検査、および時折、補助試験が必要である場合がある。ＣＭＥを治療するために使用される最も一般的な薬物として、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびアセタゾラミドが挙げられる。Roth, D.B., M.D.、「Nonpseudophakic CystoidMacular Edema」、http://emedicine.medscape.com/article/1225735-overview#showall、２０１４年１１月２３日にアクセスした。
また、炎症は、急性術後眼内炎で役割を果たすように見え、発明者らは、本発明がこの状態を改善するのに適切であり得ると考えている。急性術後眼内炎の治療における硝子体内デキサメタゾンの使用は、議論の余地のあるままである。臨床医は、この短時間作用型副腎皮質ステロイドを、菌体内毒素、宿主因子、および抗生物質の炎症効果を阻害するために使用した。毒性感染性眼内炎のウサギモデルにおいて、デキサメタゾンは、小柱網を通した眼内バンコマイシンの排出を減少させることが示され、このことは、ステロイド投与に新しい利点の可能性を示唆する。Clark, W.L., M.D.、「Postoperative EndophthalmitisTreatment &Management」、http://emedicine.medscape.com/article/1201260-treatment、２０１４年１１月２３日にアクセスした。非ステロイド系抗炎症薬は、代表的に
副腎皮質ステロイドと関連づけられる有害事象を伴わずに、（術後炎症および嚢胞様黄斑浮腫の両方について）同等の抗炎症有効性を提供することができる。Rowen, S.、「Preoperative and PostoperativeMedications Used forCataract Surgery」、Curr OpinOphthalmol.、１０巻（１号）：２９〜３５頁（１９９９年）。
副腎皮質ステロイドと関連づけられる有害事象を伴わずに、（術後炎症および嚢胞様黄斑浮腫の両方について）同等の抗炎症有効性を提供することができる。Rowen, S.、「Preoperative and PostoperativeMedications Used forCataract Surgery」、Curr OpinOphthalmol.、１０巻（１号）：２９〜３５頁（１９９９年）。
また、本発明は、術後の後嚢混濁または前嚢収縮を阻害するために適切に使用され得る。患者のうちの約２０％で、嚢の後部が白内障手術回復中のいつか、または数ヶ月後でさえも濁り、後嚢混濁をもたらす。白内障手術後に残る水晶体上皮細胞が嚢上で増殖したために、後嚢混濁が起こる。Knobbe, C.A., M.D.、「Cataract Surgery Complications」、http://www.allaboutvision.com/conditions/cataract-complications.htm、２０１４年
１１月２３日にアクセスした。インキュベートしたアクリル眼内レンズからの徐放性セレコキシブ（ＮＳＡＩＤ）は、後嚢混濁の生体外モデルにおいて水晶体上皮細胞増殖を抑制することが示されている。Davis, J.L.ら、「Sustained-release CelecoxibFrom Incubated AcrylicIntraocular Lenses Suppresses Lens Epithelial CellGrowth in an Ex Vivo Model ofPosterior Capsule Opacity」、J Ocul Pharmacol Ther.、２８巻（４号）：３５９〜６８頁（２０１２年）。
１１月２３日にアクセスした。インキュベートしたアクリル眼内レンズからの徐放性セレコキシブ（ＮＳＡＩＤ）は、後嚢混濁の生体外モデルにおいて水晶体上皮細胞増殖を抑制することが示されている。Davis, J.L.ら、「Sustained-release CelecoxibFrom Incubated AcrylicIntraocular Lenses Suppresses Lens Epithelial CellGrowth in an Ex Vivo Model ofPosterior Capsule Opacity」、J Ocul Pharmacol Ther.、２８巻（４号）：３５９〜６８頁（２０１２年）。
また、本発明は、白内障手術後の単純ヘルペスウイルス角膜炎を阻害するために適切に使用され得る。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）による眼の感染は、失明免疫炎症性実質性角膜炎（ＳＫ）傷害をもたらす。初期前臨床事象は、角膜実質における多形核好中球（ＰＭＮ）浸潤および血管新生を含む。角膜のＨＳＶ感染は、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）酵素のアップレギュレーションをもたらすことが示されている。選択的阻害剤によるＣＯＸ−２の阻害は、角膜血管形成およびＳＫ重症度を低減することが示されているので、ＨＳＶ感染によるＣＯＸ−２の誘発は、重要な事象である。ＣＯＸ−２阻害剤の投与は、角膜へのＰＭＮ浸潤の低減および角膜血管内皮増殖因子レベルの減退をもたらすことが示されており、血管形成応答の低減の原因であるようである。Biswas, P.S.ら、「Role of InflammatoryCytokine-induced Cyclooxygenase 2in the Ocular Immunopathologic DiseaseHerpetic Stromal Keratitis」、J Virol、７９巻（１６号）：１０５８９〜
６００頁（２００５年）。
６００頁（２００５年）。
非ステロイド系抗炎症薬ケトロラクは、白内障手術および他の処置中に放出されるシクロオキシゲナーゼ産物のための術後低眼圧を予防し得、本発明のさらなる有用性を示す。超音波水晶体乳化吸引を受ける患者におけるケトロラク、ブロムフェナク、およびネパフェナクによるＰＧＥ２生成の阻害を評価する研究は、ケトロラク０．４５％が、ネパフェナク０．１％およびブロムフェナク０．０９と比較して最も高いＰＧＥ２阻害を達成することを示した。Bucci, F.A., Jr.ら、「Prostaglandin E2Inhibition of Ketorolac 0.45%,Bromfenac 0.09%, and Nepafenac 0.1% in PatientsUndergoing Phacoemulsification」、AdvTher、２８巻（１２号）：１０８９〜９５頁（２０１１年）。レーザー虹彩切開術後の眼内圧（ＩＯＰ）の急性増大の可能性は周知である。研究から、虹彩のレーザー照射それ自体は眼の低眼圧もまた引き起こす場合があることが示されているので、この現象は末梢虹彩形成後のＩＯＰ応答の別の説明であり得る。Kim,Y.Y.ら、「Biphasic Intraocular PressureResponse to Laser Irradiation of the Irisin Rabbits」、OphthalmicRes、２７巻（４号）：２４３〜８頁（１９９５年）。
また、ナイロン縫合毒性は術後炎症をもたらし、本発明の使用により適切に阻害される場合がある。後眼房眼内レンズ（ＰＣ ＩＯＬ）インプラントを伴う非合併性計画嚢外白内障摘出術（ＥＣＣＥ）を受けた１０５人の継続患者のうちの１０人（９．５％）で発症した症状および徴候のクラスターは、創傷閉鎖に関連しているように見えると報告されている。これらの徴候および症状は、異物感、強膜創傷について限局性の結膜充血および浸潤物、ならびにおそらく限局性強膜浮腫からもたらされた連続１０〜０ナイロン縫合下の強膜陥凹を含んだ。臨床症状の時間は、１〜６週間に及んだ。結膜染色は、いくつかの症例で好酸球および多形核白血球を示した。グラム染色、結膜培養、および縫合毒物学研究の結果は、陰性であった。Balyeat, H.D.ら、「Nylon Suture Toxicity AfterCataract Surgery」、Ophthalmology、９５巻（１１号）：１５０９〜１４頁（１９８８年）。
白内障手術は、いくつかの症例では、長期角膜内皮細胞減少をもたらす場合があり、一方で、硝子体切除は角膜浮腫をもたらす場合があり、これらの両方の状態は本発明により阻害され得る。ケトロラクの３日間および１日間投与は、手術時間、超音波水晶体乳化吸引の時間およびエネルギー、ならびに内皮細胞減少を低減することが示されており、１時間の事前投与またはプラセボの使用と比較して手術直後の期間の視力を改善した。Donnenfeld, E.D.ら、「Preoperative KetorolacTromethamine 0.4% inPhacoemulsification Outcomes: Pharmacokinetic-responseCurve」、J Cataract RefractSurg.、３２巻（９号）：１４７４〜８２頁（２００６年）；Hiraoka, M.ら、「Factors Contributing toCornealComplications after Vitrectomy in Diabetic Patients」、Jpn J Ophthalmol.、４５巻（５号）：４９２〜５頁（２００１年）。ケトロラクトロメタミン０．５％点眼液は、術後炎症の制御で有効かつ十分な耐容性があることが示されている。Simone,J.N.、「Comparison of the Efficacy andSafety of Ketorolac Tromethamine 0.5% andPrednisolone Acetate 1% afterCataract Surgery」、J Cataract Refract Surg.、２５巻（５号
）：６９９〜７０４頁（１９９９年）。
）：６９９〜７０４頁（１９９９年）。
眼内レンズ移植は、角膜−網膜炎症症候群を伴う場合があり、これは角膜代償不全および嚢胞様黄斑浮腫を引き起こす。炎症局面は多くの場合、目立たないように見えるが、軽度の毛様充血、軽度の発赤、中程度の前眼房内細胞、および中程度の硝子体炎として症状発現する。角膜は、非炎症状態の眼において角膜の透明性を維持するのに十分な内皮細胞カウントの存在下で代償不全となる。金属輪のレンズおよび研磨加工が不十分なレンズは、虹彩の擦損および毛細血管の漏れを引き起こし、これらはこの症候群の重症度を増大させる。眼内手術は炎症応答を開始し、これは眼内レンズのある特定の成分により増加されると仮定される。この増大した炎症応答の媒介は、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤の両方により阻害され得る。白血球およびそれらの生成物、例えばリソソーム酵素の存在は、炎症応答を永続させるのに十分であり、異常細胞および正常細胞に損傷をもたらす場合がある。タンパク質およびその免疫成分ならびに補体の存在は、この症候群に関連している場合がある。Obstbaum, S.A.ら、「Cystoid Macular Oedema andOcular Inflammation. TheCorneo-Retinal Inflammatory Syndrome」、Trans Ophthalmol Soc U K.、９９巻（１号）：１８７〜９１頁（１９７９年）。
また、術後強膜炎および上強膜炎は、本発明の使用により阻害され得る。眼手術後の壊死性強膜角膜炎のいくつかの症例は、最近出版された文献で報告されている。上記状態は、外科的炎症によりおそらく誘発され、限局性閉塞性血管炎により引き起こされた：一症例では、血管壁中の免疫複合体の沈着物が示された。臨床診察から、影響を受けた強膜で、組織壊死と共に血管の消失が示された。Gregersen, E.ら、「Necrotizing SclerokeratitisFollowing CataractExtraction」、Klin Monbl Augenheilkd.、１９３巻（６号）：６４２〜４頁（１９８８年）。全部で６８２人の白内障患者のうちの、眼内レンズ挿入を伴う計画嚢外白内障摘出術後の手術誘発性びまん性強膜炎（ＳＩＤＳ）の２１症例の報告では、平均年齢がＳＩＤＳを有する患者（平均６２．５歳、ＳＤ １３．６８）で、非強膜炎群（平均７３．６歳、ＳＤ １０．２、マン・ホイットニーのＵ検定、ｐ＝０．０００３）と比較した場合、顕著に低いことが分かった。ＳＩＤＳと全身麻酔との関連があった（χ二乗検定、ｐ＝０．０００８）。ＳＩＤＳを有した２１人の患者のうちの２０人は、経口非ステロイド系抗炎症剤に応答し、優れた視覚結果を有した。Scott,J.A.ら、「Surgically Induced DiffuseScleritis Following Cataract Surgery」、Eye(Lond).、８巻（Ｐｔ３）：２９２〜７頁（１９９４年）。
硝子体嵌頓症候群は眼手術後に起こり、微視的創傷破損からなり、硝子体脱出が続き、これは硝子体ウィックに進行し、これもまた本発明の実施により適切に阻害され得る。硝子体嵌頓症候群は、医原性または非医原性のいずれかの、外傷を背景に発症する。医原性起源の硝子体嵌頓症候群は通常、前眼部手術の結果として生じるが、またテノン嚢下注射および筋肉手術の結果として生じる場合もある。角膜創傷治癒は、内皮側（内部層）でより遅いことが記述されている。縫合技術の粗末さは、創傷破損の主因として関係づけられている。きつく圧縮された角膜創傷縁部は、パッカリング（puckering）を示す場合があ
り、また、縫合区域の拡大を引き起こし、縫合ループ内の組織壊死を促進する場合がある。後部創傷間隙と前部創傷欠陥との間の連通が（きつい縫合からの組織壊死に続いて）起こると、前部房水が放出する場合があり、また、硝子体嵌頓が起こり、硝子体ウィック（vitreous wick）を生成する場合がある。時折、縫合ループ内の絞扼された組織の完全な
脱落が起こる場合がある。Rogue, M.R., M.D., M.B.A., F.P.A.O、「VitreousWick Syndrome.」http://emedicine.medscape.com/article/1230457-overview#a0101、２０１４年１１月２３日にアクセスした。非ステロイド系抗炎症薬または副腎皮質ステロイドの局所適用後に角膜創傷を分離するのに必要とされる力を比較した研究から、ステロイド治療は、ＮＳＡＩＤより弱い角膜創傷瘢痕をもたらしたことが分かった。McCarey,B.E.ら、「Corneal Wound HealingStrength with Topical Antiinflammatory Drugs」、Cornea、１４巻（３号）：２９０〜４頁（１９９５年）。
り、また、縫合区域の拡大を引き起こし、縫合ループ内の組織壊死を促進する場合がある。後部創傷間隙と前部創傷欠陥との間の連通が（きつい縫合からの組織壊死に続いて）起こると、前部房水が放出する場合があり、また、硝子体嵌頓が起こり、硝子体ウィック（vitreous wick）を生成する場合がある。時折、縫合ループ内の絞扼された組織の完全な
脱落が起こる場合がある。Rogue, M.R., M.D., M.B.A., F.P.A.O、「VitreousWick Syndrome.」http://emedicine.medscape.com/article/1230457-overview#a0101、２０１４年１１月２３日にアクセスした。非ステロイド系抗炎症薬または副腎皮質ステロイドの局所適用後に角膜創傷を分離するのに必要とされる力を比較した研究から、ステロイド治療は、ＮＳＡＩＤより弱い角膜創傷瘢痕をもたらしたことが分かった。McCarey,B.E.ら、「Corneal Wound HealingStrength with Topical Antiinflammatory Drugs」、Cornea、１４巻（３号）：２９０〜４頁（１９９５年）。
また、術後急性虹彩毛様体炎、または虹彩および毛様体の術後炎症は、本発明に治療機会を与える。１４人の患者における慢性虹彩毛様体炎の治療のための非ステロイド系抗炎症薬の補助的使用の評価から、これらの患者のうちの８人は若年性関節リウマチを有し、６人は特発性虹彩毛様体炎を有したことが報告されている。全ての患者で、虹彩毛様体炎の活性は、治療レジメンへのＮＳＡＩＤの追加により改善し、副腎皮質ステロイド薬の用量の低減を可能にした。これらのデータは、ＮＳＡＩＤ療法は小児期における慢性虹彩毛様体炎の治療において補助的役割を有し得ることを示唆する。Olson, N.Y.ら、「Nonsteroidal anti-inflammatorydrug therapy in chronicchildhood iridocyclitis」、Am JDis Child、１４２巻（１２号）：１２８９〜９２頁（１９８８年）。白内障は、若年性特
発性関節炎関連ブドウ膜炎の初期合併症である。ブドウ膜炎の厳格な制御下で、ＩＯＬ移植は、このタイプの患者の視覚リハビリテーションの重要な選択肢である。白内障手術前、術中、および術後のＮＳＡＩＤによるブドウ膜炎の制御は、本発明のさらなる有用性を示す。Kotaniemi, K.ら、「Intraocular LensImplantation in Patients withJuvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis」、Ophthalmic Res.、３８巻（６号）：３１８〜２３頁（２００６年）。
発性関節炎関連ブドウ膜炎の初期合併症である。ブドウ膜炎の厳格な制御下で、ＩＯＬ移植は、このタイプの患者の視覚リハビリテーションの重要な選択肢である。白内障手術前、術中、および術後のＮＳＡＩＤによるブドウ膜炎の制御は、本発明のさらなる有用性を示す。Kotaniemi, K.ら、「Intraocular LensImplantation in Patients withJuvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis」、Ophthalmic Res.、３８巻（６号）：３１８〜２３頁（２００６年）。
本発明は、白内障摘出後の網膜上の沈着物のための炎症を阻害するためにさらに使用され得る。後嚢障壁が破られた白内障摘出後に、網膜上の沈着物を有することが特定された２人の患者の報告では、炎症は後眼部に限定されていることが分かり、感染性の原因についての調査まとめは陰性であった。Behera, U.C.、「Epiretinal Deposits PostCataract
Extraction」、RetinCases Brief Rep.、７巻（４号）：３５９〜６１頁（２０１３年
）。
Extraction」、RetinCases Brief Rep.、７巻（４号）：３５９〜６１頁（２０１３年
）。
巨細胞沈着物を伴う反復性膜形成増殖は、白内障手術のいくつかの症例の結果として生じる場合がある。ある報告は、ブドウ膜炎を伴う白内障および硝子体混濁の治療のために、眼にＡｃｒｙＳｏｆ ＩＯＬ（ＳＡ６０ＡＴ）移植を受けた７２歳の日本人女性および６７歳の日本人男性（第１の症例では両眼、および第２の症例では左眼）の転帰を扱う。眼内炎症はうまく制御されているように見えたが、後嚢の後面上の巨細胞沈着物の数は徐々に増大し、それぞれ、５および９ヶ月で後嚢混濁を発症し、ネオジウムドープイットリウム−アルミニウム−ガーネット（Ｎｄ：ＹＡＧ）レーザー嚢切開を要した。Iwase, T.
、「ReiterativeMembranousProliferation With Giant-Cell Deposits on Hydrophobic AcrylicIntraocularLenses After Triple Procedures in Eyes with Cataracts and Uveitis」、CutanOcul Toxicol.、２９巻（４号）：３０６〜１１頁（２０１０年）。
、「ReiterativeMembranousProliferation With Giant-Cell Deposits on Hydrophobic AcrylicIntraocularLenses After Triple Procedures in Eyes with Cataracts and Uveitis」、CutanOcul Toxicol.、２９巻（４号）：３０６〜１１頁（２０１０年）。
硝子体内注射後の眼内炎症の１１症例の報告は、本発明の別の適切な使用を示す。これらの症例のうちの１症例のみが、網膜膿瘍を伴う感染性眼内炎を有し、それ以外の全ては毒性硝子体炎を有した。７つの眼が前房蓄膿を示し、５つの眼が網膜出血を凡発していた。毒性反応は注入後４８時間以内に起こり、一方で眼内炎の症例では、毒性反応は７２時間後に起こった。この反応の原因は、使用した特定のシリンジ銘柄であると、報告した著者は考えた。別のシリンジ銘柄に変えた後、次の６ヶ月間、毒性硝子体炎のさらなる症例は起こらなかった。Ness, T.ら、「Toxic Vitreitis Outbreak AfterIntravitreal Injection」、Retina.、３０巻（２号）：３３２〜８頁（２０１０年）。
癒着は、虹彩が角膜（すなわち、虹彩前癒着）または水晶体（すなわち、虹彩後癒着）のいずれかに接着する眼状態であり、手術処置後のこの状態の実例は、本発明により阻害され得る。癒着は、眼の外傷、虹彩炎、または虹彩毛様体炎により引き起こされる場合があり、ある特定の種類の緑内障を引き起こす場合がある。局所的副腎皮質ステロイドが、上記炎症を抑制するために従来使用されてきた。Wikipedia contributors、「Synechia (eye)」、Wikipedia, The Free Encyclopedia、http://en.wikipedia.org/wiki/Synechia_(eye)、２０１４年１１月２３日にアクセスした。
また、本発明は術後眼内フィブリン形成を阻害するために使用され得る。白内障手術後の前部炎症に対する０．１％ジクロフェナクナトリウムの抗炎症効果が報告されている。全身性疾患または眼疾患を有しない患者における手術後のフィブリン沈殿は、ジクロフェナクナトリウム点眼液を局所的副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用した場合、著しく少なかった。また、他の患者において、特に真性糖尿病、原発性閉塞隅角緑内障、および水晶体落屑症候群を有する患者において、フィブリン沈殿の低減があった。Matsuo, K.ら、「Clinical Efficacy of DiclofenacSodium on PostsurgicalInflammation After Intraocular Lens Implantation」、Refract Surg.、２１巻（３号）：３０９〜１２頁（１
９９５年）。
９９５年）。
経扁平部硝子体切除術後の切開性合併症の４症例は、切開性線維症の阻害のための本発明の有用性を示す。報告されるように、各場合で、過剰な線維症が創傷部位で起こった。１人の患者では、障害は軽度であり、生存中に臨床的困難をもたらすことはなかったが、しかしながら、３つの重度の症例では、眼は二次的構成〜眼内構成を失い（線維性変化）、眼球ろうであった。可能性のある寄与因子として、真性糖尿病、創傷部位での過剰な外傷および壊死、術後炎症、ならびに創傷への硝子体の関与が挙げられる。Kreiger, A.E.
、「IncisionalComplications inPars Plana Vitrectomy」、Mod Probl Ophthalmol.、
１８巻：２１０〜２３頁（１９７７年）。
、「IncisionalComplications inPars Plana Vitrectomy」、Mod Probl Ophthalmol.、
１８巻：２１０〜２３頁（１９７７年）。
本発明は、黄斑円孔のための手術治療後の脈絡膜血管新生および他の合併症を治療するために有用である場合がある。全層黄斑円孔のための硝子体切除手術の合併症の研究報告で、後眼部合併症は３９個の眼（４１％）で特筆された。網膜色素上皮変化および網膜剥離の発生率は、それぞれ、３３％および１１％であった。巨大網膜裂孔のための網膜剥離の１症例は、光覚弁の視力をもたらした。他の合併症は、２つの眼（２％）で黄斑円孔の再開、１つの眼（１％）で嚢胞様黄斑浮腫、１つの眼（１％）で脈絡膜新生血管膜、および１つの眼（１％）で眼内炎を含んだ。Banker, A.S.、「Vision-ThreateningComplications of Surgery forFull-Thickness Macular Holes. Vitrectomy forMacular Hole Study Group」、Ophthalmology.、１０４巻（９号）：１４４２〜５２頁（１９９７年）。予
備研究から、局所的ケトロラクが、脈絡膜血管新生における中心黄斑の厚さの６ヶ月の平均変化の低減において硝子体内ラニビズマブの活性を補い得るという示唆が報告されている。Russo, A.ら、「A Randomised Controlled Trial ofRanibizumab With andWithout Ketorolac Eyedrops for Exudative Age-RelatedMacular Degeneration」、Br JOphthalmol.、９７巻（１０号）：１２７３〜６頁（２０１３年）。
備研究から、局所的ケトロラクが、脈絡膜血管新生における中心黄斑の厚さの６ヶ月の平均変化の低減において硝子体内ラニビズマブの活性を補い得るという示唆が報告されている。Russo, A.ら、「A Randomised Controlled Trial ofRanibizumab With andWithout Ketorolac Eyedrops for Exudative Age-RelatedMacular Degeneration」、Br JOphthalmol.、９７巻（１０号）：１２７３〜６頁（２０１３年）。
脈絡膜上腔内の異常な流体蓄積である脈絡膜滲出は、緑内障手術のよくある合併症であり、本発明の実施により適切に阻害され得る。また、脈絡膜滲出は、他の眼内手術処置、ならびに炎症性疾患および感染性疾患、外傷、新生物、薬物反応、および静脈うっ血を含むいくつかの状態から生じる場合がある。特発性の原因は、通常、除外診断と考えられる稀な状態である、ブドウ膜性滲出症候群の傘下に入る。Reddy, A.C., M.D、「Diagnosis and Managementof Choroidal Effusions」、http://www.aao.org/publications/eyenet/201211/pearls.cfm?RenderForPrint=1&、２０１４年１１月２３日にアクセスした。
前房蓄膿は、眼の前眼房の下部の黄色がかった滲出液として見られ、炎症性細胞から形成されている。それは白血球性滲出液であり、前部ブドウ膜炎の一形態である前部ブドウ膜および虹彩の炎症、すなわち虹彩炎の徴候である。前房蓄膿は、超音波水晶体乳化吸引を受けた関節リウマチ患者で報告されている。この７０歳の女性は、左眼の平凡な超音波水晶体乳化吸引時に全身的メチルプレドニゾロンの維持用量を受けた。この女性は手術後初日に無菌性前房蓄膿を発症し、局所療法および全身療法により積極的に治療され、炎症応答の漸進的解決に至った。上記患者は、続いて右眼の超音波水晶体乳化吸引を受けた。このときの術前管理の唯一の顕著な相違は、患者に局所的オフロキサシンおよびケトロラクを手術前の４日間与えたことであった。術後炎症応答は、より一層制御された。患者はケトロラクおよびプレドニゾロンアセテートを継続し、通常の術後炎症応答をもたらした。Caronia, R.M.、「Antiinflammatory Effect ofPreoperative Ketorolac inPhacoemulsification」、JCataract Refract Surg.、２８巻（１０号）：１８８０〜１頁（２００
２年）。この報告は、本発明が眼手術後の前房蓄膿の阻害のための有用性を有し得ることを示唆する。
２年）。この報告は、本発明が眼手術後の前房蓄膿の阻害のための有用性を有し得ることを示唆する。
素因となる状態
また、本発明は、術後炎症状態を患う生理学的リスクを有する被験体を特定するステップと、眼科手術処置中に被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップとにより、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供し、ここで、ＮＳＡＩＤおよび散瞳薬は、術後炎症状態を阻害するために十分な量で溶液中に含まれる。
また、本発明は、術後炎症状態を患う生理学的リスクを有する被験体を特定するステップと、眼科手術処置中に被験体に、眼内灌注キャリア中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬を含む溶液を眼内投与するステップとにより、眼科手術処置後の術後炎症状態を阻害するための方法を提供し、ここで、ＮＳＡＩＤおよび散瞳薬は、術後炎症状態を阻害するために十分な量で溶液中に含まれる。
また、手術中の小瞳孔の大きさは、術中合併症の高リスクと関連づけられている。（Artzen、２００９年）、（Zare、２００９年）。研究から、患者が手術中に合併症のリスクを有し得ることを外科医が予測するのを助けるリスク因子が特定されている。高齢、以前の眼手術、および眼の症状発現を伴う糖尿病は、術中合併症の高リスクと関連づけられている患者関連因子のうちである。（Greenberg、２０１１年）。真性糖尿病（ＤＭ）を有
する個人は多くの場合、白内障を発症しやすく、白内障患者の２５％超が、併発しているＤＭもまた有すると見積もられる。National Diabetes Clearing House、diabetes.niddk.nih.gov、２０１２年９月３０日にアクセスした；OstriC.ら、「Phacoemulsification cataractsurgery in a large cohort of diabetespatients: visual acuity outcomes andprognostic factors」、J Cataract Refract Surg、３７巻（１１号）：２００６〜２
０１２頁（２０１１年）。白内障手術を受けるＤＭを有する個人は、ＤＭを有しない個人より術中縮瞳になるより大きな傾向を有する。このことは、より多くの術後合併症、例えば術後嚢胞様黄斑浮腫の発症、糖尿病性黄斑浮腫の悪化、増殖性糖尿病性網膜症への進行、および虹彩ルベオーシスの発症を引き起こす場合がある。Oetting, T.、「Complicated
cataractcases.Cataract surgery and diabetes」、ASCRS EyeWorld、http://www.eyeworld.org/article-cataract-surgery-and-diabetes、２０１４年１１月２５日にアクセスした。
する個人は多くの場合、白内障を発症しやすく、白内障患者の２５％超が、併発しているＤＭもまた有すると見積もられる。National Diabetes Clearing House、diabetes.niddk.nih.gov、２０１２年９月３０日にアクセスした；OstriC.ら、「Phacoemulsification cataractsurgery in a large cohort of diabetespatients: visual acuity outcomes andprognostic factors」、J Cataract Refract Surg、３７巻（１１号）：２００６〜２
０１２頁（２０１１年）。白内障手術を受けるＤＭを有する個人は、ＤＭを有しない個人より術中縮瞳になるより大きな傾向を有する。このことは、より多くの術後合併症、例えば術後嚢胞様黄斑浮腫の発症、糖尿病性黄斑浮腫の悪化、増殖性糖尿病性網膜症への進行、および虹彩ルベオーシスの発症を引き起こす場合がある。Oetting, T.、「Complicated
cataractcases.Cataract surgery and diabetes」、ASCRS EyeWorld、http://www.eyeworld.org/article-cataract-surgery-and-diabetes、２０１４年１１月２５日にアクセスした。
全身性疾患、術中合併症、および既存の眼の状態は、ＣＭＥの発症に影響するリスク因子である。（Loewenstein、２０１０年）。術後ＣＭＥの全身性リスク因子は、真性糖尿
病を含み、これは糖尿病性網膜症がない場合でさえもＣＭＥの発症を促進する。Schmier J.ら、「Evaluation of costs for cystoidmacular edema refractoryto topical medications」、Ophthalmology、１０４巻：２００３〜２００８頁（１９９７年）。全身性高
血圧は、術後ＣＭＥの発生率を明らかに増大させる。Flach, A.、「The incidence, pathogenesis andtreatment of cystoidmacular edema following cataract surgery」、Trans Am Ophthalmol Soc、９６巻：５５７〜６３４頁（１９９８年）。また、全身性高血圧は、網膜静脈閉塞症のリスク因子であり、網膜静脈閉塞症自体がＣＭＥを増大させる。（Loewenstein、２０１０年）。
病を含み、これは糖尿病性網膜症がない場合でさえもＣＭＥの発症を促進する。Schmier J.ら、「Evaluation of costs for cystoidmacular edema refractoryto topical medications」、Ophthalmology、１０４巻：２００３〜２００８頁（１９９７年）。全身性高
血圧は、術後ＣＭＥの発生率を明らかに増大させる。Flach, A.、「The incidence, pathogenesis andtreatment of cystoidmacular edema following cataract surgery」、Trans Am Ophthalmol Soc、９６巻：５５７〜６３４頁（１９９８年）。また、全身性高血圧は、網膜静脈閉塞症のリスク因子であり、網膜静脈閉塞症自体がＣＭＥを増大させる。（Loewenstein、２０１０年）。
また、ある特定の手術合併症は、ＣＭＥのリスクを上昇させる。後嚢の破裂、およびＹＡＧ嚢切開を含む二次的な嚢切開は、より高い率のＣＭＥと関連づけられている。硝子体脱失は、ＣＭＥの有病率を１０〜２０％増大させる。虹彩嵌頓は、ＣＭＥの追加のリスク因子であり、ある特定の種類の眼内レンズ、特に虹彩固定ＩＯＬおよび前眼房ＩＯＬも同様である。（Loewenstein、２０１０年）。残留した水晶体断片のための経扁平部硝子体
切除術後にＣＭＥを有する患者の概略は、白内障摘出で移植した溝固定後眼房ＩＯＬを有する眼のうちの８％、および無水晶体眼または前眼房ＩＯＬを有する眼のうちの４６％がＣＭＥを発症したことを示した。Cohen, S.ら、「Cystoid macular edema after parsplana vitrectomy forretained lens fragments」、JCataract Surg、３２巻：１５２１〜
１５２６頁（２００６年）。
切除術後にＣＭＥを有する患者の概略は、白内障摘出で移植した溝固定後眼房ＩＯＬを有する眼のうちの８％、および無水晶体眼または前眼房ＩＯＬを有する眼のうちの４６％がＣＭＥを発症したことを示した。Cohen, S.ら、「Cystoid macular edema after parsplana vitrectomy forretained lens fragments」、JCataract Surg、３２巻：１５２１〜
１５２６頁（２００６年）。
また、ある特定の、既存の状態は、術後ＣＭＥのリスクを増大させる。これらの状態は、血液網膜関門の完全性を損ない、炎症活性を加速する場合がある。これらはブドウ膜炎を含み、ブドウ膜炎では、ＣＭＥが、白内障手術後の不十分な視覚転帰の最も重要な原因である。（Loewenstein、２０１０年）。上記に示されるように、術前糖尿病性網膜症は
、ＣＭＥの開始および持続性のリスクをかなり増大させ（Iliff, W.、「Aphakic cystoid
macular edemaandthe operating microscope: is there a connection?」、TransAm Ophthalmol Soc、８３巻：４７６〜５００頁（１９８５年））、一方で、また、網膜静脈閉塞症および網膜前膜（ＥＲＭ）歴はＣＭＥの発症を予測する。Henderson,B.ら、「Clinical pseudophakiccystoid macular edema. Risk factors for developmentand duration
of treatment」、JCataract Refract Surg、３３巻：１５５０〜１５５８頁（２００７年）。緑内障患者におけるラタノプロストの局所的使用は、偽水晶体ＣＭＥと関連して報告されている。Warwar,R.ら、「Cystoid macular edema andanterior uveitis associated with latanoprost use.Experience and incidence in aretrospective review of 94
patients」、Ophthalmology、１０５巻：２６３〜２６８頁（１９９８年）。
、ＣＭＥの開始および持続性のリスクをかなり増大させ（Iliff, W.、「Aphakic cystoid
macular edemaandthe operating microscope: is there a connection?」、TransAm Ophthalmol Soc、８３巻：４７６〜５００頁（１９８５年））、一方で、また、網膜静脈閉塞症および網膜前膜（ＥＲＭ）歴はＣＭＥの発症を予測する。Henderson,B.ら、「Clinical pseudophakiccystoid macular edema. Risk factors for developmentand duration
of treatment」、JCataract Refract Surg、３３巻：１５５０〜１５５８頁（２００７年）。緑内障患者におけるラタノプロストの局所的使用は、偽水晶体ＣＭＥと関連して報告されている。Warwar,R.ら、「Cystoid macular edema andanterior uveitis associated with latanoprost use.Experience and incidence in aretrospective review of 94
patients」、Ophthalmology、１０５巻：２６３〜２６８頁（１９９８年）。
本発明の局面に従い、本発明のＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト溶液で処置される被験体は、小さな瞳孔直径（例えば、６ｍｍ未満の術前の拡張瞳孔直径）、虹彩緊張低下症候群、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜前膜、高齢（例えば、６５歳を超える、高齢（elderly）または老年（geriatric））、真性糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、または全身性高血圧を含む術前の生理学的状態または特徴；以前の眼手術またはα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはラタノプロストでの薬理学的治療を含む術前治療歴；後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、または硝子体脱失を含む手術外傷；およびナイロン縫合、虹彩固定眼内レンズ、または前眼房眼内レンズの外科的設置により、術後炎症状態の高リスクを有すると特定されている。本明細書で使用される場合、術後炎症状態の「高リスク」は、眼科処置後に術後炎症状態を経験するリスクが、同じ処置を受けている任意の素因となるリスク特徴を有しない健康な被験体の同じ術後炎症状態の平均発生率より高い、被験体を指す。
術後炎症の高リスクを有する被験体は、患者の術前の生理学的状態もしくは特徴もしくは術前治療歴、または術後炎症の高発生率を伴う計画されている縫合もしくは眼内デバイスの設置に基づいて、術後炎症の高リスクを有するものとして、手術に先立って外科医が特定することができる。特定すると、外科医は、手術処置中に本発明の溶液を投与して、術後炎症の発生率または重症度を先行して減少または低減することができる。あるいは、外科医は、手術処置中に本発明の溶液を予防的に投与して、手術外傷の性質、例えば後嚢破裂、二次的な嚢切開、虹彩嵌頓、残留した水晶体物質、もしくは硝子体脱失、または術後炎症の高発生率を伴う計画外の縫合もしくはデバイスの使用により処置中に特定され得る術後炎症の高リスクに対処することができる。
薬理学的剤
広く様々な眼科手術処置が、眼内炎症を誘発する。上記に説明する穿刺研究により証明されるように、炎症カスケードが開始すると、プロスタグランジンレベルが最長７時間上昇したままになる。本発明の方法は、ＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬の組合せの術中送達を提供する。本発明の好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはケトロラクであり、α−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬は、フェニレフリンである。
広く様々な眼科手術処置が、眼内炎症を誘発する。上記に説明する穿刺研究により証明されるように、炎症カスケードが開始すると、プロスタグランジンレベルが最長７時間上昇したままになる。本発明の方法は、ＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬の組合せの術中送達を提供する。本発明の好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはケトロラクであり、α−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト散瞳薬は、フェニレフリンである。
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素によるプロスタグランジン形成の阻害におけるＮＳＡＩＤの影響は、ＣＭＥの予防に対して重要な影響を有することがいくつかの研究で示されている。Wolf, E.J.ら、「Incidence of visuallysignificant pseudophakic macularedema after uneventful phacoemulsification inpatients treated with nepafenac」、JCataract RefractSurg、３３巻：１５４６〜１５４９頁（２００７年）；Cervantes-Coste, G.ら、「Inhibition ofsurgically induced miosis and prevention of postoperativemacular edema withnepafenac」、Clin Ophthalmol、３巻：２１９〜２２６頁（
２００９年）；Donnenfeld,E.D.ら、「Preoperative ketorolactromethamine 0.4% in phacoemulsification outcomes:pharmacokinetic-responsecurve」、J Cataract Refract
Surg.、３２巻：１４７４〜１４８２頁（２００６年）。
２００９年）；Donnenfeld,E.D.ら、「Preoperative ketorolactromethamine 0.4% in phacoemulsification outcomes:pharmacokinetic-responsecurve」、J Cataract Refract
Surg.、３２巻：１４７４〜１４８２頁（２００６年）。
本発明における使用に適切な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ネパフェナク、およびブロムフェナクが挙げられる。好ましいＮＳＡＩＤはケトロラクである。本明細書で使用される場合、「ケトロラク」は、塩形態のケトロラク、例えばケトロラクトロメタミン［（＋／−）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸：２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１：１）］を意味する。本発明の一製剤中のケトロラクは、ケトロラクトロメタミン塩［（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸：２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１：１）］として含まれる。ケトロラクは、非ステロイド系抗炎症薬の中のピロロ−ピロールグループのメンバーである。ケトロラクＨＣｌは、３種の結晶形態（それらの全てが等しく水溶性である）で存在し得るＲ−（＋）およびＳ−（−）エナンチオマーのラセミ混合物である。ケトロラクは、両方のシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）を阻害する非ステロイド系抗炎症薬であり、本発明に従って使用される場合、プロスタグランジンの組織濃度の減少をもたらして、手術外傷のための疼痛を低減する。また、ケトロラクは、眼の手術損傷または虹彩の直接的な機械的刺激に二次的なプロスタグランジン合成を阻害することにより、本発明に従って使用される場合、外科的に誘発される縮瞳を予防する。
本発明における散瞳薬としての使用に適切なα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして、例えばフェニレフリン、エピネフリン、オキシメタゾリン、およびナファゾリンが挙げられる。好ましいα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストはフェニレフリンである。本明細書で使用される場合、「フェニレフリン」は、塩形態のフェニレフリン、例えばフェニレフリンＨＣＬ［（−）−ｍ−ヒドロキシ−ａ−［（メチルアミノ）メチル］ベンジルアルコール塩酸塩］を意味する。フェニレフリンは、α−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストであり、眼内では、虹彩の放射状筋肉を収縮させることにより散瞳薬として働く。
本発明に従って、ＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト溶液は、処置中に灌注および／または注射により眼内投与されて、散瞳を促進し、かつ縮瞳を阻害することにより瞳孔直径を維持し、これにより虹彩および虹彩を通して操作される眼内構造への手術外傷を低減させる。このようにして、手術処置中に散瞳薬（例えばフェニレフリン）および抗縮瞳剤（例えばケトロラク）の両方が眼内で局所的に存在すると、処置中の外傷誘発性炎症を先行して制限する補完的（complimentary）機構がもたらされ
る。上記に説明した（Graff、１９９８年）手術外傷のウサギモデルにおける穿刺を用い
るインビボ研究は、眼の手術外傷後、プロスタグランジンレベルは最長７時間の期間、上昇したままであることを示す。以下の実施例２で説明する、フェニレフリンおよびケトロラク溶液の前房内投与後の網膜および他の眼組織におけるケトロラク濃度を決定するためのイヌにおけるインビボ研究は、術中の網膜および他の眼組織によるケトロラクの取り込みは、驚くべきことに、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２レベルを、薬物投与後少なくとも８時間眼組織で少なくとも９０％、および薬物投与後少なくとも１０時間眼組織で少なくとも８５％阻害するのに十分なレベルであることを示す。したがって、本発明は、補完的な散瞳および抗縮瞳効果を通して外傷を低減させることにより、かつプロスタグランジン放出を先行して阻害することにより、手術処置中に炎症を阻害し、術後シクロオキシゲナーゼレベルが最も上昇している期間中、炎症を阻害し続ける。
る。上記に説明した（Graff、１９９８年）手術外傷のウサギモデルにおける穿刺を用い
るインビボ研究は、眼の手術外傷後、プロスタグランジンレベルは最長７時間の期間、上昇したままであることを示す。以下の実施例２で説明する、フェニレフリンおよびケトロラク溶液の前房内投与後の網膜および他の眼組織におけるケトロラク濃度を決定するためのイヌにおけるインビボ研究は、術中の網膜および他の眼組織によるケトロラクの取り込みは、驚くべきことに、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２レベルを、薬物投与後少なくとも８時間眼組織で少なくとも９０％、および薬物投与後少なくとも１０時間眼組織で少なくとも８５％阻害するのに十分なレベルであることを示す。したがって、本発明は、補完的な散瞳および抗縮瞳効果を通して外傷を低減させることにより、かつプロスタグランジン放出を先行して阻害することにより、手術処置中に炎症を阻害し、術後シクロオキシゲナーゼレベルが最も上昇している期間中、炎症を阻害し続ける。
製剤
ＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストを、キャリアとしての水性溶媒中に含有させて、薬物組成物または溶液を得る。上記水性キャリアは、適切には、注射用水（ＷＦＩ）であり、これは、蒸留水の滅菌溶質非含有調製物である。代わりに、眼内組織に有害でなく上記製剤の安定性に有害な影響を与えない他の水性キャリアが使用され得る（例えば、脱イオン水、または安定性に対する潜在的影響について最初に評価した後には、食塩水もしくは以下に記載されるものなどの平衡塩類溶液）。
ＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストを、キャリアとしての水性溶媒中に含有させて、薬物組成物または溶液を得る。上記水性キャリアは、適切には、注射用水（ＷＦＩ）であり、これは、蒸留水の滅菌溶質非含有調製物である。代わりに、眼内組織に有害でなく上記製剤の安定性に有害な影響を与えない他の水性キャリアが使用され得る（例えば、脱イオン水、または安定性に対する潜在的影響について最初に評価した後には、食塩水もしくは以下に記載されるものなどの平衡塩類溶液）。
本発明のＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニストの溶液は、適切に、ｐＨ５．８〜６．８、および好ましくは、約６．３へと調節される。水酸化ナトリウムおよび塩酸は、上記製剤をこのｐＨへと調節するために必要とされる場合に添加され得る。所望のｐＨは、緩衝系を使用することによって適切に維持される。１つのこのような適切な系は、クエン酸緩衝液（クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）であり、別の適切な系は、リン酸ナトリウム緩衝液（二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウムを含む）である。いずれの緩衝系も、１０ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の適切な濃度で使用され得、適切には、２０ｍＭであり得る。以下の実施例１で記載されるように、クエン酸ナトリウムは、保存剤および抗酸化剤非含有製剤での使用に好ましい緩衝化剤である。クエン酸緩衝液中のクエン酸は、二価のカチオンへとキレート化する能力を有するので、酸化もまた防止し得、抗酸化効果および緩衝化効果を提供する。本明細書で使用される場合、用語「抗酸化剤非含有」とは、他の抗酸化剤の使用を除外するが、緩衝系の一部として含まれる緩衝化剤（例えば、クエン酸）の使用を除外しない。
本発明のＮＳＡＩＤおよびα−１アドレナリン作動性レセプターアゴニスト溶液、例えばフェニレフリンおよびケトロラク組合せ薬物溶液は、眼内灌注または注射による投与前に、眼内灌注溶液の袋、瓶、または他の容器への注入により眼内灌注溶液中に適切に希釈される。適切な眼内灌注溶液としては、食塩水、乳酸添加リンゲル液、平衡塩類溶液、または水性製剤と適合性でありかつ眼の組織に有害でない任意の他の灌注溶液が挙げられる。１つの適切な眼内灌注キャリアは、以下の補助剤のうちの１種以上、および好ましくは全てを含む：生理学的平衡塩類溶液を提供するために十分な電解質；細胞のエネルギー源；緩衝化剤；およびフリーラジカルスカベンジャー。１つの適切な溶液（以下の実施例中では、「平衡塩類溶液」もしくは「ＢＳＳ」といわれる）は、以下を含む：５０〜５００ミリモル濃度のナトリウムイオン、０．１〜５０ミリモル濃度のカリウムイオン、０．１〜５ミリモル濃度のカルシウムイオン、０．１〜５ミリモル濃度のマグネシウムイオン、５０〜５００ミリモル濃度の塩素イオン、および０．１〜１０ミリモル濃度のリン酸イオンの電解質；１０〜５０ミリモル濃度の緩衝液として重炭酸塩；１〜２５ミリモル濃度の、デキストロースおよびグルコースから選択される細胞のエネルギー源；ならびに０．０５〜５ミリモル濃度のフリーラジカルスカベンジャー（すなわち、抗酸化剤）としてのグルタチオン。
本発明の好ましいフェニレフリンおよびケトロラク組成物を希釈および投与するための適切な方法の一例は、以下の表１に記載される本発明の製剤を利用する。この溶液のうちの４．５ｍＬのアリコート（単回使用に関して意図された量としての４．０ｍＬおよび過剰充填０．５ｍＬを含む）は、滅菌閉鎖単回使用バイアル内に含まれ、眼内手術の間の投与のために灌注溶液との混合が意図される。上記バイアルから、４ｍＬをシリンジで引き抜き、ＢＳＳの５００ｍＬバッグもしくはボトルの中に注入することによって５００ｍＬのＢＳＳと混合して、眼への局所送達のために灌注溶液中に終濃度４８３μＭ フェニレフリンおよび８９μＭ ケトロラクを提供する。
本発明の別の局面において、灌注のための滅菌の液体薬学的製剤が提供され得、ここで上記フェニレフリンおよびケトロラクは、手術の間の眼内組織への局所送達が所望される、各活性な薬学的成分の濃度にまで希釈され、滅菌バッグ、瓶もしくは他の灌注容器内に含まれているように、眼内灌注キャリア内で既に混合されている。例えば、灌注のためのこのような製剤は、濃度３０〜７２０μＭのフェニレフリンおよび濃度１０〜２７０μＭのケトロラクを含み得るか、または好ましくは、濃度９０〜７２０μＭのフェニレフリンおよび濃度４４〜１３４μＭのケトロラクを含み得る。
上記のように、本発明の滅菌の例示的な安定液体薬学的製剤は、緩衝化した水性キャリア中にフェニレフリンおよびケトロラクを含む。本発明の併用薬物組成物中のフェニレフリンの適切な濃度は、１０ｍＭ〜５００ｍＭ、および好ましくは、４５ｍＭ〜１１２ｍＭの範囲に及ぶ。本発明の併用薬物組成物中のケトロラクの適切な濃度は、２ｍＭ〜７５ｍＭ、および好ましくは、８．５ｍＭ〜２４ｍＭの範囲に及ぶ。上記緩衝系（例えば、クエン酸ナトリウム緩衝系）は、適切には、濃度１０〜１００ｍＭ、および好ましくは、約２０ｍＭで含まれる。本発明に従って使用するための例示的製剤は、以下の表１に示される。水酸化ナトリウムおよび／もしくは塩酸は、上記製剤を調製する場合、必要であればｐＨを約６．３に調節するために添加される。
上記製剤中に含まれる薬学的に活性な成分の量は、モル比で表され得る。フェニレフリン 対 ケトロラクのモル比は、１：１〜１３：１の範囲に及び得、より適切には、３：１〜１０：１の範囲に及び得る。上記の表１中に表されるとおりのフェニレフリンおよびケトロラクの例示的モル比は、５．４：１ フェニレフリン：ケトロラクである。
局所送達のため、本発明のこの例示的製剤を眼内灌注キャリアへと希釈した後、フェニレフリンの投与濃度は、３〜７，２００μＭ、より適切には、３０〜７２０μＭ、より好ましくは、９０〜７２０μＭ、さらにより好ましくは、２４０〜７２０μＭ、および最も好ましくは、約４８３μＭであり得る。局所送達のため、本発明の製剤を眼内灌注キャリアへと希釈した後、ケトロラクの投与濃度は、３〜９００μＭ、より適切には、１０〜２７０μＭ、より好ましくは、４４〜１３４μＭ、さらにより好ましくは、３０〜９０μＭ、および最も好ましくは、約９０μＭであり得る。
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの、ある）」、「ａｎｄ（および）」および「ｔｈｅ（上記、この、その）」は、別段文脈が明確に示さなければ、複数形への言及を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「ある賦形剤」への言及は、当業者に公知の複数のこのような賦形剤およびその均等物を含むなど。「約」という用語は、本発明で使用される場合、所与の値の５％、１０％、１５％、または最高２０％および２０％を含むものであり得る、示される状態または量における変動があり得ることを意味すると理解される。
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日より前にそれらの開示が提供されているに過ぎない。本明細書において、本発明が先行発明によってこのような刊行物に先立つ権利がないという承認として解釈されるべきことは何らない。さらに、提供される刊行日は、独立して確認される必要があり得る実際の刊行日とは異なり得る。全ての引用は、本明細書に参考として援用される。
（実施例１）
散瞳維持および術後疼痛予防のための、白内障手術および眼内レンズ置換におけるフェニレフリン１％／ケトロラク０．３％を評価する臨床研究
この実施例は、上記の表１で説明するように調合したフェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射の、白内障手術および眼内レンズ（ＩＯＬ）置換中の散瞳維持および白内障手術および眼内レンズ置換後の術後疼痛予防のために使用された場合の、有効性および安全性を評価するために行われた２つのフェーズ３臨床研究を説明する。
散瞳維持および術後疼痛予防のための、白内障手術および眼内レンズ置換におけるフェニレフリン１％／ケトロラク０．３％を評価する臨床研究
この実施例は、上記の表１で説明するように調合したフェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射の、白内障手術および眼内レンズ（ＩＯＬ）置換中の散瞳維持および白内障手術および眼内レンズ置換後の術後疼痛予防のために使用された場合の、有効性および安全性を評価するために行われた２つのフェーズ３臨床研究を説明する。
方法
術中の散瞳維持、術中の縮瞳予防、および白内障手術およびＩＯＬ置換に伴う術後初期の眼疼痛の低減のための、フェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射（ＯＭＳ３０２）の使用を支持するために、２つの主要、多施設、無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ制御フェーズ３研究（研究１および研究２）を行った。米国およびオランダの全部で２０箇所からの被験体が、これらの研究に登録された。
術中の散瞳維持、術中の縮瞳予防、および白内障手術およびＩＯＬ置換に伴う術後初期の眼疼痛の低減のための、フェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射（ＯＭＳ３０２）の使用を支持するために、２つの主要、多施設、無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ制御フェーズ３研究（研究１および研究２）を行った。米国およびオランダの全部で２０箇所からの被験体が、これらの研究に登録された。
被験体を無作為化して、ＯＭＳ３０２またはプラセボのいずれかを与えた。研究薬物ＯＭＳ３０２（２０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液中に調合された４８３μＭフェニレフリンおよび８９μＭケトロラク）またはプラセボ（２０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液）の単回投与を平衡塩類溶液（ＢＳＳ、５００ｍＬ）に添加し、処置中に標準灌注溶液の部分として前房内投与した。術後評価を最長１４日間（研究１）または９０日間（研究２）行い、統合安全性分析は、術後最長１４日間まで回収したデータに限定した。研究の全ての被験体（ＯＭＳ３０２治療およびプラセボ治療）に、標準医療術前局所散瞳薬および麻酔剤を与えた。
２つの共通主要エンドポイントを統合分析のために事前に指定した：１）手術中の術中瞳孔直径、および２）手術後の術後早期期間中の眼疼痛。各被験体の手術処置はビデオ録画し、１人の盲検中央読取り員が、瞳孔直径の変化を切開時（手術ベースライン）から創傷閉鎖（手術終了）まで１分間隔で測定した。術後眼疼痛を、被験体評価視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて手術後２、４、６、８、および１０〜１２時間に、ならびに２、７、および１４日目に測定した。
鍵となる二次的エンドポイントは、皮質浄化の最後の６ｍｍ未満の瞳孔直径、手術中の任意の時間の６ｍｍ未満の瞳孔直径、２．５ｍｍ以上の術中瞳孔収縮、術後最初の１２時間以内に評価した任意の時点での中程度〜重度の眼疼痛（ＶＡＳ≧４０）、および術後最初の１２時間以内に評価した全ての時点での眼疼痛がないこと（ＶＡＳ＝０）を含んだ。事後二次分析は、被験体の術中瞳孔収縮の分類化および手術日の鎮痛薬使用を含んだ。
統計分析
各研究を、独立して行った。２つの研究についてのサンプルサイズ計算は同一である：各研究における全部で４００人の被験体（治療アーム当たり２００人の被験体）は、両側ｔ検定を用いてα＝０．０５で、ベースラインからの平均曲線下面積（ＡＵＣ）瞳孔直径変化における０．６ｍｍ（標準偏差［ＳＤ］：０．７ｍｍ）の差を検出するための９９％検出力、および術後最初の１２時間の眼疼痛ＶＡＳの平均ＡＵＣにおける５．０ｍｍ（ＳＤ：１３．３ｍｍ）の差を検出するための９６％検出力を提供した。
各研究を、独立して行った。２つの研究についてのサンプルサイズ計算は同一である：各研究における全部で４００人の被験体（治療アーム当たり２００人の被験体）は、両側ｔ検定を用いてα＝０．０５で、ベースラインからの平均曲線下面積（ＡＵＣ）瞳孔直径変化における０．６ｍｍ（標準偏差［ＳＤ］：０．７ｍｍ）の差を検出するための９９％検出力、および術後最初の１２時間の眼疼痛ＶＡＳの平均ＡＵＣにおける５．０ｍｍ（ＳＤ：１３．３ｍｍ）の差を検出するための９６％検出力を提供した。
手術中のベースラインからの平均ＡＵＣ瞳孔直径変化を以下のように計算した：１）手術ベースラインから創傷閉鎖までの瞳孔直径のＡＵＣを計算するために台形法則を使用し、２）結果を最後の瞳孔直径値の時間で割って、平均ＡＵＣを得、３）ベースライン瞳孔直径を平均ＡＵＣから引いた。また、術後最初の１０〜１２時間の眼疼痛ＶＡＳのＡＵＣを、台形法則を用いて計算し、平均ＡＵＣは、この時間枠内の最初のＶＡＳスコアから最後のＶＡＳスコアまでの時間の数で割ったＡＵＣとして定義される。両方の主要エンドポイントについて、無作為化層により階層化した一般化コクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して、組み合わせた２つの研究の２つの治療アームを比較した（LaVangeら、２００５年）。
示された全ての二次有効性分析のための治療比較は、χ二乗検定、またはカテゴリ内の頻度が５未満であった場合フィッシャー正確確率検定を用いて行った。全ての統計分析はＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３、SAS Institute, Inc.、Cary NC）を用いて行った。
結果−有効性
ＯＭＳ３０２は、白内障手術またはＩＯＬ置換処置中の散瞳の維持でプラセボより優れていた。瞳孔直径の決定のための使用可能なビデオ画像がある７５９人の被験体のうち、瞳孔直径のベースラインからの平均ＡＵＣ変化は、プラセボ群（ｎ＝３８０）の−０．５０ｍｍと比較してＯＭＳ３０２群（ｎ＝３７９）について０．０８ｍｍであり、ＣＭＨ加重平均差（ＯＭＳ３０２−プラセボ）（標準誤差［ＳＥ］）は０．５８ｍｍ（０．０４）（９５％信頼区間［ＣＩ］：０．５１、０．６５；ｐ＜０．０００１）であった。手術開始後、ベースライン瞳孔直径はＯＭＳ３０２治療で維持されたが、一方で、プラセボ治療では進行性の縮瞳が観察された（図１）。また、皮質浄化の完了時に、および手術中の任意の時間に６ｍｍ未満の瞳孔直径を有する被験体の発生率を評価する二次有効性分析の結果は、ＯＭＳ３０２治療に有利であった（表２）。皮質浄化完了時の６ｍｍ未満の瞳孔直径、手術中の任意の時間の６ｍｍ未満の瞳孔直径、および２．５ｍｍ以上の術中瞳孔収縮度を有する被験体の割合は全て、プラセボ治療被験体よりＯＭＳ３０２治療被験体で顕著に低かった（各エンドポイントについてｐ＜０．０００１）。１ｍｍを超える術中瞳孔収縮を経験したＯＭＳ３０２治療被験体は、プラセボ被験体よりかなり少なかった（図２）。
ＯＭＳ３０２は、白内障手術またはＩＯＬ置換処置中の散瞳の維持でプラセボより優れていた。瞳孔直径の決定のための使用可能なビデオ画像がある７５９人の被験体のうち、瞳孔直径のベースラインからの平均ＡＵＣ変化は、プラセボ群（ｎ＝３８０）の−０．５０ｍｍと比較してＯＭＳ３０２群（ｎ＝３７９）について０．０８ｍｍであり、ＣＭＨ加重平均差（ＯＭＳ３０２−プラセボ）（標準誤差［ＳＥ］）は０．５８ｍｍ（０．０４）（９５％信頼区間［ＣＩ］：０．５１、０．６５；ｐ＜０．０００１）であった。手術開始後、ベースライン瞳孔直径はＯＭＳ３０２治療で維持されたが、一方で、プラセボ治療では進行性の縮瞳が観察された（図１）。また、皮質浄化の完了時に、および手術中の任意の時間に６ｍｍ未満の瞳孔直径を有する被験体の発生率を評価する二次有効性分析の結果は、ＯＭＳ３０２治療に有利であった（表２）。皮質浄化完了時の６ｍｍ未満の瞳孔直径、手術中の任意の時間の６ｍｍ未満の瞳孔直径、および２．５ｍｍ以上の術中瞳孔収縮度を有する被験体の割合は全て、プラセボ治療被験体よりＯＭＳ３０２治療被験体で顕著に低かった（各エンドポイントについてｐ＜０．０００１）。１ｍｍを超える術中瞳孔収縮を経験したＯＭＳ３０２治療被験体は、プラセボ被験体よりかなり少なかった（図２）。
ＯＭＳ３０２での治療は、プラセボと比較して術後初期の眼疼痛の顕著な低減と関連づけられた。術後最初の１２時間の眼疼痛のＶＡＳスコアは、プラセボ群（平均ＡＵＣ＝９．０６ｍｍ、ｎ＝４０３）についてより、ＯＭＳ３０２群（平均ＡＵＣ＝４．１６ｍｍ、ｎ＝４０３）について５０％超低かった。眼疼痛スコアのＡＵＣのＣＭＨ加重平均差（ＯＭＳ３０２−プラセボ）（ＳＥ）は−４．８９ｍｍ（０．８０）であった（９５％ＣＩ：−６．４６、−３．３１；ｐ＜０．００１）。平均ＶＡＳスコアは、各術後時点においてＯＭＳ３０２で治療した被験体で、より低かった（図３）。全ての術後時点で眼疼痛がなかった（ＶＡＳ＝０）被験体の割合は、ＯＭＳ３０２についてプラセボと比較して顕著に高く（それぞれ、２５．８％対１７．１％、ｐ＝０．００２７；表２）、任意の術後時点で中程度〜重度の眼疼痛を有する（ＶＡＳ≧４０）被験体の割合は、ＯＭＳ３０２についてプラセボと比較して顕著に低かった（それぞれ、７．２％対１４．１％、ｐ＝０．００１４）。とりわけ、ＯＭＳ３０２群のより低いＶＡＳ疼痛スコアに加えて、また、手術日の鎮痛薬使用は、ＯＭＳ３０２で治療した被験体でプラセボと比較して顕著に低かった（それぞれ、２４．６％対３５．１％、ｐ＝０．００１０）。
結果−安全性
統合安全性分析に含まれる８０８人の被験体（４０３人のＯＭＳ３０２、４０５人のプラセボ）のうち、５１３人（６３．５％）は、少なくとも１回の治療で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。ＴＥＡＥを報告した被験体の割合は、プラセボ（２７１／４０５［６６．９％］）よりＯＭＳ３０２を与えた被験体（２４２／４０３［６０．０％］）で、わずかに低かった。ＴＥＡＥの大部分は、重症度が軽度または中程度であった。２つの研究において、ただ１つの重篤な有害事象が報告された。また、この事象（研究薬物に無関係であると思われる感電による死亡）は、研究からの早期の中断をもたらした唯一の事象であった。
統合安全性分析に含まれる８０８人の被験体（４０３人のＯＭＳ３０２、４０５人のプラセボ）のうち、５１３人（６３．５％）は、少なくとも１回の治療で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。ＴＥＡＥを報告した被験体の割合は、プラセボ（２７１／４０５［６６．９％］）よりＯＭＳ３０２を与えた被験体（２４２／４０３［６０．０％］）で、わずかに低かった。ＴＥＡＥの大部分は、重症度が軽度または中程度であった。２つの研究において、ただ１つの重篤な有害事象が報告された。また、この事象（研究薬物に無関係であると思われる感電による死亡）は、研究からの早期の中断をもたらした唯一の事象であった。
最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、眼疼痛（被験体全体の３５．１％により報告された）、眼の炎症（１５．５％）、前眼房炎症（８．７％）、頭痛（７．９％）、眼内圧増大（４．１％）、後嚢混濁（４．１％）、眼の不快（４．１％）、羞明（４．０％）、角膜浮腫（２．８％）、ぼやけた視覚（２．７％）、結膜充血（２．６％）、および眼の異物感（２．２％）からなった。これらの事象は、各治療群で同じ割合の被験体により報告されたが、例外として、眼疼痛、頭痛、眼の不快、羞明、およびぼやけた視覚は、ＯＭＳ３０２被験体（それぞれ、３０．３％、６．５％、３．０％、３．０％、１．２％）よりわずかに多く、プラセボ被験体（それぞれ、４０．０％、９．４％、５．２％、４．９％、４．２％）で経験された（治療群間で１％超の差）。眼内圧の増大が、ＯＭＳ３０２治療被験体でわずかにより多い割合（１％超の差）で起こった唯一の共通ＴＥＡＥであった（４．７％ＯＭＳ３０２対３．５％プラセボ）。
重度のＴＥＡＥは全部で１８人の被験体が経験した（１３人［３．２％］のプラセボ被験体および５人［１．２％］のＯＭＳ３０２被験体）。ＯＭＳ３０２で治療した被験体が経験した感電事故死の事象を除いては、全ての重度のＴＥＡＥは、眼の炎症（ｎ＝１１）、前眼房炎症（ｎ＝２）、および結膜浮腫、角膜浮腫、結膜充血、眼疼痛、および羞明（各ｎ＝１）を含む、眼障害からなった。留意すべきことに、研究治療に関連すると考えられる全ての重度のＴＥＡＥは、プラセボを与えた被験体で起こった。これらの事象は、前眼房炎症の２つの事例、ならびに角膜浮腫、眼疼痛、羞明、眼の炎症、および結膜充血の事象を含んだ。
眼内圧の増大は、手術後に両方の治療群で数人の被験体について観察された。２日目までに、ベースラインと比較した増大はあまり著しくなかったが、しかしながら、何人かの被験体では研究の最後まで異常が持続した。著しいＴＥＡＥはこれらの被験体で報告されず、各評価日の２つの治療群間で、眼内圧の増大を有する被験体の割合の差は観察されなかった。加えて、安全性の任意の他の連続評価（すなわち、生命徴候または眼科検査）について、治療群間の差は観察されなかった。
結論
ＯＭＳ３０２は、ＩＯＬ置換中の散瞳維持、およびＩＯＬ置換後の眼疼痛の低減についてプラセボより優れていた。瞳孔直径のベースラインからの平均曲線下面積（ＡＵＣ）変化は、プラセボの−０．５０ｍｍと比較して、ＯＭＳ３０２について０．０８ｍｍであった（ｐ＜０．０００１）。術後１２時間以内の被験体の眼疼痛の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアの平均ＡＵＣは、プラセボ（平均ＡＵＣ＝９．０６ｍｍ）より、ＯＭＳ３０２（平均ＡＵＣ＝４．１６ｍｍ）について５０％超低かった（ｐ＜０．００１）。全ての二次有効性分析の結果は、ＯＭＳ３０２と関連づけられる顕著な治療効果を示した。治療で発現した有害事象は、ＩＯＬ置換を受けた集団について予想されるとおりであり、安全性尺度における臨床的有意差は治療群間で観察されなかった。
ＯＭＳ３０２は、ＩＯＬ置換中の散瞳維持、およびＩＯＬ置換後の眼疼痛の低減についてプラセボより優れていた。瞳孔直径のベースラインからの平均曲線下面積（ＡＵＣ）変化は、プラセボの−０．５０ｍｍと比較して、ＯＭＳ３０２について０．０８ｍｍであった（ｐ＜０．０００１）。術後１２時間以内の被験体の眼疼痛の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアの平均ＡＵＣは、プラセボ（平均ＡＵＣ＝９．０６ｍｍ）より、ＯＭＳ３０２（平均ＡＵＣ＝４．１６ｍｍ）について５０％超低かった（ｐ＜０．００１）。全ての二次有効性分析の結果は、ＯＭＳ３０２と関連づけられる顕著な治療効果を示した。治療で発現した有害事象は、ＩＯＬ置換を受けた集団について予想されるとおりであり、安全性尺度における臨床的有意差は治療群間で観察されなかった。
これらの２つの主要フェーズ３研究の統合結果は、レンズ置換を伴う白内障摘出または屈折レンズ交換処置中の瞳孔直径の維持および縮瞳予防、ならびにこれらの手術後の術後眼疼痛の予防において、全ての被験体に標準の術前局所散瞳薬および麻酔薬を与えたにもかかわらず、プラセボと比較してＯＭＳ３０２が優位であることを示した。有効性分析は強固であり、統合分析の共通主要エンドポイントのＡＵＣ分析は、術中の瞳孔直径および術後初期の疼痛に対するＯＭＳ３０２の凝集効果を示すために行われ、全ての二次有効性分析は裏付けとなるものであった。さらに、プラセボと比較して、ＯＭＳ３０２は、任意の新しい、または追加の毒性を伴わなかった。現在までに行われたＯＭＳ３０２の臨床研究で観察された通常の有害事象および安全性所見（例えば眼内圧の増大）は、これらの処置を受けた患者で通常報告されている事象と一致し、治療群間の臨床的有意差は観察されなかった。
（実施例２）
眼内レンズ置換中のイヌへのフェニレフリン１％／ケトロラク０．３％投与後のケトロラクの眼組織分布
この実施例は、イヌにおけるＩＯＬ置換中の、表１で説明するように調合したフェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射（ＯＭＳ３０２）の前房内投与後の、網膜および他の眼組織中のケトロラク濃度を決定するための、イヌにおけるインビボ研究の結果を説明する。
眼内レンズ置換中のイヌへのフェニレフリン１％／ケトロラク０．３％投与後のケトロラクの眼組織分布
この実施例は、イヌにおけるＩＯＬ置換中の、表１で説明するように調合したフェニレフリン１％およびケトロラク０．３％注射（ＯＭＳ３０２）の前房内投与後の、網膜および他の眼組織中のケトロラク濃度を決定するための、イヌにおけるインビボ研究の結果を説明する。
方法
２０匹の雌ビーグルで、超音波水晶体乳化吸引によるＩＯＬ置換を行った。処置中に、ＯＭＳ３０２を、灌注および処置直後の前房内注射によりＢＳＳ溶液に投与した。ケトロラクの標的用量レベルは５．７１ｍｇ／眼であり、ＢＳＳ溶液中に希釈したＯＭＳ３０２の標的用量体積は２５０ｍＬ／眼であった。処置後０、２、６、８、および１０時間で、時点当たり４匹の動物を屠殺した。血液および房水のサンプルを回収した。眼球除去した眼を、網膜、網膜色素上皮−脈絡膜、角膜、虹彩−毛様体、硝子体液、強膜、および水晶体嚢の回収のために凍結および解剖した。ケトロラクの組織濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）法を用いて定量化した。ケトロラクによるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害の公表されているＩＣ５０値（Waterburyら、Curr Med Res Opin、２２巻（６号）：１１３３〜４０頁（２００６年））を用いて、阻害パーセントの見積もりを各時点について得た。
２０匹の雌ビーグルで、超音波水晶体乳化吸引によるＩＯＬ置換を行った。処置中に、ＯＭＳ３０２を、灌注および処置直後の前房内注射によりＢＳＳ溶液に投与した。ケトロラクの標的用量レベルは５．７１ｍｇ／眼であり、ＢＳＳ溶液中に希釈したＯＭＳ３０２の標的用量体積は２５０ｍＬ／眼であった。処置後０、２、６、８、および１０時間で、時点当たり４匹の動物を屠殺した。血液および房水のサンプルを回収した。眼球除去した眼を、網膜、網膜色素上皮−脈絡膜、角膜、虹彩−毛様体、硝子体液、強膜、および水晶体嚢の回収のために凍結および解剖した。ケトロラクの組織濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）法を用いて定量化した。ケトロラクによるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害の公表されているＩＣ５０値（Waterburyら、Curr Med Res Opin、２２巻（６号）：１１３３〜４０頁（２００６年））を用いて、阻害パーセントの見積もりを各時点について得た。
結果
図４〜６は、ＯＭＳ３０２の前房内用量後の特定の時点での平均ケトロラク濃度を示し、図４は、角膜、水晶体嚢、虹彩−毛様体（ＩＣＢ）、房水、および前部強膜中のケトロラク濃度を示し、図５は、眼球結膜および眼瞼結膜中のケトロラク濃度を示し、図６は、硝子体液、網膜、脈絡膜−ＲＰＥ（末梢）、脈絡膜−ＲＰＥ（輝板）、および後部強膜中のケトロラク濃度を示す。図７は、ＣＯＸ−１について２０ｎＭのＩＣ５０および１０ｎＭのＫｉ、ならびにＣＯＸ−２について１２０ｎＭのＩＣ５０および６０ｎＭのＫｉに基づいた、ｔ＝０〜ｔ＝１０時間での網膜組織におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の平均阻害パーセントを示す。網膜中のケトロラク濃度は、ＩＯＬ置換の終了直後に１４００±１００４ｎｇ／ｇ、および処置後８時間で１６４±３９ｎｇ／ｇであり、ｔ＝０で９９．３％／９６．０％、およびｔ＝８時間で９８．４％／９１．１％の見積もられたＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害に対応した。網膜半減期は、約３．８時間であった。驚くべきことに、ｔ＝８時間での房水、硝子体液、およびＲＰＥ−脈絡膜中の組織濃度は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の９０％超の阻害と一致した。また、驚くべきことに、ｔ＝１０時間で、網膜組織濃度はＣＯＸ−１について９７．７４％（０．３６％の標準偏差）、およびＣＯＸ−２について８７．８２（１．７５％の標準偏差）であった。ケトロラクの平均血漿レベルは、ｔ＝０で４．７３±１．４６ｎｇ／ｍＬであり、ｔ≧２時間では検出不能なレベルまで低下した。
図４〜６は、ＯＭＳ３０２の前房内用量後の特定の時点での平均ケトロラク濃度を示し、図４は、角膜、水晶体嚢、虹彩−毛様体（ＩＣＢ）、房水、および前部強膜中のケトロラク濃度を示し、図５は、眼球結膜および眼瞼結膜中のケトロラク濃度を示し、図６は、硝子体液、網膜、脈絡膜−ＲＰＥ（末梢）、脈絡膜−ＲＰＥ（輝板）、および後部強膜中のケトロラク濃度を示す。図７は、ＣＯＸ−１について２０ｎＭのＩＣ５０および１０ｎＭのＫｉ、ならびにＣＯＸ−２について１２０ｎＭのＩＣ５０および６０ｎＭのＫｉに基づいた、ｔ＝０〜ｔ＝１０時間での網膜組織におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の平均阻害パーセントを示す。網膜中のケトロラク濃度は、ＩＯＬ置換の終了直後に１４００±１００４ｎｇ／ｇ、および処置後８時間で１６４±３９ｎｇ／ｇであり、ｔ＝０で９９．３％／９６．０％、およびｔ＝８時間で９８．４％／９１．１％の見積もられたＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害に対応した。網膜半減期は、約３．８時間であった。驚くべきことに、ｔ＝８時間での房水、硝子体液、およびＲＰＥ−脈絡膜中の組織濃度は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の９０％超の阻害と一致した。また、驚くべきことに、ｔ＝１０時間で、網膜組織濃度はＣＯＸ−１について９７．７４％（０．３６％の標準偏差）、およびＣＯＸ−２について８７．８２（１．７５％の標準偏差）であった。ケトロラクの平均血漿レベルは、ｔ＝０で４．７３±１．４６ｎｇ／ｍＬであり、ｔ≧２時間では検出不能なレベルまで低下した。
結論
この研究では、ＩＯＬ置換手術中のＯＭＳ３０２の使用は、前房内灌注溶液中での薬物投与後に、少なくとも８時間にわたり９０％を超え、少なくとも１０時間にわたり８５％を超えて、眼内組織でＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２レベルを阻害するのに十分なレベルでの、網膜および他の眼組織によるケトロラクの取り込みをもたらし、その活性持続時間は予想外であった。全身曝露は低く、一過性であった。
この研究では、ＩＯＬ置換手術中のＯＭＳ３０２の使用は、前房内灌注溶液中での薬物投与後に、少なくとも８時間にわたり９０％を超え、少なくとも１０時間にわたり８５％を超えて、眼内組織でＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２レベルを阻害するのに十分なレベルでの、網膜および他の眼組織によるケトロラクの取り込みをもたらし、その活性持続時間は予想外であった。全身曝露は低く、一過性であった。
（実施例３）
白内障手術前の局所的ケトロラク投与後の前房内ケトロラク濃度を評価する臨床研究
この実施例は、白内障手術前に局所的ケトロラクを与えた被験体における術後前房内ケトロラク濃度を決定するための臨床研究の結果を説明する。
白内障手術前の局所的ケトロラク投与後の前房内ケトロラク濃度を評価する臨床研究
この実施例は、白内障手術前に局所的ケトロラクを与えた被験体における術後前房内ケトロラク濃度を決定するための臨床研究の結果を説明する。
方法
白内障摘出とレンズ置換（ＣＥＬＲ）を受ける患者が適格であった。１４人の被験体から書面でのインフォームドコンセントを得、その各々に外科医の通常の実施に従って、手術１日前から始めて、局所的眼科ケトロラクを与えた。最初の外科的切開直前に、外科医は３０ゲージのツベルクリンシリンジで、手術中の眼から房水の１００μＬサンプルを取り出した。前眼房の最終的再膨張および創傷閉鎖前のＣＥＬＲの終わりに、外科医は前眼房から別の１００μＬサンプルを取り出した。前房内流体サンプルのケトロラク濃度を、分析研究室で分析した。
白内障摘出とレンズ置換（ＣＥＬＲ）を受ける患者が適格であった。１４人の被験体から書面でのインフォームドコンセントを得、その各々に外科医の通常の実施に従って、手術１日前から始めて、局所的眼科ケトロラクを与えた。最初の外科的切開直前に、外科医は３０ゲージのツベルクリンシリンジで、手術中の眼から房水の１００μＬサンプルを取り出した。前眼房の最終的再膨張および創傷閉鎖前のＣＥＬＲの終わりに、外科医は前眼房から別の１００μＬサンプルを取り出した。前房内流体サンプルのケトロラク濃度を、分析研究室で分析した。
結果
１４人の被験体のうちの１３人が手術前日に４用量のケトロラクを使用し、１人の被験体が手術前日に３用量を使用した。全ての１４人の被験体に、手術日に手術センターで局所的ケトロラクを与えた。不注意で、２人の被験体から房水サンプルが回収されなかった。サンプルを回収した１２人の被験体の術前ケトロラク濃度は４．９〜３６９ｎｇ／ｍＬの範囲であった。処置の最後のサンプルは、１．０未満（定量化の下限またはＬＬＯＱ）〜６．３２ｎｇ／ｍＬの範囲であり、１２人の被験体のうちの８人は、ＬＬＯＱ未満のケトロラクレベルを有した。
１４人の被験体のうちの１３人が手術前日に４用量のケトロラクを使用し、１人の被験体が手術前日に３用量を使用した。全ての１４人の被験体に、手術日に手術センターで局所的ケトロラクを与えた。不注意で、２人の被験体から房水サンプルが回収されなかった。サンプルを回収した１２人の被験体の術前ケトロラク濃度は４．９〜３６９ｎｇ／ｍＬの範囲であった。処置の最後のサンプルは、１．０未満（定量化の下限またはＬＬＯＱ）〜６．３２ｎｇ／ｍＬの範囲であり、１２人の被験体のうちの８人は、ＬＬＯＱ未満のケトロラクレベルを有した。
結論
局所的ケトロラクの在宅コンプライアンスは概して良く、９２．９％の被験体が指示されたとおりに局所的ケトロラクを使用した。ＣＥＬＲ後、手術処置の最後の房水中のケトロラクレベルは、おそらく灌注洗浄のために低かった。なぜなら、被験体の６６．７％が検出不能な濃度のケトロラクを有したからである。
局所的ケトロラクの在宅コンプライアンスは概して良く、９２．９％の被験体が指示されたとおりに局所的ケトロラクを使用した。ＣＥＬＲ後、手術処置の最後の房水中のケトロラクレベルは、おそらく灌注洗浄のために低かった。なぜなら、被験体の６６．７％が検出不能な濃度のケトロラクを有したからである。
実施例２および３のインビボおよび臨床研究は、それぞれ、白内障およびＩＯＬ置換手術中のケトロラク／フェニレフリン溶液中の前房内に送達されたケトロラクは、術前に局所的に送達されたケトロラクの結果より実質的に長い術後時間の間、眼内で薬理学的に活性なレベルのケトロラクをもたらし、これにより維持された術後炎症阻害を提供するはずであることを示す。
前述の発明は、理解を明瞭にする目的で、図示および例証によって幾分詳細に記載されてきたものの、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の趣旨からも範囲からも逸脱することなく本発明に対して行われ得ることは、本発明の教示に鑑みて、当業者に容易に明らかである。
独占的な特性もしくは権利が請求される本発明の実施形態は、以下のとおりに定義される。
独占的な特性もしくは権利が請求される本発明の実施形態は、以下のとおりに定義される。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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