TW458977B - 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds - Google Patents

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8977 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 發明n 本發明係有關—種藉由投與6,7•雙取代·4_胺基㈣弁 [2’3-d]噹啶化合物於抑制腺苷激酶上之方法，含此等化 合物H组合物，及新賴之6,7雙取代胺基峨这幷 [2,3-d]喊淀化合物。 發明背 腺苜激酶（ATP，腺牮-51-磷酸轉化酶，Ec 2 7」2〇)爲 :種常見的酵素，其係優先利用Ατρ作爲磷酸酯來源， 催化腺苷形成ATP之磷酸化作否。腺苷激酶廣泛分佈於 組織與物種之間，且已自酵母二各種哺乳動物來源及某些 微生物中單離出3已發現其實質上存在於每種曾分析過之 人體組織中，包括：腎、肝、腦、脾、胎盤及胰臟中^腺 站激酶爲控制細胞内腺苷濃度之重要酵素。 腺莊爲一種嘌呤核苷，爲嘌呤核铝酸降解與補救作用途 徑中之中間物2腺苷亦具有許多重要之生理效果，其中許 多效果利用專一性細胞外受體之活化作用調節，此等受體 稱爲P 1受體（伯恩史托克（Burnstock)，"藥物與激素之細 « f 胞膜受體（Cell Membrane Rece.ptors for Drugs and Hormones)，1978 (包里斯與史特伯（Boils and Straub)编 輯），紐約拉文出版社（Raven)，pp. 107-118 ;弗瑞荷姆 (Fredholm)等人，Pharmacol. Rev. 1994,46:143-156) 0 在中樞神經系統中，腺芬抑制.某些神經遞質釋出（柯拉 狄特（Corradetti)等人，Eur.厂+Pharmacol. 1984, 104:19-26)，安定膜電位（魯道菲（Rudolphi)等人，Cerebrovasc, -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） : ；-------裝------訂--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局t男工消費合作社印製 5 89 77 A7 ____B7 五、發明説明（2 )

Brain Metab· Rev· 1992, 4:346-360)，作爲内因性鎮瘦劑之 功能（卓肯諾（Dragunow，Trends Pharmacol. Sci. 1986, 7:128-130 )及具有作爲内因性神經保護劑之角色（魯道菲 等人，Trends Pharmacol. Sci., 1992，13:439-445 )。腺嘗在 數種中樞神經系統病變中如：精神分裂症、焦慮症、抑參 症及巴金森氏症中扮演重要的角色（M.威廉（Williams )，" 精神藥理學：第四代發展"（Psychopharmacology: The Fourth

Generation of Progress);布魯門，庫佛（Bloom, Kupfer)編 輯’紐約拉文出版社，1995, p_p.—643_655 ) α 腺苷亦涉及調節脊髓之疼痛傳途徑（索諾克（Sawyn〇k) 等人，Br. J. Pharmacol.，1986，88:923-930 )，並調節嗎啡 之止痛效果（史溫尼（Sweeney)等人，J. Pharmacol. Exp, Ther. 1987，243:657-665 )。在免疫系統中，腺:y：抑制某些 嗜中性白血球功能且具有消炎效果（克倫斯坦 (Cronstein) ’ JT. Appl. Physiol. 1994，76:5-13)。有報告指 出’ AK抑制劑可在老鼠之佐劑關節炎模式中減輕爪腫大 現象。 . 腺苷亦對心血管系統具有多種效果，包括擴張血管、修 補心房與心室之傳導及對心肌梗塞及再灌流之内因性心臟 保4蔓作用（慕蘭與威廉（Mullane and Williams )，"腺智:與腺 菩受體"（Adenosine and Adenosine Receptors )，1 990 (威廉 編輯）’紐澤西州胡曼那出版（H-umana Press, New Jersey pp. 289-3 34 )。腺：y：之廣泛作用亦包括對腎、呼吸、胃腸 及生殖系統，及對血球與脂肪細胞之影響。腺苷:經由其 -5· 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公嫠) '~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ---° 458977 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（3 A 1 f體對脂肪細胞之活化作用，而抑制脂肪分解，因此 在糖尿病中扮演重要角色[倫道斯（Londos)等人，pr⑽ Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551 ) ° 内因性腺苷之釋出似乎在各種病理生理疾病中扮演著天 然防衛機制之角色，包括腦絕血與心肌絕血 '發作、疼 痛、發炎與敗血病。雖然細胞外之腺苷含量通常很低，但 仍可在過度細胞活性、外傷或代謝壓力位置局部加強其釋 出' 若細胞外之腺芸活化專一性細胞外受體時，其引發之 反應傾向於修復細胞功能恢尾正常（伯恩斯（Bruns)，

Nucleosides Nucleotides，1991，L〇：S>31-943 ;米勒（Miller)與 蘇（Hsu)，J. Neurotrauma，1992, 9:S563-S577)。腺苷在細 胞外液體中之半衰期係以秒計（莫赛爾（Moser)等人， J. Physiol. 1989, 25:C799-C806 )，因此其内因性作用爲高 度局部性。 _ 抑制腺苷激酶可能導致組織受傷部位之腺苷濃度局部增 加’進而加強細胞保護作用。此效果在外傷導致腺苷產量 提高之组織部位最顯著，藉以降低全身毒性。 ' 1. 與腺苷激酶抑制作用有關之醫藥化合物提供有效之新療 法’用於可因加強位置專一性及過程專一性之腺荅而受益 之病變。適用此等化合物之病變包括：絕血病症如：腦絕 血 '心肌絕血、狹心症、冠狀動脈繞道移植手術（CABG·) 、經皮膚穿透式血管造形術（PTCA) '中風、其他血栓與 插塞病症，及神經性病變如：癲癎、焦慮、精神分裂症、 傷害識別包括疼痛識別、神經病理性疼痛、内臟疼痛、及 -6- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 --^---^-----抑衣------II------^ (詩先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) d 5 89 7 7 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 A7 Β7 五、發明説明（4 ) A症、關節炎、5L疫抑制症、敗血病、糖尿病與胃腸功能 失常如：胃腸蠕動異常。 已有報告指出許多種化合物可抑制腺苷激酶。其中最強 效者包括：5|-胺基-5、去氧腺苷（米勒等人，】βι〇ι ^979,254:2339-2345)、5-碘殺結核菌素（沃琴（w〇tring) 與湯森（Townsend)、Cancer Res· 1979, 39:3〇18-3〇23)及5._ 去氧-5-碘殺結核菌素（戴維斯（Davies)等人，別叫“瓜

Pharmacol. 1984, 33:347-355 )。 腺苷激酶亦負責活化許多龄！活性核甞（米勒等人，j

Bioi. Chem. 1979, 254:2339-234_5—) ’ 包括殺結絃菌素 '間 型黴素、里巴菲靈（ribavirin)、吡唑呋靈（pyraz〇furin )與 6-(甲基氫硫基）嘌呤核糖核苷。此等嘌呤核苷類似物代表 類具有細胞母性、抗癌與抗病毒性質之抗新陳代謝物之 重要族群。其作爲腺答激酶之受質，且經由酵素鱗酸化， 形成活化型。腺芬激酶活性喪失時，則涉及細胞對此等核 苷類似物之醫藥效果之抗性機制（例如.班尼特（Bennett)等 人，Mol. Pharmacol，1966,2:432-443 :卡德磚爾…—別⑴ 等人 ’ Can. J. Biochem.，1967, 45:735-744 ;蘇妥（Suttie)等 人，E_p. J. Cancer, 1981，17:43-51)。腺苷激酶之細胞濃 度下降亦與對2 ’ -去氧腺苷之毒性效應之抗性有關（赫許菲 德（Hershfield)與克瑞狄奇（Kredich)，Proc. Natl. Acad Sci USA，1980, 77:4292-4296)。來自2，-去氧腺芬之臂酸化作 用累積之去氧腺甞三磷酸（dATF)已表示其係與遺傳性腺 誓脱胺酶缺乏症有關之免疫缺陷中之毒性機制（克，端狄奇 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS 1 A4找权f 祭） ---„---^—----装------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 89 77 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 與赫許菲德’"遺傳性疾病之代謝基礎，，（The Metabolic

Basis of Inherited Diseases)，1989 (史克理菲爾（Scriver)等 人編輯）’紐約麥考-希爾公司（McGraw-Hill, New York，pp. 1045-1075)。 B.S.胡柏特（Hurlbert)等人（J. Med. Chem.，11:711-717 (1 968 )揭示各種適用爲抗細菌劑之2，4 _二胺基吡啶并[2,3_ d】嘧啶化合物。r‘k.羅賓斯（R〇bins )等人（J. Amer. Chem. Soc·，Μ:3449-3457 (1958))揭示製備多種具有抗葉酸活性 之2,4-二羥基-，2,4-二胺基胺基_4-羥基-與2-氫硫 基_4_羥基-吡啶幷[2,3_d]嘧啶。R.珊曼（Sharma)等人 (Indian J. Chem. 31B:719-720 (1992))揭示具有抗細菌活性 之4 -胺基- 5- (4 -氣苯基）-7-(4-硝苯基）吡啶并[2,3-d], 啶與4-胺基-5-(4 -甲氧苯基）-7-(4-硝苯基）吡啶弁[2,3-d] 喊淀化合物。A .古普塔（Gupta)等人（J. Indian Chem. S〇c. 71:635-636 (1 994))揭示具有抗細菌活性之4 -胺基-5 - (4 _ 氟苯基）-7-(4 -氟苯基）p比咬幷[2,3-d]喊喊與4 -胺基-5-(4 -氯苯基）-7-(4 -氟苯基比咬幷[2,3-d]哺,症化合物。乙 普拉卡希（Pralcash)等人，Pharmazie，48:221-222 (1993))揭 示具有抗眞菌活性之4 -胺基-5 -笨基-7 - ( 4 --胺苯基）吡唆 幷[2,3-d]嘧啶，4-胺基-5-苯基-7-(4-溴苯基）吡啶弁 [2,3-d]嘧啶，4-胺基-5-(4-甲氧苯基）-7-(4-胺苯基）„比 啶幷[2,3-d]嘧啶，及4-胺基-5-(.4.甲氧苯基）-7-( 4_溴笨 基）吡啶幷[2,3-d]嘧啶。P.維·克多利（Victory)等人， Tetrahedron, 51:10253-10258 (1995))揭示由無環前:體合成 -8- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装-

T ，-J 458977 A7 B7 五、發明説明（β 4-胺基-5,7-二苯基吡啶幷[23_d]嘧啶化合物之方法。布 里奇斯（Bridges)等人（pCT 申請案 w〇 95/19774，1995 年 7 月.2 7日公告）揭示具有抑制表皮生長因子之酪胺酸激酶之 用途之各種雙環離芳香系化合物。 發明概要 本發明提供可用爲腺苜激酶抑制劑之6,7_雙取代_4-胺 基〃比啶幷[2,3-d]嘧啶化合物。 本發明一方面提供如式（1)之新穎化合物： 其中

(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尺】與民2分別爲Η、低碳數烷基、芳烷基或醯基，或可與 其所附接之氮原子共同形成5至7員環，該環可視需要另 含1至3個選自0、ν或S之雜原子； R3與R4分別選自：低碳數烷基、低碳筹缔基、低碳數炔 基 '芳基、芳烷基、雜芳基、或雜環基，且虛線表示視 要存在下之雙鍵。 _ 本發明亦涵括式I化合物之醫藥上可接受之鹽與醯胺 及其如下述之用途a — 本發明另一方面提供一種藉由.投與式（1)化合物而抑 腺4激酶之方法3 - 特定言之’抑制腺苷激酶之方法包括由有效抑制:量之 需 制 本 „ ； 裝 I 訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- a b 89 7 7 Α7 B7 五、發明説明（7 發明式I化合物處理腺甞激酶。若腺苷激酶位於活體户 時，該化合物係投至該生物體中。 另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫療有 效量之上述式！化合物，與醫藥上可接受之載體组合。 本發明另一方面提供—種爲需要治療絕血、神經性病 變、傷害識別、炎症、免疫抑制症、“功能失常、糖尿 病及敗血病之哺乳動物治療此等疾病之方法，其包括對哺 乳動物投與醫療有效量之本發明式〗化合物。 本發明較佳方面係提供—種爲一需要治療腦絕血、心肌絕 血、狹心症、冠狀動脈繞道移也手術、經皮膚穿透式血管 L >術+風、血栓與插栓病症、瘤癎、焦慮、精神分裂 症、疼痛識別 '神經病理性疼痛、内臟疼痛、關節炎、敗 血病、糖尿病及胃料動異常之哺乳動物治療此等疾病之 万法，其包括对哺乳動物投予醫療有效量《本發明式^化 合物。 本發明亦涵括式1化合物之醫藥上可接受之鹽盥醯胺， 及其於抑制料激酶上’於醫藥组合物宁及於投藥給哺乳 動物之用途。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 此外’本發明係有關一種式Γ〗化合物 _ 〇 π ,R3

其中 -10- 本纸張尺度適财_家縣KNS) M紐（2iDx297公疫 45 89 7 7 A7 B7 五、發明説明（8 ) R1與R2分別爲氫 '低碳數烷基、芳烷基或醯基，或可與 其所附接之氮原子共同形成5至7員環，該環可視需要另 包含氧或氮原子； R 3與R 4分別選自：低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔 基、芳基、芳跋基、雜方基或雜環基。 本發明另一方面提供—種製備式Π化合物之方法

(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ——裝' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ID. 其中 R1與R2爲氫； R 3爲低碳數烷基、低碳數晞基、低碳數炔基、芳基、芳 烷基、雜芳基、或雜環基； R4爲芳基、雜芳基或雜環基； 該方法包括： (a )由4，6 -二胺基-5 -碘嘧啶與如下式乙烯基二羥硼酸衍 生物反應 其中R3爲低碳數烷基、低碳.數缔基、低碳數炔基、芳 基、芳烷基、雜環基或雜芳基，或其經取代型， 該反應係於肆三苯基膦把⑷及驗金屬驗水溶液之存在 下進行’並分㈣下式之第—個中間化合物 · 衣紙張尺度適用中國國 、1Τ 468977 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（9

N …NH2 (b)由第一個中間化合物與如式R 4- CHO醛化合物，其中 R 4爲芳基，雜芳基或雜環基，於無水條件下反應’並排 除反應水，及分離式Π化合物。

R3 R4 (II)， 其中 R 1與R 2分別爲Η、低碳數烷基、芳烷基或醢基，或可與 其所附接之氮原子共同形成5至7員環，該環可視需要另 含氧或氮原子，但R1與R2不可同時爲氫， R3爲低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、芳基、芳 燒基、雜芳基、或雜環基； R 4爲芳基-、雜芳基或雜環基； - 或方法包括： .- (a)由式（II)化合物 _

其中 12- 本嫌度適用中_家料（CNs ) a峨格（⑽以97公兹） —^--------—^------1T------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 897 7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（) R1與R2爲氫； R3爲低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、芳基、芳 烷基、雜芳基、或雜環基： R4爲芳基、雜芳基、或雜環基； 與選自下列之化合物反應 (i) 烷化劑R L γ，其中R 1爲低碳數烷基’且γ係選自画 離子、甲磺酸根及甲苯磺酸根； (ii) 芳烷化劑R1-低碳數烷基-Υ，其中R]爲芳燒基’且 Y係選自：鹵離子、甲磺麥根及甲苯磺酸根； (iii) 醯基化合物R 1 - Z，其中:爲醯基且Z係選自酸酐部 份、南離子或酿基活化基： 並分離所需化合物；及 (b)當R2不應爲氫時，可視需要以選自下列之化合物處理 步驟（a)得到之化合物 (i) 烷化劑R 2- Y，其中R2爲低碳數烷基且Y係選自鹵離 子、甲磺酸根及曱苯磺酸根；

(ii) 芳烷化劑R2-低碳數烷基-Y，其中R2爲芳烷基且Y - *. 係選自：函離子、甲磺酸根及曱苯磺酸根； (iii) 醯基化合物R2-Z，其中R2爲醯基且Z係選自：酸酐 部份、自離子或酿基活化劑； 並分離所需化合物。 本發明另一方面提供一種製備式II化合物之方法

-13- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X 297公釐]' —^---^-----f------ir------d. (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 458977 A7 B7 五、發明説明（” 其中 R1與R2分別爲Η、低碳數烷基、芳烷基或醯基，或可輿 其所附接之氮原子共同形成5至7員環，該環可視需要另 含氧或氮原子，但R4與R5不同時爲氫， R3爲低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基 '芳基、芳 烷基、雜芳基、或雜環基； R4爲芳基、雜芳基或雜環基； 該方法包括： (a)由6-胺基-4-乳-5-破喃淀與如下式乙稀基二舍爛酸柯 生物反應 (h〇)2b^^r3 f請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) -----t衣.

其中R3爲低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、芳 基、芳烷基、雜環基或雜芳基，該反應係於肆-三苯基膦 知>(〇)與驗金屬驗水溶液之存在下進行，並分離如下式之 第一個中間化合物； CI

,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(b )由第一個中間化合物與如式R4- CH◦醛化合物，其中 R4爲芳基、雜芳基、或雜環基，於無水條件下反應，並 排除反應水，分離如下式之第二中間化合物 CI

及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 4 5 8 9 7 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（12 ) (c)以式R^NH-R2胺化合物處理装

h2 蜒理罘四中間化合物，其中R 與R2均如上述，並分離所需產物。 ^ 本發明之詳細説明 本發明係有關適用於抑制腺苷激 甘敬酶（6,7-雙取代_4_胺 基蝴(2，“㈣化合物’含此等化合物之醫藥" 物’及使用此等化合物抑制腺誓激酶之方& : 6’7-雙取代-4-胺基心弁[2,3斗密咬化合物。 又 本發明一方面提供6,7_雙取代I胺基峨咬幷[2 3♦密

运化合.物’其係m酶抑制劑〜a本發明之腺芬激 劑爲如上述之式I或II化合物。__ J 在-項較佳具體實施例中，本發明料激酶抑 述式⑴或（Π)化合物，其中R4爲芳基或雜芳基或其經取 代型。 在-項更佳具體實施例中，本發明腺甘激酶抑 述式(I)或(II)化合物’其中R4爲芳基或雜芳基戋其 代型，且R3爲低碳數烷基、芳基、芳烷基或雜芳基2並 經取代型。— A 〃 - *. 另一項具體實施例中，本發明係有關上述式了與Η R1與R2分別選自Η、低碳數烷基、芳基c 、 „ 1燒基、- 虎基、- c(〇)芳基.、_c(0)雜環農， , 、、 ~ 或可與其 所附接之氮共同形成5至7員環，-該環可視需要 又乃含1至2 個選自〇、N與S之雜原子； - R3與R4分別選自下列： ： -15 I:— - - - I ^11 : I I- - I. 士久 n .^n l^i ^^1 a- - -· 1^1 X» ^ 、-a (請先閱讀背面之：}i意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） ^----- 4 5 8977 A7 _____ B7 五、發明説明（13 ) C I · C 6貌基， C 2- C 6缔基， C 2- C 6決基， 〇3-(：8環烷基， 雜芳基C 〇- C浪基或經取代之雜芳基c Q_ C 6院基， 芳基C C 6烷基或經取代之芳基C 〇- c s烷基， 雜芳基Ca-Ce烯基或經取代之雜芳基<：2-(：6烯基， 芳基C 2_ C «5烯基或經取代之芳基C 2- C 6晞基， 雜芳基CyC：6炔基或經取代之螌芳基c2_c6炔基， 芳基C 2- C 6決基或經取代之芳_基C 2- C 6块基，其中1至4 個雜芳基或芳基取代基係分別選自： 鹵素、氧 '氰基坡基、雜芳基c0-C6：ifc基、雜 環C(rC6烷基、CVCe烷基氧、CrCs烷基氧Ci-C^ 基、芳基C〇-C6燒基、芳基C^-C^燒基氧、 R5R6NC(〇)、氰基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、Ci-Ce 烷基' C2-C6烯基二烷基丙二醯基、CF3、HO-、C广 <36统基_氧(：1-(：6烷基氧、<：1-0：6烷基5〇[1，其中11爲1至 - ! 2，C厂C6烷基硫、C C6烷基丙烯基、CF30、CF3 ' CrCU伸烷二氧基' C ,-(：6烷基•丙烯基、 、N -甲醯基（雜環）、N02、NR5R6c0-C6 烷基， 其中R5與Rs分別選自：Η、C】-C6烷基、HC(O)、C r C6烷基氧C「C6烷基、CT-C6烷基氧、（^-匕烷基 C(O)、CF3C(0)、NR7R8Ct-C6烷基、酞醯亞昶基(：「 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規招·（ 210X297公釐） ---„-------^------1T------\ (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458977 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) C6C(0)、C「c6虎基 SOn，其中打爲 1 至 2，CNCl_Ci 境基、RYNC⑼NR:、雜芳基、NR7R8Ci，C6燒基 烷基氧胺甲醯C^-C^烷基， 其中R7與R8分別選自R5與R6之各種定義，或 R5與R6或R7與R3可與其所附接之氮原子共同結合 形成5至7員未取代或經取代之環，該環可視需要 另含1至3個選自Ο、N或S之雜原子，其中 取代基係選自C^Cis燒基，其中式I中， 虚線---表示該雙键可視需要存查。本發明亦包括彼等化 合物中，R3與R4分別選自下九巧示6-經取代基團及7_經 取代基團者》 本發明較佳化合物實例包括： 4-胺基-6-苯基-7-(對二曱胺苯基）P比咬幷[2,3_d]喊 啶： 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）p比遠并 [2,3-d ]嘧啶； 4_胺基-f-(4-(二甲胺基）苯基）-7_(4:(二甲胺基）苯基） 吡啶幷[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-6-(4-曱苯基）-7-苯基吡啶井[2,3-^d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (4 -曱苯基）-7-(4 -溴苯基）p比咬幷[2,3-d]喊 咬； 4_胺基- 6- (4-二甲胺基）苯基.）-7-(4 -峨喊基）〃比1ϊέ幷 [2,3-d ]响咬； 4 -胺基- 6-(4 -二甲胺基）苯基）-7-(4 -溴苯基）v比啶幷 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規狢（210X 297公釐） ---^---；-----裝-----.丨訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Δ 897 7 A7 B7 五、發明説明（15 ) [2,3 - d ] τ密咬； 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(4-(5·嘧啶基）苯基）吡啶并 [2，3 - d ]喊咬； 4 -胺基-6-(4 -曱苯基）-7-(4-(2-(2 -吡啶基）乙烯基）苯 基）吡啶并[2,3-d ]嘧啶； 4 -胺基- 6-(4 -甲苯基）-7-(3 -吡啶基）吡啶幷[2,3-d]嘧 啶； 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(¾吩-3-基比咬弁[2,3-d]癌 症； "; 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(¾吩-2-基）v比啶幷[2,3-d]嘧 啶： 4 -胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(2 -吡啶基）吡啶幷[2,3-d]嘧 4 -胺基- 6- (4 -曱苯基）-7-(3，4 -亞甲二氧苯基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶； 4 -胺基-6-丁基- 7- (0塞吩-2-基比違幷[2,3-d] σ密喊； 4 -胺基-6、丁基-7 -(嘧吩-3 -基）吡啶弁[2,3-d ]嘧啶； 4 -胺基- 6- (4 -甲本基）-7-(5 -?臭p塞-吩-2-基比症并[2,3-d ]續咬； , 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(5 -曱基嘍吩-2-基）吡啶幷 [2，3-d] π密淀； 4 -胺基-6-(4 -曱苯基）-7-(4-(三氟曱氧基）苯基）吡啶 弁[2,3-d ]咕 < ; ’ 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(3-苯氧苯基）吡啶幷:[2,3-d] -18- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） ......... · —;..........I - I----- I -'- - I—·, _ ... .1 _ m n .-口 \ (諳先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印紫 5 897 7 A7 B7 五、發明説明（16 ) 嘧啶； 4 -胺基· 6 - ( 4 -甲苯基）-7 - ( 5 -硝基嘧吩· 2 -基）吡啶幷 [2,3-d ]喊唉； 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(4 -溴p塞吩-2-基）吡啶幷[2,3-d ] σ密峻； 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(3 -甲基嘧吩-2-基）吡啶幷 [2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(咬喃-2-基）p比虎并[2,3-d] B密 喊； r 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(p夫_?南-3-基）？比淀并[2,3-d]喊 啶； 4_胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(5 -甲基呋喃-2-基）吡啶弁 [2，3 - d ]喊唆： 4 -胺基-6-(4-(2 -丙基）苯基）-7-(噻吩-2 -基）吡啶并 [2,3 - d ] °密咬： 4 -胺基- 6- (4-(2 -丙基）豕基）-7-(5-硝基ρ塞吩-2 -基）口比 啶幷[2,3-d]嘧啶： 4 -胺基-6 - ( 4 -甲苯基）-7 - ( 5 -硝基嘧吩-2 -基）吡啶并 [2，3 - d ] °密遗： - 4_胺基- 6- (4 -二甲胺基）-苯基）-7-〇ΐ吩-2-基）吡啶弁 [2,3-d]嘧啶； - 4 -胺基-6 - ( 3，4 -二甲氧苯基）-7 -(噻吩-2 -基）吡啶弁 [2,3-d]嘧啶； 一 4 -胺基-6 - ( 3,4 -二甲氧苯基）-7 - ( 5 -硝基嘧吩-2 -基）吡 -19- 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---；---^------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 5 89 77 B7 五、發明説明（17 ) 啶并[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基-6 -己基·7-(4 -二甲胺基）苯基）吡啶并[2,3-d]喊 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶； 4 -胺基-6 -己基-7 - 〇塞吩-2 -基）吡啶并[2,3-d ]嘧啶； 4-胺基- 6- (2 -甲基-2-丙基）-7-(噻吩-2-基）吡啶幷 [2，3 - d ]喊症； 4_胺基-6- (4-(2·丙基）苯基）-7-(4 -二甲胺基）苯基）桃 啶幷[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (4 -丙苯基）-7-(4二(二甲胺基）苯基）吡啶幷 [2,3-d]哺症； __ 4 -胺基- 6-(3 ,4 -二曱氧苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基） p比咬弁[2，3 - d ] π密症； 4 -胺基-6-(3 -甲氧苯基）-7·(4-(二甲胺基）苯基）吡啶 # [ 2，3 - d ] ρ密咬； 4 -胺基- 6- (3 -溴苯基）-7-(4 -二甲胺基）苯基）吡啶并 [2，3 - d ] °·密咬； 4 -胺基- 6- (3 -氟苯基）-7-(4-(二甲碑基）苯基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶； 經濟部中决標準局員工消費合作社印製 4 -胺基- 6- (3 -三氟甲苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡 違幷[2,3-d]响途； 4 -胺基- 6- (3 -氟苯基）-7 -(_4-(二甲胺基）苯基）吡啶幷 [2,3-d ]痛咬； 4 -胺基- 6- (3 ,5 -二氯苯基）-T-(4-(二甲胺基）苯基）吡 啶幷[2,3-d]嘧啶； ； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 經濟部中央梂孳局員工消費合作社印製 458977 A7 B7 — __ _"__ 五、發明説明（18 ) 4-胺基-6-(3,4-亞甲二氧苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基） 吡啶幷[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基-6-(3,4 -亞甲二氧苯基）-7-(噻吩-2-基）吡啶幷 [2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (3 -甲氧羰苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡 淀幷[2,3-d] p密淀； 4-胺基-6-(3-(2 -丙基）苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基） 吡啶并[2,3-d ]嘧啶； 4_胺基- 6_(4-(2 -曱基-2-丙-基J苯基）-7_(4_(二甲胺基） 苯基）吡啶幷[2,3-d]嘧啶； __ 4 -胺基- 6- (4 -氟苯基）-7-(4-(二曱胺基）苯基）吡啶并 [2，3 - d ]喊淀； 4 -胺基- 6- (4 -曱氧苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶 幷[2，3 - d ]哺症： 4-胺基-6-(3-(苯基甲氧基）苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯 基）吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (4 -氣苯基）-7-(4-(二曱骑基.）苯基）吡啶幷 [2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6- (3 -氟-4-甲苯基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡 咬幷[2,3-d ]读咬； 4 -胺基- 6- (3 -氟-4-甲苯基）-7-( p塞吩-2-基）p比咬弁 [2,3-d]嘧啶： 4_胺基-6-(3 -苯丙基）-7-(4,甲氧苯基）吡啶幷[2,3_d] c密喊； ' -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS ) A4規格（21 OX 297公釐） --^---^------裝------訂------^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 b 8977 A7 B7 五、發明説明（19 ) 4 -胺基- 6- (3 -苯丙基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶幷 [2，3 - d ]癌咬； 4 -胺基- 6- (2 -苯乙基）-7-(4-(二曱胺基）苯基）吡啶幷 [2,3-d]嘧啶； 4 -胺基_6_(苯甲基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶幷 [2，3 - d ]在淀： 4 -胺基- 6- (環己基曱基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶并 [2，3 - d ]哺淀； 4 -胺基-6- 丁基- 7-(4-(二甲-碎基）苯基）吡啶幷[2,3-d] 响啶； _ _ - 4 -胺基-6 -戊基- 7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶幷[2,3-d] σ密症； 4 -胺基-6-(2 -曱基丙基）-7-(4-(二曱胺基）苯基）吡啶 幷[2，3 - d ]喊唉； 4 -胺基-6-丙基- 7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶幷[2,3-d] σ密喊； 4 -胺基-6-(3 -氰基丙基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶 -*· i- 幷[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基-6 - ( 3 -硝苯基）-7 ·( 4 -(二甲胺基）-苯基）吡啶弁 [2，3 - d ] 〇·密咬； 4 -胺基-6 -戍基-7 - (ρ塞吩-2 ' -基）p比咬幷[2,3 - d ] p密喊； 4 -胺基- 6- (3 -羧醯胺丙基）-7-(4-(二甲胺基）苯基）吡 4 -胺基- 6- ((4 -甲氧苯基）甲基）-7-(嘍吩-2-基）;吡啶幷 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装-

,1T M 89 77 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（2〇 ) [2，3-d] p自这； 4-胺基- 6-((3 -溴苯基）甲基）_7_(噻吩·2_基）吡啶幷 [2,3-d ] «密咬； 4 -胺基- 6- ((4-(2 -丙基）苯基）甲基）_7_(p塞吩_2_基）咐 啶幷[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-6-((4-甲氧苯基）甲基）_7_(4_(2_丙基）笨基） η匕淀幷[2,3-d]嘧咬； 4 -胺基- 6- ((4 -矣苯基）甲基）_7-(P塞吩-2_基）!7比咬幷 [2,3-d] _ 4_胺基- 6- ((3 -氟苯基）甲基_ 7 _ (.喧吩-2 _基）吡啶并 [2,3-d]喃咬： 4-胺基- 6- ((4 -邊苯基）甲基）-7-( p塞吩_2 -基）p比淀弁 [2,3-d ]嘧啶； 4-胺基-6-((3 -甲氧苯基）甲基）-7_(嘍吩-2_基）吡啶弁 [2,3-d ]嘧啶； 4_胺基-6-(笨曱基）-7-(^吩-2 -基）p比淀幷[2,3-d]喊 啶；- 4-胺基- 6- ((3 -甲氧笨基）曱基）-7-(4-(二甲胺基）苯基） 吡啶幷[2,3-d]嘧啶； _ 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(4-(三氟甲基）苯基）吡啶幷 [2,3-d]响这； 4_胺基·6_(4_甲苯基）-7-(4·甲苯基）吡啶幷[2,3-d]嘧 淀； ' 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(4 -甲氧苯基）说咬幷4 2,3-d ] -23- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填荇本頁) i装 訂 Α7 Λ 5 897 7 Β7 五、發明説明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(4 -乙苯基）吡啶幷[2,3-d]嘧 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(4-(氰苯基）吡啶并[2,3-d]嘧 啶： 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(4 -乙醯胺苯基）吡啶幷[2,3-d] 密淀； 4 -胺基-6-(4-甲苯基）-7-(4 -苯氧苯基）吡啶幷[2,3-d] 喊咬； " - 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-( 4—硝苯基）吡啶幷[2,3-d ]嘧 4-胺基-6-(4 -曱苯基）-7-(4·氟苯基）吡啶幷[2,3-d]嘧 4 -胺基- 6-(4 -甲苯基）-7-(4 -氣苯基）吡啶弁[2,3-d]嘧 4 -胺基- 6-(4 -曱苯基）-7-(4-胺苯基）吡啶并[2,3-d]嘧 淀；- 4 -胺基- 6-(4 -甲苯基）-7-(4 -甲硫苯基）吡啶幷[2,3-d] ^密咬； - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-((4-苯基）苯基）被啶并[2,3-d] °·密淀； -- 4_胺基-6·(4 -甲苯基）-7-((4 -苯基甲氧基）苯基）吡啶 幷[2,3-d]福咬：； — 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-((4-N，N -二乙胺基"）苯基） -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 458977 B7 五、發明説明（22 ) p比咬幷[2，3 - d ]请喊； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-((4-(2 -苯己烯基）苯基）吡啶 并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-6-(4 -甲苯基）-7-(4-(2 -曱基-2 -丙氧基）苯基） 吡啶幷[2,3-d]嘧啶； 4 -胺基- 6-(4 -甲苯基）-7-(3 -氣苯基）吡啶幷[2,3-d]嘧 啶； - 4 -胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-(3 ,5 -二甲氧苯基）吡啶并 [2，3 - d ]响症； ' - 4_胺基- 6- (4 -甲苯基）-7-( 4二N，N -二甲胺苯基）吡啶弁 [2，3 - d ]喊喊： 4 -胺基-6 - ( 4 -甲苯基）-7 -(苯幷呋喃-2 -基）吡啶幷[2,3 -d ]嘧啶； 4 -胺基-6 - ( 4吩-2 -基）-7 -(嘧吩-2 -基）吡啶并[2,3 -d ] 。密咬： 4 -胺基-6 - 〇塞吩-2 -基）-7 ( 4 -甲氧苯基）吡啶并[2,3 -d ] 4 -胺基- 6·(4 -溴苯基）-7-(4-N，N -二甲胺笨基）吡啶弁 [2，3 - d ] u密症； - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 -胺基- 6- (3 -溴-4-甲氧笨基）-7-(4-N，N -二甲胺苯基） 11比咬幷[2，3 - d ] p密1走； 4 -胺基-6 - ( 3 -溴-4 -甲氧苯基）-7 -(>塞吩-2 -基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶： 一 4 -胺基- 6-(4 -甲苯基）-7-(4 - 丁氧苯基）吡啶并-[2,3-d] -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公蝥） 4 5 89 經濟部中央標準局1.貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) — 一 嘧啶； 4,胺基-6-(4 -甲苯基）-7_(3_甲氧苯基）咕啶并[2,3_d] °密咬：與 ’ 4、-胺基_6_(4_甲苯基）_7_(3,5-二氣苯基）吡啶并[2少糾 本發明亦包括上述化合物之還原型，其中Si*示雙環 之右側τ經由催化性氫化作用或其他反應法還原或部份還 原，形成上述化合物，其中不再出現5 6及/或7,8雙键， 或其中雙鍵出現在6與7碳之間^可預期到上述最終化合 物谷易還原，且因此此等化合物_均在本發明範圍内。 此外，R3與R4可分別選自：苯基；^塞吩_2_基；卜甲基_ 2-氧苯幷哼唑啉_5_基；2_(二甲胺基）_5_嘧啶基；2_ (N -甲醯基-N -甲胺基）-3 -嘧唉基，2(>ί-(2-甲氧乙基）-Ν -甲胺基）_5•嘧啶基；2-(ν_甲胺基）_5_嘧啶基；2-(1-嗎#基）-5 _嘧啶基；2 _ (丨_吡咯啶基）_ 5 _嘧啶基；2 _二甲 胺基-5 -嘧啶基；2 -呋喃基；2 -氧苯幷哼唑啉-5 -基；2 -说喊基；3-_(二曱胺基）苯基；3-胺基_4:甲氧苯基；_3_溴 -4-(二甲胺基）苯基：3 -甲氧苯基；3 -甲基-4-(N -乙醯基 -N -甲胺基）笨基；3 -甲基- 4- (N -曱醯基-N-甲胺基）苯 基；3 -甲基-4-(N -甲基-N-(三氟乙醯基）胺基）苯基；3-曱基-4 - (N -甲胺基）苯基；3 甲基-4 -吡咯啶苯基；3 -吡 啶基；3，4 -二氣苯基；3,4 -亞甲二氧笨基；3，4,5 -三甲 氧苯基；4-(乙醯胺基）苯基；4-_(二甲胺基）-3 -氟苯基； 4-(二曱胺基）苯基；4-(咪唑-1-基）苯基：4-(甲硫基）苯 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X?97公釐） — ----------装·------訂------沐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) A7 458977 __B7____ 五、發明説明（24 ) 基；4-(嗎啉基）苯基；4-(N-(2-(二甲胺基）乙基）胺基） 苯基；4-(N-(2 -甲氧乙基）胺基）苯基；4-(N -乙醯基-N-甲胺基）苯基；4-(N -乙基-N -甲醯胺基）苯基：4-(N -乙 胺基）苯基；4-(N -甲醯基-N-(2 -甲氧乙基）胺基）苯基； 4-(N -異丙胺基）苯基：4-(N -曱基-N-((2 -二甲胺基）乙 基）胺基）苯基；4-(N -甲基-N(2-(N -酞醯亞胺基）乙醯基） 胺基）苯基；4-(N -甲基- N-(2 -氰基）乙胺基）苯基；4-(N-曱基- N-(2 -甲氧乙基）胺基）苯基：4-(N -甲基- N-(3 -甲氧基）丙醯胺基）苯基；4_-£N -甲基-N -乙醯胺基）笨 基；4-(Ν -甲基-Ν-曱醯胺基）_苯基；4-(Ν -曱基-Ν-三氟 乙醯胺基）苯基；4-(Ν -嗎啉基）苯基；4-(嘍吩-2-基）笨 基；4-(脲基）苯基；4-(2-(二甲胺基）乙醯胺基）苯基； 4-(2-(2 -甲氧基）乙醯胺基）乙基）胺基）苯基；4-(2 -甲氧 基）乙氧苯基：4-(2-氧-1-呤唑啶基）苯基；4-(4-甲氧基 -2 -丁基）苯基；4-(4 -甲基六氫吡啶基）苯基：4-(5 -嘧峻 基）苯基；4-胺苯基：4-溴苯基；4-丁氧笨基；4-羧醯胺 本·基，4 -氣本基；4-嚴本基；4 -—乙胺表基；4 -二乙基 丙二醯基烯丙基苯基：4 -二甲胺苯基；4 -乙氧苯基； 乙豕基，4 -氣豕基；4 -喪表基；4 -味峻基木基；4 -礎苯 基；4 -異丙苯基；4 -甲氧苯基；4 -甲胺苯基；4 -甲磺酿 苯基；4-嗎啉基苯基；4-(N，（2-(二甲胺基）乙基）-N-甲 醯胺基）苯基；4-(N-(3 -曱氧丙醯基），N -異丙胺基）苯 基；4-N -乙基- N- (2 -甲氧乙基)—胺基）苯基；4-N -甲醯基 穴鼠u比咬冬基；4 -硝苯基；4 - 風17比咬琴基；4 - p比咬苯 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公~ ~~~~~ -----------装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局負工消費合作社印繁 ^58977

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ''發明説明（25 ) 基’ 4 -p比啥咬表基：4 -第三丁基丙晞苯基；5-(二甲胺基) 塞吩-2-基；5 -胺基-2-p比啶基；5 -二甲胺基-2-祉喑基； h —甲胺嗒n井-6-基；5 -二甲胺基-2-吡啶基；5 -嘧咬基 ^基，6-(N -甲基-N -甲酿胺基）-3-t>比症基；6-(N -甲基_ ^'(2-曱氧乙基）胺基- 3-p比淀基；6_(2 -氧11号嗅咬基）_3-匕支基；6 -二曱胺基-3-ρ比淀基；6 -味吐基-3-u比咬基； 6 -嗎琳基_ 3 -吡啶基；6 -吡咯啶基-3 ·吡啶基；（2 -丙基）_ 3~吨啶基；及（4 -甲醯胺基）苯基；（嘧吩-2-基）甲基； (p塞吩_ 3 -基）甲基；丁基；環庚^基；..戍基；遠吩_ 2 -基； b(3 -溴苯基）乙基；2-(N -苯基甲氧羰基）胺苯基，2_ (3 -溴笨基）乙基；2-(3 -氰苯基）甲基；2-(4 -溴苯基;）乙 基’ 2-(5-^-2-( p塞吩-3-基）苯基；2 -漠苯基；2 -咬喃 基’ 2 -甲基丙基；2 -苯基乙基；苯基甲基：2,3 -二甲氧 笨基；2,3-亞曱二氧苯基；3-(呋喃-2-基）苯基：3-(嘍 吩-2-基）苯基：3-(2-吡啶基）苯基：3-(3-甲氧苄基）苯 基；3-(胺基）丙炔基；芊氧苯基；3 -溴-4-氟苯基；3-溴-5 -碘苯基；3 -溴-5 -甲氧苯基；3 -夸苯基；3 -溴苯甲 基；3 -羧醯胺苯基；3 -氯苯基；3-.氰苯基；3 -二乙基丙 二酿基稀丙基苯基；3 -二甲胺苯基；3 -乙氧·苯基；3 -氟-5 -三氟甲苯基；3 -氟苯基；3 -羥苯基；3 -碘笨基；3 -甲 氧乙氧苯基；3 -甲氧苯基；/3-甲基苯基；3 -甲磺醯苯 基；3 -甲硫苯基；3 -第三丁基丙烯苯基；3 -三氟甲氧苯 基；3 -三氟甲苯基；3 -乙烯吡啶苯基；334·二氯苯基； 3，4-二甲氧苯基；3,4-亞甲二氧苯基；3，4,5-三'曱氧苯 -28- 本纸婊尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i t衣

、1T 458977 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 五、發明说明（26 ) 基；3 ,5 -二（二氟甲基）苯基；3 ,5 -二溪苯基；3,5 -二氯 笨基；3,5-二曱氧苯基；3 ,5-二曱基苯基；4_(2_丙基） 苯基；4-(2 -丙基）氧苯基；4 -苄氧笨基；4_溴苯基：4_ 溴嘍吩-2 -基：4 -丁氧苯基；4 -二甲胺苯基；4 -氟-3 -三 氟曱苯基；4 -甲氧苯基；4-新戊基苯基；4 -笨氧苯基； 5 -溴嘍吩-2 -基：5 -環己基；5 -環丙基；5 _己基；5 _曱 基；5 -苯基：（2 ->臭-5-氣苯基）甲基；（2·漠苯基）甲基； 及（5 -氯·2-(3 -曱氧苯基）苯基）曱基或本文指明之其他基 HI = τ ^. 本文所採用"酷基"一詞係指利-用藏基連接之部份，如， 例如：低破數燒基-羰基或芳基-幾_基，其中低竣數燒基與 芳基均如本文之定義a酿基實例包括例如：乙酿基、丙酿 基、己酿基、三氟乙酷基 '苯曱酷基、4 -甲基苯甲醯 基、甲氧乙醯基、戊醯基、N-Boc-甘胺醯基咪唑基、N_ S太臨亞胺基甘胺酿基、等等或本文指明之其他基團= 本文所採用"芳基"或"經取代芳基"一詞係指礙環芳香系 自由基，包_括例如：苯基與1 -或2 -萘基：其可未取代或其 中一個 '二個或三個氫原子分別被'下列基團取代：C 1、 Br、F、I、氰基、羧醯胺基、羥基、低碳數烷氧基、低 碳數燒基、低碳數稀基 '低碳數炔基、胺基、低碳數院胺 基、二（低竣數烷胺基）' N_低碳數烷基-N -低竣數烷氧胺 基、三氟甲基、或甲氧甲基。此外’ ”芳基"一詞係指經 一個脲基、甲磺醯基 '嘧啶基；吡啶基、嗒畊基、嗎啉 基 '苯基-低破數抗氧基、表基-低碳數烯基或環食基-低 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（)A4規格^2i0x297公楚）~~"" (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂 __^

經濟部中央榡準局負工消費合作社印II 5 8 9 7 7 A7 B7 ______ ______ 五、發明説明（27 ) 碳數烷基取代之苯基3芳基實例包括（但不限於）：3 -溴苯 基、3 -氯苯基、4 -氣苯基、3 -甲氧苯基、3-(2 -丙基）苯 基、3,4 -二甲氧苯基、3-三氟甲苯基、3 -三氟-4 -氟苯 基' 4-(N -甲基-N-甲氧基）乙胺表基、4 -二甲胺苯基、 3 -氟-4-甲苯基、4 -甲苯基、4 -氰苯基、4_丙基甲基、 '3,5_—氣革基、3,4-亞甲一乳豕基、3 -氨丙基笨基、4_ 腺苯基、3_甲磺醯苯基、3 -羧醯胺丙基苯基或本文所示 之其他自由基。 "芳垸基"一詞係指侧接一個如__上述定義之芳基之低碳數 燒基，例如：爷基與苯乙基。_ _ "芳氧基"一詞係指利用醚鏈接（亦即利用氧原子）側接在 分子上之芳基，如，例如：苯氧基、萘氧基、4 _氣苯氧 基、4 -甲基苯氧基、3,5 -二甲氧苯氧基，等等。 "環烷基"一詞係指具有3至7個環原子之環狀飽和烴 基。環烷基實例包括：環丙基、環丁基 '環戊基、環己基 與環庚基。環烷基亦以C 3- C 8環烷基表示。 11環烷基-低碳數烷基"一詞係指如下X定義之低碳烷基 上一個氫原子經上述定義之環烷基置換取代。環烷基-低 碳數烷基實例包括環丙基曱基、環丁基乙基、環戊基曱 基、環己基甲基及環庚基丁基，等等。 •'雜芳基"一詞係指具有5至.7個環原子之單環芳香基， 其中一個環原子爲氮、氧或硫：另有零個、一個或二個環 原子爲分別選自S、〇與n之雜原子；其餘環原子爲碳， •該自由基利用任何環原子連接其餘分子。雜芳基可.未經取 -30 - 度適用中國國家標準（CNS iTl規格（210x 297公瘦~ ------------^--------、訂------\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 458977 A7 _____B7 五、發明説明（28 ) 代或其中一個、二個或三個氫原子分別經c 1、Β Γ、F、 1'氰基、羧醯胺基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基、胺基、低碳數烷胺基、二 (低碳數烷胺基）、N -低碳數烷基-N-低碳數烷氧胺基、三 氟曱基或甲氧曱基置換取代。此外，"雜芳基"一詞係指 經一個脈基、甲續醯基、嘧症基、P比咬基、塔啡基、嗎琳 基、苯基一低碳數烷氧基、苯基-低碳數烯基或環烷基·低 被數娱*基取代之雜芳基。此外，雜芳基之任何二個相鄰氫 原子可經一组原子置換取代，形A稠合苯環。雜芳基實例 包括：吡啶基、嗒畊基' 嘧啶基_ 吡咯基、吡唑基、咪峻 基 '遠也基、11号0i基、異0号峻基、π塞二峻基、$二峻基、 呋喃基、4吩基、5 -甲基嘍吩-2 -基、5 -硝基噻吩-2 -基、5 -甲基呋喃基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、等等， 及本文所示之其他基團。 經濟部中央標挛局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •'雜環基” 一詞係指具有4至7個環原子之飽和或未飽和 單環系自由基，其中一個環原子爲氮或氧；另有一個或二 個環原子爲分別選自：S、0與N之雜原于；且其餘原子爲-碳，該自由基可利用任何環原子連接其餘分子，且可視需 要於氮或碳原子上經另一個選自下列自由基取代：芳基（低 礙數烷基）、烷氧羰基、低破數恍基、卣（低破數烷基）、 胺基（低碳數烷基）、經羥基取·代之低碳數烷基、經基、低 碳數烷氧基、鹵素、胺基、低碳.數烷胺基、及胺基、1至 8個碳原子之（低碳數烷基）胺基或烷醯胺基，其中胺基可 再經1至8個碳之烷醯基、& -胺基酸或多肽取代，雜環實 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2)0X297公费) ~~ 458977 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 例包括：吡洛症、四氫p夫喃、二氫p比咯、異σ号峻淀、σ号峻 啶、四氫吡啶、六氫吡啶、六氫吡畊、嗎#、疏嗎，林、氮 丙啶、及吖丁症，及本文所述之其他基團。 "雜環-低破數規基"係指如下文所述之低破數虎基中一 個氫原子經上述定義之雜環基取代。環烷基-低碳數烷基 實例包括p比嘻淀甲基、六氫ρ比咬乙基、等等。 本文所採用"低碳數烷基” 一詞係指含有1至6個碳原子 之飽和直鏈或分支鏈烴基，其可未取代或於其一個、二個 或二個氫原子上分別經C 1、B r_、F -、I、氰基、幾g备胺 - -T ， 基、羥基、低碳數烷氧基、胺為、低碳數烷胺基、二（低 破數燒胺基）或N -低碳數烷基-N-低碳數規氧胺基取代， 低碳數烷基實例包括例如（但不限於广甲基、乙基 '丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、羥乙 基、甲氧甲基、二氟甲基'3 -氰丙基、3_羧醯胺丙基， 等等置換取代。某些情況下，"Ci_C6烷基"如上述説明且 如上述低碳數烷基之類似定義，但定義較明確。同樣地， "Co-C6烷基”一刮係指烷基鏈中包含之嗥原子包括零個。 此等名詞亦可鄰接芳基或雜芳基或其他集合基團，且代表 或具有如例如：1'芳烷基"或"雜芳烷基"之相同定義。 本文所採用"低碳數晞基"係指含有2至6個碳原子之單 不飽和直鏈或分支鏈烴基’包括(但不限於)乙烯某、丙 稀基、正丁稀基、異丁稀基、正戊晞基、及正己晞基。此 等代號亦可由例如：c 2· C 6烯基代-表。 ”低碳數烷氧基”係指利用醚鏈社f亦 硬。（吓即利用氧原子）附接 -32 n n I m —1 n n n I - n _ ID n t^i T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙呆尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210x1^^ 4 5 8b 11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 五、發明説明（3〇 ) 在分子上之低碳數烷基’如，例如：甲氧基、乙氧基丙 氧基、2 -丙氧基、2_曱基_2_丙氧基，第三丁氧基 '戊氧 基、己氧基、其異構型，等等。此名詞亦以烷基氧 表示。 本文所採用"低暖數決基"一詞係指具有—個參鐽且包本 二至六個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，包括（但不限於） 乙炔基、丙炔基、正丁炔基'正戊炔基及正已炔基。此名 詞亦以"C 2-C6炔基"表示。 ”哺乳動物"一詞如其—般定義孚包括人類。 本發明另一方面係揭示醫藥I貪物，其包含本發明化合 物與醫藥上可接受之載體组合。 w 本發明包括如上述之一種或多種化合物，與—種或多種 典毒性生理上可耐受或可接受之稀釋劑、載體、輔劑或載 劑（本文統稱爲稀釋劑）共同調配成組合物，供非經腸式注 射，王固態或液態供口服投藥，供直腸或局部投藥，等 等。如相關技藝習知者，本發明化合物可呈各種形式，包 括醫藥上可—接受之鹽、醯胺，等等。 組合物可製成傳送正確劑量之本發明化合物（群）β下列 劑量應可提供最佳療效：靜脈内灌流：0」至250毫微莫耳/ 公斤/分鐘，以1至5 0毫微莫耳/公斤/分鐘較佳.口 服：請至25〇微莫耳/公斤/天.·，以約〇」至5〇微莫耳/公斤 /天車X佳，此等口服莫耳劑量範圍相當於〇 至1 h毫克/ "'斤/天，以仏05至25毫克/公斤天較佳。治療急性病變 時較佳投藥途爲經靜脈内；治療慢性病變之較:佳方法 33-

本錄尺舰财關家.(^T^ST2i〇x297公F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

458977 A7 j-—------ B7 五、發明説明（31 ) 爲口服藥片或持續釋出調配物。 醫笔上了接受之酷胺係指本發明化合物之醫藥上可接 爻i典毒性醯胺包括與合適之有機酸或胺基酸形成之醯 胺，此等胺基酸包括由1至6個胺基酸利用分支或直鏈之 醯胺鏈結結合組成之短肽，其中胺基酸可分別選自天然胺 基酸，如，例如：甘胺酸、丙胺酸、白胺酸、纈胺酸、苯 基丙胺酸、脯胺酸、甲硫胺酸、色胺酸、天冬醢胺、天冬 胺酸、麩胺酸、麩醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、精胺 酸、酪胺酸、组胺酸、鳥胺酸等等_。 資藥上可接受之鹽"係指本發明化合物之醫藥上可接受 之無毒性無機或有機酸加成鹽，其更詳細説明於下文α ”其經取代型"係指集合名詞如：芳基或雜芳基或雜環在 芳基 '雜芳基、雜環或其他集合名詞代號上適當化學位置 具有取代基，具其如本文中之説明與實例。 本發明化合物可呈衍生自無機或有機酸之醫藥上可接受 之鹽型使用。此等鹽包括（但不限於）下列：乙酸鹽 '己二 酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽.、硫酸 ·» (. 經濟部中央標準局員工消費合作社印架 . ,----A------IT (請先閱讀背fi之注意事項再填{¾.各頁) 氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊 烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、，乙績酸鹽、黃 莕酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油鱗酸鹽、半硫酸 鹽 '庚酸鹽' 己酸鹽、鹽酸-鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2 -羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸 鹽' 2 -莕磺酸鹽、草酸鹽、棕搁酸鹽、果酸鹽、過硫酸 鹽、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戍鹼鹽、丙 ___- 34 -_ ^紙張尺度適用中國Ϊ1家標率（CN'S ) Α4規格（2丨〇〉<297公釐) 458977 A7 B7 五、發明説明（ 32 經濟部中央標準局貝工消費合作社印絮 酸鹽、琥轴酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及 一燒酸鹽3 適當之陽離子性鹽亦很容易由習知方法製備，如由式工 .酸經適量鹼處理’如：鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例= 鈉、鉀、鋰、鈣或鎂之氫氧化物，或有機鹼如：胺，例如_ 二爷基乙二胺、環己胺、二環己胺、三乙胺、六氫呲啶、. 吡咯啶、苄胺，等等，或第四銨氫氧化物如：四甲銨氫氧 化物，等等。此外，含鹼性氮基團可經下列試劑四級化， 如.低碳數垸基南化物如：甲基2乙基、丙基與丁基氣化 物’涘化物及破化物；二垸基蜂酸酯長鏈鹵化物如：癸 基、月桂基、肉豆蔻基、與硬脂基氣化物、溴化物與碘化 物；芳烷基由化物如基與苯乙基溴化物；等等。藉以 得到水或油可溶解或可勻散之產物。 本發明之鹽可由含有鹼性或酸性部份之式I或π化合 物’依習知方法合成，如：由游離鹼或酸與化學計量或與 過量之可形成鹽之無機酸或鹼，於合適溶劑或各種溶劑组 合中反應。 本發明範圍内另包括含一種或多種式I化合物之醫藥组 合物’其係依下列方法與一種或多種無毒性-醫藥上可接受 之載體組合製備及調配而成。 適合非經腸式注射之組合物'可包含醫藥上可接受之無菌 水性或非水性溶液、勻散液、懸.浮液或乳液及用於再组成 無菌溶液或勻散液之無菌粉末-^合適之水性與非水性載 體、稀釋劑、溶劑或載劑實例包括：水、乙醇、多沅醇（丙 -35- 本紙張尺度賴糊财縣(CNS)^iiTTl〇X 297^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寊 土衣---- 45 89 77 A7 B7 五、發明説明（33 ) 二醇、聚乙二醇、甘油，等等）' 其合適混合物、植物油 (如：橄禮油）及可注射用之有機酯如：油酸乙醋。可利用例 如：包覆劑如：卵磷脂’保持適當液化性，若爲勻散液時， 則保持所需粒子大小及利用界面活性劑來保持液化性β 组合物亦可包含輔劑如：防腐劑、濕化劑 '乳化劑及勻 散劑。可利用各種抗細菌劑與抗眞菌劑，例如·對氧苯甲 酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、等等確實防止微生物之作 用。亦需要包含等張性劑，例如：糖、氯化納，等等。可 注射之醫藥劑型可利用延缓吸-咚劑，_例如：單硬脂酸鋁及 明膠，延缓吸收， ' 若而要時，且爲了更有效分佈，化合物可含在緩釋或傳 送至目的之系統如：聚合物母質、微脂粒及微粒子中。其 殺菌法可利用例如：經阻隔細菌之非紙過濾，或在無菌固 體组合物形式中包含殺菌劑，臨用前方溶於無菌水中，或 某些其他無菌可注射用之介質中。 用於經口投藥之固體劑型可包括:膠囊、藥片、丸劑' 粉末及粒劑·。此等固體劑型中，由活性（匕合物與至少一種 隋f生ή用賦形劑（或載體）如：檸檬酸.鈉或磷酸二鈣混合， 且可另含（a)填料或補充劑，如：例如：澱粉 ' 乳糖、蔗 糖、匍萄糖、甘露糖醇及矽酸；（b)結合劑，如，例如：羧 :基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及金 。歡膠’（C)保濕劑，如，例如：.甘油；（d)崩解劑，如， 例如‘洋木、硬酸句、馬鈴薯殿粉或樹薯;殿粉、藻酸、某 二複D矽酸鹽及碳酸鈉；（e)溶液阻滯劑，如，例如. —__ -36- 本紙張尺度適用中國國------ l CNs ) A4^ ( 210X 297^·^ ) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印策

五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 徵’（f )吸收促進劑’如，例如：四級按化合物；（轻）濕化 劑’如’例如：鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；（h )吸附劑， 如，例如：高嶺土與皂土；及（i )潤滑劑，如，例如·滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 或其混合物。若爲膠囊、藥片、與丸劑時，劑型中亦可包 含緩衝劑。 類似型態之固體組合物亦可在軟性及硬性填充膠囊中， 杈用如：乳糖或奶中糖類等賦形劑，如高分子量聚乙二 醇，等等作爲填料。 一 - - ~ . 固體劑型如：藥片、糖衣錠、囊、-丸劑及粒劑可採用 包衣及外殼製備，如：腸溶性包衣及此技藝上已知之其他 物質’其中可包含鎮定劑’且此等組合物亦可在腸道中某 部份’依緩釋方式釋出活性化合物（群）、可採用之包埋組 合物實例爲聚合性物質及蠟類。 活性化合物若適當時亦可使用一種或多種上述賦形劑製 成微包埋形式3 用於經口投藥之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶 液、懸浮液、糖漿與酊劑。液體劑型中除了活性化合物 外，尚可包含相關技藝上常用之惰性稀釋劑如：水或其 他溶劑、溶解劑及乳化劑，如’例如：乙醇、異丙醇、破 酸乙酯、乙酸乙酯、笮醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1 。 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類，.特定言之棉籽油、花^ 油、玉米胚芽油、橄禮油、蓖麻 '油、及芝麻油、甘油 氮糖基醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯或此.等物$ -37- 1本紙铁尺度適用中國國^:標卒（CNS") A4規格（2ΙΟΧ2ϋ^ ----—~~______ -----=-----装^------訂------木 *· (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 45897) A7 B7 五、發明説明（35 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 之混合物，等等。 除了此等情性稀釋劑外，此等液體劑❹可包含輔❹ 屬化劑 '乳化劑與懸浮劑、甜味劑'香料及調味劑。 懸浮液中除了活性化合物外，尚可包含懸浮劑，如，例 如：乙氧化異硬脂醇、&氧乙晞山梨糖醇及山梨糖醇酐 Ί晶纖維素、偏氬氧化銘、^、洋菜及黃蓍膠'或 此等物質之混合物，等等。 用於經直腸或陰道投藥之组合物爲塞劑較佳，其製法 ,本發明化合物與合適之無刺激㈣形劑或載體混合， w σ奶油聚乙一知或塞劑用敬_，其於常溫下呈固體但 體溫下呈液體，因此可於直腸或陰道内溶化，並釋出活 成份。 不本發明之局部或經皮膚投藥劑型尚包括軟膏、糊劑、 相、洗視'凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸人藥或經皮式 布a皮式貼布之經皮式投藥法特別有效，且爲本發明< 較佳技藥^彳型。活性成份係於無菌條件下與醫藥上可接受 疋載體及任何需要之防腐劑' 緩衝劑或劑混合。已 有些製劑在製成經皮式貼布調配物時，可能需要特別 例如.揮發性化合物可能需與特殊調配劑或與特殊 裝材料混合，以確實適當傳送劑量。此外，可極迅速經 皮膚吸收之化合物需要與吸收阻滯劑或阻隔物調配。服 周配物眼藥膏、藥粉及溶液亦包括在本發明範圍内。 本發明亦可呈微脂粒形式投藥-，如相關技藝已知者， 月曰粒通4來自磷脂或其他脂質。微脂粒係由單層或:多 可 如: 於 性 乳 貼 之 知 處 包 由 用 微 層水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38- &張尺度適用中國_縣（CNs ) Μ祕（训a97公费） 458977 A7 B7 36 五、發明説明 合液晶體勻散於水性介質中形成a 、任何可形成微脂粒之無 毒性、生理上可接受且可代謝之脂嘗 &上，+ a &細貝均可使用=呈微脂粒 形式I本組合物除了本發明化合物外，尚可包含安— 防腐劑、賦形劑，等等。較佳脂質爲天然或合：：：二 磷酯醯膽鹼（卵磷脂）。形成微脂粒之方法 τ'和關技蓺智4 者。參見例如：普史考特（Prescott)编輯之”細胞生=:口 法”（Methods in CeU BloI〇gy)，第 χιν 卷子万 江巧学院出狀 社（Acadermc Press，New Y〇rk，Ν γ )〇976) ρ 33 頁以 版 合成法 . _ 、以後。 參考下列說明製備本發明化合物方法之合成圖 將可更了解本發明化合物及製法。基團Ri、R2、 均如上述定義，除非另有説明。 、R與R4 圖1 請 κ I 聞I 讀1 S 之」 I 意 事i 項 I 再 1 4 I Η > 太衷 頁 訂

+ (h〇)2b R3 2

經濟部中央標準局肩工消費合作社印製

N 、屮 R4 .. 4 根據圖1 ’製備古,Ττ 怖式（II)中R^R2爲氫之化合 物。由起始 本紙乐尺度適用中國國家榇率(CNs7^4*f^： -39 (210X297公釐） 458977 A 7 ---- B7 五、發明説明（37 ) 物4,6 -二胺基-5-碘嘧啶（i)與乙烯基二羥硼酸衍生物 (2)，其中R 3爲低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、 芳基、芳故基、雜環或雜芳基或其經取代喫，於肆-三苯 基膦赴（0)或其他合適起（〇)錯合物，及驗金屬驗水溶液 如.氫氧化鋼或化却’（例如，最好經碳酸氫鈉或氫_之水 溶液緩衝）存在下’回流約8至约2 4小時。化合物（1 )之製 法可由4，6 -二胺基吡啶於約4 〇。匸至約5 〇。匸下，於碳酸鉀 之存在下，經碘tDMF溶液處理約24小時。式（2)化合 物心製法可由經取代之乙炔每兒茶酚硼烷於如·ΤΗ]Ρ之 落劑中反應。經R3取代之乙炔$根據各種文獻提出之方 法製備，如，例如：凡希佛特（Van Hijfte)等人，

Tetrahedron Letters, 1989, 30:3655 ;陶（Tao)等人，J. Org. Chem’，1990，55:63 ;及維希（Rossi)等人 Gazz. chim_ Ital., 1990, 120:783-791 。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（3)再與醛化物（4) ’其中R4爲芳基、雜芳基或 雜環基，於合適無水溶劑中，於鈐木（Suzuki)反應條件 下，如.一苯醇、丨，2,4_三氣苯、甲苯，.等等，於4人分子 篩之存在下（以吸附反應水），回流約2至約2 4小時，製備 化。物（5)。化合物（5)爲式U)中R1與R2與氨之化合物。 根據圖1氣備之化合物可再經合適還原劑如:於觸媒存在下 之氫或其他還原劑處理，形成式Π化合物之5,6與/或7,8 還原」。此外，可再還原成5，6與7,8 -位置爲單鍵，而 6,7碳之間爲雙鍵。前者可形成'立體異構物，JL包括在本 發明範圍内。此等異構物可利用習知方式分離。.· 1 ~ 丨· _____ — 40 * 2 本紙張尺度適用( & )八4雖（21〇;29?公iy 458977 A7

五、發明説明（38 ) -圖2 R1. R2 NH〇 V

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 6 根據圖2 ’式（II)中故1與反2之一或二者爲低碳數烷基、 方烷基或醯基之化合物可由化合物（5 )經適當試劑處理製 得。爲了製備式（I)或不同時爲氫原子之化 合物時，可由式（I)中111與112均_^^氫原子之化合物製備所 需衍生物。當R1或R 2爲低碳數烷基時，其製法可由游離 胺基與適當统化劑如：’烷基自化物、燒基甲績酸酯或烷基 甲苯磺酸酯，例如於：鹼如：三乙胺或碳酸鉀之存在下，於 合適溶劑中如，例如：二氣甲烷或τ H F中反應。當R ]或R 2 爲芳烷基時，其製法可由游離胺基與適當芳烷基卣化物、 虎基甲％故自0或燒基甲本_確酸醋’例如於驗如：三乙胺或 碳酸鉀之存在下，於合適溶劑中如，例如：二氣曱燒或 THF中反應。當R1或R2爲醯基時，_其製法可由游離胺基 與適酸酐、醯基卣化物如：醯基氣、或活化醯基，如：醯基 氰化物 '醯基疊氮化物或硫酯，於鹼如：三乙胺或碳酸鉀 之存在下’於合適溶劑中，如例如：二氣甲垸或T H F中 反應。當R1與R 2與其所附接之氮原子共同形成可視需要 另含氧或氮原子之5至7員環時其製法可由其4_位置之 胺基改爲画原子之前體化合物與視需要另含氧或氮·原子之 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •-装 -訂 458977 A7 B7 ----- 經濟部中3準f二淳合作社 五、發明说明（39 ) 5至7員環化合物反應°此等化合物實例包括（但不限於）嗎啉、六氫吡啶、峨嘻咬 '六氫吡咔、硫嗎啦，等等。乐 方法亦可用於製備經貌基取代之胺基化合物’例如·由氣 化合物與單取代或二取代胺如，例如：二乙胺、烯两胺、 二丁胺反應。此反應容易在溶劑中如：二氣甲烷，例如於 第三胺之存在下進行。於4 -位置之胺基改爲卣原子之前體化合物可改用6 -胺基-4 -氣-5-碘嘧啶替代4 6 -0二廿 ， 一基_ 5 -碘嘧啶（圖1化合物（1))進行反應製得產物， 抑制激酶之方法 r ‘ _ 本發明另一方面係揭示抑制腺_穿激酶之方法。根據本' 法，由腺甞激酶曝露到有效抑制量之本發明腺苷激酶抑= 劑化合物。較適用於此方法之化合物如上述説明。決定有 效抑制量之方法係相關技藝習知者a 疋 所抑制之«麟可位於試管内、原位或㈣内 苷激酶位於試管内時，則由臆廿取h h 右跟 則Φ腺芬激酶與抑制劑化合 觸，主要係添加化合物至含酵素、經放射性標示之受質i 甞、氣化鎂-及ATP之水溶液中。 ，又兔腺中或含該酵素之單離之次細成份中。.炊 ' ' 於元整細胞 及在合適生理條件下維持酵素在抑制劑存在下 彼::τ一…= 可例如：根據_技#習知寺。腺#激酶之抑制法 等人 -42- 本纸張尺度適 ---„---„-----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦} IT- ------- ---1 II I · 45 897 7 A7 —'― _________B7 五、發明説明（4〇 ) 若腺苷激酶位於原位或活體内時，主要對含該酵素之組 ^灌流投與一種液體。該液體可爲天然液體如血液或血 漿或人造液體如：生理食鹽水、林格氏溶液，等等。在活 體内抑制腺苷激酶之方法特別適用於哺乳動物如人類。 抑制劑化合物之投藥法主要利用非經腸式(例如·經靜脈注 射或口服）投與化合物。投藥量爲有效抑制量或有效醫療 0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本發明化合物之·，醫療有效量"一詞係指在適合任何醫療 之合理之利益/危險比訂，治㈣減輕與料激酶相關 t疾涡或彼等因抑制腺苷激酶又提高腺苷濃度而改呈之疾 病或病症之化合物有效量。然而，咸了解，本發明二合物 與組合物之每日總劑量應由參與之醫師在其完整之醫學判 斷範園内決I任何特定患者之特定㈣有㈣量將依各 種因素決疋，包括待治療之病症與病症之嚴重程度；所採 用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年 齡、體重、-般健康狀況’性別及飲食；所採用^定化合 物之投藥時-間、投藥途徑、及排泄速率，；治療時間期；與 所採用特定化合物組合或併用之藥物；及醫學上習知且在 參與之醫師能力範圍内習知之各種因素。 .、 本㈣化合物在試管内及活體内均可抑制腺心酶活 性。誠嘗内腺芬激酶活性可採用相關技藝上習知之任何標 準方法測丨。例如：使含腺誓激酶之細胞，如：IMR_32人 類神經胚細胞瘤細胞，於本邊 、。次不含抑制劑下培養。測定此 等細胞對内因性或外來之Uc-腺誓之鱗酸化作用i受抑制 ____ 43 - 本紙法尺ί適A中國國家—準（CNS ) Μ規格'ΤΤί^Γ^Τ^Τ'"~~ 45 89 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) " ~—'〜 能*力作爲抑制作用。細胞可以完整或打破。探討抑制劑對 腺苷八1與爻體結合作用、腺苷脱胺酶活性及腺菩運 輸之影響，即可決定腺甞激酶抑制活性之專一性。 =發明化合物可於活體内有效抑制腺苷激酶。相關技藝 上習知許多種探討腺苷激酶活性及抑制此等活性之影響之 動物模式例如：曾有報告指出腺誓激酶抑制劑可保護鳴 齒類（例如：小白鼠及大老鼠）免於因皮下投與伸戊基四= (ρτζ)而誘發之發作。典型作法爲對嚙齒類注射各種不同 劑量之指定抑制劑，隨後在不周間點，經皮下投與每公 斤體重約1 0至約5 〇〇毫克ρτζ ―:已注射之動物則觀察其 開始發作之情形。 本發明化合物之活體内試驗係於哺乳動物（如：小白鼠） 之熱板土痛試驗中進行。例如依下文即將説明之方法，試 知a例化合物5 5、Η)3及〖0 4 ,於藥物前處理（3 〇微莫耳/ 么斤1.Ρ.) 30分鐘後’測定達第十次跳躍時之潛伏時間（以 秒計）°秒數愈長’表示該藥物對遮蔽熱板導致之痛感之 政果愈佳。化合物5 5之结果爲丨32 86秒，相對地載劑組則 爲72.76 ± 10.51秒。化合物ι〇3之結果爲1〇3 29秒。化合 物1 04於試驗時之結果爲不顯著之62.44秒，因此將於另一 種疼痛模式中再試驗一次。因此由動物模式及下文將說明 之其他分析法可證明，本發明化合物爲強效之止痛劑腺普 激酶抑制劑。 小白鼠熱板分板法 - 取體重約2 5至3 0克之雄性c F 1小白鼠（查理士李‘佛公司 44- 本纸朵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐 (请先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 it A 5 B 9 7 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 五、發明説明（42 ) (Charles River)) ^經1 〇毫升/公斤試驗化合物，非經腸式 投藥進行前處理’每種劑量一組8隻動物。前處理時間結 束時’小白鼠分開置於歐米技術電子自動化1 6型動物熱 板止痛監視器（〇mnitech Eiectr〇njcs Automated 16 Animal

Hot Plate Analgesia Monitor)(俄亥俄州哥倫布市 AHP16AN 型）中已加溫至5 5 °C之銅板上之9 8 χ 7.2 χ 15 3公分（長χ 見x间）塑膠容器内。每個容器頂部附近設有紅外線感應 咨，記綠小白鼠跳離加熱表面時與光線交叉之次數。自動 1己錄每次跳躍之潛伏時間，並取—第—次及第十次跳躍時間 〜潛伏時間進行數據分析。在丄s 〇秒内未達到跳躍十次之 標準之小白鼠立即離開熱板，以防止傷害到组織，並以 180秒爲其達第十次跳躍時之最長潛伏時間。 許多種料激酶活性之其他動物模式已有説明[參見例 如：戴維斯（Davis)等人，Bi〇chem如贿〇1，Μ傳… Π984);孰爾（KeiI)等人 tur· J. Pharmacol., 271:37-46 (1994);慕瑞（Murray)等人，η

Drug Development Res., 28:410-415 (1993)] ° 本發明數種抑制劑化合物進 -’ 〇疋订忒管内試驗，並發頦且右 抑制腺甞激酶活性。某些代表 /、 丄* A 只驗 < 結果-示於下表1。 由數據可見’該等化合物可抑制腺贫激酶。 I ^IL . 1 I I — 裝 . . I.訂 I 冰 (錆先閱讀背面之注意事磧再填寫本頁) -45- 五、發明説明（43 )

•一 — 合物 No, 2

- 9 10 _______ 15 ------- — 36 ----- 38 55 59 62 63 78 98 103 JC5〇 (nM) 73 185 467 115 317 45 117 30 200 25 95 f請先閱讀背面之注意宴*項再填寫，-Λ} i裝

'1T 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印裝 33 104 治療腦絕血、癲痛、傷害識却（傷害感受）（疼痛）、炎症 (包括‘如：因敗血病感染誘發之敗血性休克之病症）等正 之方法____：_ 本發明另一方面係揭示—種爲人類或較低等哺乳:動物治 -46- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS丨Μ規格（2丨0X297公釐） I I t «. I - > A7 45 89 77 五、發明説明（44 ) 療腦絕血、癲癎、傷害識別或傷害感受或疼痛、炎症（包 括如：因敗血病感染誘發之敗血性休克之病症）等之方法， 其包括對哺乳動物投與醫療有效量之化合物。 某些疾病中可觀察到細胞腺苷激酶活性之轉變。在多種 老鼠之肝細胞瘤中會發現到料激酶活性相對於正常肝臟 降低：酵素之活性與腫瘤之生長速率呈負才目關性（傑克森 (Jackson)等人，Br j Cancer，1978, 37 7〇1_川）。實驗動 物經過部份肝切除後，再生之肝臟中料激酶活性亦下降 (傑克森等人，：Br. J. Cancer, 197§，37:701-713)。已發現痛 風患者之紅血球腺苷激酶活性貪減少等人， CHn, Chun. Acta_〗976, 67:15_2〇) a與正常之健康對照组比 較，感染人類免疫缺乏症病毒（HIV)並出現八1〇5症狀之患 者與正常之健康對照組比較之淋巴球腺苷激酶活性下降， 但無症狀之HIV -血清陽性與HIV _血清陰性高危險個體之 淋巴腺茹激酶活性則提高（李那佛（Ren〇uf)等人，eh Chem. 1989, 35:1478_1481)。曾有人建議測定腺芬激酶活 性即適用於追踪感染HIV之患者之臨枣琴化（李那佛等 人 ’ Clin. Chem. 1989，35:1478-1481)·。感染敗血病可引致 經濟部中央標隼局員工消費合作，社印製 全身性發炎症候群（SIRS )，其特徵爲細胞素產量增加，嗜 中性白血球累積’血液動力效應及组織受損或死亡。腺苷 激酶抑制劑於提高组織中腺芬:含量之能力已證實可藉由已 知I腺菩之消炎效果’減輕症候群之症狀（佛爾史坦 (Firestein)等人，J. of Immunology，1994, pp. 5853-5859 )。 腺芬激酶抑制劑提高腺:y：含量之能力應可減輕疼痛:狀態， -47- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0x297公釐） 4 5 8 9 7 7 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消黄合作社印製 五、發明説明（45 因爲已證實投與腺芬或其類似物時可造成抗傷害感受或抗 傷害識別之結果（史威諾克（Swayn〇k)等人，⑽娜瓢e’ 1989，32:No. 3，pp.557-569)。 本發明之化合物及方法將可經由下列實例更進一步了 解’該等f例僅供説明用，並未限制本發明之範圍。 實例1 4 -乾羞- 6_-苯2,3_d 卜密啶 取樣本4,6-„胺基_5_(2_苯乙烯基）嘧咬（15〇毫克）懸 浮於含1_2當量4-(二甲胺基）苯一甲醛（，，R〜試劑）與丨5克 4人分子筛之10¾升苯基醚中。溶液加熱至〖7 〇。。4小時 後，冷卻’排除溶劑。殘質經管柱層析純化，產生標題化 合物。IR (KBr) 3325，1589，1 555，1400，1340，1196，819 cm'1 ; MS m/z 342 [M+H]+。 4，6-二胺基-5-(2 -苯乙烯基）嘧啶之製法如下： la. 5 -破-4,6 -二胺基嘧啶 取4,6-二胺基嘧咬半硫酸鹽單水合物（2613克，ι475 毫莫耳’艾力公司（Aldrich))與尺2(：03 (30.58克，221.3毫 莫耳）懸浮於水（400毫升）中。在此懸浮液中添加含碘 (41.19克’ 162.3毫莫耳）之DMF (100毫升）溶液。混合物 於4 5 °C下加熱2 3小時。冷卻後，添加2 M Na2S203 (1 5毫 升）溶液，以中止過量碘之反扁.。然後收集白色產物，以 水（3x 20毫升）洗滌，於高度眞空下乾燥，產生33.1克標 題化合物（9 0%)。 _ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • IM--1 —--丈·^--- n -- H __ 丁 •-V '-fl 45 89 7 7 A7 —__ B7 五、發明説明（46 ) 1A. 2 -苯乙#基二奔硼酸（"R 3·，試劑、 取苯基乙炔（5毫莫耳，艾力公司）溶於5毫升無水τΗρ t，於〇°c下滴加兒茶酚硼烷（5毫升，i M thf溶液，艾 力公司）。溶液加熱至回流i 5小時，眞空排除溶劑。以i M HC1 (10愛升）中止溶液之反應，此溶液直接用於下一個 步驟。 ΐ c 4 ?二5 _ ( 2 —笨乙烯基）嘧啶 添加2~苯乙烯基二羥硼酸（5毫莫耳）' 5%別(1^113)4與1 M Na2C03 (10毫升）至含5_碘·4，泛_二胺基嘧啶（〗毫莫耳， 來自上述步驟1 a)之5 〇毫升二氧障圜溶液中。反應混合物 加1 !時眞空排除溶劑，殘質加水稀釋，以 (3 X 30笔升）萃取。有機層減壓濃縮，殘質於高度眞空下 乾燥。粗混合物經管柱層析（使用5% MeOH / CI^C!2爲溶 離液），產生標題化合物。MS m/z :213: (M+H)+。 f 例 2 - 1 0 7 依實例1 <方法’但改用下表1指定之試劑替代實例1 R4與R3試射，製備實例2_1〇7。 . {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ -49 - 210X297公釐） 本紙張尺度ΐδ— 9 854

A 五、發明説明（47 ) 表1 實例2 - 1 0 7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實例No. 名稱 R4試劑-(7-位置） R3試劑-(6-位置） 數據 2 Φ胺基-6-(冬甲苯基> 7-(4-(二甲胺基)笨基) 11比喊幷-[2,3-d]喊症 4·(二甲胺基）苯甲 醛 2-(1甲苯基)-乙烯基二 羥硎酸 IR(KBr)3360, 1660, 1600, 1185, cm]: MS m/z 356 [M+H]+ 3 4-胺基二甲胺 基）苯基)-7-(4-(二甲 胺基）笨基）咏咬幷-P，3-d]嘧啶 4-(二甲胺基）苯甲 2-(4-甲胺苯基)-乙烯基 二羥硼酸 IR (microscope) 3325, 1608, 1589, 1560, 1520, 1400, 1358, 1340, 1196, 818 cm 1 ： MS m/z 385 [M+H]+ 4 4,胺基-6·(4-甲笨基>· 7-笨基吡啶幷[2,3-¾ 喊啶 笨甲醛 2-(4-甲苯基)-乙烯基二 秦蝴酸 IR (microscope) 3325, 1659, 1553, 1340, 1340, S21CTti_i ：MS m/z 313 [M+H]+ 5 4-胺基-6-(4-(甲笨 基)-7-(4-溴苯基)地啶 幷[2,3-d]嘧啶 4·溴苯甲醛 2-(4-甲苯基> 乙烯基二 羥棚酸 IR (microscope) 3325, 1600T 1553, 1340, 1340, 818 cm·5 : MS m/z 391 [M+H]+ 6 ‘胺基-6-(4-(二甲胺 基）苯基>7-(4-毗啶 基 >比啶幷-[2,3-d]嘧 啶 竹匕读-冬瘦基趁 2-(4-二甲胺苯基）乙烯 基二羥硼酸 ER (microscope) 3320, 1608, 1560, 1521, 1410, 1344, 818 cm * ： MS m/z 343 [M+H]+ 7 4-胺基二甲胺 基）笨基溴苯 基)吡啶幷-[2,3-d】嘧 啶 4-溴苯甲醛 2-(4~甲笨基)-乙缔基‘ 羥蝴酸 IR .(microscope) 3320, 1606, 1562, 1547, 1520, 1340, 1010, 818 cm'1 ： MS mix 420 [M+H]+ S 冬胺基-6-(Φ甲笨 基)-7-(4-(5-嘧啶基） 苯基)毗啶并-[2,3-d] °·密咬 4 -(5-嘧啶基)苯甲 醛 2-(4>甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3360, 3160, 1600, 1555, 1410, 1345, S20 - MS m/z 391 [M+H]+ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 8 9 7 7 a? _____B7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 4~胺基-6-{4 —甲表 基）·7-(4·(2-(2-毗啶 基)乙烯基)苯基)吡啶 弁-[2,3-d]嘧啶 冬(2-(2-吡啶基）乙 烯基)笨甲醛 2-(4>甲苯基)乙烯基二 羥碉酸 IR 3400, 3320, 3160, 3040，1595， 1560, 1340 ： MS m/z 416(M+H)+ 10 4*胺基_6~(4~甲表基} 7·(3-(>Α咬基)p比咬并-[2+3-d]嘧啶 3-吡啶幾基接 2-(4>甲苯基 >乙烯基二 羥硼酸 JR 3320, 3360, 3040, 1640, 1550， 1340, 815 ; MS m/z 314(M+H)+ 11 4-胺基-6*(4~甲苯 基)-7-〇塞吩-3-基)吡 啶并[2,3-d]嘧啶 3 -嘧吩羧基醛 2-(4*甲苯基> 乙烯基二 羥硼酸 IR 3440, 3320, 3160, 3100, 1600, 1555, 1335 ； MS m/z 319(M+H)+ 12 4 -胺基-6-(4·甲苯基) -7七塞吩-2-基)1>比读并 [2,3-d]°^ 咬 2-嘧吩羧基醛 2-(4*甲苯基)-乙烯基二 幾硼酸 IR 3460, 3360, 3310, 3100, 1600， 1555, 1425 ； MS τπ/ζ319(Μ+Η)+ 13 4 -胺基-6·(4-甲苯基) -7-(2-(〇比咬基)nt咬幷 [2,3-d]嘧啶 2-呲啶羧基醛 2-_(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3440, 3320, 3170，1640，1600， 1555, 1340 ： MS m/z 314(M+H)+ 14 4 -胺基-6-(各甲苯基) 4(3,4-亞甲二氧苯 基）说 < 并[2,3-d]响 啶 3,4-亞曱二氧笨甲 眵 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥碉酸 IR 3365, 3120, 1600, 1555, 1440, 1250, 1040 : MS m/z 357 (M+H) 15 4 -胺基-6·丁基-7-(嘧 吩-2-基)nt啶并[2,3-d]嘧啶. 2-p塞吩敌基趁 1-己烯基-二羥硼酸 IR 3320, 3160, 2955, 2860, 1640, 1560, 1335* MS m/z 285 (M+H)+ 16 4 -胺基-6* 丁基-7-(»i 吩-3-基)吡啶幷p，3-dj嘧啶 3-嘧吩羧基眵 1-己烯基-二羥蝴酸 IR 3300, 3070, 2950, 2850, 1600, 1565, 1330 ： MS m/z 285 (M+H)+ 17 4 -胺基·6<4-甲苯 基)-7-(5-溪，塞吩-2-基）咐啶并[2,3-d]嘧 啶 5·漠**$吩叛基愁 2·(4*甲苯基)乙烯基二 羥硼酸 IR 3450, 3300, 3100, 1640t 1600, 1555, 1425 ： MS m/z 397/399 (M+H)+ ---.---„-----士灰------ΪΤ------\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 4 5 8 9.77 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18 4 -胺基-&(4·甲笨 基>7<5-甲基嘧吩-2· 基）吡啶幷P，3-dl嘧 啶 5-甲基嘧吩-2-羧基 眵 2-(4>甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3460, 3380, 3300, 3150, 1640, 1555, 1445 ； MS m/z 333 (M+H)+ 19 4 -胺基-6-0甲笨 基>7-(冬（三氟甲氧 基)笨基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶 4·(三氟甲基）苯甲 醛 2-(4·甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3440, 3320, 3180, 1555, 1490, 1340, 820 -. MS m/z 397 (M+H)+ 20 4 -胺基-6·(4-甲笨 基>7-(3-笨氧苯基) 被啶杵[2,3-d]"g啶 3-苯氧基苯甲络 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3400, 3180, 3050, 1555, 1340, 1255, 820 : MS m/z 405 (M+H)+ 21 4-胺基-6-(冬甲苯基> 7-(5-硝基嘍吩-2-基) 吡啶并[2,3-d]嘧啶 5-靖基-在吩-2-幾 祕 1 2-(4-甲苯基）乙烯基二 殘蝴酸 IR 3380, 3100， 1595, 1550, 1330, 1260, S15 ： MS m/z 364 (M+H)+ 22 4*胺基-6-(4·^苯基)· 7-(4·溴嘍吩-2-基：)毗 啶幷[2,3-d]嘧啶 4-矣-»*塞吩-2-複基 醛 2·^甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3320, 3100, 1595, 1555, 1415, 1340, 820 MS m/z 397, 399 (M+H)+ 23 4-胺基4(4·甲苯基)· 7-0-甲基》塞吩-2-基) 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 3-甲基-嚐吩-2-羧 基醛 2-(4-甲苯基)乙烯基二 羥硼酸 IR 3300, 3060, 1600, 1550, 1450, 1335, 820 ： MS m/z 333 (M+H)+ 24 4-胺基-6-(1甲苯基)-7·(*夫味-2-基)ι>比咬并 P，3-d]雜 呋喃-2-藉基醛 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3430, 3300, 3170, 1630, 1560, 1450, 1340 ： MS m/z 303 (M+H)+ 25 4·胺基-6-(4·甲笨基)-7-(π夫味_3·基)岐症并 [2,3-d]嘧啶 呋喃-3-羧基趑 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3360, 3140t 1655, 1605，1555* 1340, 1165 ; MS m/z 303 (M+H)+ 26 Φ胺基-6-(4^甲笨基)· 7-(5-甲基呋喃-2-基) 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 5-甲基呋喃-2-羧基 2-(4-甲苯基)6烯基二 羥碉酸 IR 3440, 3180, 1630, 1600, 1555, 1335, S20 ： MS m/z 317 (M+H)+ 27 4·胺基-6-(4~(2-丙基) 苯基)~7七塞吩-2-基) p比咬并[2,3-d]响咬 嗱吩-2-羧基砝 2·(4·丙基)苯基)乙烯基 二羥硼酸 IR 3460, 3320, 3160, 2960, 1600T 1555, 1425 ： MS m/z 347 (M+H). I. 1*·1 I ( - ^^1 —^― t.*良 I - - In _二 1 —1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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A 五、發明説明（5〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 4~胺基-6~(4~(2-两基) 表基碑基ρ塞吩_ 2-基)nt啶幷[2,3-d]嘧 啶 5-硝基-4吩-2-羧 基兹· 2-(‘丙基)笨基)乙烯基 二羥硼酸 IR 3380, 3160, 2960, 1635, 1600, 1555, 1330 ： MS m/z 392 (M+H)+ 29 4·胺基-6*(4-甲苯基)-7-(5-硝基》塞吩-2-基) p比咬并[2,3-d]喊咬 5-硝基-π塞吩-2-幾 基醛 2-(4-甲笨基>乙烯基二 羥硼酸 IR 3330, 3160, 1630，1600, 1555， 1350, 810 ； MS m/z 348 (M+H)+ 30 4-胺基-6-(4-二甲胺 基）表基)-7七J吩-2-基）p比淀并[2,3-d]喊 啶 嘧吩-2-羧基疼 2-(4-二甲胺基）苯基 乙烯基二羥硼酸 IR 3440, 3160, 1610, 1555, 1525, 1340, S20 ； MS m/2 34S (M+H)+ 31 4-胺基-6-(3,4-二甲氧 私基) 7'( γ*塞吩-2-基) p比症幷[2,3-d]^^ 唼吩-2-羧基趑 2-(3,4-二甲氧笨基）乙 烯基二羥硼酸 IR 3420, 3080, 1600, 1560, 1515, 1425, 1340 ： MS m/z 365 (M+H)+ 32 4-胺基-6-(3,4-二甲氣 苯基)*7-(5-硝基*塞吩-2-基)》比啶并[2,3-d]嘧 啶 3·碎基塞吩-2-幾 基醛 2^3,4·二甲氧笨基）乙 烯基二羥硼酸 IR 3420, 2S40, 1600, 1555, 1515, 1335, 1255 : MS m/z 410 (M+H) 33 4·胺基-6-己基·7-(1 (二甲胺基)苯基)吡啶 幷[2,3-d]嘧啶 4-(二甲胺基）苯甲 醛 1-辛烯基-二羥硼酸 IR 3320, 3100， 2920, 2850, 1600, 1560, 1335 ； MS m/z 350 (M+H)+ 34 4~胺基-6*己基-7七塞 吩-2-基)咕症并[2t3- "塞吩-2-羧基醛 1-辛烯基-二羥硼酸 IR 3320, 3160, 2920, 2S40, 1600, 1560, 1425,^ MS m/z 313 (M+H)+ 35 4"胺基-6-(2-甲基-2_ 丙基>7十塞吩-2-基） 比症并[2,3-d] °·密症 "塞吩-2-羧基益 3,3-二甲基-1-丁烯基-二羥硼酸 IR 3400, 3320, 3180, IR 2960, 1640, 1565, 1335 ； MS m/z 2S5 (M+H)十 36 4>胺基-6<4H；2-丙基) 笨基)-7-(4>二甲胺基) 笨基）咄啶并[2,3-d] 冬(二甲胺基）苯_甲 2-(4·(2-丙基）苯基）乙 烯基-二羥硼酸 IR 3600-3250, 2955，1590，1555, 1400, 1340, 1195 ； S15 ; MS m/z 384 (M+H)+i -53- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS M4規格Ox297公釐） ---.---„-----装------ΪΤ-------\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 897 7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 37 4·胺基·6-(Φ丙笨基) 7-(‘(二甲胺基)苯基) ρ比咬并[2,3-d]峰读 冬(二甲胺基）苯甲 酸 2-(Φ丙苯基)乙烯基-二 羥硼酸 IR 3520- 3250, 2960，1590，1555, 1400, 1340, 1195, 815 ； MS m/z 384 (M+H)+ 38 4·胺基-6-(3,4*二甲氧 苯基Κ?-(4·二甲胺基) 笨基）说啶幷[2>d] 4·(二甲胺基）苯甲 2-(3,4,二甲氡苯基)乙 烯基二羥硼酸 IR 3320, 3240-2760, 1590, 1560, 1510，1515，1340, 820 ； MS m/z 384 (M+H)+ 39 4·胺基-6-(3-甲氧苯 基>7-(冬二甲胺基)笨 基）p比症并[2T3-d]响 啶 4<二甲胺基> 苯甲 醛 2-(3-甲氡苯基）乙烯基 二羥硼酸 IR 3365, 3320, 3250 - 2780t 1660, 1590, 1560, 1460, 1400, 1200, 820 ； MS m/z 402 (M+H)+ 40 ‘胺基-6-(3-溴苯基)-7-(4^(二甲胺基)苯基) 4~(二甲胺基）苯甲 醛 2-i>溴笨基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3400-3250, 3250-2840, 1660, 1590, 1560, 1340, 1200, 820 ; MS m/z 420 (M+H)+ 41 4~胺基-6-(3-氣本基)_ 7-(4·(二甲胺基)苯基) 17比交并[2,3-d]也淀 4-(二甲胺基）苯甲 醛 2-(3-氣苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3520- 2S00, 1645，1610，1590， 1560, 1525，1400， 1340, 1200, 820 : MS m/z 360 (M+H)+ 42 ‘胺基-6-(3-三氟甲 苯基二甲胺 基)苯基)说啶幷[2,3-d] 冬(二甲胺基）笨甲 醛 2-(3-三氟甲笨基）乙烯 基二羥硼酸 IR 3560, 3520, 3240-2840, 1660, 1590, 1560, 1400, 1340, 1160, 1120， S10, 700 : MS m/z 410 (M+H)+ 43 4*®基-6~(3-氣各基) 7-(冬(二甲胺基)苯基) 叫匕症并[2,3-|1]峰淀 4·(二甲胺基）苯平 醛 2-(3-亂各基）乙稀基二 羥硼酸 IR 3500-3280, 3200 - 2840, 1660, 1590, 1560, 1395, 1370, 1340, 1200, 820 ； MS m/z- 376 (M+H)+ -54- ---„---Μ----装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 45 89 7 7 A7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局—工消費合作社印1i 44 本胺基-6-(3,5-二氩苯 基(二甲胺基) 笨基）吡啶并[2,3-d] Φ(二甲胺基）苯甲 醛 2-(3,5-二氣苯基）乙烯 基二羥硼酸 IR 3560 - 32S0, 3240- 3300, 1640, 1590, 1560, 1400, 1365, 1340, 1195, 820, 800 ; MS mlz 411 CM+H)+ 45 4·胺基-6-(3,本亞甲二 氧苯基)-7<4<二甲胺 基)苯基)吡啶幷[2> 4-(二甲胺基）苯甲 2-(3,4>亞甲二氣苯基) 乙烯基二輕硼酸 IR 3600-3280, 3240-3000, 1595, 1560, 1400, 1195, 1040, 815 ； MS mlz 386 (M+H)+ 46 冬胺基-6-(3，‘亞甲二 氧苯基Η十塞吩2-基) 吡啶并丨2,3-d]嘧啶 唼吩-2-羧基砝 2-(3,4^亞甲二氧笨基) 乙烯基二羥硼酸 IR 3430, 3300, 3170，1630，1595， 1575, 1450, 1425, 1035, 820 ： MS mlz 349 (M+H)+ 47 4-胺基-6-(3-甲氧羰 苯基)-7-(1(二甲胺 基)苯基)说啶幷[2,3-<1]咕咬 Φ(二甲胺基）苯甲 2-(3-甲氣羰笨基）乙烯 基二羥硼酸 IR 3360, 3320, 3320- 3000, 1720, 1660, 1595, 1560, 1400, 1340, 1200, 820 ； MS m/z 400 (M+H)+ 4S 4-胺基-6，(3-(2-丙基) 苯基)-7-(M二甲胺 基)苯基)吡啶幷[2,3-dh宏症.. 4*(二甲胺基）笨甲 2-(3-(2-丙基）笨基）乙 烯基二羥硼酸 iR 3500-3280, 3200-3000, 2960, 1590, 1555, 1395, 1340, 1195； MS m/z 384 (M+H)十 49 4-胺基-6-(4-(2- (二甲胺基)苯基)说啶 并[2,3-d]嘧啶 4·(二甲胺基）苯甲 醛 2-(4·(2-Τ 基-2-丙基)苯 基)乙烯基二羥硼酸_ IR 3520 - 3280, 3180, 2960, 1590, 1555, 1340, 1195, 820 ： MS m/z 398 50 4·胺基-6-(客氣苯基) 7-(4·(二甲胺基)笨基) 打匕咬幷[2,3-d]响症 4-(二甲胺基）苯甲 氟苯基）乙烯基二 羥硪酸 ‘ IR 3490, 3320, 3200-3000, 1590, 1555, 1400, 1340, 1195, 820 ： MS m/z^ 360 (M+H)+ -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4現格（2】ΟΧ297公釐） 9 85 4

7 7 A B 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 51 4·胺基-6-(4*甲氧苯 基ΚΚ4·(二甲胺基) 苯基）吡啶并[2,3-d] 二甲胺基）苯甲 醛 2-(4-甲氧苯基）乙烯基 二羥硼酸 IR 3370, 3320, 3200- 3000, 1660, 1590, 1555, 1400, 1340, 1250, 1195, S15 ； MS τη/ζ 372 (Μ+Η)+ 52 4·胺基-6-(3-(苯基甲 氧基）苯基>7-(4*(二 甲胺基)苯基)吡啶幷 [2,3-d]嘧啶 4·(二T胺基）笨甲 醛 2-(3-苯甲氧基)苯基)乙 烯基二羥硼酸 IR 3360, 3320, 3200- 3000, 1655τ 1590，1560，1400， 1195, 820 ; MS m/2 448 (M+H)+ 53 胺基冬(4~氣表基) 7-(4·(二甲胺基)苯基) 扯症幷[2,3-d]喊症 各(二甲胺基）苯甲 趑 _ 2-(4-乾冬基）乙稀基二 羥硼酸 IR 34S0 - 3320, 3200 - 3020, 1590， 1550，1410，1340， 1195, 815 ； MS m/z 376 (M+K)+ 54 ‘胺基-6-(3-氟-4-甲 笨基)·7-(4·(二甲胺 基)苯基)吡啶并[2,3-d]喊淀 4*(二甲胺基）苯甲 醛 2-(3-氟-4-甲笨基）乙烯 基二羥硼酸 IR 3360, 3160-3000, 1660, 1590, 1555，1340，1200， 320 ； MS m/z 374 (M+H)+ 55 4·胺基-6-(3-氟斗甲 苯基)-7-〇ί吩-2-基) 扯咬并[2,3-d]请咬 嘧喻-2-羧基趁 2-(3-氟-Φ·甲苯基)乙烯 基二羥硼酸 IR 3600 - 3300, 3200, 3020, 1620, 1415 ； MS m/z 337 (M+H) 56 4-胺基-6-(3-尽丙基)_ -7-(4-甲氧苯基> 比啶 4*甲氧苯甲醛 5-冬基-1-戍坤基-二經 硼酸 NMR (CDCI3M 8.70 (s，1H)，8,06 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9Hz，2H)，7.22 (m, 3H), 7.06 (d, J=SHz,2H),6.94 (d, J-9Hz, 2H), 6.19 (s, br, 2H) 3.88 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)： MS m/z* 371 (M+H)+ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'Χ297公釐） - ---11 _ I n^i ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 丁 5 8 9 7 7 1 A7 B7 五 '發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 57 ^ 牟胺基-6·(3-苯丙基)* 7-(4-(二甲胺基)笨基) 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 冬(二甲胺基）笨甲 醛 5-表基-1-戍稀基-二經 硼酸 NMR (CDC13)^ 8.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J=SHz> 2H),7.22 (m, 3H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 6.73 (d，J=9H^2H), 5.78 (s, br, 2H) 3.04 (s, 6H), 2.96 (m,2HX2.61(t，J= 8Hz, 2H), 1.91 (m, 2H)； MS m/z 384 (M+H)+ 58 4-胺基苯乙基)* -7-(4-(二甲胺基）笨 基）吡啶幷P，3-d]嘧 4乂二甲胺基）笨甲 醛 4-苯基-1-丁烯基-二羥 硼酸 . NMR (CDCb)忒 8.75 (s，1H)，7,69 (s, 1H), 7.65 (m, 2H)， 7.21 (m,3H)， 7.04 (m,2H), 6.79 (m, 2H), 5.57 (s, br，2H)，3.25 (m， 2H), 3.04 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), MS m/z 370 (M+H)+ 59 4-胺基-6-(苯甲基>7-(冬(二甲胺基）苯基） 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 4-(二甲胺基）笨甲 醛 3-苯基-I-丙烯基-二羥 硼酸 NMR (CDCb)ti 8.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H). 7.65 (d, J-9HZ, 2H)t 730 (m, 3H), 7,10 (m, 2^,6.74((1, J = 9HzT 2H), 5.64 (s, br, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.02 (s, 6H)； MS m/z 356 60 4-胺基-6·(環己基甲 基>7-(冬(二甲胺基） 苯基）吡啶幷[2,3-d] 嘧啶 4*(二甲胺基）苯甲 3-環己基-1-丙烯基-三 羥硼酸 NMR (CDCl3)t5· 8.75 (s, 1H), 7.90 (s, IH), 7.59 (d, J = 9Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9H2, 2H), 5.82 (s, br, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.83 (d,J=7Hz,2H), 1.70- 1.40 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 0.83 (m, 2H) ^ MS m/z 362 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2!OX297公釐） A7 4^ 8977 B7 五、發明説明（55 ) 經濟部中丧標準扃員工消費合作社印製 61 4* 胺基-6-丁基-7-(4~ (二甲胺基)苯基)咕啶 并[2,3-d]嘧啶 4·(二甲胺基）苯甲 醛 1-己烯基二羥硼酸 NMR (CDCl3)i? S.74(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J-9Hz, 2H), 6.77 (d, J=9Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.91 (m, 2¾ L57 (τη, 2H), 1.32 (sextet, J 二 7Hz, 2H), 0.87 (t, J=7Hz? 3H)； MS mix 322 (M+H)+ 62 4-胺基-6-戊基1(4· (二甲胺基)苯基 >比啶 并[2,3-d]嘧啶 4-(二甲胺基）笨甲 醛 - 1-庚烯基二羥硼酸 NMRCDMSOc^)^ 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8H2, 2H), 6.82 (cl J = SHz, 2H), 3.34(s, 1^3.32 (s, 1H), 2.99 (s, 6H)T 2.S1 (m, 2H), 1.58 (m，2H)，1.23 (m，4H)，0.S2 (m， 3H)： MS m/z 336 (M+H)+ 63 4-胺基-6-(2-甲基两 基>7-(4~(二甲胺基） 苯基;Kt啶幷[2,3-d] 屯(二甲胺基）苯甲 醛 4*甲基-1-戍婦基-二輕 硼酸 _ , NMR (CDCl3)(J 8.76 (Sl 1H), 7.88 (s，1H)，7.61 (d， J=9Hz, 2H), 6.77 (cU=9Hz，2H)， 5.76 (s,brT 2H)? 3.03 (S> 6H), 2.84 (d,J = 7Hz, 2H)t 1.7S(m, 1H), 0.7S (《J = 6Hz，6H): MS m/z 322 (M+H)+ I ! - . il^i - - !-"1 J^n ( /^/ II- -I I - 1 w --° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本！) -58- 本紙朵尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 458977 五、發明説明（56 )

7 7 A B 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 64 胺基卜兩基-7-(本 (二甲胺基)笨基)吡啶 并[2,3-d]嘧啶 4·(二甲胺基）苯甲 1-戊缔基-二羥硼酸 NMR(DMSO-d6)^ S.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1¾ 7.90 (s,br, 2H), 7.4S (d, J-8Hz, 2H), 6.32 (dT J=8Hz,2H), 2.99 (s, 6H),2.80 (m, 2H), 1.60 (sextet, J - 7¾ 2H), 0.S5 (t, J=7Hz, 3H)； MS m/z 3 OS (M+H)+ 65 4-胺基机基丙 基)_7-(4-(二甲胺基) 笨基）吡啶并[2T3-d] 4-(二甲胺基）苯甲 醛 5-氛基-1-戊稀基-二輕 硼酸 NMR(DMSad6)^ 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, br, 2H)? 7.50 (d, J = 9Hz, 2H), 6.83 (d，J=9Hz，2H)， 3.00 (s, 6H),2.93 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.90 (mT 2H)； MS m/z 333 (M+H)+ 66 4·胺基-6-(3-碑笨基)-7_(本(二甲胺基)笨基) 叶匕咬幷[2T3-d]响在 4-(二曱胺基）苯甲 醛 2-(3-硝苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3360, 3100, 1590, 15 60 MS m/z 387 (M+H)+ 67 4-胺基戍基-了-卜害 吩-2-基)吡啶并[2,3- 4吩-2-羧基醛 1-庚烯基-二羥硼酸 IR _ 3320, 3100, 1560, 14 30 MS m/z 299 (M+H)+ 68 4-胺基-6-(3-羧醅胺 丙基Η_(4·(二甲胺 基)笨基啶幷[2,3- 4-(二曱胺基）笨甲 5-氰基小戍烯基-二輕 硼酸 IR 3325, 3120, 1660, 15 95 MS m/z 351 (M+H)+ 69 4·胺基-6-((4-甲氧笨 基）甲基ΚΚ»塞吩-2-基）吡啶并[2,3-dj嘧 啶 噻吩-2-羧基眵 2-(4-甲氧苯基 > 丙烯基 二羥硼酸 IR 3360, 3100, 1605, 15 65 _ MS m/z 349 (M+H)+ -59- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458977 __B7 五、發明説明（57 ) 70 ‘胺基-6·(漠笨基)甲 基)”塞吩-2·基)**比 啶并[2,3-d]嘧啶 "塞吩羧基醛 2-(3-溴苯基)两烯基二 羥硼酸 IR 3440,3120, 1605, 15 65 MS ιη；ζ 397/柳 (M+H)十 71 4-腔基-6-((4~(2-丙基) 笨基）甲基)-7-(。塞吩· 2-基)咏啶幷[2,3-d]嘧 啶 "塞吩-2-羧基趑 2-(4·(2-丙基）苯基）丙 烯基二羥硼酸 IR 3440, 3080, 1600, 15 60 MS m/z 361 (M+H)+ 72 4-胺基-6-((冬甲氧苯 基）甲基)-7-(1(2-丙 基)苯基)p比读弁[2,3· d]嘧啶 ‘異丙基笨甲酕 2-(4·甲氧苯基)丙烯基 二羥硼酸 IR 3360,3120, 1565, 15 10 MS m/z 385 (M+H)+ 73 4~胺基-6-((4*溪落基) 甲基)-7-0塞吩-2-基) 吡啶并[2,3-d]嘧啶 «塞吩-2-羧基醛 、 2-(4-溴笨基)丙烯基 硼酸- IR 3440, 3160, 1625, 15 60 MS m/z 397/399 (M+H)+ 74 4-胺基-6-((3-氟笨基) 甲基)-7-(嘍吩-2-基) 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 嘍吩·2*羧基醛 ^ 2、(3·甲氣苯基)兩烯基 二羥硼酸 IR 3320, 3160, 1600? 15 60 MS m/z 337 (M+H)+ 75 4_胺基-6*((4-漠苯基) 甲基)-7—〇塞吩-2-基) 吡啶幷[2,3_d]嘧啶 〇塞唑-2j基醛 2-(4-溴苯基)丙烯基二 羥硼酸 IR 3450,3100, 1635, 15 60 MS m/z 398/400 (M十 H)+ 76 4-胺基-6-((3-甲氣苯 基）甲基塞吩-2-基）毗啶幷[2,3-d]嘧 啶 -塞吩-2-羧基祐 2-(3-甲氧苯基)丙烯表 二羥硼酸 * IR 3450, 3150, 1600, 15 60 MS m/z 349 (M+H)+ 77 4·胺基-6-(笨甲基>7-(11塞吩-2-基）p比咬弁 〇d]嘧啶 < 塞吩-2-羧基酕 1笨基-1-丙烯基二羥 硼酸 IR 3390,3110, 1605, 15 65 MS m/z 319 (M+H)+ 78 4·胺基-6·((甲氧苯基) 甲基)·7-(4-二甲胺基) 苯基）吡啶幷[2,3-d] 嘧啶 4-(二甲胺基）苯甲 2-(3-甲氧苯基)丙烯基 二罗i硼酸 IR 3310,3080, 1600, 15 65 MS m/z11386 (M+H)+ -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 装-

-II 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公费） A7 458977 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 79 4·胺基·6*(4·甲苯基> 7-(4«(三氟甲基)苯基) 幷[2,3-<1]邊咬 冬(三氟甲基）笨甲 醛 2-(本甲笨基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3230, 1325, 820 * Μ S m/z 381 (M+H)+ 80 4·胺基-6·(4*甲笨基> 7-(Φ甲笨基)说啶并 R3-d]嘧啶 4-甲基笨甲醛 2·(4·甲苯基）乙烯•二 羥蝴酸 IR 3450, 1449, 1340, S 20 ： MS m/z 327 (Μ+Η)+ 81 各胺基-6<冬甲苯基> 7-(4·甲氧苯基)吡啶 幷[2,3-(1]^¾ 4-甲氧苯甲茲 2-(冬f苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3375, 1600, 820 ； M S m/z 343 (M+H)+ 82 4·胺基-6·(4·甲苯基) 7-(4-乙笨基)Ρ比成幷 4·乙基苯甲醛 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3340, 1558, 1340, 8 20 ; MS m/z 341 (M+H)+ S3 4-胺基-6^(4·甲苯基)· 7-(4-讯笨基)nh症幷 [2,3-dH 啶 4·氰基苯甲搭 - 244-甲苯k)乙烯基二 IR 3320, 1560, 820 : M S m/z 338 (M+H)+ 34 ‘胺基-6-(4*甲苯基) 7-(4-乙链胺笨基 啶幷[2,3-d]嘧啶' 4-乙醯胺笨甲醛 2-(冬甲笨基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3325, 1520, 820 ； M S m/2 370 (M+H)+ S5 4-胺基-6-(4*甲苯基)_ 7-(4-笨氧装基）p比症 幷[2>d]嘧啶 4-苯氧苯甲醛 2-(冬甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3340, 1550, 1240, 7 50 i MS m/z 405 (M+H)+ 86 4-胺基‘(4~甲苯基> 7-(4-.硝笨基),比淀并 [2,3-d]·^ 4-硝基-苯甲醛 2-(4·甲笨基）乙烯基二 羥硼酸 • IR 3390, 1340, 850 ： M S m/z 358' (M+H)+ 87 4·胺基-&>(4·甲苯基> 7-(4-氟笨基〉，比啶幷 [2,3-d]嘧啶 4·氟苯甲兹 2-(4>甲苯基）乙烯‘二 羥硼酸 IR 3320, 1550, 1340,8 40·； MS m/z 331 (M+H)+ 8S 4·胺基-6*(冬甲苯基)_ 7-(4*氣笨基)吡啶弁 [2,3-d]嘧啶 4*氣笨甲醛 2_(4>甲苯表)乙烯基二 幾硼酸 IR 3340, 1550, 1340, 9 10 ： MS m/z 347 (M+H)+ 89 冬胺基-6<4-甲笨基) 7-(4-胺笨基）呲啶并 [2,3-d]^ 淀 娈胺基苯甲迻 2:(本甲笨基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3325, 1550, 820 ： M S m/z 328 (M^H) .m lit -I -Ί 1 - -. II -- 1'-^I -1. ^^1 n —---I m^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-61 - 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 5 89 77 A7 B7 五、發明説明（59 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 90 4-胺基-6·(冬甲苯基> 7-(4·甲硫笨基)咐啶 并[2,3-d]嘧啶 φ甲硫基苯甲眵 2-(4-甲苯基）乙稀基二 羥碉酸 IR 3310, 1560, 1340,8 19 ； MS m/2 359 (M+H)+ 91 4·胺基-6·(4·甲苯基> 7-((4>笨基)苯基)说啶 并[2,3-d]·^ 咬 4·苯基苯甲酪 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硎酸 IR 3345,1560, S20 ： Μ S m/z 389 (M+H)+ 92 4-胺基-6-(4^甲苯基)-7·((4-笨基甲氧基)笨 基）ρ比攻幷[2,3-d]崎 啶 冬苯基甲氧基苯甲 裕 2<4-甲苯基）己烯基二 羥硼酸 IR 3400, 1340, 1245, 7 00 ； MS m/z 419 (M+H)+ 93 4-胺基-6^(4-甲各基} 7_((4-N，N-二 6 胺基) 苯基）吡啶幷[2,3-d] 喊症 4-(N,N-二乙胺基)· 苯甲醛 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3330, 1550, 1200, S 19 ： MS m/z 384 (M+H)+ 94 4*胺基-6-(1甲苯基)-7-((4-苯乙烯基)苯基) 峨症幷[2,3-d]响症 Φ(2-苯乙烯基）笨 甲醛 2<4·甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3460, 1600, 1340, 6 90 ： MS m/z 415 (M+H)+ 95 4-胺基-6-(4*甲笨基)-7-(4-(2-甲基-2-丙氧 基)苯基；Kt啶幷[2,3- 4-(2-甲基-2-丙氡 基)笨甲醛 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3315, 1550, 1160,9 00 : MS m/z 385 (M+H)+ 96 本胺基-卜…甲笨基> 7-(3-氣苯基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶 3,氣-笨甲醛 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3050, 1555, 1340, 825 : MS m/2 347 (M+H)+ . 97 4-胺基-6-(4*ψ苯基> 7-(3,5-二甲氧苯基） 咐0έ幷[2,3-(1]咕咬 3,5-二甲氧苯甲酪 2-(4-甲笨基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3430, 1600, 1200, 720 ： MS m/z 373 (M+H)十 9S 4-胺基-6~( β塞吩-2_ 基ΚΚ^Ν,Ν-二甲胺 苯基）吡啶并[2>d] 冬(Ν,Ν·二甲胺基） 苯甲趑 基}乙晞基 二羥硼酸 IR 3320, 1590, 700 ： MS m/z 348 (M+H)+ 99 冬胺基甲篆基) 7-(苯幷呋喃-2-基)吡 幷[2,3-d]崎岐 笨幷咬咕-2-致基遂 2-(4-甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 IR 3310, 1640， 750 ： MS m/z 353 (M+H)+ 100 1 胺基吩-2-基}~7-(®塞吩-2-基比 交幷[2,3-(1]¾仓 '塞吩-2-羧基醛 2-卜塞汾，2·基}·乙稀基 二羥硼酸 IR 3315,1560, 1420, 700 : MS m/2 311 (M+H)+ -62- -------------良------ T U _ I —----I < (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ;8 η ____ Β7 五、發明説明（6〇 ) 101 4~ 胺基-6~( π j 吩-2-基>7-(本甲氧苯基K 啶幷[2,3-dl嘧啶 4·甲氣基苯甲醛 2-〇塞吩-2-基)乙烯基 二羥硼酸 IR 3400, 1560， 1250, 835 ： MS m/z 335 (M+H)+ 102 胺基-6*(4~溴苯基> 7-(4-N，N-二甲胺苯 基)吡啶并[2,3-d]嘧 啶 4<N,N-二甲胺基) 苯甲醛 2-(4~溴苯基>乙烯基二 羥硼酸 IR 3330, 1545, 1190, SIO ： MS m/z 420 (M+H)+ 103 4-胺基-6·(3-溴-4-甲 氡苯基)7-(4·Ν，Ν-二 甲胺笨基V比啶并 P，3-d]嘧啶 4·(Ν，Ν-二甲胺基） 笨甲趑 2-(3-溴斗甲氧苯基)乙 烯基二羥硼酸 IR 3380, 1590, 1200, 820 ： MS m/z 451 (M+H)+ 104 4·胺基-6·(3-漠-4-甲 氧笨基·7十塞吩-2-基) 吡啶幷[2,3-dl嘧啶 嗱吩-2-羧基醛 2·(3-溴-4·甲氧笨基） 乙烯基二羥硼酸 IR3400, 1550, 1280, 715 ： MS m/z 414 (M+H)+ 105 4~胺基-6-(‘甲苯基> 7-(4· 丁氧笨基）ϊγ比咬 并[2,3-d]咬咬 冬丁氡苯甲醛 - 2Κ4-甲苯基)乙烯基二 羥硼酸 na 106 本胺基-6<冬甲苯基)* 7-(3-甲氧笨基)咄啶 并[2,3-d]嘧啶 3-甲氧苯甲 2-(冬甲苯基）乙烯基二 羥硼酸 na 107 本胺基甲苯基)_ 7-(3,5-二氣笨基）吡 咬弁[2,3-d】^咬 3,5-二氣苯甲醛 2-(4-甲笨基）乙烯基二 羥硎酸 na 1 1♦ - i I ^ I -In- ......-I n -___ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ -63- 本纸張尺度適用中國國家榡车（CNS ) Α4纟見格（2丨0x297公釐）

Claims (1)

1. Λα 5 8 9 7 7 第871〇4674號專利申請案 A| 中文申請專利範圍修正本(9〇年5月）益六、文請袖範 1.—種如下式之化合物，及其醫藥上可接受之鹽與醯胺，'

   經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印裂 其中 R1與R2為氫； R3係選自：C3-C6低碳數烷基；氰基-(C3烷基）-; C 6環烷基-(C |烷基）-;胺基羰基-(C 3烷基）-;嘧吩 基；苯基-(C r C 3烷基）-未經取代，或於苯基部分以 選自C 3烷基、C !烷氧基和鹵素之取代基取代；及苯 基未經取代，或以各別選自c「c在基、c成氧基、 Ci垸氧基羰基、苄氧基、鹵素、烷基、亞甲基 二氧基、-NCC,烷基）2和硝基之一或二取代基取 代； R4係選自苯并呋喃基；呋喃基未經取代’或以選自 C ,烷基和硝基之取代基取代；苯基未經取代’或以 各別選自C r C 3烷基、C C 4烷氧基、C r坑破基' 胺 基、苄氧基、-NCC,規基）2、氰基、鹵素、C|齒燒 基、亞曱基二氧基、硝基、苯基- (c2烯基）-和苯氧 基之一或二取代基取代；吡啶基；吡啶基-(C ;烯 基）-;嘍吩基未經取代，或以選自c r C 2炫•基、胺 基、函素和硝基之取代基取代；和嘧唑基。 ^^^^1 ^^^^1 I ^i^lf n^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4洗格（210X297公嫠） 4 5 8'C) A8 B8 CS ___________ D8 '申請專利範圍 2·—種用於抑制腺苷激酶之醫藥组合物，其包含醫療有 效量之根據申請專利範園第1項之化合物，與醫藥上可 接受之載體組合。 3·根據申請專利範園第2項之醫藥組合物，其係用於治療 腦絕血、心肌絕血、狹心症、冠狀動脈繞道移植手 術、經皮膚穿透式血管造形術、中風、血栓與插塞病 症、癲痼、焦慮症、精神分裂症、疼痛識別、神經病 理性疼痛、内臟疼痛、關節炎、敗血病、糖尿病及胃 腸蠕動異常。 4.—種製備如下式化合物之方法， (請先»讀背面之注$項再填寫本頁)

   經濟部中央榡準局工消费合作杜印製 其中 R1與R2為氫； R3係選自：C3-C6低碳數烷基；氰基_(c3烷基）-; C6環烷基-(C,烷基）-;胺基羰基_(C3烷基）-;嘧吩 基；苯基-(C C 3烷基）-未經取代，或於苯基部分以 選自C 3烷基、（^規氧基和鹵素之取代基取代；及苯 基未經取代，或以各別選自c「C 4烷基、C ,烷氧基、 Ci燒氧基叛基、爷氧基、鹵素、cj虎基、兑曱基 二氧基、-N(c,燒基）2和硝基之一或二取代基取 -2 · 本紙張AA速用悄國家樣準（CNS ) A4祕（2丨0X297公釐了 4 5 8s A8 B8 C8 D8 申請專利範国 代 R4係選自苯并呋喃基；呋喃基未經取代，或以選自 C ,烷基和硝基之取代基取代；苯基未經取代，或以 各別選自C r C 3貌基、C 1- C 4燒氧基、C 1-跪硫基、胺 基、节氧基、-N(C|娱•基）2、氰基、鹵素、Cl画抗 基、亞甲基二氧基、硝基、苯基- (C2烯基）-和苯氧 基之一或二取代基取代；吡啶基；吡啶基-(C 3烯 基）-;嘍吩基未經取代，或以選自C r C 2烷基、胺 基、画素和硝基之取代基取代；和《塞吐基； 該方法包括： (a)由4,6 -二胺基-5-碘嘧啶與如下式乙烯基二羥硼酸 衍生物反應 (ho)2b. R3 nn -- - I I - -- - J - i- - i ^^^1 ^^^1j-aJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局属工消費合作社印製 其中R3係選自：C3-C6低碳數烷基；氰基- (C3烷 基）-;C6環烷基-(Ci烷基）-;胺基羰基-(c3烷基）-;嘍吩基；苯基-(CrCs烷基）-未經取代，或於苯基 部分以選自c3烷基、Ct烷氧基和鹵素之取代基取 代；及苯基未經取代，或以各別選自c r c 4燒基、C t 烷氧基、C,烷氧基羰基、芊氧基、鹵素、C,鹵烷 基、亞甲基二氧基、-N(C展基）2和硝基之一或二 取代基取代； 該反應係於肆-三苯基膦鈀（〇)及鹼金屬鹼水溶液之存 -3- 本紙伕尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐）

   ^ 89 7 7 bI C8 D8 六、申請專利範圍 在下進行，並分離如下式之第一個中間化合物 NH2 N I! (b )由第一個中間化合物與如式R4- CHO醛化合物’其 中R4係選自苯并呋喃基；呋喃基未經取代，或以選自 C ,烷基和硝基之取代基取代；苯基未經取代’或以 各別選自CrC3烷基、CrC4燒氧基、Cr烷硫基、胺 基、苄氧基、-N(C属基）2、氰基、齒素、Cl画f 基、亞甲基二氧基、硝基、苯基-(C 2婦基）_和私科" 基之一或二取代基取代；吡啶基；吡啶基_ ( C 3稀 . Ώβ* 基）-;魂喻基未經取代’或以選自c I- c 2嫁基 基、函素和梢基之取代基取代；和邊峻基’ 於無水條件下反應，並排除反應水，及分離式11彳匕口 物0 I _ ^^^1 n^i ---- I- I - - *^- _ - -I --1 HI t^n ^^1 (請先聞讀背面之注ί項其填寫本荑) 經濟部4-央揉牟局負工消費合作社印製 本纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） Λα 5 8 9 7 7 第871〇4674號專利申請案 A| 中文申請專利範圍修正本(9〇年5月）益六、文請袖範 1.—種如下式之化合物，及其醫藥上可接受之鹽與醯胺，'

   經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印裂 其中 R1與R2為氫； R3係選自：C3-C6低碳數烷基；氰基-(C3烷基）-; C 6環烷基-(C |烷基）-;胺基羰基-(C 3烷基）-;嘧吩 基；苯基-(C r C 3烷基）-未經取代，或於苯基部分以 選自C 3烷基、C !烷氧基和鹵素之取代基取代；及苯 基未經取代，或以各別選自c「c在基、c成氧基、 Ci垸氧基羰基、苄氧基、鹵素、烷基、亞甲基 二氧基、-NCC,烷基）2和硝基之一或二取代基取 代； R4係選自苯并呋喃基；呋喃基未經取代’或以選自 C ,烷基和硝基之取代基取代；苯基未經取代’或以 各別選自C r C 3烷基、C C 4烷氧基、C r坑破基' 胺 基、苄氧基、-NCC,規基）2、氰基、鹵素、C|齒燒 基、亞曱基二氧基、硝基、苯基- (c2烯基）-和苯氧 基之一或二取代基取代；吡啶基；吡啶基-(C ;烯 基）-;嘍吩基未經取代，或以選自c r C 2炫•基、胺 基、函素和硝基之取代基取代；和嘧唑基。 ^^^^1 ^^^^1 I ^i^lf n^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4洗格（210X297公嫠）