JP2007500250A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007500250A5 JP2007500250A5 JP2006533771A JP2006533771A JP2007500250A5 JP 2007500250 A5 JP2007500250 A5 JP 2007500250A5 JP 2006533771 A JP2006533771 A JP 2006533771A JP 2006533771 A JP2006533771 A JP 2006533771A JP 2007500250 A5 JP2007500250 A5 JP 2007500250A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- angiogenesis
- retinal
- edema
- acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 23
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 claims description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 4
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 14
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 12
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 6
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 5
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 5
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 4
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 4
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940079135 celestone soluspan Drugs 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000000017 cortisol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 208000010746 intraretinal hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940098932 ocufen Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004232 retinal microvasculature Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- MQRFYYBWKRACSJ-UHFFFAOYSA-N sodium;[2-(9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-oxoethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)COP(O)(O)=O)(O)C1(C)CC2O MQRFYYBWKRACSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N tetrahydrocortisol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
Description
本願は、米国仮特許出願第60/478,227号(2003年6月13日出願)および同第60/478,252号(2003年6月13日出願)の優先権を主張する。
本発明は、病的な眼の新脈管形成および/または網膜浮腫もしくは網膜下浮腫によって特徴づけられる眼の疾患の予防および処置に関する。特に、本発明は、このような眼の新脈管形成および関連する網膜浮腫もしくは網膜下浮腫を処置するための、非ステロイド性抗炎症剤(NSAI)単独の特定の処方物および非ステロイド性抗炎症剤と酢酸アネコルタブとを組み合わせた処方物の使用に関する。
(発明の背景)
新たな血管の形成(新脈管形成または新生血管形成)を阻害することが公知の多くの薬剤が存在する。例えば、ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で、新脈管形成を阻害するように機能するステロイドは、Crumら,A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment,Science,Vol.230:1375−1378,December 20,1985に開示される。この著者らは、このようなステロイドを「血管形成抑制(angiostatic agent)」ステロイドとよんでいる。血管形成抑制性であることが見出されたこのクラスのステロイド内には、コルチゾールおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝産物およびテトラヒドロ代謝産物が含まれる。これらのステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮定の試験に関する追跡研究において、ヘパリン/血管形成抑制性ステロイド組成物が、足場依存性内皮細胞が接着する基底膜足場形成の崩壊を引き起こし、毛細管退縮(capillary involution)を生じることを示した;Ingberら,A Possible Mechanism for Inhibition of angiogenssis by Angiostatic Steroids:Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution,Endocrinology,Vol.119:1768−1775,1986を参照のこと。
新たな血管の形成(新脈管形成または新生血管形成)を阻害することが公知の多くの薬剤が存在する。例えば、ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で、新脈管形成を阻害するように機能するステロイドは、Crumら,A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment,Science,Vol.230:1375−1378,December 20,1985に開示される。この著者らは、このようなステロイドを「血管形成抑制(angiostatic agent)」ステロイドとよんでいる。血管形成抑制性であることが見出されたこのクラスのステロイド内には、コルチゾールおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝産物およびテトラヒドロ代謝産物が含まれる。これらのステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮定の試験に関する追跡研究において、ヘパリン/血管形成抑制性ステロイド組成物が、足場依存性内皮細胞が接着する基底膜足場形成の崩壊を引き起こし、毛細管退縮(capillary involution)を生じることを示した;Ingberら,A Possible Mechanism for Inhibition of angiogenssis by Angiostatic Steroids:Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution,Endocrinology,Vol.119:1768−1775,1986を参照のこと。
新脈管形成を阻害するにあたって有用なテトラヒドロステロイドの群は、米国特許第4,975,537号、Aristoffらに開示される。この化合物は、頭部外傷、脊髄損傷、敗血性ショックまたは外傷性ショック、発作、および出血性ショックを処置することにおける使用について開示される。さらに、本特許は、胚移植、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化症の処置におけるこれらの化合物の有用性を開示する。Aristoffらに開示されるステロイドのいくつかは、温血動物における新脈管形成を阻害するために、ヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、米国特許第4,771,042号に開示される。
ヒドロコルチゾンの組成物である、「テトラヒドロコルチゾール−S」およびU−72,745G(これらは各々、βシクロデキストリンと組み合わせられている)は、角膜新生血管形成を阻害することが示された:Liら,Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal neovascularization,Investigative Ophthalmology and Visual Science,Vol.32(11):2898−2905,October,1991。ステロイド単独では、いくらか新生血管形成を減少させるが、新生血管形成の退縮をもたらすにあたって、単独では有効でない。
テトラヒドロコルチゾール(THF)は、Folkmanら,Angiostatic
Steroids,Ann.Surg.,Vol.206(3),1987において血管形成抑制性ステロイドとして開示された。ここで血管形成抑制性ステロイドは、異常な新生血管形成によって特徴づけられる疾患(糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症が挙げられる)のための潜在的用途を有し得ることが示唆される。
Steroids,Ann.Surg.,Vol.206(3),1987において血管形成抑制性ステロイドとして開示された。ここで血管形成抑制性ステロイドは、異常な新生血管形成によって特徴づけられる疾患(糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症が挙げられる)のための潜在的用途を有し得ることが示唆される。
滲出性または湿潤性の加齢性黄斑変性(AMD)および増殖性糖尿病性網膜症(PDR)は、病的な眼の新脈管形成によって特徴づけられ、先進国における後天性失明の最も一般的な原因である。滲出性AMDにおける異常な新血管増殖は、網膜色素上皮(RPE)および神経感覚部の網膜の下の脈絡毛細管板から誘導される。この新脈管形成は、脈絡膜新生血管またはCNVといわれている。このタイプの新脈管形成は、ブルーフ膜を通して増殖し得、RPEと光受容体との間の潜在的空間に侵入する。しばしば、脆弱なCNVは、流体、血液成分を漏らし、明白な出血をもたらし得る。従って、CNVの間に、流体蓄積は、網膜下といわれる。対照的に、PDRにおける異常な新血管増殖は、網膜毛細管から拡がって(emminate)、内部網膜(inner retina)から硝子体液(すなわち、網膜前方NV)へと増殖する。滲出性AMDにおいても、これらの病的血管が液体を漏出して、網膜内出血および硝子体出血をもたらし得る。さらに、糖尿病患者は、正常な網膜毛細管から高められた脈管透過性を経験し得、黄斑浮腫といわれる状態がもたらされる。
真性糖尿病は、種々の器官の微小血管系内で可逆性および不可逆性の病理的変化を生じる持続性の高血糖症により特徴づけられる。糖尿病性網膜症(DR)は、従って、網膜の微小血管の疾患であり、病期のカスケードとして現れ、重篤度のレベルおよび視力の悪化が増大する。糖尿病性網膜症の発症が報告されているいくつかの主要な危険因子としては、糖尿病の持続、血糖コントロールの質、および全身性高血圧症の存在が挙げられる。DRは、大きく、2つの主要な臨床段階に分けられている:非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)および増殖性糖尿病性網膜症(PDR)。ここで用語「増殖性」とは、網膜前方新生血管形成(NV)の存在に言及する。NPDRは、初期の「表面に出ない(background)」DRを含む、臨床的な下位分類の範囲を包含する。ここで前増殖性DRにより、網膜内で小さな多病巣変化(例えば、微細動脈瘤、斑点状出血、および神経線維層梗塞)が観察され、この前増殖性DRは、網膜前方NVの発生のすぐ前に起こる。糖尿病性黄斑浮腫は、NPDRまたはPDRのいずれかの間に見られ得るが、しばしば、NPDRの後期においても見られ、最も重篤な段階であるPDRの発症に向かう進行の予後指標である。
黄斑浮腫は、糖尿病患者における視力喪失の主な原因であるのに対して、網膜前方新生血管形成(PDR)は、法的盲の主な原因である。NPDRおよびその後の黄斑浮腫は、一部、網膜虚血と関連し、この網膜虚血は、持続性の高血糖症によって誘導される網膜の微小血管症から生じる。動物モデルおよび経験的なヒト研究から蓄積されたデータにより、網膜虚血が、炎症促進性および/または脈管形成促進性の増殖因子およびサイトカイン(例えば、プロスタグランジンE2、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)など)の局所的レベルの増大としばしば関連することが示される。これらの分子は、網膜の微小血管系を変化させ得、病理学的変化(例えば、毛細管細胞外マトリクスリモデリング)および網膜血管漏出(浮腫をもたらす)、ならびに新脈管形成を引き起こし得る。
今日、何の薬理学的療法も、DRおよび/または黄斑浮腫の処置のために認可されていない。医療の現在の基準は、レーザー光凝固であり、これは、黄斑浮腫を安定化または散らすため、および網膜前方NVへの進行を遅らせるために使用される。レーザー光凝固は、健康な組織を破壊することによって網膜虚血を減少させ、それにより、代謝的需要を減少させ得る;これはまた、種々のサイトカインおよび栄養因子の発現および生成を調節し得る。残念なことに、レーザー光凝固は、細胞破壊的手順(cytodestructive procedure)であり、処置されるた眼の視野に、不可逆的に欠陥を生じさせる。糖尿病性黄斑浮腫以外には、網膜浮腫は、種々の他の後区疾患(例えば、後部ブドウ膜炎、網膜静脈側枝閉塞、外科的に誘導された炎症、眼内炎(無菌性および非無菌性)、強膜炎、および上強膜炎などにおいて観察され得る。
グルココルチコイドは、眼の後面の特定の障害を処置するための医療団体によって使用されてきた(特に:Kenalog(トリアムシノロンアセトニド)、Celestone Soluspan(フタル酸ベタメタゾンナトリウム)、Depo−Medrol(酢酸メチルプレドニソロン)、Decadron(リン酸デキサメタゾンナトリウム)、Decadron L.A.(酢酸デキサメタゾン)、およびAristocort(二酢酸トリアムシノロン))。これらの製品は、炎症性障害の処置のために、眼周囲からの注射を介して一般に投与される。有効かつ安全な治療がないので、硝子体内投与を介して、例えば、網膜浮腫および加齢性黄斑変性(AMD)の処置のためにグルココルチコイドを使用することにおいて興味が強くなってきている。Bausch & LombおよびControl Delivery Systemsは、黄斑浮腫の処置のために硝子体内インプラントを介して送達されるフルオシノロンアセトニドを評価している。Oculex Pharmaceuticalsは、持続性の黄斑浮腫のための硝子体内デキサメタゾンインプラントとして研究している。さらに、眼科医は、不応性の嚢胞性の糖尿病性黄斑浮腫の処置のために、および滲出性AMDのために、Kenalogの硝子体内注射で実験している。
グルココルチコイドは、多くの眼の症状を処置するにあたって非常に有効であるものの、入手可能な製品と関連した重大な副作用がある。副作用としては、眼内炎、白内障、および眼内圧上昇(IOP)が挙げられる。いくらかの副作用は、グルココルチコイド自体が原因であるが、あるものは、処方物および送達法における賦形剤が原因であり得るか、またはその賦形剤により悪化され得る。
NSAIの局所的な眼科的用途としては、外科手術の間の瞳孔拡大の維持、白内障摘出後およびアルゴンレーザー線維柱帯形成術後の炎症の制御が挙げられる。それらはまた、非外科手術的に誘導された眼の炎症性障害(例えば、アレルギー性結膜炎および放射状角膜切開もしくはエキシマレーザーによる処置の後の疼痛)のために使用される。いくつかの局所的な眼科用処方物が利用可能である:フルルビプロフェン(Ocufen(登録商標),Allergan)、ジクロフェナク(Voltaren(登録商標),Ciba Vision)、およびケトロラク(Acular(登録商標),Allergan)。Ophthalmic Drug Facts,1999,pp.82−83および90−93を参照のこと。
有害な反応を全く引き起こさないか、またはこのような反応を減少させつつ、病的な眼の、特に後区(posterior segment)内で、新生血管形成を処置するにおいて有効なNSAI処方物が必要である。さらに、眼の浮腫および/またはNPDRに罹患している個体を処置するために開発されたNSAIは存在しない。本発明の処方物は、このような必要性を満たす。
(発明の要旨)
本発明は、NSAI単独の処方物およびNSAIと酢酸アネコルタブとを組み合わせた処方物を用いて、病的な眼の新脈管形成が関連する、眼の疾患および障害の予防および処置に関する。本発明はさらに、網膜浮腫および/またはNPDRに罹患しているヒトを処置するためのNSAIの使用に関する。
本発明は、NSAI単独の処方物およびNSAIと酢酸アネコルタブとを組み合わせた処方物を用いて、病的な眼の新脈管形成が関連する、眼の疾患および障害の予防および処置に関する。本発明はさらに、網膜浮腫および/またはNPDRに罹患しているヒトを処置するためのNSAIの使用に関する。
(発明の詳細な説明)
後区新生血管形成(NV)は、先進国において後天的な失明の2つの最も一般的な原因:滲出性加齢性黄斑変性(AMD)および増殖性糖尿病性網膜症(PDR)である、視力を脅かす病理である。現在、滲出性AMDの間に生じる後区NVについての唯一の認可された処置は、レーザー光凝固またはVisudyne(登録商標)での光力学的治療である;両方の治療は、網膜に対して局所化レーザー誘導性損傷を生じる、罹患した血管系の閉塞を包含する。PDRを有する患者について、硝子体切除および網膜前方膜の除去による外科手術的介入は、現在利用可能な唯一の選択肢である。厳密には薬理学的処置は、後区NVに対する使用について認可されていないが、いくつかの種々の化合物が、臨床的に評価されており、これらの化合物としては、AMDについては、例えば、酢酸アネコルタブ(Alcon Research,Ltd.)、EYE 001(Eyetech)、およびrhuFabV2(Genentech)、ならびに滲出性AMDおよび/または糖尿病性黄斑浮腫については、LY333531(Lilly)およびフルオシノロン(Bausch & Lomb)が挙げられる。
後区新生血管形成(NV)は、先進国において後天的な失明の2つの最も一般的な原因:滲出性加齢性黄斑変性(AMD)および増殖性糖尿病性網膜症(PDR)である、視力を脅かす病理である。現在、滲出性AMDの間に生じる後区NVについての唯一の認可された処置は、レーザー光凝固またはVisudyne(登録商標)での光力学的治療である;両方の治療は、網膜に対して局所化レーザー誘導性損傷を生じる、罹患した血管系の閉塞を包含する。PDRを有する患者について、硝子体切除および網膜前方膜の除去による外科手術的介入は、現在利用可能な唯一の選択肢である。厳密には薬理学的処置は、後区NVに対する使用について認可されていないが、いくつかの種々の化合物が、臨床的に評価されており、これらの化合物としては、AMDについては、例えば、酢酸アネコルタブ(Alcon Research,Ltd.)、EYE 001(Eyetech)、およびrhuFabV2(Genentech)、ならびに滲出性AMDおよび/または糖尿病性黄斑浮腫については、LY333531(Lilly)およびフルオシノロン(Bausch & Lomb)が挙げられる。
病的な眼の新脈管形成(これは、後区NVを含む)は、開始刺激から異常な新毛細管の形成へと進行する、事象のカスケードとして起こる。滲出性AMDおよびPDR両方の誘導原因は、未だ未知のままであるが、種々の脈管形成促進性増殖因子の生成(elaboration)は、共通する刺激であるようである。可溶性の増殖因子(例えば、血管性内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGFまたはFGF−2)、インスリン様増殖因子1(IGF−1)など)は、病的な眼の新脈管形成を有する患者から取り出された組織および流体において見出された。脈管形成カスケードの開始後に、毛細管基底膜および細胞外マトリクスは分解され、毛細管内皮細胞の増殖および移動が起こる。内皮細胞の芽(sprout)は吻合して、管を形成して、その後、開存性の内腔が形成される。この新たな毛細管は、通常、増大した脈管透過性または未熟なバリア機能に起因する漏出を有し、このことによって、組織浮腫がもたらされ得る。AMDにおいて、超透過性の脈絡膜毛細管およびCNVからの流体蓄積は、網膜内および/または網膜下に浮腫をもたらし(すなわち網膜下浮腫)、ここでDRにおいて、網膜毛細管の増大した脈管透過性は、網膜内浮腫をもたらす。成熟毛細管への分化は、連続的な基底膜の存在および他の内皮細胞と周皮細胞との間の通常の内皮細胞接合により示される;しかし、この分化プロセスは、しばしば、病的な状態の間に損なわれる。
病的な眼の新脈管形成および任意の関連する浮腫のための有効な薬理療法は、患者に対して実質的な効力を提供し、それにより、侵襲性外科手術的なまたは損傷を引き起こすレーザー手順を避ける。病的な眼の新脈管形成および浮腫の有効な処置は、患者の生活の質および社会での生産性を改善する。また、盲に対する援助および健康管理の提供と関連する社会的費用負担は、劇的に減少され得る。
本発明の方法に従って、局所投与のための、薬学的に受容可能なキャリア中にNSAI単独を含む組成物、または薬学的に受容可能なキャリア中にNSAIと酢酸アネコルタブとを組み合わせて含む組成物は、この組成物を必要とする哺乳動物に投与される。この組成物は、特定の望ましい投与経路のために、当該分野で公知の方法に従って処方される。
網膜浮腫、PPDRおよびNPDRを処置するための好ましいNSAIとしては、眼科用用途に適した市販されていないNSAIおよび市販のNSAI全てが挙げられる。これらのNSAIとしては、アムフェナク、ネパフェナク、および関連化合物(共有に係る米国特許第5,475,034号および同第4,910,225号(ともに本明細書に参考として援用される)に開示される)、ケトロラク、ジクロフェナク、およびフルルビプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
この処方物は、局所的な眼への投与、硝子体内投与、強膜後方近接部(posterior juxtascleral)投与、または結膜下注射により、ならびに以下にさらに記載される移植デバイスを介して送達され得る。全ての引用される特許および刊行物は、本明細書に参考として援用される。
特に好ましい移植デバイスとしては、以下が挙げられる:種々の固体および半固体の薬物送達インプラント(非侵食性インプラント、非分解性のインプラントの両方を含む)(例えば、エチレンビニルアセテートを使用して作製されるもの)および侵食性または生分解性インプラント(例えば、ポリ無水物またはポリラクチドを用いて作られるもの)。薬物送達インプラント、特に、眼科用薬物送達インプラントは、一般に、少なくとも1つのポリマー成分によって特徴づけられる。多くの場合において、薬物送達インプラントは、1種を超えるポリマー成分を含む。
例えば、米国特許第5,773,019号は、眼に薬物を送達するための移植可能な制御放出デバイスを開示し、ここでこの移植可能なデバイスは、有効量の低可溶性薬物を含む内部コアを有し、この低可溶性薬物は、低可溶性薬物に透過性の非生体侵食性ポリマーコーティング層により覆われている。
米国特許第5,378,475号は、徐放性薬物送達デバイスを開示し、このデバイスは、薬物を含む、内部コアまたはレザバ、薬物の通過に対して本質的に非透過性の第1のコーティング層、および薬物に透過性の第2のコーティング層を有する。この第1のコーティング層は、内部コアの少なくとも一部を覆うが、この内部コアの少なくとも一部は、第1のコーティング層で覆われない。この第2のコーティング層は、第1のコーティング層および内部コアのコーティングされていない部分を本質的に完全に覆う。
米国特許第4,853,224号は、生分解性の眼のインプラントを開示し、このインプラントは、前眼房および/または後眼房への移植のためのマイクロカプセル化薬物を含む。このポリマープカプセル化剤または液体カプセル化剤は、カプセルの主な要素である。
米国特許第5,164,188号は、眼の脈絡膜上での生分解性インプラントの使用を開示する。このインプラントは、一般にカプセル化されている。このカプセルは、大部分は、ポリマーカプセル化剤である。移動なしに脈絡膜上の所定の領域に配置されている材料(例えば、オキシセル(oxycel)、ゼラチン、シリコーンなど)もまた、使用され得る。
米国特許第6,120,789号は、とりわけ使用の中でも、動物における固体マトリクスのインサイチュ形成のためのアニオンポリマー組成物の使用、および医療用デバイスとして、もしくは生物学的に活性な薬剤のための徐放性送達システムとしての組成物の使用を開示する。この組成物は、生体適合性の、非ポリマー材料および薬学的に受容可能な有機溶媒から構成される。この非ポリマー組成物は、生分解性かつ/または生体侵食性であり、水性流体または体液中で実質的に不溶性である。この有機溶媒は、この非ポリマー材料を可溶化し、水、または混和性から分散性の範囲である他の水性媒体における可溶性
を有する。動物において移植部位に配置される場合、その非ポリマー組成物は、最終的に固体構造物に変わる。得られたインプラントは、動物に薬学的に有効な活性剤を送達するためのシステムを提供する。’789特許によれば、適切な有機溶媒は、生体適合性で、薬学的に受容可能な、この非ポリマー材料を少なくとも部分的に溶解するものである。この有機溶媒は、水に可溶性であり、その範囲は、混和性から分散性にまで及ぶ。この溶媒は、移植部位の水性の組織流体(例えば、血清、リンパ、脳脊髄液(CSF)、唾液など)に、インサイチュでこの組成物から拡散し得るか、分散し得るか、または侵出し得る。’789特許によれば、この溶媒は、好ましくは、約9〜13(cal/cm3)1/2のHildebrand(HLB)可溶性比を有し、その溶媒の極性の程度は、水中で少なくとも約5%の可溶性を提供するために有効であることが好ましい。
を有する。動物において移植部位に配置される場合、その非ポリマー組成物は、最終的に固体構造物に変わる。得られたインプラントは、動物に薬学的に有効な活性剤を送達するためのシステムを提供する。’789特許によれば、適切な有機溶媒は、生体適合性で、薬学的に受容可能な、この非ポリマー材料を少なくとも部分的に溶解するものである。この有機溶媒は、水に可溶性であり、その範囲は、混和性から分散性にまで及ぶ。この溶媒は、移植部位の水性の組織流体(例えば、血清、リンパ、脳脊髄液(CSF)、唾液など)に、インサイチュでこの組成物から拡散し得るか、分散し得るか、または侵出し得る。’789特許によれば、この溶媒は、好ましくは、約9〜13(cal/cm3)1/2のHildebrand(HLB)可溶性比を有し、その溶媒の極性の程度は、水中で少なくとも約5%の可溶性を提供するために有効であることが好ましい。
侵食性または生分解性のインプラント中のポリマー成分は、眼の組織を通して輸送され、そして除去されるように、侵食または分解されなければならない。低分子量(4000以下のオーダー)の分子が、眼の組織を通して輸送され得、生分解の必要性も浸食の必要性もなく除去される。
本発明の処方物を送達するために使用され得る別の移植可能なデバイスは、米国特許第5,869,079号に記載される生分解性インプラントである。
本発明の処方物の強膜後方近接部への送達について、好ましいデバイスは、共有に係る米国特許第6,413,245 B1号(カニューレ)に開示される。
他の好ましい送達用デバイスは、他の共有に係る特許および特許出願に開示される:米国特許第6,416,777 B1号および同第6,413,540 B1号(強膜の外側表面に移植するためのデバイス)。
本発明の目的を果たす例示的なNSAI処方物は、以下の実施例1〜3に特に示される。この処方物は、以前に記載されたとおりに送達され得る。本発明の処方物は、約0.001〜4、好ましくは、0.01〜0.5の濃度のNSAI、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート、Tween、プルロニック、およびSpanとしても公知)を含み得る。イオン性界面活性剤もまた、使用され得る(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたは陰イオン性胆汁酸塩)。両性界面活性剤(例えば、レシチンおよび水素化レシチン)が使用され得る。pHは、5.0〜8.4まで変動し得るが、好ましくは、約6.8〜7.8である。他の適切な緩衝液系(例えば、クエン酸塩またはホウ酸塩)は、本発明の処方物中で使用され得る。異なる重量オスモル濃度調節薬剤もまた、使用され得る(例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、デキストロース、またはマンニトール)。特定の(しかし、全てではない)NSAIが、網膜浮腫、前増殖性糖尿病性網膜症(PPDR)および/または非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)の処置のために局所的に投与され得、特に、ネパフェナクが投与され得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。以下の実施例に開示される技術が、本発明者らによって本発明の実施において十分に機能すると発見された技術を示し、よって、その実施に好ましい様式を構成すると考えられ得ることが、当業者に認識されるはずである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変更が、開示される特定の実施形態において行われ得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、なお同様のまたは類似の結果が得られることを認識するはずである。
(実施例1)
本発明はまた、血管形成抑制剤である酢酸アネコルタブ、または他の血管形成抑制剤と組み合わせて、NSAIを使用することを企図する。本明細書で使用される場合、酢酸アネコルタブとは、4,9(11)−プレグナジエン−17α,21−ジオール−3,20ジオン−21−酢酸およびその対応するアルコール(4,9(11)−プレグナジエン−17α,21−ジオール−3,20−ジオン)をいう。現在、酢酸アネコルタブは、AMDに付随する中心窩下脈絡膜新生血管形成に罹患しているヒトにおける使用について、臨床試験中である。この酢酸アネコルタブは、例えば、3〜30mgの酢酸アネコルタブ、好ましくは、15mgの酢酸アネコルタブを含むデポーでの強膜近傍での注射を介して送達され得る。これはまた、0.1%〜6%の範囲の濃度で局所的にまたは局部的に送達され得る。このNSAI単独、または酢酸アネコルタブと組み合わせてのNSAIは、網膜浮腫、PPDRおよび/またはNPDRに罹患しているヒトを処置するために有用である。このNSAIおよび酢酸アネコルタブは、一緒に処方されて、投与されてもよいし、または別々に処方されて、投与されてもよい。以下の実施例は、好ましくは、強膜近傍に投与される。
(実施例3)
(実施例4)
酢酸アネコルタブを、未熟児網膜症の仔ラットモデルにおけるその血管形成抑制の効力について試験した(Pennら,Investigative Ophthalmology&Visual Science,「The Effect of an Angiostatic Steroid on Neovascularization in
a Rat Model of Retinopathy of Prematurity」,Vol.42(1):283−290,January 2001)。新生仔ラットを、変動する酸素含有量の大気中に置いた。そのラットに、通常の部屋の空気(room air)に戻ったとき(14日目)または2日後(16日目)に、ビヒクルまたは酢酸アネコルタブ(500μg)の硝子体内注射を1回与えた。ビヒクル注射を受けたラットにおいて、有意な網膜新生血管形成が存在した。酢酸アネコルタブは、網膜新生血管形成を、14日目および16日目に(それぞれ)66%および50%、有意に阻害した。図1を参照のこと。
本明細書に開示され、特許請求の範囲において請求される組成物および方法は全て、本開示に鑑みて、過度の実験なくして作製されかつ実行される。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されてきたが、変形例が、これらの組成物および/または方法に、そして本明細書に記載される方法の工程において、またはその工程の順番において、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく適用され得ることが当業者に明らかである。より具体的には、化学的にかつ構造的に関連した特定の薬剤が、本明細書に記載される薬剤に代わって置換されて、類似の結果が得られ得ることは、明らかである。当業者に明らかな全てのこのような置換および改変は、添付の特許請求の範囲によって規定される、本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内にあると考えられる。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の局面をさらに示すために含まれる。本発明は、この図面を、本明細書に示される、以下の特定の実施形態の詳細な説明とともに参照することによって、よりよく理解され得る。
図1は、酢酸アネコルタブの局所投与が、酸素誘導性網膜症のラットモデルにおける網膜前方新生血管形成(血管新生スコア)を阻害することを示す。
Claims (7)
- 病的な眼の新脈管形成および任意の関連する浮腫を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の非ステロイド性抗炎症剤および血管形成抑制剤を含む、組成物。
- 前記血管形成抑制剤は、酢酸アネコルタブである、請求項1に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤は、ネパフェナクである、請求項1に記載の組成物。
- 網膜浮腫または非増殖性糖尿病性網膜症に罹患している個体を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の非ステロイド性抗炎症剤を含む、組成物。
- 有効量の血管形成抑制剤をさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記血管形成抑制剤は、酢酸アネコルタブである、請求項5に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤は、ネパフェナクである、請求項4に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47822703P | 2003-06-13 | 2003-06-13 | |
US47825203P | 2003-06-13 | 2003-06-13 | |
PCT/US2004/018792 WO2004112772A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-06-14 | Formulations of non-steroidal anti-inflammatory agents to treat pathologic ocular angiogenesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007500250A JP2007500250A (ja) | 2007-01-11 |
JP2007500250A5 true JP2007500250A5 (ja) | 2007-04-12 |
Family
ID=33544369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006533771A Withdrawn JP2007500250A (ja) | 2003-06-13 | 2004-06-14 | 病的な眼の新脈管形成を処置するための非ステロイド性抗炎症剤の処方物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070043006A1 (ja) |
EP (1) | EP1633339A4 (ja) |
JP (1) | JP2007500250A (ja) |
KR (1) | KR20060019579A (ja) |
AU (1) | AU2004249167A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0411427A (ja) |
CA (1) | CA2527121A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05012696A (ja) |
RU (1) | RU2006101150A (ja) |
WO (1) | WO2004112772A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112796A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Alcon, Inc. | Treatment of amd with combination of ingredients |
TW200812575A (en) * | 2006-04-28 | 2008-03-16 | Alcon Inc | Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye |
CN101918019B (zh) | 2007-10-08 | 2014-11-26 | 奥里尼亚制药有限公司 | 包含钙调神经磷酸酶抑制剂或mTOR抑制剂的眼科组合物 |
CN102458370A (zh) * | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 卢克斯生物科技公司 | 用于眼科用途的表面药物递送系统 |
US9630909B2 (en) | 2013-06-27 | 2017-04-25 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4975537A (en) * | 1985-10-23 | 1990-12-04 | The Upjohn Company | Δ9(11) -angiostatic steroids |
US4771042A (en) * | 1985-11-25 | 1988-09-13 | The Upjohn Company | Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments |
CA1331559C (en) * | 1986-04-21 | 1994-08-23 | Jon Joseph Kabara | Antimicrobial preservative compositions and methods |
US4853224A (en) * | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4910225A (en) * | 1988-01-27 | 1990-03-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease |
US5164188A (en) * | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
AU657690B2 (en) * | 1990-06-11 | 1995-03-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Steroids which inhibit angiogenesis |
US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
US5770592A (en) * | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
US5475034A (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders |
US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
US5773019A (en) * | 1995-09-27 | 1998-06-30 | The University Of Kentucky Research Foundation | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
AU1970197A (en) * | 1996-05-09 | 1997-11-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of steroid compounds to prevent non-cancerous tissue growth |
US6011023A (en) * | 1997-08-27 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
US6416777B1 (en) * | 1999-10-21 | 2002-07-09 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic drug delivery device |
ES2231257T3 (es) * | 1999-10-21 | 2005-05-16 | Alcon Inc. | Dispositivo para la administracion de farmacos. |
MXPA02002376A (es) * | 1999-10-21 | 2002-08-28 | Alcon Universal Ltd | Entrega de droga al sub-tenon-. |
AR030346A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico |
US6646003B2 (en) * | 2001-04-02 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders of the posterior segment of the eye using an amide derivative of flurbiprofen or ketorolac |
-
2004
- 2004-06-14 WO PCT/US2004/018792 patent/WO2004112772A1/en active Search and Examination
- 2004-06-14 EP EP04755138A patent/EP1633339A4/en not_active Withdrawn
- 2004-06-14 US US10/557,133 patent/US20070043006A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-14 RU RU2006101150/14A patent/RU2006101150A/ru unknown
- 2004-06-14 CA CA002527121A patent/CA2527121A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-14 MX MXPA05012696A patent/MXPA05012696A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-14 KR KR1020057023543A patent/KR20060019579A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-14 JP JP2006533771A patent/JP2007500250A/ja not_active Withdrawn
- 2004-06-14 US US10/867,289 patent/US20040259765A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-14 BR BRPI0411427-2A patent/BRPI0411427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-14 AU AU2004249167A patent/AU2004249167A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jonas | Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic retinopathy | |
US20070134244A1 (en) | Combination treatment for pathologic ocular angiogenesis | |
Sivaprasad et al. | Intravitreal steroids in the management of macular oedema | |
JP2007056041A (ja) | 病的な眼の新脈管形成を処置するための糖質コルチコイド処方物 | |
JP2009511604A (ja) | 緑内障の原発性形態および続発性形態を処置するための方法 | |
JP2007523911A (ja) | 眼病変治療用テトラサイクリン誘導体 | |
JP6813916B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
Lee et al. | Novel drug delivery systems for retinal diseases: a review | |
JP2018530616A (ja) | 対象における虚血再灌流障害のリスクを防ぐか又は減らすための神経保護の性質を有する薬物の使用 | |
JP2006518382A (ja) | 眼の障害に罹患している人を処置するためのステロイドの使用 | |
US20130156841A1 (en) | Method of reducing incidence of intraocular pressure associated with intraocular use of corticosteroids | |
Chalam et al. | Intravitreal dexamethasone effectively reduces postoperative inflammation after vitreoretinal surgery | |
RU2562022C2 (ru) | Способ лечения макулярного отека при ретиноваскулите | |
JP2007500250A5 (ja) | ||
JP2007500250A (ja) | 病的な眼の新脈管形成を処置するための非ステロイド性抗炎症剤の処方物 | |
ZA200509532B (en) | Formulations or non-steroidal anti-inflammatory agents to treat pathologic ocular angiogenesis | |
JP4150846B2 (ja) | ステロイドを有効成分とする網脈絡膜疾患治療剤 | |
JP2005521681A (ja) | 尿素および尿素誘導体を使用した眼科疾患の治療方法 | |
Amol | The Posurdex biodegradable intravitreal extended-release implant | |
Barton | Promising avenues could simplify glaucoma management–just in time | |
Regnier | Barriers to Ocular Drug Delivery | |
CN1802151A (zh) | 用于治疗病理性眼内血管生成的非甾体类抗炎药制剂 | |
JP2009521511A (ja) | 濾過胞手術間の補助としての酢酸アネコルタブの使用 | |
His | Persistently retained intravitreal triamcinolone causing raised intraocular pressure | |
Moustafa et al. | Intraocular Pressure Monitoring after Intravitreal Injection of Triamcinolone |