BR112019022465A2 - Composto, medicamento, métodos para antagonizar um receptor sensor de cálcio em um mamífero e para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca e hipertensão pulmona em um mamífero, e, uso do composto. - Google Patents

Abstract

é provido um composto tendo atividade antagonística de receptor sensor de cálcio e que pode ser esperado ser útil como um agente para a prevenção ou tratamento de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar e semelhantes ou um sal do dito composto. o composto representado pela fórmula (i) ou um sal do dito composto tem atividade antagonística de receptor sensor de cálcio e pode ser esperado ser útil na prevenção ou tratamento de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar ou semelhantes. [na fórmula, cada um dos símbolos é como descrito na descrição].

Description

COMPOSTO, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA ANTAGONIZAR UM RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO EM UM MAMÍFERO E PARA PREVENIR OU TRATAR INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E HIPERTENSÃO PULMONA EM UM MAMÍFERO, E, USO DO COMPOSTO

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico tendo uma atividade antagonística do receptor sensor de cálcio e sendo útil como um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar ou semelhantes.

Fundamentos da Técnica

[002] A insuficiência cardíaca é uma doença distinguida por uma condição na qual o débito cardíaco é diminuído devido à disfunção de cardiomiócitos e uma condição resultante de uma carga no corpo causada pelos mecanismos de manutenção do débito cardíaco. A função de cardiomiócitos é contração e relaxamento e a contração e relaxamento requer ions Ca²⁺. A contração de cardiomiócitos é gerada pelo estágio onde o potencial da ação é transmitido para o túbulo transversal e a membrana tubular transversal é despolarizada; o estágio onde os íons Ca²⁺ fluem de um canal de Ca²⁺ tipo L dependente de voltagem do túbulo transversal para dentro da célula; e o estágio onde os íons Ca²⁺ fluíram ligam-se aos canais de liberação de Ca²⁺ (receptores de rianodina ou RYRs) de retículo sarcoplásmico para liberar íons Ca²⁺ do retículo sarcoplásmico para o citoplasma; e o estágio onde os íons Ca²⁺ liberados dentro das células ligamse à troponina C para induzir a contração de cardiomiócitos. Além disso, a relaxação de cardiomiócitos é gerada pela incorporação de íons Ca²⁺ dentro do retículo sarcoplásmico através da retículo sarco/endoplasmático Ca2+ATPase (SERCA) que diminuem os íons Ca²⁺ citoplásmicos e deviam os íons Ca²⁺ da troponina C. Se uma anormalidade ocorre em qualquer um dos

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2/124 estágios acima e os íons Ca²⁺ não são liberados dentro do citoplasma, os cardiomiócitos causam disfunção para desenvolver insuficiência cardíaca.

[003] Como os produtos terapêuticos para insuficiência cardíaca, por exemplo, beta bloqueadores, fármacos antialdosterona, diuréticos, folhas da dedaleira e cardiotônicos são usados no cenário clínico para melhorar os sintomas de curta duração e estabilizar a hemodinâmica. Entretanto, estes produtos terapêuticos são insuficientes para melhorar as taxas de readmissão ou prognósticos de longa duração. Assim, em anos recentes, novos produtos terapêuticos para a insuficiência cardíaca que melhorem as taxas de readmissão e o prognóstico de longa duração têm sido desejados.

[004] A hipertensão pulmonar é uma doença tendo um prognóstico muito insuficiente, na qual a pressão arterial pulmonar aumenta devido à proliferação, remodelagem e contração anormais do músculo cardíaco ou tecidos vasculares pulmonares e conforme a doença progride, a insuficiência cardíaca direita ocorre, levando à morte. Os produtos terapêuticos principais usados para a hipertensão pulmonar incluem antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase 5, análogos de prostaciclina, estimuladores da guanilato ciclase solúvel (sGC). Estes produtos terapêuticos melhoram alguns sintomas, mas o prognóstico permanece insuficiente. Em anos recentes, foi descoberto que as moléculas múltiplas estão envolvidas na patogênese desta doença. Visto que os efeitos dos produtos terapêuticos correntes sozinhos são limitados, o desenvolvimento de novos produtos terapêuticos tem sido desejado.

[005] Os receptores sensores de cálcio (CaSR) são receptores acoplados à proteína G (GPCR) que sentem mudanças na concentração do cálcio extracelular e são conhecidos estar associados com uma variedade de doenças.

[006] A Literatura Patentária 1 divulga compostos heterocíclicos ou sais dos mesmos representados pelas fórmulas abaixo. Esta literatura também

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3/124 descreve que estes compostos ou sais dos mesmos têm uma ação controladora do receptor sensor de cálcio (CaSR) (atividade agonista ou atividade antagonista) e ações de controle da secreção de hormônio da paratireoide (PTH) através disso.

[Fórmula 1]

[007] A Literatura Patentária 2 divulga compostos ou sais dos mesmos representados pela fórmula abaixo. Esta literatura também descreve que estes compostos ou sais dos mesmos têm uma ação de controle do receptor sensor de cálcio (CaSR) (atividade agonista ou atividade antagonista) e ações de controle da secreção do hormônio da paratireoide (PTH) através disso.

[Fórmula 2]

[008] Para a insuficiência cardíaca, as Literaturas Não Patentárias 1 e 2 descrevem que o tratamento com o hormônio da paratireoide melhora a função cardíaca, enquanto a Literatura Não Patentária 3 descreve que o tratamento com o hormônio da paratireoide deteriora a função cardíaca.

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Assim, a relação do tratamento com o hormônio da paratireoide e a melhora da função cardíaca não foi ainda totalmente elucidada.

[009] A Literatura Não Patentária 4 descreve que o inibidor de CaSR

Calhex231 melhora a hipertrofia cardíaca em modelos de bandagem aórtica (TAC), mas o efeito depois da hipofunção cardíaca não é elucidado. A Literatura Não Patentária 5 descreve o resultado da dosagem de Calhex231 e mostra que a dosagem de Calhex231 depois da carga cardíaca falha em melhorar a hipofunção cardíaca. Além disso, a Literatura Não Patentária 6 descreve que os antagonistas de CaSR anulam os efeitos cardioprotetivos em modelos de pré-condicionamento isquêmico. Assim, a relação da inibição de CaSR e a melhora da hipofunção cardíaca ou taxa de sobrevivência não foi ainda totalmente elucidada.

[0010] Para a hipertensão pulmonar, foi recentemente reportado que, nas células de músculo liso arterial pulmonar (PASMCs) isoladas de pacientes com hipertensão pulmonar, CaSR é superexpressado e a hiperatividade deste modo causa, por exemplo, a proliferação anormal de tecidos vasculares pulmonares. Além disso, foi relatado que o Composto NPS-2143, que tem atividade antagonística de CaSR, suprimiu a hipertrofia cardíaca, pressão sistólica ventricular direita elevada, fibrose de tecido muscular cardíaco, remodelação vascular pulmonar ou semelhantes em ratos com hipertensão induzida pela monocrotalina (MCT) e camundongos com hipertensão pulmonar induzida por hipoxia (HPH) (Literaturas Não Patentárias 7 a 11). Entretanto, a necessidade médica quanto a agentes terapêuticos para a hipertensão pulmonar é ainda alta e o desenvolvimento do medicamento para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar, tendo excelentes propriedades em termos de eficácia, especificidade e baixa toxicidade, tem sido desejado.

Lista de Citação

[0011 ] Literatura Patentária

Literatura Patentária 1: W02004/017908

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Literatura Patentária 2: JP 2005-239611 A

[0012] Literatura Não Patentária

Literatura Não Patentária 1: Cardiovascular research, 77: 722731, 2008

Literatura Não Patentária 2: Cardiovascular research, 93: 330339, 2012

Literatura Não Patentária 3: Experimental and molecular medicine 42, 61-68, 2010

Literatura Não Patentária 4: Cell Physiol. Biochem., 36: 15971612, 2015

Literatura Não Patentária 5: Cell Physiol. Biochem., 33: 557568, 2014

Literatura Não Patentária 6: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 299: H1309-H1317, 2010

Literatura Não Patentária 7: Circ. Res., 111(4): 469-481, 2012

Literatura Não Patentária 8: Circ. Res., 112(4): 640-650, 2013

Literatura Não Patentária 9: YAKUGAKU ZASSHI, 133(12):1351-1359, 2013

Literatura Não Patentária 10: J. Smooth Muscle Res., 50: 8-17, 2014

Literatura Não Patentária 11: Hypertens Res. 37(2): 116-124,

2014

Sumário da Invenção

Problema Técnico

[0013] Um objetivo da presente invenção é prover um composto ou um sal do mesmo tendo uma atividade antagonística do receptor sensor de cálcio e sendo esperado ser útil como um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar ou semelhantes.

Solução para o Problema

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[0014] Os presentes inventores descobriram que o composto representado pela fórmula (1) abaixo ou um sal do mesmo tem uma atividade antagonística do receptor sensor de cálcio e é esperado ser útil como um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar ou semelhantes. Com base nas descobertas, os presentes inventores tiveram estudos intensivos e consequentemente completaram a presente invenção.

[0015] Isto é, a presente invenção é como segue.

[0016] [ 1 ] Um composto representado pela fórmula (I):

[Fórmula 3]

em que o anel A representa um anel aromático opcionalmente substituído;

R¹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquiltio opcionalmente substituído, ou um grupo alcóxi opcionalmente substituído;

R² e R³ cada independentemente representa um grupo alquila opcionalmente substituído, ou R² e R³ podem formar um anel opcionalmente substituído junto com um átomo de carbono adjacente;

R⁴ representa um grupo de anel aromático opcionalmente substituído ou grupo alquila opcionalmente substituído;

R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,

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7/124 ou um sal do mesmo (a seguir, também aludido como “composto (I)”).

[0017] [2] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que o anel A é um anel de benzeno.

[0018] [3] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que R¹ é um átomo de hidrogênio.

[0019] [4] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que cada um de R² e R³ é um grupo alquila Ci-6.

[0020] [5] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que R⁴ é um grupo arila Có-u, um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo alquila Ci_6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio.

[0021] [6] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.

[0022] [7] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que

O anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio;

cada um de R² e R³ é alquila Ci-6;

R⁴ é um grupo arila Có-i4, um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo alquila Ci-6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do

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8/124 grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio;

R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.

[0023] [8] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que

O anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio;

cada um de R² e R³ é alquila Ci-6;

R⁴ é um grupo fenila que é substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, e (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio; e cada um de R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio.

[0024] [9] ((lS,5R)-l-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3il)metanona ou um sal do mesmo.

[0025] [10] (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona ou um sal do mesmo.

[0026] [11] (l-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0] hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-

3-il)metanona ou um sal do mesmo.

[0027] [12] Um medicamento compreendendo o composto ou um sal

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9/124 do mesmo de acordo com [1].

[0028] [13] O medicamento de acordo com [12], em que o medicamento é um antagonista do receptor sensor de cálcio.

[0029] [14] O medicamento de acordo com [12], em que o medicamento é um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca.

[0030] [15] O medicamento de acordo com [12], em que o medicamento é um agente para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar.

[0031] [16] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], para o uso na prevenção ou tratamento da insuficiência cardíaca.

[0032] [17] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], para o uso na prevenção ou tratamento da hipertensão pulmonar.

[0033] [18] Um método de antagonizar um receptor sensor de cálcio em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo de acordo com [1] ao mamífero.

[0034] [19] Um método de prevenir ou tratar insuficiência cardíaca em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo de acordo com [1] ao mamífero.

[0035] [20] Um método de prevenir ou tratar hipertensão pulmonar em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo de acordo com [1] ao mamífero.

[0036] [21] Uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], para produção de um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca.

[0037] [22] Uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], para produção de um agente para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0038] De acordo com a presente invenção, um composto tendo uma atividade antagonística do receptor sensor de cálcio e sendo esperado ser útil como um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, ou semelhantes é provido.

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Breve Descrição dos Desenhos

[0039] A Figura 1 é um gráfico mostrando um resultado do Exemplo de Teste 5 “Efeito do Composto do Exemplo 1 do Exemplo de Modelo Animal de Insuficiência Cardíaca”, isto é, taxas de sobrevivência de cada um do grupo da administração do veículo e o composto do Exemplo 1 grupo de administração (teste log-rank, p < 0,025).

[0040] A Figura 2 é um gráfico mostrando um resultado do Exemplo de Teste 5 “Efeito do Composto do Exemplo 1 sobre a taxa de sobrevivência de Modelo Animal de Insuficiência Cardíaca”, isto é, taxas de sobrevivência de cada um do grupo da monoadministração de candesartana cilexetila e do grupo de coadministração de candesartana cilexetila e composto do Exemplo 1 a 10 mg/kg peso corporal/dia (teste log-rank, p < 0,001).

(Descrição Detalhada da Invenção)

[0041] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.

[0042] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhes no seguinte. A menos que de outro modo especificado, cada substituinte tem a seguinte definição.

[0043] No presente relatório descritivo, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

[0044] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila Ci-ó” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.

[0045] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila Ci-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoro

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11/124 propila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6trifluoro-hexila.

[0046] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquenila C2-6” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila,

1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila,

3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5hexenila.

[0047] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila,

3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.

[0048] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2,2,l]heptila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[3,2,l]-octila e adamantila.

[0049] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.

[0050] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.

[0051] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila Cô-u” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.

[0052] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquila C7-16” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.

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[0053] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi Ci-ô” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

[0054] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

[0055] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicoalquilóxi C3-10 opcionalmente halogenado” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi e ciclo-octilóxi.

[0056] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 tio” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, secbutiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.

[0057] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 tio opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.

[0058] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.

[0059] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila Ci-6-carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem acetila, cloroacetila,

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13/124 trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoila, butanoila, pentanoila e hexanoila. [0060] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi Ci-6 carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.

[0061] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila Cô-u-carbonila” incluem benzorla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.

[0062] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquila Cy-ió-carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.

[0063] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinorla, isonicotinorla, tenorla e furorla.

[0064] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.

[0065] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou dialquila Ci-6-carbamoila” incluem metilcarbamorla, etilcarbamorla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamorla e N-etil-N-metilcarbamorla.

[0066] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou diaralquila Cy-ió-carbamoíla” incluem benzilcarbamorla e fenetilcarbamorla.

[0067] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila Ci-6 sulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropil-sulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.

[0068] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila Ci_6 sulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila Ci-6 sulfonila opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos do mesmo incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,

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14/124 isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.

[0069] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila Ci-6 sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.

[0070] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.

[0071] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila Có-i4 e um grupo aralquila C7-16·

[0072] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo de substituintes A.

[grupo de substituintes A] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo (5) um grupo hidróxi (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo arilóxi Cô-i4 (por exemplo, fenóxi, naftóxi),

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 28/144 / 124 (8) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um grupo arila Có-i4 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metóxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo arila Có-u carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo alquila C1-6 sulfonilóxi opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), (19) um grupo arila Có-m sulfonilóxi opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (23) um grupo formila (24) um grupo carbóxi

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16/124 (25) um grupo alquila Ci-6 carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo arila Cô-u carbonila (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros (29) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (30) um grupo arilóxi Cô-u carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamorla, (34) um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoíla, (35) um grupo arila Cô-u carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamorla), (36) um grupo heterociclilcarbamorla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamorla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamorla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente halogenado, (39) um grupo arila Cô-u sulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo arila Cô-u sulfonila (por exemplo, fenilsulfinila,

-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila),

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 30/144 / 124 (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono dialquila Ci-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino), (46) um grupo mono ou diarila Có-u amino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquila C7-16 amino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquila Ci_6)(alquila C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo arila Có-u carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butóxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo arilalquilóxi C7-16 carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquila Ci_6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arila Có-u sulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenos sulfonilamino),

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18/124 (57) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-6, (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila Có-m·

[0073] O número dos substituintes mencionados acima no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[0074] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico ligado em ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0075] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0076] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros tal como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila,

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19/124 triazolila, tetrazolila, triazinila e os semelhantes; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferivelmente bi ou tricíclicos) fundidos de 8 a 14 membros heterocíclico aromáticos tais como benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxatiinila, indolila, isoindolila, IH-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e os semelhantes.

[0077] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[0078] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros tais como aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidrooxazolila, tetra-hidroiso-oxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetrahidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila,

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20/124 morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e os semelhantes; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos (preferivelmente bi ou tricíclicos) fundidos de 9 a 14 membros tais como dihidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetrahidro-isoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetrahidro-quinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexahidro-fenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra-hidronaftiridinila, tetra-hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-βcarbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra-hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e os semelhantes.

[0079] No presente relatório descritivo, os exemplos preferíveis do grupo heterocíclico ligado em ponte de “7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2,2,l]heptanila.

[0080] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.

[0081] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo de substituintes A anteriormente mencionado.

[0082] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

[0083] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo acila”

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 34/144 / 124 incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila Cô-u, um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.

[0084] Os exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.

[0085] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.

[0086] Os exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo alquila Ci_6 carbonila, um grupo alquenila C2-6 carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquila C3-10 carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenila C3-10 carbonila (por exemplo, 2-ciclo-hexenocarbonila), um grupo arila Có-u carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi Ci_6 carbonila, um grupo arilóxi Có-u

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22/124 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono ou dialquenila C2-6 carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono ou diarila Cô-i4 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono ou dialquila Ci_6 tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-Nmetiltiocarbamoíla), um grupo mono ou dialquenila C2-6 tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo mono ou diarila Có-14 tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono ou diaralquila C7-16 tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros tiocarbamoíla (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquila C1-6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquila C1-6 sulfonila, um grupo arila Có-i4 sulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono ou dialquila Ci_6 fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropil-fosfono, dibutilfosfono).

[0087] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Có-i4, um grupo aralquila C716, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila Cô-i4 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros,

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 36/144 / 124 um grupo alcóxi Ci-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila Ci-6 carbamoíla, um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, um grupo alquila C1-6 sulfonila e um grupo arila Có-u sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[0088] Os exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono ou di(alquila C1-6 opcionalmente halogenado) amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono ou dialquenila C2-6 amino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo mono ou diarila Cô-i4 amino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono ou diaralquila C7-16 amino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono ou di(alquila C1-6 opcionalmente halogenado) carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono ou diarila Cô-i4 carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino mono ou diaromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino mono ou di-não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono ou dialcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, tercbutoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono ou dialquila C1-6 carbamoil) amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono ou diaralquila C7-16 carbamoil) amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquila C1-6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arila Có-i4 sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquila Ci_6)(alquila C1-6

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24/124 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (alquila Ció)(arila Cô-i4 carbonil) amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).

[0089] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo carbamorla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C&. 14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila Cô-i4 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoíla e um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[0090] Os exemplos preferíveis do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono ou dialquenila C2-6 carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo mono ou diarila Cô-i4 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 carbonilcarbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono ou di arila Có-14 -carbonilcarbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).

[0091] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C&.

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14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila Cô-i4 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 carbamoíla e um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[0092] Os exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 tiocarbamoíla (por exemplo, metilatiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono ou dialquenila C2-6 tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo mono ou diarila Cô-u tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono ou diaralquila C7-16 tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono ou dialquila C1-6 carboniltiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono ou di arila Có-14 carboniltiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros tiocarbamoíla (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).

[0093] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C&. 14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila Cô-i4 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 39/144 / 124 heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi Ci-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila Ci-6 carbamoíla e um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[0094] Os exemplos preferíveis do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquila C1-6 sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono ou dialquenila C2-6 sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono ou dicicloalquila C3-10 sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclohexilsulfamoíla), um grupo mono ou diarila Có-u sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono ou diaralquila C7-16 sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono ou dialquila C1-6 carbonilsulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionil-sulfamoíla), um grupo mono ou diarila Có-m carbonilsulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros sulfamoíla (por exemplo, piridilsulfamoíla).

[0095] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Có-u, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila Có-u carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquila Ci_6 carbamoíla, um grupo mono ou diaralquila C7-16 carbamoíla, um grupo alquila C1-6 sulfonila e um grupo arila Có-u sulfonila, cada um dos quais

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 40/144 / 124 opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[0096] Os exemplos preferíveis do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquenilóxi C₂_ô (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3hexenilóxi), um grupo cicloalquilóxi C3-10 (por exemplo, ciclo-hexilóxi), um grupo arilóxi Cô-u (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo alquila Ci-ô carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo arila Cô-u carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um grupo aralquila C7-16 carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo alcóxi Ci-ô carbonilóxi (por exemplo, tercbutoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo alquila Ci-ô carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um grupo aralquila C7-16 carbamoilóxi (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo alquila Ci-ô sulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo arila Cô-u sulfonilóxi (por exemplo, fenilsulfonilóxi).

[0097] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila Ci-ô, um grupo alquenila C₂_ô, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cô-u, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila Ci-ô carbonila, um grupo arila Cô-u carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A” e um grupo sulfanila halogenado.

[0098] Os exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 41/144 / 124 substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquila Ci-6 tio, um grupo alquenila C2-6 tio (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3hexeniltio), um grupo cicloalquila C3-10 tio (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo arila Có-u tio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquila C7-16 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquila C1-6 carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo arila Có-i4 carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um tio grupo halogenado (por exemplo, pentafluorotio).

[0099] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila opcionalmente tendo “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C26, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Có-u e um grupo aralquila C7-16, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo de substituintes A”.

[00100] Os exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-alquila C1-6 silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).

3H7)-, -CH(CH(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, CH2-CH₂-C(CH₃)2-, -C(CH₃)2-CH2-CH₂-, -CH2-CH2-CH₂-C(CH₃)2- e C(CH₃)2-CH2-CH2-CH₂-.

[00101] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquenileno C₂-₆” incluem -CH=CH-. -CH_:-CH=CH-. -CH=CH-CH_:-. C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH=CH-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH2-CH2CH=CH-. -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-. -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂e -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-.

[00102] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquinileno C₂-₆” incluem -C=C-, -CH₂-C=C-, -C=C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C=C-, C=C-C(CH₃)₂-, -ch₂-c=c-ch₂-, -ch₂-ch₂-c=c-, -c=c-ch₂-ch₂-, -c=cPetição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 42/144 / 124

C=C-, -C=C-CH₂-CH₂-CH₂- e -CH₂-CH₂-CH₂-C=C-.

[00103] No presente relatório descritivo, os exemplos do “anel de hidrocarboneto” incluem um anel de hidrocarboneto Cô-u aromático, cicloalcano C3-10 e cicloalqueno C3-10·

[00104] No presente relatório descritivo, os exemplos do “anel de hidrocarboneto Cô-i4 aromático” incluem benzeno e naftaleno.

[00105] No presente relatório descritivo, os exemplos do “cicloalcano C3-10” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, cicloheptano e ciclo-octano.

[00106] No presente relatório descritivo, os exemplos do “cicloalqueno C3-10” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclohepteno e ciclo-octeno.

[00107] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo” incluem um heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.

[00108] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e os semelhantes; e heterociclos aromáticos policíclicos (preferivelmente bi ou tricíclicos) fundidos de 8 a 14 membros tais como benzotiofeno, benzofurano,

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30/124 benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, IH-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina e os semelhantes.

[00109] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos monociclicos não aromáticos de 3 a 8 membros tais como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetra-hidroisotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra-hidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, dihidropiridina, di-hidrotiopirano, tetra-hidropirimidina, tetra-hidropiridazina, di-hidropirano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e os semelhantes; e heterociclos não aromáticos policíclicos de (preferivelmente bi ou tricíclicos) fundidos de 9 a 14 membros tais como di-hidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, di-hidrobenzoxazol, di-hidrobenzotiazol, di-hidrobenzisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetra-hidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetra-hidrotieno[2,3

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c]piridina, tetra-hidrobenzazepina, tetra-hidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexa-hidro-fenotiazina, hexa-hidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetra-hidronaftiridina, tetra-hidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetra-hidrocarbazol, tetra-hidro-P-carbolina, tetra-hidroacridina, tetra-hidrofenazina, tetra-hidrotioxanteno, octa-hidroisoquinolina e os semelhantes.

[00110] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.

[00111] Como aqui usado, os exemplos do “anel aromático” incluem “ anel de hidrocarboneto aromático Có-i4 “ e “heterociclo aromático”.

[00112] Como aqui usado, os exemplos do “grupo de anel aromático” incluem “grupo arila Có-u” e “grupo heterocíclico aromático”.

[00113] Como aqui usado, os exemplos do “anel” incluem, “anel de hidrocarboneto” (por exemplo, anel de hidrocarboneto aromático Có-u, cicloalcano C3-10, cicloalqueno C3-10) e “heterociclo” (por exemplo, heterociclo aromático, heterociclo não aromático).

[00114] A seguir, a definição de cada símbolo no composto (I) será descrita em detalhes.

[00115] O anel A representa um anel aromático que é opcionalmente substituído.

[00116] Em uma modalidade, o “anel aromático” no “anel aromático opcionalmente substituído” do anel A é um anel de hidrocarboneto Cô-u aromático (preferivelmente um anel de benzeno), e o “anel aromático” no “anel aromático opcionalmente substituído” do anel A pode ter 1 a 5 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos do substituinte incluem um substituinte selecionado do [Grupo Substituinte A]. Quando existe uma pluralidade de substituintes, cada um dos substituintes pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

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[00117] O anel A é preferivelmente um anel de benzeno opcionalmente substituído, e mais preferivelmente um anel de benzeno.

[00118] R¹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquiltio opcionalmente substituído, ou um grupo alcóxi opcionalmente substituído.

[00119] Os exemplos do “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído” de R¹ incluem um “grupo alquila Ci-ó”.

[00120] Os exemplos do “grupo alquiltio” no “grupo alquiltio opcionalmente substituído” de R¹ incluem um “grupo alquila Ci-6 tio”.

[00121] Os exemplos do “grupo alcóxi” no “grupo alcóxi opcionalmente substituído” de R¹ incluem um “grupo alcóxi Ci-ô”.

[00122] O “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído”, o “grupo alquiltio” no “grupo alquiltio opcionalmente substituído”, e o “grupo alcóxi” no “grupo alcóxi opcionalmente substituído” de R¹ cada um tem opcionalmente um a três substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um substituinte selecionado do [grupo de substituinte A]. Quando existem dois ou mais substituintes, cada um dos substituintes pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

[00123] R¹ é preferivelmente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[00124] R² e R³ cada independentemente representa um grupo alquila opcionalmente substituído, ou R² e R³ formam um anel opcionalmente substituído junto com um átomo de carbono adjacente.

[00125] Os exemplos do “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído” de R² e R³ incluem um “grupo alquila Ci-ô”. O “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído” opcionalmente

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 46/144 / 124 tem um a três substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um substituinte selecionado do [grupo de substituinte

A]. Quando existem dois ou mais substituintes, cada um dos substituintes pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

[00126] O “anel” no “anel opcionalmente substituído” formado por R² e R³ com um átomo de carbono adjacente incluem um “cicloalcano C3-10”· O “anel” no “anel opcionalmente substituído” opcionalmente tem um a três substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um substituinte selecionado do [grupo de substituinte A]. Quando existem dois ou mais substituintes, cada um dos substituintes pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

[00127] R² é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), e mais preferivelmente um grupo alquila Ci_6 (por exemplo, metila).

[00128] R³ é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), e mais preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila).

[00129] R⁴ representa um grupo de anel aromático opcionalmente substituído, ou um grupo alquila opcionalmente substituído.

[00130] Os exemplos do “grupo de anel aromático” no “grupo de anel aromático opcionalmente substituído” de R⁴ incluem um “grupo arila Có-u” ou um “grupo heterocíclico aromático”. O “grupo de anel aromático” no “grupo de anel aromático opcionalmente substituído” opcionalmente tem um a três substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um substituinte selecionado do [grupo de substituinte A]. Quando existem dois ou mais substituintes, cada um dos substituintes

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34/124 pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

[00131] Os exemplos do “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído” de R⁴ incluem um “grupo alquila Ci-ó”. O “grupo alquila” no “grupo alquila opcionalmente substituído” opcionalmente tem um a três substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um substituinte selecionado do [grupo de substituinte A]. Quando existem dois ou mais substituintes, cada um dos substituintes pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

[00132] R⁴ é preferivelmente um grupo arila Có-u (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, um grupo piridila, um grupo tienila), ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, um grupo isopropila), cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00133] R⁴ é mais preferivelmente um grupo arila Có-u (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, um grupo piridila, um grupo tienila), ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, um grupo isopropila), cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, isopropila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).

[00134] R⁴ é mais preferivelmente um grupo arila Có-u (por exemplo, um grupo fenila) que é opcionalmente substituído com um ou dois

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 48/144 / 124 substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, isopropila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).

[00135] R⁴ é ainda mais preferivelmente um grupo fenila que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), e (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).

[00136] R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).

[00137] R⁵ é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[00138] R⁶ é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[00139] Os exemplos do aspecto preferido do Composto (I) incluem os seguintes compostos.

[Composto A]

[00140] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno opcionalmente substituído;

R¹ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila);

R² é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila);

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R³ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila);

R⁴ é um grupo arila Có-u opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, um grupo piridila, um grupo tienila), ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, um grupo isopropila); e

R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto A'] [00141] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio;

R² é um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R³ é um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R⁴ é um grupo arila Có-i4 (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, um grupo piridila, um grupo tienila), ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, um grupo isopropila), cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, isopropila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro); e cada R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor. [Composto B]

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[00142] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R² é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R³ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R⁴ é um grupo arila Có-i4 (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, um grupo piridila, um grupo tienila), ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, um grupo isopropila), cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, isopropila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro); e cada R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio.

[Composto C] [00143] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R² é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

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R³ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila);

R⁴ é um grupo arila Cô-u (por exemplo, um grupo fenila) que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (b) um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, isopropila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e cada R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio.

[Composto D] [00144] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, metila);

R² é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, metila);

R³ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, metila);

R⁴ é um grupo fenila substituído com um ou dois átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro); e cada R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio.

[Composto E] [00145] O composto (I), em que o anel A é um anel de benzeno;

R¹ é um átomo de hidrogênio;

R² é um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, metila);

R³ é um grupo alquila Ci-ô (por exemplo, metila);

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 52/144 / 124

R⁴ é um grupo fenila que é substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro) ou (b) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila) que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e

R⁵ e R⁶ cada um é um átomo de hidrogênio.

[00146] Os exemplos específicos do Composto (I) incluem compostos do Exemplos 1 a 52 descritos abaixo.

[00147] Os compostos preferidos do Composto (I) especificamente incluem ((1S ,5R)-1 -(3,4-diclorofenil)-3 -azabiciclo [3,1,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (Exemplo 1) ou um sal do mesmo;

(1-(3,5-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (Exemplo 4) ou um sal do mesmo;

(l-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3il)metanona (Exemplo 13) ou um sal do mesmo.

[00148] Quando o composto (I) é um sal, os exemplos do sal incluem um sal com uma base inorgânica, um sal de amônio, um sal com uma base orgânica, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, e um sal com aminoácido básico ou ácido.

[00149] Os exemplos preferíveis do sal com uma base inorgânica incluem um sal de metal alcalino tal como um sal de sódio ou um sal de potássio; um sal de metal alcalino terroso tal como um sal de cálcio, um sal de magnésio, ou um sal de bário; e um sal de alumínio.

[00150] Os exemplos preferíveis do sal com uma base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina,

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40/124 dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina.

[00151] Os exemplos preferíveis do sal com um ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfídrico e ácido fosfórico.

[00152] Os exemplos preferíveis do sal com um ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfõnico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico.

[00153] Os exemplos preferíveis do sal com um aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina e ornitina.

[00154] Os exemplos preferíveis do sal com um aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico e ácido glutâmico.

[00155] Entre estes sais, sais farmaceuticamente aceitáveis serão preferidos.

[00156] A seguir, métodos para produzir o Composto (I) são descritos.

[00157] As matérias primas e reagentes usados em cada etapa dos seguintes métodos de produção, assim como os compostos resultantes, cada um pode formar um sal. Os exemplos do sal incluem aqueles similares aos sais do Composto (I) mencionado acima.

[00158] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, o composto pode ser convertido para um sal de interesse por um método conhecido por si. Por outro lado, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, o composto pode ser convertido em uma forma livre ou um outro tipo de sal de interesse por um método conhecido por si.

[00159] O composto obtido em cada etapa pode ser usado na reação seguinte como permaneceu em uma solução de reação ou depois de ser obtido como um produto bruto. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 54/144 / 124 pode ser isolado e/ou purificado da mistura de reação pelos meios de separação tais como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração com solvente, fracionamento ou cromatografia de acordo com um método convencional.

[00160] Quando matérias primas ou compostos reagentes para cada etapa são comercialmente disponíveis, os produtos comerciais podem ser usados como tal.

[00161] Na reação de cada etapa, o tempo de reação pode variar dependendo do reagente e solvente a serem usados, mas a menos que de outro modo especificado, o mesmo é geralmente de 1 minuto a 48 horas, preferivelmente de 10 minutos a 16 horas.

[00162] Na reação de cada etapa, a temperatura de reação pode variar dependendo do reagente e solvente a serem usados, mas a menos que de outro modo especificado, a mesma é geralmente de -78°C a 300°C, preferivelmente -78°Cal50°C.

[00163] Na reação de cada etapa, a pressão pode variar dependendo do reagente e solvente a serem usados, mas a menos que de outro modo especificado, a mesma é geralmente de 1 atm a 20 atm, preferivelmente 1 atm a 3 atm.

[00164] Na reação de cada etapa, um sintetizador de micro-ondas tal como o Initiator, fabricado pela Biotage Co., pode ser usado. A temperatura de reação pode variar dependendo do reagente e solvente a serem usados, mas a menos que de outro modo especificado, a mesma é geralmente da temperatura ambiente a 300°C, preferivelmente 50°C a 250°C. O tempo de reação pode variar dependendo do reagente e solvente a serem usados, mas a menos que de outro modo especificado, o mesmo é geralmente de 1 minuto a 48 horas, preferivelmente 1 minuto a 8 horas.

[00165] Na reação de cada etapa, o reagente é usado, a menos que de outro modo especificado, em uma quantidade de 0,5 a 20 equivalentes,

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42/124 preferivelmente 0,8 a 5 equivalentes, em relação ao substrato. Quando o reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em uma quantidade de 0,001 a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 a 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente também serve como um solvente de reação, o reagente é usado em uma quantidade do solvente.

[00166] Nas reações de cada etapa, a menos que de outro modo especificado, as reações são realizadas livres de solvente ou realizadas em um solvente apropriado na forma como uma solução ou suspensão. Os exemplos específicos do solvente incluem o solvente descrito nos Exemplos ou os seguintes solventes:

álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e os semelhantes;

éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2dimetoxietano e os semelhantes;

hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e os semelhantes;

hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e os semelhantes;

amidas: Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e os semelhantes;

hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e os semelhantes;

nitrilas: acetonitrila e os semelhantes;

sulfóxidos: sulfóxido de dimetila e os semelhantes; bases orgânicas aromáticas: piridina e os semelhantes; anidridos ácidos: anidrido acético e os semelhantes;

ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e os semelhantes;

ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e os

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 56/144 / 124 semelhantes;

ésteres: acetato de etila e os semelhantes;

cetonas: acetona, metil etil cetona e os semelhantes; e água.

[00167] Os solventes acima podem ser usados em uma combinação de dois ou mais em uma razão apropriada.

[00168] Quando do uso de uma base na reação de cada etapa, os exemplos da base que pode ser usada incluem a base descrita nos Exemplos ou as seguintes bases.

bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio e os semelhantes;

sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio e os semelhantes;

bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina, Ν,Ν-dimetilanilina, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e os semelhantes;

alcóxidos metálicos: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e os semelhantes;

hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e os semelhantes; amidas metálicas: amida sódica, di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio e os semelhantes; e organolítios: n-butil lítio e os semelhantes.

[00169] Quando do uso de um ácido ou um catalisador ácido na reação de cada etapa, os exemplos dos ácidos ou catalisador ácido que podem ser usados incluem o ácido ou catalisadores ácidos descritos nos Exemplos ou os seguintes ácidos ou catalisadores ácidos:

ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, bromídrico, ácido fosfórico e os semelhantes;

ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido

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44/124 cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e os semelhantes; e ácidos de Lewis: complexo de trifluoreto de boro éter dietílico, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto férrico anidro e os semelhantes.

[00170] A reação de cada etapa, a menos que de outro modo especificado, é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método descrito em “Jikken Kagaku Kouza (Séries de química experimental), 5a Edição”, Volume 13 ao Volume 19 (editado pela The Chemical Society of Japan); “Shin Jikken Kagaku Kouza (Novas séries de química experimental)”, Volume 14 ao Volume 15 (editado pela The Chemical Society of Japan); “Seimitsu Yuki Kagaku (Química Orgânica Fina), 2a Edição Revisada” (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); “Organic named reactions: the reaction mechanism and essence”, Versão Revisada (escrito por Togo Hideo, KODANSHA LTD.); “ORGANIC SYNTHESES”, Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.; Modem Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (escrito por Jie Jack Li, publicado pela OXFORD UNIVERSITY); “Comprehensive Heterociclic Chemistry III”, Vol. 1 ao Vol. 14 (Elsevier Japan Co., Ltd.); “Strategic applications of named reactions in organic synthesis” (tradução supervisionada por Tomioka Kiyoshi, publicado pela Kagaku-Dojin Publishing Co., Inc); “Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc.) publicado em 1989; ou semelhantes ou um método descrito nos Exemplos.

[00171] Em cada etapa, uma reação de proteção ou desproteção de um grupo funcional é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed.” (escrito por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), publicado pela Wiley-Interscience, 2007; “Protecting Groups 3a Ed.” (escrito por P. J.

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Kocienski) publicado pela Tieme Corporation, 2004; ou semelhantes ou um método descrito nos Exemplos.

[00172] Os exemplos do grupo de proteção para um grupo hidroxila tal como em álcool ou um grupo hidroxila fenólico incluem um grupo de proteção tipo éter tal como éter metoximetílico, éter benzílico, éter t-butil dimetil silrlico ou éter tetra-hidropiranílico; um grupo de proteção tipo éster do ácido carboxílico tal como acetato; um grupo de proteção do tipo éster do ácido sulfônico tal como éster do ácido metanos sulfônico; e um grupo de proteção tipo carbonato tal como carbonato de t-butila.

[00173] Os exemplos do grupo de proteção para um grupo carbonila no aldeído incluem um grupo de proteção tipo acetal tal como dimetil acetal; e um grupo de proteção tipo acetal cíclico tal como 1,3-dioxano cíclico.

[00174] Os exemplos do grupo de proteção para um grupo carbonila em cetona incluem um grupo de proteção tipo cetal tal como dimetil cetal; um grupo de proteção tipo cetal cíclico tal como 1,3-dioxano cíclico; um grupo de proteção de oxima tal como O-metiloxima; e um grupo de proteção tipo hidrazona tal como Ν,Ν-dimetil hidrazona.

[00175] Os exemplos do grupo de proteção para um grupo carboxila incluem um grupo de proteção do tipo éster tal como éster metílico; e um grupo de proteção tipo amida tal como Ν,Ν-dimetil amida.

[00176] Os exemplos do grupo de proteção para tiol incluem um grupo de proteção tipo éter tal como tioéter benzílico; e um grupo de proteção tipo éster tal como tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato.

[00177] Os exemplos do grupo de proteção para um grupo amino ou um anel hetero aromático tal como imidazol, pirrol e indol incluem um grupo de proteção do tipo carbamato tal como carbamato de benzila; um grupo de proteção tipo amida tal como acetamida; um grupo de proteção tipo alquil amina tal como N-trifenilmetil amina; e um grupo de proteção tipo sulfonamida tal como metano sulfonamida.

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[00178] A remoção do grupo de proteção é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método usando um ácido, uma base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) e um método de redução.

[00179] Em cada etapa, quando uma reação de redução é realizada, os exemplos do agente redutor usado incluem hidretos metálicos tais como lítio hidreto de alumínio, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H), borohidreto de sódio, triacetóxi borohidreto de tetrametilamônio; boranos tais como complexo de borano tetra-hidrofurano; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; e ácido fórmico. Quando da redução da ligação dupla ou ligação tripla carbonocarbono, um método usando um catalisador tal como um paládio-carbono ou catalisador de Lindlar podem ser usados.

[00180] Em cada etapa, quando uma reação de oxidação é realizada, os exemplos dos agentes oxidantes a serem usados incluem perácidos tais como ácido m-cloro peroxibenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de t-butila; percloratos tais como percloratos de tetrabutilamônio; cloratos tais como clorato de sódio; cloritos tais como clorito de sódio; ácidos periódicos tais como periodato; reagentes de iodo com alta valência tais como iodosil benzeno; reagentes tendo manganês tais como dióxido de manganês, permanganato de potássio; chumbos tais como tetraacetate de chumbo; reagentes tendo cromo tais como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato (PDC), reagentes de Jones; compostos de halogênio tais como N-bromossuccinimida (NBS); oxigênio; ozona; complexo de trióxido de enxofre-piridina; tetraóxido de ósmio; dióxido de zelen·, e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ).

[00181] Em cada etapa, quando uma reação de ciclização de radical é

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 60/144 / 124 realizada, os exemplos dos iniciadores de radical a serem usados incluem compostos azo tais como azobis isobutironitrila (AIBN); os iniciadores de radical solúveis em água tais como ácido 4-4’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA); trietilboro na presença de ar ou oxigênio; e peróxido de benzorla. Além disso, os exemplos do reagente de reação de radical a ser usado incluem tributilestanano, tris trimetilsilil silano, 1,1,2,2-tetrafenil dissilano, difenilsilano e iodeto de samário.

[00182] Em cada etapa, quando a reação de Wittig é realizada, os exemplos do reagente de Wittig a ser usado incluem alquilideno fosforanos. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados por um método conhecido por si, por exemplo, um método reagindo-se um sal de fosfônio com uma base forte.

[00183] Em cada etapa, quando a reação de Homer-Emmons é realizada, os exemplos do reagente a ser usado incluem ésteres do ácido fosfonoacético tais como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila; e bases tais como hidretos de metal alcalino, organolítios.

[00184] Em cada etapa, quando a reação de Friedel-Crafts é realizada, os exemplos dos reagentes a serem usados incluem ácidos de Lewis e cloretos ácidos ou agentes de alquilação (por exemplo, haletos de alquila, álcoois e olefinas). Altemativamente, ao invés dos ácidos de Lewis, ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos podem ser usados e ao invés do cloreto ácido, anidrido ácido tal como anidrido acético pode ser usado.

[00185] Em cada etapa, quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é realizada, os exemplos dos reagentes que podem ser usados incluem nucleófilos (por exemplo, aminas, imidazol) e bases (por exemplo, sais básicos, bases orgânicas).

[00186] Em cada etapa, quando uma reação de adição nucleofílica com um carbânion, uma reação de adição nucleofílica em 1,4 com um carbânion (reação de adição de Michael) ou uma reação de substituição nucleofílica com

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 61/144 / 124 um dos carbânions é realizada, os exemplos das bases a serem usadas de modo a gerar o carbânion incluem organolítios, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas e bases orgânicas.

[00187] Em cada etapa, quando a reação de Grignard é realizada, os exemplos dos reagentes de Grignard incluem haletos de aril magnésio tais como brometos de fenil magnésio; e haletos de alquil magnésio tais como brometos de metil magnésio. O reagente de Grignard pode ser preparado por um método conhecido por si, por exemplo, um método reagindo-se um haleto de alquila ou haleto de arila com um metal magnésio usando um éter ou tetrahidrofurano como um solvente.

[00188] Em cada etapa, quando a reação de condensação de Knoevenagel é realizada, o exemplo dos reagentes que podem ser usados incluem um composto tendo metileno ativo sanduichado entre dois grupos que retiram elétron (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila ou malononitrila) e uma base (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas).

[00189] Em cada etapa, quando a reação de Vilsmeier-Haack é realizada, o exemplo dos reagentes que podem ser usados inclui cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N-dimetilformamida).

[00190] Em cada etapa, quando uma reação de azidação de álcoois, haleto de alquila ou sulfonatos é realizada, os exemplos do agente de azidação a ser usado incluem difenilfosforil azida (DPPA), trimetilsilil azida e azida de sódio. Por exemplo, quando uma azidação de álcoois é realizada, um método usando difenilfosforil azida e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) e um método de usar trimetilsilil azida e um ácido de Lewis pode ser usado.

[00191] Em cada etapa, quando uma reação de aminação redutiva é realizada, os exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidrogênio e ácido fórmico. Quando o substrato é um composto de amina, os exemplos do

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 62/144 / 124 composto de carbonila a ser usado incluem aldeídos tais como paraformaldeído e acetaldeído e cetonas tais como ciclo-hexanona. Quando o substrato é um composto de carbonila, os exemplos da amina a ser usada incluem aminas primárias tais como amônia e metilamina; e aminas secundárias tais como dimetilaminas.

[00192] Em cada etapa, quando uma reação de fotoextensão é realizada, os exemplos do reagente que pode ser usado incluem ésteres do ácido azodicarboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) e trifenilfosfina.

[00193] Em cada etapa, quando uma reação de esterificação, reação de amidação ou reação de ureação é realizada, os exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de acila tais como cloretos ácidos e brometos ácidos; e ácidos carboxílicos ativados tais como anidridos ácidos, éster ativo e ésteres de sulfato. Os exemplos dos ativadores de ácidos carboxílicos incluem agentes de condensação com base em carbodi-imida tal como l-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCD); agentes de condensação com base em triazina tais como cloreto-n-cloridreto de 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM); agentes de condensação com base em carbonato tais como 1,1-carbonildi-imidazol (CDI); difenilfosfato azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-ilóxi-trisdimetilaminofosfosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformiatos de alquila inferior tais como cloroformiato de etila; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; ou combinações dos mesmos. Quando um agente de condensação do tipo carbodi-imida é usado, um aditivo tal como 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt) e N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) podem ser adicionados ainda à reação.

[00194] Em cada etapa, quando uma reação de junção é realizada, os

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50/124 exemplos do metal catalisador a ser usado incluem compostos de paládio tais como acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina) paládio(O), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), diclorobis (trietil) fosfina paládio(II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(O), cloreto de l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) e acetato de paládio(II); compostos de níquel tais como tetracis (tri)fenil fosfina) níquel(O); compostos de ródio tais como cloreto de tris (trifenil fosfina) ródio(III); compostos de cobalto; compostos de cobre tais como óxido de cobre e iodeto de cobre(I); e compostos de platina. Além disso, uma base pode ser adicionada à reação e exemplos de tal base incluem bases inorgânicas e sais básicos.

[00195] Em cada etapa, quando uma reação de tiocarbonilação é realizada, os exemplos típicos do agente de tiocarbonilação que pode ser usado incluem pentassulfeto de difósforo, mas no lugar do pentassulfeto de difósforo, um reagente tendo uma estrutura de l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4dissulfeto tal como 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4dissulfeto (reagente de Lowesson) pode ser usado.

[00196] Em cada etapa, quando reação de Wohl-Ziegler é realizada, os exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem N-iodossuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), cloreto de bromo e sulfurila. Além disso, a reação pode ser acelerada pela adição de calor, luz ou um iniciador de radical tal como peróxido de benzoíla e azobisisobutironitrila à reação.

[00197] Em cada etapa, quando uma reação de halogenação de um grupo hidróxi é realizada, os exemplos dos agentes de halogenação a serem usados incluem um composto de haleto ácido de um ácido de haleto de hidrogênio e um ácido inorgânico. Especificamente, no caso de cloração, os exemplos do composto de haleto ácido incluem ácido clorídrico, cloreto de tionila ou oxicloreto de fósforo e no caso da bromação, os exemplos do composto de haleto ácido incluem 48% de bromídrico. Altemativamente, um

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51/124 método de obtenção de um haleto de alquila a partir de um álcool pela ação, por exemplo, de trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono pode ser usado. Altemativamente ainda, um método de sintetizar um haleto de alquila através de uma reação de duas etapas incluindo converter o álcool para um sulfonato e depois reagir o sulfonato com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode ser usado.

[00198] Em cada etapa, quando reação de Arbuzov é realizada, os exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de alquila tais como bromoacetato de etila; e fosfitos tais como fosfito de trietila e fosfito de tri(isopropila).

[00199] Em cada etapa, quando uma reação de esterificação de sulfona é realizada, os exemplos do agente de sulfonação a ser usado incluem cloreto de metanos sulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico e anidrido p-toluenossulfônico.

[00200] Em cada etapa, quando uma hidrólise é realizada, os exemplos do reagente que pode ser usado incluem um ácido ou base. Também, quando uma hidrólise ácida de éster t-butílico é realizada, ácido fórmico, trietilsilano e os semelhantes podem ser adicionados para capturar os cátions t-butila produzidos em segundo lugar pela redução.

[00201] Em cada etapa, quando uma reação de desidratação é realizada, os exemplos do agente desidratante a ser usado incluem ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N’-diciclohexilcarbodi-imida, alumina e ácido polifosfórico.

[Fórmula de Reação 1]

[00202] O composto (1) pode ser produzido por uma reação de amidação usando os compostos (2) e (3).

[Fórmula 4]

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R² R³

(2)

(3)

Reação de amidação

(D em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima.

[00203] Os compostos (2) e (3) cada um pode ser um reagente comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si.

[Fórmula de Reação 2]

[00204] O composto (3-1) pode ser produzido a partir dos compostos (4) e (5) pelo seguinte método.

[Fórmula 5]
	reação nucleofílica		OH
n Cl R4 ^CN + ----z	com carbânion A	Reação de redução
	R4		R4 nh2
(4) (5)	(6)		(7)

Reação de ciclização _ _ Reação de desproteção

Z NH Reaçao de proteção /f\'^R A nh r ~ r T

Í^3_U (8 — 1) (3 — 1) em que R⁷ é um grupo de proteção para um grupo amino e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.

[00205] O composto (3-1) pode ser produzido por uma reação de ciclização pela ativação do composto (7) com cloreto de tionila ou semelhantes e depois reagindo o composto ativado com uma base.

[00206] O composto (3-1) também pode ser produzido pela reação de desproteção de (8-1) produzida por uma reação de proteção do produto bruto de (3-1).

[00207] Os compostos (4) e (5) cada um pode ser um reagente comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método

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[Fórmula de Reação 3]

[00208] O composto (3-2) pode ser produzido a partir dos compostos (9) e (10) ou dos compostos (12) e (13) pelo seguinte método.

[Fórmula 6] Reação nucleofílica

A-s·

S’ (11)

Reação de desidratação

T

Reação de ciclopropanação

I--R7 com difluorometila (14)

F

NH

R

Reação de desproteção _'^N'^{R/ F}T (8-2) (95(10)

Reação de junção p-^R' . R-.M.

X (125(13) em que X é cloro, bromo, iodo ou triflato, M é um metal opcionalmente substituído e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.

[00209] O composto (14) pode ser produzido por uma reação de desidratação pela ativação do composto (11) com cloreto de metanos sulfonila ou semelhantes e depois reagindo o composto ativado com uma base.

[00210] O composto (14) também pode ser produzido por uma reação de junção dos Compostos (12) e (13).

[00211] O composto (8-2) pode ser produzido por uma reação de ciclopropanação com difluorometila do Composto (14). Os exemplos dos agentes de ciclopropanação com difluorometila incluem uma combinação de (trifluorometil)trimetilsilano e iodeto de sódio.

[00212] Os compostos (9), (10), (12) e (13) cada um pode ser um reagente comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si.

[00213] Quando o Composto (I) tem um isômero óptico, um estereoisômero, um regioisômero ou um rotâmero, estes também podem ser incluídos como o Composto (I) ou altemativamente cada um pode ser obtido

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54/124 como um produto único por um método de síntese ou um método de separação (por exemplo, concentração, extração com solvente, cromatografia em coluna ou recristalização) conhecidos por si. Por exemplo, quando o Composto (I) tem um isômero óptico, o isômero óptico resolvido a partir do composto também é abrangido como Composto (I).

[00214] Os isômeros ópticos podem ser produzidos por um método conhecido por si. Especificamente, um isômero óptico é obtido usando-se um intermediário sintético opticamente ativo ou resolvendo opticamente o racemato do produto final de acordo com um método convencional.

[00215] Os exemplos do método de resolução óptica que pode ser utilizado incluem um método conhecido por si, tal como um método de recristalização fracionária, um método de coluna quiral ou um método de diastereômero.

1) Método da recristalização fracionária

[00216] Um método formando um sal de um racemato e um composto opticamente ativo (por exemplo, ácido (+)-mandélico, ácido(-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-l-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina ou brucina), separando o sal por um método de recristalização fracionária e como desejado, realizando uma etapa de neutralização para a obtenção de um isômero óptico livre.

2) Método da coluna quiral

[00217] Um método separando um racemato ou um sal do mesmo com uma coluna para a separação de isômero óptico (coluna quiral). Por exemplo, quando uma cromatografia líquida é utilizada, uma mistura de isômeros ópticos é adicionada a uma coluna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada pela Tosoh Corp.) ou série CHIRAL (fabricada pela Daicel Chemical Industries Ltd.) e depois desenvolvida usando uma solução de água, várias soluções tampões (por exemplo, solução tampão de fósforo) ou um solvente orgânico (por exemplo, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrila,

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 68/144 / 124 ácido trifluoroacético, dietilamina) sozinho ou em uma combinação para separar os isômeros ópticos. Além disso, quando uma cromatografia gasosa é utilizada, uma coluna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada pela GL Sciences Inc.) é usada para separar os isômeros ópticos.

3) Método do diastereômero

[00218] Um método convertendo uma mistura de racematos para uma mistura de diastereômeros por um reação química usando um reagente opticamente ativo; submetendo a mistura de diastereômeros aos meios de separação convencionais (por exemplo, recristalização fracionária ou cromatografia) para a obtenção de uma única substância; submetendo a substância a um tratamento químico tal como uma hidrólise; e cortando o sítio do reagente opticamente ativo para a obtenção de um isômero óptico. Por exemplo, quando o Composto (I) tem um hidróxi ou um grupo amino primário ou secundário na molécula, o composto é submetido a uma reação de condensação com um ácido orgânico opticamente ativo (por exemplo, MTPA [ácido oc-metoxi-oc-(trifluorometil)fenilacético] ou ácido (-)-mentoxiacético) para a obtenção de cada diastereômero a partir de uma forma de éster ou uma forma de amida. Por outro lado, quando o composto tem um grupo carbóxi, o Composto (I) é submetido a uma reação de condensação com um reagente de amina ou álcool opticamente ativo para a obtenção de cada diastereômero a partir de uma forma de amida ou uma forma de éster. Os diastereômeros separados são convertidos para os isômeros ópticos do composto original submetendo-se os diastereômeros à hidrólise ácida ou hidrólise básica.

[00219] O Composto (I) pode ser um cristal.

[00220] O cristal do Composto (I) pode ser produzido pela cristalização do Composto (I) por um método de cristalização conhecido por si.

[00221] Os exemplos do método de cristalização incluem um método de cristalização a partir da solução, um método de cristalização a partir de

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56/124 vapor e um método de cristalização a partir de um fundido.

[00222] O “método de cristalização a partir da solução” é geralmente um método de transição de um estado não saturado para um estado supersaturado mudando-se fatores associados com a solubilidade do composto (composição de solvente, pH, temperatura, concentração iônica, estado redox, etc.) ou a quantidade de um solvente. Os exemplos específicos do método incluem um método de concentração, um método de resfriamento lento, um método de reação (um método de difusão, um método de eletrólise), um método de cultura hidrotérmica e um método do agente de fusão. Os exemplos do solvente que pode ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, hexano, heptano, ciclo-hexano), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), cetonas (por exemplo, acetona), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila), amidas ácidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida), ésteres (por exemplo, acetato de etila), álcoois (por exemplo, metanol, etanol,

2-propanol) e água. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais em uma razão apropriada (por exemplo, 1:1a 1:100 (razão em volume)). Além disso, cristais sementes podem ser usados como necessário.

[00223] Os exemplos do “método de cristalização a partir de vapor” incluem um método de vaporização (um método de selagem, um método do fluxo de ar), um método de reação na fase de vapor e um método de transporte químico.

[00224] Os exemplos do “método de cristalização a partir de um fundido” incluem um método de congelamento normal (um método de puxamento, um método de gradiente de temperatura, método de Bridgman), um método da fusão por zonas (um método de nivelamento de zonas, um

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 70/144 / 124 método de zona flutuante), um método de crescimento especial (método VLS, um método de epitaxia de fase líquida).

[00225] Os exemplos preferíveis do método de cristalização incluem um método dissolvendo um Composto (I) em um solvente adequado (por exemplo, um álcool tal como metanol e etanol) sob uma temperatura de 20 a 120°C e resfriando a solução resultante a uma temperatura na dissolução ou temperatura mais baixa (por exemplo, 0°C a 50°C, preferivelmente 0°C a 20°C).

[00226] Os cristais da presente invenção assim obtidos podem ser isolados, por exemplo, pela filtração.

[00227] Como um método de análise dos cristais obtidos, um método de análise de cristal pela difração de raio X no pó é geralmente utilizado. Os exemplos do método de determinar a orientação do cristal incluem um método mecânico ou um método óptico.

[00228] O cristal do Composto (I) obtido pelo método de produção acima é esperado ser altamente puro e de alta high qualidade, baixo em higroscopicidade, não deteriorado mesmo se armazenado durante um longo período de tempo sob condições comuns e excelente na estabilidade. O cristal do Composto (I) também é excelente em propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinéticas in vivo (absortividade, distribuição, metabolismo, excreção) e eficácia medicinal) e pode ser útil como um medicamento.

[00229] O pró-fármaco do Composto (I) se refere a um composto que é convertido para o Composto (I) pela reação com uma enzima ou ácido gástrico ou semelhantes sob condições fisiológicas in vivo. Em outras palavras, o pró-fármaco do Composto (I) se refere a um composto que passa pela oxidação, redução, hidrólise enzimáticas ou semelhantes para mudar no Composto (I) ou um composto que seja hidrolisado pelo ácido gástrico ou semelhantes para mudar no Composto (I). Os exemplos do pró-fármaco do Composto (I) incluem um composto em que o grupo amino do Composto (I) é

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 71/144 / 124 acilado, alquilado ou fosforilado [por exemplo, um composto em que o grupo amino do Composto (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidil metilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado]; um composto em que um grupo hidroxila do Composto (I) é acilado, alquilado ou fosforilado e um boronado (por exemplo, um composto em que o grupo hidroxila do Composto (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); um composto em que o grupo carboxila do Composto (I) é esterificado ou amidado [por exemplo, um composto em que o grupo carboxila do Composto (I) é etil esterificado, fenil esterificado, carbóxi metil esterificado, dimetilamino metila esterificado, pivaloilóxi metil esterificado, etoxicarboniloxietil esterificado, ftalidil esterificado, (5-metil-2-oxo-l,3dioxolen-4-il)metil esterificado e ciclo-hexiloxicarboniletil esterificado, metilamidado]. Estes compostos podem ser produzidos a partir dos Composto (I) por um método conhecido por si.

[00230] O pró-fármaco do Composto (I) também pode ser um que muda no Composto (I) sob condições fisiológicas, como descrito em “Pharmaceutical research and development”, volume 7, molecular design, pp. 163-198, 1990, publicado pela Hirokawa-Shoten Ltd.

[00231] Como aqui usado, o Composto (I) e o pró-fármaco do Composto (I) são algumas vezes coletivamente abreviados como o “composto da presente invenção”.

[00232] O Composto (I) pode ser um não solvato ou um solvato. O solvente do solvato pode ser um solvente tal como etanol ou água. Quando o solvente incorporado é água, o solvato é um hidrato. O hidrato abrange não apenas um hidrato estequiométrico, mas também um hidrato contendo várias quantidades de água.

[00233] O Composto (I) pode ser rotulado com isótopos (por exemplo,

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59/124 ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I) ou semelhantes e compostos rotulados ou substituídos com isótopos podem ser usados, por exemplo, na Tomografia de Emissão de Positron (PET) como traçadores (traçadores de PET) e podem ser úteis no campo de diagnósticos médicos e os semelhantes.

[00234] Além disso, compostos de deutério em que ’H é convertido para ²H(D) também são abrangidos no Composto (I). Tautômeros também são abrangidos no Composto (I).

[00235] O Composto (I) pode ser um cocristal ou um sal de cocristal farmaceuticamente aceitáveis. O cocristal ou sal de cocristal se referem a uma substância cristalina composta de dois ou mais sólidos únicos na temperatura ambiente, cada um dos sólidos tendo propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade). O cocristal ou sal de cocristal podem ser produzidos de acordo com um método de cocristalização conhecido por si.

[00236] O Composto (I) tem uma excelente atividade antagonística aos receptores sensores de cálcio.

[00237] O Composto (I) tem baixa toxicidade e pode ser administrado com segurança aos mamíferos (por exemplo, seres humanos, ratos, camundongos, cães, coelhos, gatos, gado, cavalos, porcos).

[00238] Assim, um medicamento contendo um composto da presente invenção é um antagonista do receptor sensor de cálcio e é esperado ser útil para a prevenção ou tratamento de doenças com as quais o receptor sensor de cálcio está associado, tal como insuficiência cardíaca; hipertensão pulmonar; hipertireoidismo; hipocalcemia; osteoartropatia (por exemplo, osteoporose pós-menopáusica, osteoporose senil, osteoporose secundária, osteomalacia, osteodistrofia renal, fraturas, osteoartrite, artrite reumatoide, osteossarcoma, mieloma); e doenças do sistema nervoso central.

[00239] O uso do composto da presente invenção para prevenir ou tratar a insuficiência cardíaca será descrito em mais detalhes.

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[00240] Os estados clínicos de insuficiência cardíaca são classificados pela New York Heart Association (NYHA) dentro de quatro categorias como mostrado na Tabela 1, com base na severidade.

[Tabela 1]

Tabela 1: Classificação NYHA de Insuficiência Cardíaca

Classe	Sintomas do Paciente
Grau I	O paciente tem doença cardíaca, mas não existem limitações de atividade física. A atividade física diária não causa fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginal significantes.
Grau II	Limitação leve de atividade física. Nenhum sintoma quando no repouso. A atividade física diária causa fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginal.
Grau III	Limitações acentuadas de atividade física. Nenhum dos sintomas quando no repouso. Atividade física menos do que comum causa fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginal.
Grau IV	Loda atividade física é limitada devido à doença cardíaca. Sintomas de insuficiência cardíaca ou dor anginal mesmo quando no repouso. Estes sintomas pioram mesmo com esforço leve.

* Grau lis: Limitação leve de atividade física Grau Ilm: Limitação moderada de atividade física

[00241] Os estados clínicos também são classificados de acordo com classificação de estágio da AHA/ACC (American Heart Association/American College of Cardiology) em quatro categorias como mostrado na Tabela 2, com base na severidade.

[Tabela 2]

Tabela 2: Classificação de Estágio da AHA/ACC da Insuficiência Cardíaca

Estágio	Definição
A	Pacientes em risco para a insuficiência cardíaca, mas nenhuma disfunção cardíaca
B	Pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda, assintomática
C	Pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca sintomática
D	Pacientes com insuficiência cardíaca refratária requerendo intervenção avançada

[00242] A relação de correspondência entre a classificação NYHA e a classificação de estágio AHA/ACC é geralmente considerada como mostrada na seguinte Tabela 3.

[Tabela 3]

Tabela 3: Relação de correspondência entre a classificação NYHA e classificação de estágio AHA/ACC

Classificação NYHA	Classificação de estágio AHA/ACC
-	A

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Grau I	B
Grau II	C
Grau III
Grau IV
Grau IV	D

[00243] O composto da presente invenção também é usado como um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca, redução de débito cardíaco, insuficiência cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca não isquêmica, insuficiência cardíaca decompensada, insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca decompensada aguda, como determinado pelos relatos anteriormente mencionados.

[00244] O composto da presente invenção também pode ser usado para melhorar a redução da fração de ejeção ou fração de ejeção aumentada em um sujeito tendo insuficiência cardíaca.

[00245] Além disso, o composto da presente invenção também pode suprimir a deterioração da função cardíaca ou suprimir a progressão da deterioração em um sujeito tendo insuficiência cardíaca. O composto da presente invenção também pode reduzir a carga no coração, pode suprimir a hipertrofia cardíaca, pode suprimir a fibrose intersticial e pode suprimir um aumento na apoptose em um sujeito tendo insuficiência cardíaca.

[00246] O uso do composto da presente invenção para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar será descrito em mais detalhes.

[00247] Os critérios para determinar a hipertensão pulmonar são descritos, por exemplo, no Guideline for the Treatment of Pulmonar Hypertension (Revisado, 2012) pela Japanese Circulation Society.

[00248] O diagnóstico de hipertensão pulmonar em seres humanos é usualmente feito com base na pressão média da artéria pulmonar (PAP média) medida pela cateterização cardíaca direita no repouso e o diagnóstico de hipertensão pulmonar pode ser feito se a pressão média da artéria pulmonar for de 25 mmHg ou mais. Desenvolvimentos na ecocardiografia cardíaca em anos recentes foram tomados possíveis para estimar de modo não invasivo a pressão arterial pulmonar e a diagnose de hipertensão pulmonar é algumas

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62/124 vezes conduzida com base nas estimativas da pressão arterial pulmonar. [00249] A hipertensão pulmonar é clinicamente classificada em cinco grupos do grupo 1 ao grupo 5 pela classificação pontual Dana. O grupo 1 é hipertensão arterial pulmonar (PAH), o grupo 2 é hipertensão pulmonar com doença cardíaca ventricular esquerda, o grupo 3 é hipertensão pulmonar com doença pulmonar e/ou hipoxemia, o grupo 4 é hipertensão pulmonar tromboembólica crônica e o grupo 5 é hipertensão pulmonar devido a uma combinação de fatores não especificado. Como subtipos do grupo 1, grupo 1’ (doença embólica venosa pulmonar e/ou angiomatose capilar pulmonar) e grupo 1” (hipertensão pulmonar progressiva neonatal) são conhecidos.

[00250] A hipertensão pulmonar arterial no grupo 1 é a hipertensão pulmonar mais típico e é grosseiramente classificado em PAH espontânea, PAH hereditária, PAH induzida fármaco/tóxico e PAH associado com cada doença.

[00251] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente para prevenir ou tratar a hipertensão pulmonar, como determinado pelos relatos anteriormente mencionados. O composto da presente invenção pode também melhorar vários sintomas (tais como pressão ventricular direita elevada) associados com a hipertensão pulmonar, por exemplo, pela diminuição da pressão arterial pulmonar, em um sujeito.

[00252] O composto da presente invenção pode ser usado para prevenir ou tratar doenças cardíacas tais como cardiomiopatia e arritmia.

[00253] O composto da presente invenção pode ser usado para cardiomiopatias descritas abaixo como um agente para prevenir ou tratar hipertrofia miocárdica, remodelagem miocárdica, lesão de cardiomiócito, ocorrência de arritmia, disfunção de bomba cardíaca ou morte súbita.

[00254] Existem diversas classificações de cardiomiopatia, que são definidas pelas propostas de (i) WHO/ISFC (1995), (ii) the American Heart Association (AHA, 2006), (iii) European Society of Cardiology (ESC, 2008),

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 76/144 / 124 por exemplo. Detalhes do tipo de cardiomiopatia são mostrados abaixo.

(i) Propostas da WHO/ISFC em 1995 (Tabela 4)

[00255] Na proposta da WHO/ISFC (1995), as cardiomiopatias são definidas como “doenças do miocárdio associadas com a disfunção cardíaca”. Com base na condição clínica, as cardiomiopatias são classificadas nos tipos de 1) cardiomiopatia dilatada, 2) cardiomiopatia hipertrófica, 3) cardiomiopatia restritiva, 4) cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica e

5) cardiomiopatia não classificada. Além disso, as doenças miocárdicas que têm uma causa específica ou são claramente associadas com causa ou doenças sistêmicas são classificadas como cardiomiopatia específica. Os exemplos da cardiomiopatia específica incluem cardiomiopatia associada com isquemia (tal como angina, infartação miocárdica), doença de válvula (tal como doença cardíaca valvular), hipertensão, inflamatória (tal como infecciosa, miocardite), metabolismo (tal como disfunção da tireoide, doenças endócrinas tais como disfunção adrenocortical, amiloidose, distúrbios nutricionais, doença de armazenagem de glicogênio, anormalidades metabólicas hereditárias tais como doença de Fabry), hipersensibilidade/intoxicação (tal como cardiomiopatia alcoólica, medicinal, radiológica), puerpério (tal como gravidez e desregulagem de parto), miodistrofia (tal como atrofia muscular anquilosante), doenças neurológicas e musculares (tais como síndrome de Noonan, ataxia Friedrich) e doenças sistêmicas (tais como doença de colágeno, sarcoidose, artrite reumatoide, escleroderma).

[Tabela 4]

Tabela 4 Definição e Classificação no Tipo de Cardiomiopatia pela Força Tarefa da WHO/ISFC em 1995__________________________________

Definição: Cardiomiopatia se refere às doenças do miocárdio associadas com a disfunção cardíaca Classificação

1. cardiomiopatia dilatada (DCM)

2. cardiomiopatia hipertrófica (HCM)

3. cardiomiopatia restritiva (RCM)

4. cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica

5. cardiomiopatia não classificada cardiomiopatias específicas

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[00256] Circulation 1996, 93 841-842, modificada (citada das “guidelines for diagnosis and treatment of pacients with hypertrophic cardiomyopathy” (2012, versão revisada)) (ii) Proposta da American Heart Association (AHA, 2006) (Tabela 5)

[00257] De acordo com a proposta da AHA (2006), a cardiomiopatia é definida como “um grupo heterogêneo de doenças do miocárdio associadas com a disfunção mecânica ou elétrica que usualmente exibem hipertrofia ou dilatação ventricular inapropriada e são devidas a uma variedade de causas que frequentemente são genéticas.” (Definitions and Classification of Cardiomyopathy (proposta da AHA)(Tabela 5)). Com base no sítio da lesão, a cardiomiopatia é dividida em cardiomiopatia primária em que a lesão é predominantemente confinada ao coração; e cardiomiopatia secundária em que as lesões miocárdicas estão envolvidas na doença sistêmica. Além disso, a cardiomiopatia primária é classificada em três tipos de hereditária, adquirida e um tipo misto destas. Os exemplos do tipo hereditário incluem cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia ventricular arritmogênica direita, não compactação ventricular esquerda, doença de armazenagem de glicogênio (PPKA2, doença de Danon), anormalidades de condução, cardiomiopatia mitocondrial, distúrbios de canal iônico (síndrome de QT Longo, síndrome de Burgata, síndrome de QT curto, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e SUNDS Asiática (síndrome da morte súbita noturna)). Os exemplos do tipo adquirido incluem cardiomiopatia inflamatória (miocardite), cardiomiopatia induzida com estresse (cardiomiopatia de Takotsubo), cardiomiopatia pós-parto, cardiomiopatia induzida por taquicardia e cardiomiopatia de uma bebê nascido de uma mãe dependente de insulina. Os exemplos do tipo misto incluem cardiomiopatia dilatada e cardiomiopatia restritiva (hipertrofia ventricular esquerdo sem dilatação).

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[Tabela 5]

Tabela 5: Definições e Classificação de Cardiomiopatias (AHA proposta)

CARDIOMIOPATIAS PRIMÁRIAS (predominantemente envolvendo o coração)

Genética

HCM j

ARVC/D 4

/.IVC 4

PRKAG2 Armazenagem j □arson ,/de glicogênio Ί

Defeitos de condução J

Miopatias mitocondriais _l

Mista* Adquirida

- D('M *- Restritiva (não hipertrofiada e não dilatada) u Inflamatória (miocardite)

Provocada por estresse

I (“tako-tsubo”)

- Periparto f Induzida por taquicardia

Bebês de mães diabéticas dependentes de insulina

Distúrbios de Canal lônico

LOTS Bniguda SQTS CVPT SUNDS asiática

As cardiomiopatias primárias (em que os processos de doença clinicamente relevantes predominantemente envolvem o coração) são classificadas em genética, não genética e um tipo misto destas.

* Predominantemente o tipo misto; doença familiar com uma origem genética foi relatada em uma minoria de casos.

(iii) Proposta da European Society of Cardiology (ESC, 2008) (Tabela 6)

[00258] A proposta da ESC (2008) define a cardiomiopatia como “Um distúrbio miocárdico em que o músculo cardíaco é estrutural e funcionalmente anormal, na ausência de doença da artéria coronária, hipertensão, doença valvular e doença cardíaca congênita suficiente para causar a anormalidade miocárdica observada” (Tabela 6). Similar à classificação da WHO/ISFC, a cardiomiopatia é classificada em 5 tipos principais de 1) cardiomiopatia dilatada, 2) cardiomiopatia hipertrófica, 3) cardiomiopatia restritiva, 4) cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica e 5) cardiomiopatia não

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66/124 classificada. Similar à classificação da AHA, o conceito de genética/não genética foi introduzido e estas doenças foram classificadas em dois grupos de familiar/genética e não familiar/não genética.

[Tabela 6]

Tabela 6: Definições e Classificação de Cardiomiopatias (proposta da ESC)

Cardiomiopatias

HCM

DCM

ARVC

RCM

não classificada

	F am ilia r/Genética			Não familiar/Não genética
						A' \
	A				A
Defeito de gene	Subtipo de doença*		Idiopática	Subtipo de doença*
não identificado

ARVC: Cardiomiopatia Ventricular Direita Arritmogênica, DCM: Cardiomiopatia Dilatada,

HCM: Cardiomiopatia Hipertrófica, RCM: Cardiomiopatia Restritiva

Eur Heart J 2008; 29: 270-276

[00259] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente para prevenir ou tratar arritmia mostrado abaixo incluindo a ocorrência de arritmia ou morte súbita com arritmia.

[00260] A arritmia é, em termos de sintomas, grosseiramente dividida em bradiarritmia e taquiarritmia. O mecanismo de geração de arritmia é considerado como (i) anormalidade na geração de estímulo e (ii) anormalidade na condução de estímulo (anormalidade na condução de excitação), que são principalmente devido aos distúrbios cardíacos. Quando o músculo cardíaco é prejudicado por uma variedade de causas (predisposição genética, estresse ambiental ou semelhantes), os sítios onde sinais elétricos são facilmente transmitidos ou onde a excitação anormal ocorre são gerados no músculo cardíaco localmente, resultando em arritmias.

[00261] A arritmia também é classificada de acordo com o mecanismo de geração (causa) como segue.

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[00262] (i) Tipos de arritmias devido à anormalidade de geração de estímulo e suas causas principais bradicardia sinusal (principalmente causada pela infartação miocárdica; síndrome do sino doente; hipotireoidismo; icterícia (severa); fármacos tais como digoxina, beta bloqueadores e antagonistas de cálcio; hipertensão intracraniana; idiopatia; ou semelhantes) contração atrial prematura (principalmente causada pela doença cardíaca hipertensiva; angina pectoris; infartação miocárdica; doença cardíaca valvular; cardiomiopatia; miocardite; insuficiência cardíaca; doença cardíaca congênita; doença pulmonar; hipertireoidismo; fármacos tais como agentes broncodilatadores e catecolaminas; idiopatia; ou semelhantes) taquicardia supraventricular paroxismal (principalmente causada pelo hipertireoidismo; doença cardíaca hipertensiva; fármacos tais como atropina; idiopatia; ou semelhantes) fibrilação atrial (principalmente causada pela estenose da válvula mitral; hipertireoidismo; doença cardíaca isquêmica; pressão intraarterial elevada; hipoxemia; síndrome da falência sinusal; cardiomiopatia; doença pulmonar: idiopatia (isolada); ou semelhantes) palpitação atrial (principalmente causada pela doença da válvula mitral ou tricúspide; cor pulmonale; doença da artéria coronária; cardiomiopatia; miocardite; hipertireoidismo; anormalidade eletrolítica; fármacos tais como catecolamina; idiopatia; ou semelhantes) ritmo de junção atrioventricular (principalmente causada pela infartação miocárdica aguda; a outra doença cardíaca isquêmica; hipertensão; miocardite; idiopatia; ou semelhantes) extrassístole ventricular (principalmente causada pela infartação miocárdica aguda; cardiomiopatia; idiopatia; ou semelhantes) fibrilação ventricular (principalmente causada pela infartação miocárdica aguda; cardiomiopatia; síndrome de WPW; síndrome do QT

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Longo; sindrome de Burgata, taquicardia ventricular catecolaminérgica polimórfica; idiopatia; ou semelhantes) taquicardia ventricular (principalmente causada pela infartação miocárdica aguda; cardiomiopatia; doença valvular cardíaca; idiopatia; ou semelhantes)

[00263] (ii) Tipos de arritmias devido à anormalidade na condução de estímulo e suas causas principais fibrilação atrial bradicárdica (principalmente causada pelo envenenamento com folhas da dedaleira; idiopatia; ou semelhantes) sindrome do sino doente (principalmente causada pelo envelhecimento; doença da artéria coronária; fármacos tais como quinidina e digoxina; idiopatia; ou semelhantes) bloqueio sinoatrial (principalmente causada pela infartação miocárdica; oclusão da artéria coronária; fármacos tais como digoxina, fármacos antiarrítimicos, beta bloqueadores e antagonistas de cálcio; idiopatia; ou semelhantes) bloqueio atrioventricular (principalmente causada pela infartação miocárdica aguda; doença valvular cardíaca; cardiomiopatia; fármacos tais como digoxina e beta bloqueadores; envelhecimento; congênita; idiopatia; ou semelhantes) bloqueio do ramo do feixe de His (principalmente causado pelas doenças cardíacas hipertensivas; infartação miocárdica; cardiomiopatia; lesão na perna causada pela cirurgia cardíaca; congênita; idiopatia; ou semelhantes) contração ventricular prematura (principalmente causada pelo envenenamento com folhas da dedaleira, infartação miocárdica, cardiomiopatia, anormalidade eletrolítica, idiopatia; ou semelhantes) [00264] Entre estas doenças arrítmicas, existem doenças em particular distinguidas pelas anormalidades genéticas de canais iônicos miocárdicos ou

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69/124 semelhantes. Estas doenças são um grupo de doenças intratáveis que desenvolvem arritmias fatais e causam morte súbita em gerações relativamente jovens. Assim, a prevenção e tratamento eficazes destas doenças podem ser esperados não apenas melhorar a QOL dos pacientes, mas também prover efeitos socioeconômicos. Os exemplos de arritmias hereditárias incluem a síndrome do QT longo congênita, síndrome do QT curto, síndrome de burgata, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, defeitos de condução cardíaca progressiva (bloqueio cardíaco familiar), síndrome congênita do sino doente, fibrilação atrial familiar, cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica, síndrome do QT longo adquirida e síndrome da repolarização precoce.

[00265] Em um certo aspecto da presente invenção, o medicamento da presente invenção pode ser usado para prevenir e tratar a hipertensão pulmonar selecionada de hipertensão pulmonar: a hipertensão pulmonar arterial; hipertensão pulmonar devido à doença embólica venosa pulmonar; hipertensão pulmonar devido à hemangiomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar neonatal persistente; falência sistólica ventricular esquerda, displasia ventricular esquerda, doença de válvula ou hipertensão pulmonar com oclusão de canal de entrada/saída cardíaca esquerda congênita/adquirida; doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, outra doença pulmonar com distúrbios mistos restritivos e oclusivos, distúrbio de respiração no sono, distúrbio de hipoventilação pulmonar, exposição crônica na altura ou hipertensão pulmonar devido ao distúrbio desenvolvimental; hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; doenças hematológicas (anemia hemolítica crônica, doença mieloproliferativa ou esplenectomia), doença sistêmica (sarcoidose, histiocitose da célula de Langerhans pulmonar, linfangiomioma, neurofibromatose ou inflamação vascular), doença metabólica (doença da armazenagem de glicogênio, doença de Gaucher ou doença da tireoide) e outra hipertensão pulmonar

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70/124 acompanhada com compressão vascular pulmonar (embolismo de tumor, mediastinite fibrótica ou falência renal crônica). O medicamento da presente invenção é preferivelmente usado para a prevenção ou tratamento da hipertensão pulmonar arterial.

[00266] Em um aspecto adicional específico da presente invenção, o medicamento da presente invenção é um medicamento para melhorar uma ou mais condições selecionadas do grupo consistindo em pressão ventricular direita, pressão de contração ventricular direita, taxa de sobrevivência e hipertrofia cardíaca em um sujeito tendo hipertensão pulmonar.

[00267] O medicamento da presente invenção compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo. Um medicamento da presente invenção pode compreender adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um aditivo de formulação como necessário.

[00268] Como o carreador farmaceuticamente aceitável, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como ingredientes farmacêuticos são usadas. Os exemplos de tais substâncias carreadoras incluem um excipiente, um lubrificante, um aglutinante ou um desintegrante nas preparações sólidas; e um solvente, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um agente tamponante ou um agente suavizante nas preparações líquidas. Opcionalmente, um aditivo de formulação tal como um preservante, um antioxidante, um estabilizante, um corante ou um adoçante também pode ser usado como necessário.

[00269] O medicamento da presente invenção pode ser, em um aspecto, um medicamento para a administração parenteral ou administração oral.

[00270] O medicamento para a administração oral pode ser qualquer um de preparações sólidas tais como pós, grânulos, tabletes ou cápsulas ou preparações líquidas tais como xaropes ou emulsões.

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[00271] O medicamento da presente invenção pode ser fabricado pelos métodos convencionais tais como mistura, amassamento, granulação, tabletagem, revestimento, esterilização ou emulsificação dependendo da forma de preparação. Com respeito à fabricação das preparações, por exemplo, os respectivos itens do General Rules for Preparations na Japanese Pharmacopoeia podem ser aludidos. O medicamento da presente invenção também pode ser formulado em um agente de liberação prolongada compreendendo o ingrediente ativo e um composto polimérico biodegradável. [00272] A dose varia dependendo do motivo da administração, via de administração, doença, sintomas e os semelhantes. Por exemplo, quando o medicamento da presente invenção é administrado com o propósito de tratar a insuficiência cardíaca ou hipertensão pulmonar, para a administração oral ao ser humano (cerca de 50 kg de peso corporal), a dose pode ser selecionada da faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, preferivelmente da faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg em termos do Composto (I); e para a administração parenteral, a dose pode ser selecionada da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg em termos do Composto (I). A dose pode ser administrada em doses únicas ou divididas de uma a várias vezes ao dia (por exemplo, uma a três vezes ao dia).

[00273] O medicamento da presente invenção pode ser usado em combinação com outros fármacos (fármacos de combinação).

[00274] Em um certo aspecto da presente invenção, o medicamento da presente invenção é usado em combinação com outros medicamentos com o propósito de tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca. Os exemplos dos outros medicamentos que podem ser usados incluem qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos:

(1) fármacos terapêuticos para a insuficiência cardíaca (i) antagonistas de beta receptor: carvedilol, metoprolol,

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72/124 atenolol;

(ii) diuréticos: hidroclorotiazida, espironolactona, furosemida, indapamida, bendroflurazida, ciclopentiazida, bumetanida, ácido etacrílico;

(iii) cardiotônicos: digoxina, dobutamina;

(iv) fármacos antialdosterona: espironolactona, eplerenona;

(v) fármacos que diminuem a frequência cardíaca: ivabradina;

(vi) cardiotônicos intravenosos: h-ANP;

(vii) outros: relaxina;

(2) outros (viii) fármacos realçadores da percepção do Ca: MCC-135;

(ix) antagonistas do canal de Ca: nifedipina, diltiazem, verapamil, cloridreto de lomerizina, besilato de amlodipina;

(x) antiplaquetários, anticoagulantes: heparina, aspirina, warfarina, dabigatran, rivaroxaban, pixaban, edoxaban;

(xi) inibidor da HMG-CoA redutase: atorvastatina, sinvastatina;

(xii) fármacos que diminuem ácido úrico: probenecid, aloprinol, febuxostat;

(xiii) alfabloqueadores: doxazosin;

(xiv) absorventes orais: cremezin;

(xv) terapêuticos plasmáticos com potássio alto: calcicol;

(xvi) terapêuticos plasmáticos com fósforo alto: sevelamer, carbonato de lantânio;

(xvii) fármacos que melhoram a acidose metabólica: bicarbonato de sódio;

(xviii) outros: vitaminas ativas.

[00275] Em um outro aspecto da presente invenção, o medicamento da presente invenção é um medicamento para prevenir ou tratar a hipertensão pulmonar em um sujeito em necessidade do mesmo. O medicamento da

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 86/144 / 124 presente invenção compreende o Composto (I) e pode ser usado em combinação com outros fármacos (fármacos de combinação).

[00276] Em um aspecto específico da presente invenção, o medicamento da presente invenção é usado em combinação com outros medicamentos com o propósito de tratar ou prevenir a hipertensão pulmonar. Os exemplos dos outros medicamentos que podem ser usados incluem qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos:

(i) antagonistas do receptor de endotelina: antagonistas do receptor de endotelina tais como masitentan, bosentan e ambrisentan;

(ii) formulações de prostaglandina: formulações de prostaglandina (ou formulações de prostaciclina) tais como epoprostenol, velaprost, treprostinila, iroprost e selexipag;

(iii) inibidores da fosfodiesterase-5: inibidores da fosfodiesterase-5 tais como sildenafil e tadalafil;

(iv) estimulantes da adenilato ciclase solúvel: estimulantes da adenilato ciclase solúvel tais como riociguat;

(v) antagonistas do canal de cálcio: antagonistas do canal de cálcio tais como nifedipina, diltiazem e amlodipina;

(vi) Inibidores da Rho cinase: Inibidores da Rho cinase tais como fasudil;

(vii) outros: inibidores da tirosina cinase tais como imatinib e sorafenib; anticoagulantes tais como warfarin e aspirina; diuréticos tais como furosemida e espironolactona; e estimulantes cardíacos tais como dopamina e digoxina.

[00277] Os exemplos dos medicamentos em que o medicamento da presente invenção e outro fármaco são usados em combinação ou o medicamento obtido pela formulação do medicamento da presente invenção com outro fármaco incluem tanto um medicamento em que o Composto (I) e um fármaco de combinação são formulados em um único agente como um

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74/124 medicamento contendo o Composto (I) e o fármaco quanto um medicamento em que o Composto (I) e um fármaco de combinação são formulados em agentes separados. A seguir, estes são coletivamente aludidos como o medicamento de combinação da presente invenção.

[00278] O medicamento de combinação da presente invenção pode ser formulado do mesmo modo como aqueles do medicamento contendo o Composto (I) descrito acima, misturando-se o Composto (I) e o fármaco de combinação separadamente ou simultaneamente, cada um utilizado sozinho ou junto com um carreador farmaceuticamente aceitável ou semelhantes.

[00279] A dose diária do medicamento de combinação da presente invenção varia dependendo do grau de sintomas; idade, sexo, peso corporal, diferença de sensibilidade do sujeito a ser administrado; cronometragem e intervalo de administração; natureza, formulação, tipo de medicamento, tipo de ingrediente ativo; e os semelhantes e não é particularmente limitado.

[00280] Quando da administração do medicamento de combinação da presente invenção, o Composto (I) e o fármaco de combinação podem ser administrados ao mesmo tempo; e o fármaco de combinação é administrado e depois, o Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser administrado; ou o Composto (I) ou um sal do mesmo é administrado e depois o fármaco de combinação pode ser administrado. Quando o medicamento de combinação é administrado com uma diferença de tempo, a diferença de tempo varia dependendo do ingrediente ativo a ser administrado, forma de dosagem e o método de administração. Por exemplo, quando o fármaco de combinação é administrado de antemão, o exemplo do método inclui um método de administrar o Composto (I) ou um sal do mesmo dentro de 1 minuto a 3 dias, preferivelmente dentro de 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente dentro de 15 minutos a 1 hora depois do fármaco de combinação ser administrado. Quando o Composto (I) é administrado de antemão, os exemplos do método incluem um método de administrar o fármaco de combinação dentro de 1

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[00281] Para o medicamento de combinação da presente invenção em que o Composto (I) e o fármaco de combinação estão contidos juntos em um agente, os conteúdos do Composto (I) e do fármaco de combinação cada um varia dependendo da forma da formulação, mas usualmente são de cerca de 0,01 a 90% em peso, preferivelmente cerca de 0,1 a 50% em peso e além disso preferivelmente cerca de 0,5 a 20% em peso em relação à formulação inteira.

[00282] O conteúdo do carreador no medicamento de combinação da presente invenção é tipicamente de cerca de 0 a 99,8% em peso, preferivelmente cerca de 10 a 99,8% em peso e além disso preferivelmente de cerca de 10 a 90% em peso em relação à formulação inteira.

[00283] Para o medicamento de combinação da presente invenção em que o Composto (I) ou um sal do mesmo e o fármaco de combinação estão contidos em agentes separados, o medicamento de combinação contendo o fármaco de combinação pode ser preparado e usado do mesmo modo como o Composto (I) ou um sal do mesmo.

[00284] A invenção com respeito aos compostos e os medicamentos da presente invenção pode ser convertida em invenções de outras modalidades tais como um método para prevenir ou tratar uma doença e um uso do composto na fabricação de um medicamento.

[00285] Em um certo aspecto da presente invenção, é provido um método para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar o Composto (I) ao sujeito.

[00286] Em um certo aspecto da presente invenção, é provido um uso do Composto (I) na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 89/144 / 124 insuficiência cardíaca em um sujeito em necessidade do mesmo.

[00287] Em um certo aspecto da presente invenção, é provido um método para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar o Composto (I) ao sujeito.

[00288] Em um aspecto particular da presente invenção, é provido um uso do Composto (I) para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar em um sujeito em necessidade do mesmo.

[00289] Estas questões técnicas com respeito ao método da presente invenção, tais como doenças e condições a serem tratadas, podem ser as mesmas como aquelas descritas acima para o medicamento da presente invenção. No método da presente invenção, quando o Composto (I) é administrado, um medicamento compreendendo o Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser administrado como alternativa.

Exemplos

[00290] A presente invenção será descrita em detalhes adicionais com os seguintes Exemplos, Exemplos de texto e Exemplos de formulação, mas estes exemplos não são limitações da presente invenção e podem ser variados até o grau que eles não divirjam do escopo da invenção.

[00291] Nos seguintes exemplos, “temperatura ambiente” usualmente se refere de cerca de 10°C a cerca de 35°C. A razão indicada para o solvente misto indica razão de volume a menos que de outro modo especificado. % indica % em peso a menos que de outro modo especificado.

[00292] Nos Exemplos, a elução em cromatografia em coluna foi observada pela TLC (cromatografia de camada fina) a menos que especificamente mencionado. Na observação pela TLC, 60 F254 fabricada pela Merck foi usada como a placa de TLC e solventes de elução usados na cromatografia em coluna foram usados como os solventes de desenvolvimento. Para a detecção, um detector UV foi utilizado. Na

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 90/144 / 124 cromatografia em coluna de gel de silica, a descrição NH significa que o gel de silica ligado a aminopropilsilano foi usado e na descrição Diol significa que o gel de silica ligado a 3-(2,3-di-hidroxipropóxi) propilsilano foi usado. Na HPLC preparativa (cromatografia líquida de alto desempenho), a descrição C18 significa que o gel de silica ligado a octadecila foi usado. As razões indicadas para o solvente de elução indica razões em volume a menos que de outro modo especificado.

[00293] A análise de ’H RMN foi realizada usando o software ACD/SpecManager(nome comercial) ou semelhantes. Picos muito amplos tais como picos de próton de grupos hidroxila e amino podem não ser descritos. [00294] MS foi medido pela LC/MS. Para ionização, o método ESI ou APCI foi usado. Os dados são indicados pelos valores medidos (Encontrados). Os picos observados são usualmente picos de íon molecular, mas algumas vezes picos de íons fragmentados. Para os sais, os picos observados são usualmente picos de íon molecular de forma livre ou picos de íon fragmentado.

[00295] A unidade de concentração (c) da amostra na rotação óptica (Md) é g/100 mL.

[00296] Os valores de análise elementar (Anal.) são indicados pelos valores calculados (Calcd) e valores medidos (Encontrado).

[00297] Os picos de difração de raio X no pó nos Exemplos indicam picos medidos na temperatura ambiente pelo Ultima IV (Rigaku Corporation, Japão) usando radiação Cu Koc como uma fonte de radiação. As condições de medição foram como segue.

[00298] Pressão elétrica/Corrente elétrica: 40 kV/50 mA

[00299] Velocidade de varredura: 6 graus/min

[00300] Faixa de varredura de 2 Teta: 2 a 35 graus

[00301] O grau de cristalinidade pela difração de raio X no pó nos Exemplos foi calculado pelo método de Hermans.

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[00302] As seguintes abreviações são usadas nos Exemplos.

mp: ponto de fusão

MS: espectro de massa

M: concentração molar

N: normalidade

CDCh: Clorofórmio deuterado

DMSO-de: sulfóxido de dimetila deuterado ’H RMN: ressonância magnética nuclear de próton

LC/MS: cromatografia líquida/espectrômetro de massa LC/MS/MS: aparelho de cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem

ESI: ionização por eletropulverização

APCI: ionização química na pressão atmosférica

HATU: hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H[l,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-3-ilóxi)metanimínio

DIPEA: N-etil-N-isopropil propan-2-amina

COMU: hexafluorofosfato de (((Z)-(l-ciano-2-etoxi-2oxoetilideno)amino)oxi)-N,N-dimetilmorfolin-4-ilmetanimínio DMA: Ν,Ν-dimetil acetamida

DMF: Ν,Ν-dimetil formamida

THF: tetra-hidrofurano

[Exemplo 1] ((lS,5R)-l-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil 5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona

[00303] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (1,272 g), COMU (2,108 g), DIPEA (1,719 mL) e DMF (25 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. Subsequentemente, cloridreto de (lS,5R)-l-(3,4-diclorofenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (1,24 g) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 92/144 / 124 a 70°C por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (NH, hexano/acetato de etila). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado mais uma vez pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (2,00 g).

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,77 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,09-1,17 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,99-2,26 (3H, m), 3,37-4,00 (3H, m), 4,22 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,4, 3,1 Hz), 6,87 (1H, s), 7,26-7,49 (6H, m),

7,52-7,89 (3H, m).

[Exemplo 2] ((lR,5S)-l-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil 5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona

[00304] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (86 mg), HATU (86 mg), DIPEA (0,079 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 15 minutos. Depois, cloridreto de (lR,5S)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano (50,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 70°C por 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (53,6 mg).

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,77 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,10-1,17 (1H, m),

1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,99-2,23 (3H, m), 3,38-4,15 (3H, m), 4,27 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,2, 2,8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,26-7,49 (6H, m),

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7,51-7,84 (3H, m).

[Exemplo 3] (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona

A) l-(3,5-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila [00305] A uma solução de (3,5-diclorofenil)acetonitrila (5,00 g) e 2(clorometil)oxirano (3,31 g) em THF (40 mL), bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1,0 M em THF, 47,3 mL) foi adicionada às gotas de -10°C a 5°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura obtida foi agitada de 0°C a 5°C por 3 horas, e depois de 10°C a 15°C por 16 horas. Depois disso, complexo de borano-sulfeto de dimetila (solução 10,0 M em sulfeto de dimetila, 8,33 mL) foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura obtida foi aquecida até 40°C em 1 hora, e agitada a 40°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois ácido 2 M clorídrico (50 mL) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada a 40°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio, depois amônia aquosa a 28% (10,5 g) foi adicionada, e depois da separação da camada aquosa, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura saturada (100 mL x 2), secadas em sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com acetato de isopropila (150 mL) e a mistura obtida foi adicionada a uma solução de cloreto e tionila (4,83 g) em acetato de isopropila (150 mL) a 0°C. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 10 minutos, e depois solução aquosa 5 M de hidróxido de sódio (31 mL) foi adicionada. A mistura obtida foi agitada a 20°C por 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio, depois dicarbamato de di-terc-butila (11,7 g) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 20°C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada (150 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 2). O extrato foi lavado com salmoura saturada (300 mL), secado em sulfato de sódio anidro, e depois o

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 94/144 / 124 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila) para produzir o composto do título (2,10 g).

Ή RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 0,80-1,00 (1H, m), 1,04-1,15 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,77-1,89 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,58-3,77 (1H, m), 3,77-4,00 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,21 (1H, s).

B) Cloridreto de l-(3,5-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

[00306] Uma mistura de l-(3,5-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0] hexano-3-carboxilato de terc-butila (2,10 g) e cloreto de hidrogênio 4 M/acetato de etila (30 mL) foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, acetato de etila (40 mL) foi adicionado, depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (40 mL) foi adicionado mais uma vez ao resíduo obtido, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,57 g). Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (1H, t, J= 5,6 Hz), 2,21-2,30 (1H, m), 3,29-3,41 (1H, m), 3,47 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,39 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,39 (1H, brs), 9,70 (1H, brs).

C) (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona

[00307] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (51,3 mg), HATU (86 mg), DIPEA (0,079 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(3,5-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0] hexano (50,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 70°C por 2 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna

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82/124 em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (70,9 mg).

[Exemplo 4] (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico) [00308] (l-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (70,9 mg) foi fracionada pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (24,2 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00309] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,77 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,13-1,21 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,97-2,25 (3H, m), 3,35-4,11 (3H, m), 4,23 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 3,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,29-7,53 (8H, m), 7,80 (1H, brs).

[Exemplo 5] (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico) [00310] (1-(3,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (70,9 mg) foi fracionada pela HPLC(CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (19,2 mg).

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Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00311] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,77 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,12-1,21 (1H, m),

1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,99-2,31 (3H, m), 3,40-3,98 (3H, m), 4,27 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 2,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,21-7,48 (8H, m), 7,72 (1H, brs).

[Exemplo 6] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)metanona

[00312] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (49,0 mg), HATU (82 mg), DIPEA (0,076 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(4-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (50,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 70°C por 3 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (63,5 mg).

[Exemplo 7] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-metanona (isômero óptico)

[00313] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -il) (1-(4- (trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 -il)

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84/124 metanona (63,5 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 740/260 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (24,0 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00314] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 700/300 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,83 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,12-1,21 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,98-2,30 (3H, m), 3,37-4,06 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,31-7,57 (7H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, brs).

[Exemplo 8] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-metanona (isômero óptico)

[00315] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -il) (1-(4- (trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 -il)metanona (63,5 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 740/260 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (23,7 mg).

Pureza óptica: 98,9% d.e.

[00316] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 700/300 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,84 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,08-1,21 (1H, m),

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 98/144 / 124

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,98-2,26 (3H, m), 3,35-4,19 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 6,89 (1H, s), 7,27-7,56 (7H, m), 7,63-7,79 (3H, m).

[Exemplo 9] (l-(3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

A) Cloridreto de l-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0] hexano [00317] A uma solução de (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)acetonitrila (2,81 g) e 2-(clorometil)oxirano (1,55 g) em THF (40 mL), bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1,9 M em THF, 10 mL) foi adicionada às gotas de -10°C a 0°C. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois disso, complexo de borano-sulfeto de dimetila (solução 10,0 M em sulfeto de dimetila, 4,0 mL) foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura obtida foi aquecida até 40°C por 1 hora, e agitada a 40°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois disso, ácido clorídrico 2 M foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada a 40°C em 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio, depois amônia aquosa a 28% (6,0 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi removida. Depois da adição de acetato de etila (300 mL) e solução aquosa a 5% de carbonato de sódio, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi depois separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com acetato de isopropila (80 mL), e a mistura obtida foi adicionada a uma solução de cloreto e tionila (1,5 mL) em acetato de isopropila (40 mL) a 0°C. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 10 minutos, e depois solução aquosa 5 M de hidróxido de sódio (13 mL) foi adicionada. A mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois a mistura de reação foi adicionada à solução aquosa a 5% de

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86/124 cloreto de sódio na temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em THF (30 mL), dicarbamato de di-terc-butila (4 mL) e DIPEA (4 mL) foram adicionados, e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (NH, hexano/acetato de etila). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo (1,29 g) foi depois misturado com cloreto de hidrogênio 4 M/acetato de etila (5 mL) e acetato de etila (2 mL), e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi depois lavado com éter di-isopropílico para produzir o composto do título (0,890 g).^xH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,31 (1H, m), 1,34-1,57 (1H, m), 2,17-2,39 (1H, m), 3,20-3,61 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,46-7,87 (3H, m), 9,25-10,02 (2H, m).

B) (l-(3-Cloro-5-(trifhiorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00318] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (69,3 mg), HATU (117 mg), DIPEA (0,107 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 100/144 / 124 foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (93,7 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALCEL AD (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 450/550 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (36,5 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00319] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 250/750 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,81 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,18-1,27 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,98-2,35 (3H, m), 3,36-4,11 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,4, 3,1 Hz), 6,88 (1H, s), 7,28-7,49 (5H, m), 7,56-8,00 (4H, m).

[Exemplo 10] (l-(3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00320] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (69,3 mg), HATU (117 mg), DIPEA (0,107 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 101/144 / 124 cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (93,7 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALCEL AD (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 450/550 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (25,6 mg).

Pureza óptica: 99,9% d.e.

[00321] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 250/750 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,81 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,10-1,29 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,94-2,32 (3H, m), 3,40-4,09 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,2, 3,1 Hz), 6,88 (1H, s), 7,31-7,49 (5H, m),

7,54-7,88 (4H, m).

[Exemplo 11] (l-(3-Cloro-4-(trifhiorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

A) l-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila

[00322] A uma solução de (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil) acetonitrila (3,0 g) e 2-(clorometil)oxirano (1,517 g) em THF (30 mL), bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1,9 M em THF, 12,58 mL) foi adicionada às gotas de -10°C a 0°C. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois disso, complexo de borano-sulfeto de dimetila (solução 10,0 M em sulfeto de dimetila, 4,24 mL) foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura obtida foi aquecida até 40°C em 1 hora, depois agitada a 40°C

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 102/144 / 124 por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois ácido clorídrico 2 M (21,18 mL) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada a 40°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio, depois amônia aquosa a 28% (5,91 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi removida. Depois acetato de etila (300 mL) e solução aquosa a 5% de carbonato de sódio foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com acetato de isopropila (80 mL) e a mistura foi adicionada a uma solução de cloreto e tionila (1,495 mL) em acetato de isopropila (30 mL) a 0°C. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 10 minutos, e depois solução aquosa 4 M de hidróxido de sódio (19,13 mL) foi adicionada. Depois a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa a 5% de cloreto de sódio na temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo e DIPEA (11,90 mL) em DMF (30 mL), dicarbamato de di-terc-butila (6,34 mL) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (0,83 g)?H RMN (300 MHz, CDC1₃) δ 0,92-1,07 (1H, m), 1,09-1,19 (1H, m), 1,38-1,52 (9H, m), 1,82-1,97 (1H, m), 3,42-4,05 (4H, m), 7,07-7,18 (1H, m), 7,21-7,34 (1H, m), 7,54-7,68 (1H, m).

B) Cloridreto l-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 103/144

90/124

[00323] A uma mistura de l-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (0,83 g) e acetato de etila (10 mL), cloreto de hidrogênio 4 M/CPME (2 mL) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada a 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. O precipitado foi filtrado para produzir o composto do título (510 mg).

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,13-1,32 (1H, m), 1,47-1,66 (1H, m), 2,20-2,41 (1H, m), 3,27-3,58 (3H, m), 3,68-3,83 (1H, m), 7,37-7,50 (1H, m), 7,59-7,73 (1H, m), 7,76-7,83 (1H, m), 9,19-10,47 (2H, m).

C) (l-(3-Cloro-4-(trifhiorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00324] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (69,3 mg), HATU (117 mg), DIPEA (0,107 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (104 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALPAK AD (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (33,6 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00325] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 104/144 / 124 condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/2-propanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,86 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,17-1,29 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,98-2,33 (3H, m), 3,35-4,08 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,4, 2,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,30-7,50 (6H, m),

7,54-7,97 (3H, m).

[Exemplo 12] (l-(3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00326] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (69,3 mg), HATU (117 mg), DIPEA (0,107 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ‘resultante (104 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALPAK AD (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (37,2 mg).

Pureza óptica: 99,5% d.e.

[00327] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 105/144

92/124

Coluna: CHIRALPAK AD-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/2-propanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,86 (1H, t, J = 4,9 Hz), 1,18-1,31 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,99-2,38 (3H, m), 3,41-4,12 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,3, 3,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,29-7,50 (6H, m),

7,52-7,88 (3H, m).

[Exemplo 13] (l-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00328] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (72,8 mg), HATU (122 mg), DIPEA (0,112 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (93,4 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 550/450 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (27,3 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00329] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 106/144 / 124

Fase móvel: hexano/2-propanol = 550/450 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,79 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,20 (1H, dd, J =

11,7, 6,2 Hz), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,99-2,29 (3H, m), 3,34-4,08 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,4, 3,1 Hz), 6,88 (1H, s), 7,27-7,50 (5H, m), 7,56-7,87 (4H, m).

[Exemplo 14] (l-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3il)metanona (isômero óptico)

[00330] Uma mistura de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxílico (72,8 mg), HATU (122 mg), DIPEA (0,112 mL) e DMA foram agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloridreto de l-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3azabiciclo[3,l,0]hexano (80,0 mg) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada durante a noite a 70°C. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (93,4 mg) foi fracionado pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 550/450 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (33,8 mg).

Pureza óptica: 99,4% d.e.

[00331] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/2-propanol = 550/450 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,80 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,16-1,25 (1H, m),

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 107/144

94/124

1.48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,93-2,28 (3H, m), 3,33-4,10 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 6,87 (1H, s), 7,25-7,49 (5H, m),

7,55-7,84 (4H, m).

[Exemplo 16] (l-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00332] (l-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (75 mg) foi fracionada pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (23,8 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00333] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,75 (1H, t, J = 4,6 Hz), 1,06-1,20 (1H, m),

1.49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,97-2,23 (3H, m), 3,37-4,10 (3H, m), 4,22 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,2, 2,9 Hz), 6,88 (1H, s), 7,18-7,55 (9H, m), 7,72 (1H, brs).

[Exemplo 17] (l-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

[00334] (l-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (75 mg) foi fracionada pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (25,5

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 108/144 / 124 mg).

Pureza óptica: 99,9% d.e.

[00335] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAKIC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 600/400 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,75 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,12 (1H, dd, J =

7,8, 4,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,91-2,25 (3H, m), 3,42-4,19 (3H, m), 4,27 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 2,9 Hz), 6,88 (1H, s), 7,197,51 (9H, m), 7,71 (1H, brs).

[Exemplo 19] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5a]pirimidin-3-il)(l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00336] ((5R)-7,7 -Dimetil-5 -fenil-4,5,6,7 -tetra-hidropirazolo [1,5a]pirimidin-3-il)(l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (81,5 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK AS-H (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 820/180 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (24,7 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00337] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK AS-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 800/200 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,71 (1H, t, J = 4,6 Hz), 1,08 (1H, dd, J =

7,7, 4,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,97-2,23 (3H, m), 3,37-4,11 (6H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 3,0 Hz), 6,71-6,93 (4H, m),

7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30-7,51 (5H, m), 7,69 (1H, brs).

[Exemplo 20] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 109/144

96/124

a]pirimidin-3-il)(l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00338] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5a]pirimidin-3-il)(l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (81,5 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK AS-H (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 820/180 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (26,1 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00339] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK AS-H (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 800/200 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,71 (1H, t, J = 4,6 Hz), 1,08 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,96-2,26 (3H, m), 3,39-4,15 (6H, m), 4,25 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 2,9 Hz), 6,70-6,92 (4H, m),

7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,29-7,50 (5H, m), 7,67 (1H, brs).

[Exemplo 22] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5a]pirimidin-3-il)(l-(3-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00340] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5a]pirimidin-3-il)(l-(3-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (163 mg) foi fracionada pela HPLC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 500/500 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (43,9 mg).

Pureza óptica: > 99,9% d.e.

[00341] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 110/144 / 124

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/2-propanol = 500/500 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,70 (1H, t, J = 4,5 Hz), 1,06 (1H, dd, J =

7.7, 4,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,95-2,23 (3H, m), 2,30 (3H, s), 3,364,11 (3H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,6, 3,0 Hz), 6,88 (1H, s), 6,99-7,15 (3H, m), 7,16-7,25 (1H, m), 7,29-7,52 (5H, m), 7,69 (1H, brs).

[Exemplo 23] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-il)(l-(3-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00342] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-il)(l-(3-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (163 mg) foi fracionada pela HPLC(CHIRALPAK IC (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/2-propanol = 500/500 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (49,3 mg).

Pureza óptica: 99,8% d.e.

[00343] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/2-propanol = 500/500 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,70 (1H, t, J = 4,5 Hz), 1,06 (1H, dd, J =

7.8, 5,0 Hz), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,95-2,24 (3H, m), 2,29 (3H, s), 3,354,17 (3H, m), 4,24 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3, 3,1 Hz), 6,89 (1H, s), 6,99-7,15 (3H, m), 7,16-7,25 (1H, m), 7,33-7,53 (5H, m), 7,67 (1H, brs).

[Exemplo 25] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)metanona (isômero

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 111/144 / 124 óptico)

[00344] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -il) (1-(3- (trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 -il)metanona (145 mg) foi fracionada pela HPLC (CHIRALPAK IA (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 500/500 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (51,8 mg).

Pureza óptica: 99,4% d.e.

[00345] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IA (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 500/500 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,79 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,13-1,20 (1H, m),

1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,98-2,25 (3H, m), 3,36-4,19 (3H, m), 4,27 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,28-7,49 (5H, m),

7,52-7,66 (4H, m), 7,74 (1H, brs).

[Exemplo 26] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00346] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -il) (1-(3- (trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 -il)metanona (145 mg) foi fracionada pela HPLC(CHIRALPAK IA (nome comercial), 50 mm ID x 500 mm L), fase móvel: hexano/etanol = 500/500 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (57,4 mg).

Pureza óptica: 99,9% d.e.

[00347] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 112/144 / 124

Coluna: CHIRALPAK IA (nome comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L

Fase móvel: hexano/etanol = 500/500 (v/v)

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,79 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,17 (1H, dd, J =

7,8, 4,9 Hz), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,95-2,31 (3H, m), 3,40-4,11 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 11,3, 2,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,30-

7,50 (5H, m), 7,52-7,64 (4H, m), 7,68 (1H, brs).

[Exemplo 28] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

[00348] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -il) (1 - (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)- 3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 il)metanona (93,8 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 770/230 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais curto foi tomado como o composto do título (22,0 mg).

Pureza óptica: 99,6% d.e.

[00349] Aquele tendo tempo de retenção mais curto sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 770/230 (v/v)

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,74-0,91 (1H, m), 1,12-1,31 (2H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,95-2,21 (3H, m), 3,41-3,92 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,85 (1H, s), 7,29-7,50 (5H, m), 7,53-7,74 (4H, m).

[Exemplo 29] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico)

Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 113/144

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[00350] ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3il)metanona (93,8 mg) foi fracionada pela SFC (CHIRALPAK IC (nome comercial), 20 mm ID x 250 mm L), fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 770/230 (v/v)), e aquele tendo tempo de retenção mais longo foi tomado como o composto do título (26,9 mg).

Pureza óptica: > 99,2% d.e.

[00351] Aquele tendo tempo de retenção mais longo sob a seguinte condição de análise óptica

Coluna: CHIRALPAK IC (nome comercial) 4,6 mm ID x 150 mm L

Fase móvel: dióxido de carbono/etanol = 770/230 (v/v)

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,72-0,83 (1H, m), 1,11-1,27 (2H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,97-2,22 (3H, m), 3,47-3,99 (2H, m), 4,22 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,69 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,31-7,50 (5H, m), 7,52-7,75 (4H, m).

[Exemplo 48] (6,6-Difluoro-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il) metanona

A) 3-(4-metilfenil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butila

[00352] A uma solução de 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi-2,5-di-hidroIH-pirrol-l-carboxilato de terc-butila (0,5 g) em dioxano (20 mL) e água (1 mL), ácido (4-metilfenil)borônico (257 mg), carbonato de sódio (0,544 g) e aduto de diclorometano do dicloreto de [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,064 g) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 80°C por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, depois água (15 mL) foi adicionada, agitada por 15 minutos. A mistura foi filtrada usando Celite (nome comercial), e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado

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101 / 124 por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (140 mg).

Ή RMN (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,41-1,63 (9H, m), 2,21-2,41 (3H, m), 3,663,81 (2H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,40-4,51 (1H, m), 6,01-6,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,32 (1H, d, J= 7,4Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz).

B) 6,6-difluoro-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila

[00353] A uma solução de 3-(4-metilfenil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-lcarboxilato de terc-butila (4,4 g) em THF (10 mL), (trifluorometil)trimetilsilano (12,58 mL) e iodeto de sódio (7,64 g) foram adicionados, e a mistura obtida foi agitada a 110°C por 36 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (100 mL), e depois o resultante foi filtrado através de Celite (nome comercial), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (4,5 g).

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,45 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,39-2,41(lH, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,78-3,81 (1H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 4,11-4,26(1H, m), 7,15-7,25 (4H, m).

C) Cloridreto de 6,6-difluoro-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano [00354] A uma solução de 6,6-difluoro- l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo [3,l,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (4,5 g) em dioxano (2 mL), cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (30 mL) foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura obtida foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com hexano para produzir o composto do título (3,0 g).

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (3H, s), 3,22-3,27 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 3,65-3,68 (1H, m), 3,83-3,86 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 7,12-7,31

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102 / 124 (4H, m), 9,28 (1H, brs), 10,33 (1H, brs).

D) (6,6-Difluoro-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona [00355] A uma solução de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxilico (0,022 g), HATU (0,037 g), DMAP (0,977 mg) e DIPEA (0,042 mL) em DMA (0,8 mL), cloridreto de 6,6-difluoro-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano (0,029 g) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura de reação, água (0,2 mL) foi adicionada, e o resultante foi purificado pela HPLC (Cl8, acetonitrila/solução aquosa 10 mM de hidrogeno carbonato de amônio) para produzir o composto do título (0,034 mg).

[Exemplo 51] (6,6-Difluoro-l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona

A) 3-(3-metoxifenil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butila [00356] A uma solução de l-bromo-3-metoxibenzeno (5,56 g) em THF (50 mL), n-butillítio (solução 1,74 M em hexano, 17 mL) foi adicionado às gotas a -78°C em 15 minutos, e a mistura obtida foi agitada a -78°C por 45 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de 3oxopirrolidino-l-carboxilato de terc-butila (5,0 g) em THF (20 mL) a -78°C, e a mistura obtida foi agitada a -78°C por 1 hora, e então, depois que a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi mais uma vez esfriada até -78°C, e à mistura esfriada, cloreto de metanossulfonila (8,35 mL) e trietilamina (24,44 mL) foram adicionados lentamente. A mistura obtida foi agitada a -78°C por 1 hora, e depois agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (100 mL) foi adicionada, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). O extrato foi lavado com salmoura

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103 / 124 saturada (100 mL), secado em sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (3,5 g).

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,45 (9H, s), 3,78 (3H, s), 4,18-4,21 (2H, m), 4,39 (2H, brs), 6,37-6,40 (1H, m), 6,87-6,89 (1H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m).

B) 6,6-difluoro-1 -(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila

[00357] A uma solução de 3-(3-metoxifenil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-lcarboxilato de terc-butila (3,0 g) em THF (12 mL), (trifluorometil)trimetilsilano (5,42 mL) e iodeto de sódio (1,87 g) foram adicionados, e a mistura obtida foi agitada por 36 horas a 110°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (100 mL), e depois o resultante foi filtrado através de Celite (nome comercial), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (hexano/acetato de etila) para produzir o composto do título (1,5 g).

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,40 (9H, s), 2,95-2,98 (1H, m), 3,49-3,56 (1H, m), 3,76-3,83 (5H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,89-6,93 (3H, m), 7,27-7,31 (1H, m).

C) cloridreto de 6,6-difluoro-l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano [00358] A uma solução de 6,6-difhioro-l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (1,4 g) em dioxano (2 mL), cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (25 mL) foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura obtida foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com pentano para produzir o composto do título (1,1 g).

Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,32-3,37 (1H, m), 3,46-3,47 (1H, m),

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104 / 124

3,49-3,66 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,81-4,08 (2H, m), 6,94-7,01 (3H, m), 7,317,34 (1H, m), 9,88 (2H, brs)

D) (6,6-Difluoro-l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona [00359] A uma solução de ácido (5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxilico (0,022 g), HATU (0,037 g), DMAP (0,977 mg) e DIPEA (0,042 mL) em DMA (0,8 mL), cloridreto de 6,6-difluoro-l-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano (0,031 g) foi adicionado, e a mistura obtida foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura de reação, água (0,2 mL) foi adicionada, e o resultante foi purificado pela HPLC (Cl8, acetonitrila/solução aquosa 10 mM de hidrogeno carbonato de amônio) para produzir o composto do título (0,024 mg).

[00360] Os compostos dos Exemplos são mostrados nas seguintes tabelas. MS na Tabela significa os valores medidos. De acordo com o método mostrado nos Exemplos acima ou o método conformado a estes, os compostos dos Exemplos 15, 18, 21, 24, 27, 30 a 47, 49, 50 e 52 mostrados nas seguintes Tabelas foram produzidos.

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Exemplo n°

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural ((lS,5R)-l-(3,4-Diclorofenil)- j

3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)- I h₃c çh₃ ((5R)-7,7-dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-

Sal

3-il)metanona hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidin·

((lR,5S)-l-(3,4-dicloroh₃c ch₃ feni)-3-azabiciclo-[3,l,0] hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5 fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidin-3 il)metanona

cí (1-(3,5-Diclorofenil)-3-aza- I biciclo[3,1,0]hex-3-il)((5R)tetra-hidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7Cí 83C CH3

(1-(3,5-Diclorofenil)-3azabiciclo[3,1,0]hex-3il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- i

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo I

[l,5-a]pirimidin-3-il)- I metanona (isômero óptico) ί

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106 / 124

Ε^χθπ^ρ|° _{Nome |L)pAC} [ n°i (1-(3,5-Diclorofenil)-3-aza- i biciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)- j

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- j tetra-hidropirazolo[l,5-a]- Ϊ pirimidin-3-il)metanonaj (isômero ópticoί

Fórmula Estrutural

Sal

((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- i

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- j [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(4- Ϊ 5 (trifluorometil)fenil)-3-aza- j biciclo[3,l,0]hex-3-il)- Ϊ metanona i

((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(4(trifluorometil)fenil) -3 azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona (isômero óptico) ((5R)-7,7-DimetiÍl-5-feniÍ-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(4(trifluorometil)fenil)-3azabicyclo[3,l,0]hex-3-il)metanono (isômero óptico)

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Exemplo n°

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural

Sal (l-(3-Cloro-5-(trifluoroH₃C ch₃ metil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona (isomer óptico) 'CF₃ (l-(3-Cloro-5-(trifluoroh₃c ch₃ metil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

Cl cf₃ (l-(3-cloro-4-(trifluoroh₃c ch₃ metil)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra' N

H ^:b hidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

F₃C (l-(3-Cloro-4-(trifluoroh₃c ch₃ metil)fenil)-3 -azabiciclo

[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona (isômero óptico)

F₃C

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Exemplo n°

Nome IUPACI (l-(4-Cloro-3-(trifluoro-] metil)fenil)-3-azabiciclo[

[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-] dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-] hidropirazolo[l,5-a]-| pirimidin-3-il)metanonaj (isômero óptico)>

(l-(4-Cloro-3-(trifluoro-| metil)fenil)-3-azabicicloI

[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-j dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-1 hidropirazolo[l,5-a]-i pirimidin-3-il)metanonaj (isômero óptico)ϊ (l-(3-Corofenil)-3-aza-j biciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-i

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- j tetra-hidropirazolo[l,5-a]| pirimidin-3-il)metanonaI (l-(3-Clorofenil)-3-aza-j biciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-j

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-j tetra-hidropirazolo[l,5-a]| pirimidin-3-il)metanonai i (isômero óptico)j

Fórmula Estrutural h₃c ch₃ \ /

h₃c ch₃

Cí’

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[Tabela 7-5]

Exemplo N°	Nome IUPAC	j Fórmula Estrutural	Sal ί ys
I?	(l-(3-Clorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7tetra-hidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona	! H-;c ch3 1 ΧΛ Λ 1 , / N ¥ A i /í νΛ h d J i <a. . o -·· i / ‘	| 447.2
	(isômero óptico)
18	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5a]pirimidin-3-il)(1 -(3metoxifenil)-3-azabiciclo-	| HjC ÇH3 1 . ΗΑλ | 4ΑΛ 'A ’ f	1 443.3
	[3,1,0]hex-3-il)metanona	j /
		1 HsCO-'V-/'	i
19	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3metoxifenil)-3-azabiciclo [3,l,0]hex-3-il)metanona	i i h3c ch3 1 ·<..,ο - - i /	i 443.3
	(isômero óptico)	1 / >
		j HaCO-AvA I
20	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(3metoxifenil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-3 -il)metanona	Í H3c ch3 i Ν'ΐΛ i J i r ίμ γ A i H U I ‘V../ o	1 443. 3
	(isômero óptico)	| h3coXX

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110/124

[Tabela 7-6]

Exemplo N°

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7· tetra-hidropirazolo- [1,5a]pirimidin-3-il)(l -(3-metilfenil)3 -azabiciclo- [ 3,1,0] hex- 3 il)metanona

ÇH₃ ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazoloh₃c ch₃ \ /

[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona

(isômero óptico) ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazoloh₃c ch₃

[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona

(isômero óptico)

((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- j

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- | [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(3- j (trifluorometil)fenil)-3-aza- Ϊ biciclo[3,l,0]hex-3-il)- i metanona I

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Ill / 124

[Tabela 7-7]

Exemplo N°	Nome IUPAC |	Fórmula Estrutural	Sal i MS
25	((5R)-7,7-Dimetill-5-fenil- j 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- i [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(3- 1 (trifluorometil)fenil)-3-aza- I biciclo[3,l,0]hex-3-il)- 1	H3C oh3 / H h éJ	i 481.3
	metanona (isômero óptico) i
26	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- j 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- Ϊ [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(3- I (trifluorometil)fenil)-3- j azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)- Ϊ	h3c ch3 /Aa h 11J 0	1 481,3
	metanono (isômero óptico) j	/	=
	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- Ϊ	h3ç ch3	:
	4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- j
07	[l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(2- | fluoro-4-(trifluorometil)- 1	0	I 499. 3
	fenil)-3-azabiciclo-[3,l,0]- j	J	:
	hex-3-il)metanona Ϊ	Gr f3c
	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- i	h3c ch3
	4-,5,6,7-tetra-hidropirazolo- [ 1,5)	χΆ
2$	a]-pirimidin-3 -il)( 1 -(2-fluoro-4|(trifluorometil) ΐ fenil)-3-azabiciclo[3,l,0] hex) 3-il)-metanona (isômero óptico) ] 1	/Τ'νΧ « Ό Μ-—/ ο X 7 f3c	i 499. 2

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[Tabela 7-8]

Ε^χθτη^ρ|° _{Nome |L)pAC} |

4.5.6.7- tetra-hidropirazolo- ϊ [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(2- ί fluoro-4-(trifluorometil)- ϊ fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0]-hex-;

3-il)metanona (isômerd óptico) j (l-(4-Clorofenil)-3-aza- i biciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)- Ϊ

7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- I tetra-hidropirazolo[l,5-a]- i pirimidin-3-il)metanona ί

................... 4 (6,6-Difluoro-l-fenil)-3-aza- i biciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)- Ϊ

7.7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- I tetra-hidropirazolo[l,5-a]- i pirimidin-3-il)metanona Ϊ

Fórmula Estrutural

f₃c

H3C CH3 \/

h₃c ch₃ ”

Sal j ms

499.2

I 447.1

I 449.2 (1 -(2-Clorofenil)-3 -azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7tetra-hidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona h₃c ch₃

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113/124

[Tabela 7-9]

Exemplo N°

Nome IUPAC ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(4metoxifenil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-3 -il)metanona

((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(2metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3 -il)metanona

H_aC CH_a

((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-

4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(4metilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3 -il)metanona ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil-

4.5.6.7- tetraidropirazolo-

[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(2metilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-metanona

Fórmula Estrutural h₃c ch₃

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[Tabela 7-10]

I Exemplo i | i N° L

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural

Sal ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazoloH₃C ch₃

[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3fluorofeml)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona

431 ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(2fluorofeml)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona i ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenilI 4,5,6,7-tetra-hidropirazoloI [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(239 I (trifluorometil)feml)-3I azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)I metanona (l-(2,5-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)((5R)40 I 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7tetraidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3-il)metanona

Cl h₃c ch₃ —F V ! ,

Ή”

H b

H₃C ch₃

N'iTS

H,C CH,

481

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[Tabela 7-11]

Exemplo N°

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural

Sat ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(4(trifluorometoxi)fenil) -3azabiciclo[3,l,0]hex-3il)metanona

I f₃co ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3(trifluorometoxi)fenil)-3 azabiciclo [3,1,0]hex-3 il)metanona

OCF₃ ((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- | p..Q F

[ 1,5-a]pirimidin-3 -il)( 1 -(3fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3-il)metanona ((5R)7777-DimetiÍê-fennl··

4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)( 1 -(3fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)metanona

HjC çh₃ «'Λ

497.2 h₃c çh₃ '0 h₃c ch₃

h₃c ch₃

N'

F₃CO

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116/124

[Tabela 7-12]

Exemplo N°	Nome IUPAC j Fórmula Estrutural	Sal i ms
45	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- i i h3c ch3 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- | V 1 ..N'N A [l,5-a]pirimidin-3-il)(l- i /, ..> ç. __.i J 1 > j\j ·γ^“ piridin-4-il)-3-azabiciclo- j [3,l,0]hex-3-il)metanona i '—θ	i 414,2
46	((5R)-7,7-Dimetil-5-fenil- ΐ i h3c ch3 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- ϊ j:/ [l,5-a]pirimidin-3-il)(l-(3- 1 { 1 tienil)-3-azabiciclo[3,l,0]- ί rX-Á H li ί AL / o hex-3-il)metanona s —	i 419.2
47	((lR,5R)(l-(difluorometil)- 1 3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il) 1 ((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- 1 , s H / N ’fi y 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- ί Λ ΝΆ A A i Ό [l,5-a]pirimidin-3-il)- s j i F —x metanona 1	; 387.2
48	(6,6-Difluoro-l-(4-metil- 1 fenil)-3-azabiciclo[3,l,0]- 1 hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5- 1 Y'k/'/X 1 / H ' H '1 fenil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 .A ΝΆ A A i 1 ___Í O pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- 1 F / 1 Ax, il)metanona i ,7 I AC	i 463.3

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117/124

[Tabela 7-13]

Exemplo N°

Nome IUPAC

Fórmula Estrutural

Sal (6,6-Difluoro-l-(3-metilfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5fenil-4,5,6,7-tetra-hidroH₃C çh₃

463. 2 pirazolo [ 1,5-a]pirimidin-3 il)metanona (6,6-Difluoro-1 -(4-metóxifenil)-3 -azabiciclo [3,1,0]hex3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil -4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona (6,6-Difluoro-1 -(3-metóxifenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex-3 -il)((5R)-7,7-dimetil-5fenil-4,5,6,7 -tetra-hidro pirazolo[l,5-a]pirimidin-3il)metanona

H3CO,

FF h₃c ch₃ •ⁿ-A och₃ ^Hs^c, .^CH3

Ν' '0 (6,6-Difluoro-l-(2-metóxifenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil -4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3il)metanona h₃c. ch₃ ^N N

OCHy : I n-4 ^h

O

[Exemplo de Teste 1] indução de CYP

[00361] Os hepatócitos criopreservados foram descongelados em um meio de cultura (Meio In VitroGRO® CP, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A.) e o resultante foi adicionado à Matriz de Camada Fina BioCoat® Matrigel® de 96 poços (Becton, Dickinson and Company, U.S.A.) em uma concentração de 40.000 células/poço. Depois de cultivar durante 24 horas, o meio de cultura foi removido e substituído com um meio de incubação (Meio In VitroGRO®, HI com Mistura Antibiótica Torpedo, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A.), as células foram cultivadas durante um adicional de 3 dias. O meio foi removido no dia 4 e as células remanescentes foram tratadas no meio de indução contendo um composto de teste durante 3 dias na

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118/124 presença ou ausência de rifampicina a 10 pmol/L. O meio de indução foi substituído todo dia. Os poços de adição de composto de teste na presença de 10 pmol/L de rifampicina foram usados para avaliar o efeito inibidor do composto de teste sobre a indutibilidade da atividade de CYP3A pela rifampicina. A atividade de CYP3A foi avaliada medindo-se a quantidade de luciferina gerada depois da adição de 2 pmol/L de luciferina-IPA usando os sistemas de ensaio IPA P450-Glo® CYP3A4 (Promega Corporation, U.S.A.). Todas as culturas foram realizadas sob um ambiente umidificado a 37°C, 5% de CO2. A indutibilidade pela rifampicina foi definida como 100% e a indutibilidade do composto de teste (% de controle positivo) foi calculada a partir da seguinte equação:

[(Intensidade de fluorescência da luciferina na ausência de rifampicina e na presença de composto de teste) - (Intensidade de fluorescência da luciferina na ausência de rifampicina e composto de teste)/(Intensidade de fluorescência da luciferina na presença de rifampicina e na ausência de composto de teste) (Intensidade de fluorescência da luciferina na ausência de rifampicina e composto de teste)] x 100.

[00362] Os resultados são mostrados na Tabela 8.

[Tabela 8]_____________________________________________

Composto de teste (Exemplo N°)	Indutibilidade (%)
1	4,9
4	10,7
7	2,3
9	9,0
11	1,2
13	16,7

[Exemplo de Teste 2] CYP3A4 TDI

[00363] Microssomas hepáticos humanos adquiridos da XenoTech, LLC (Lenexa, KS) foram usados. Os compostos de teste foram dissolvidos em acetonitrila, acetonitrila/metanol (1:1, v/v) ou DMSO/acetonitrila (1:4, v/v). A uma solução de microssomas hepáticos humanos ajustada com tampão de fosfato (pH 7,4), a solução de composto de teste foi adicionada para se obter uma solução de reação de microssomas hepáticos humanos tendo a

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119/124 concentração de composto de teste de 30 μΜ. À solução de reação de microssoma hepático humano, o sistema de produção NADPH foi adicionado e a mistura foi pré-incubada a 37°C durante 0 minuto ou 60 minutos. Depois da pré-incubação, o substrato de sonda testosterona foi adicionado e o metabólito de testosterona 63-hidroxitestosterona foi analisado pela LC/MS/MS para avaliar a atividade enzimática de CYP3A4.

[00364] A atividade enzimática (% de controle) em cada ponto de préincubação foi calculada a partir da seguinte equação:

% de controle = [(atividade do grupo da adição do composto de teste)/(atividade do grupo de não adição do composto de teste)] x 100. [00365] A atividade remanescente (% remanescente) depois de 60 minutos de pré-incubação foi calculada a partir da seguinte equação:

Atividade remanescente (%) = [atividade depois de 60 minutos (% de control e₆o min)]/[atividade depois de 0 minutos (% de controleo min)] x 100.

[00366] Os resultados são mostrados na Tabela 9.

[Tabela 9]_____________________________________________

Composto de teste (Exemplo N°)	Atividade remanescente (%)	Solvente
1	86,0	acetonitrila
4	87,0	acetonitrila/metanol (1:1, v/v)
7	78,1	acetonitrila
9	86,4	acetonitrila
11	97,7	DMSO/acetonitrila (1:4, v/v)
13	81,8	acetonitrila/metanol (1:1, v/v)

[Exemplo de Teste 3] Atividade Antagonista de CaSR Humano

[00367] A medição da atividade antagonista de CaSR foi realizada usando o sistema de ensaio de Luciferase Bright-Glo (Promega Corporation). As células CHO em que CaSR humano e gene repórter da NFAT-Luciferase foram forçosamente expressos foram colocados em suspensão em MEM alfa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo 10% de soro dialisado (HyClone). As células em suspensão foram semeadas em placa branca de 384

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120 / 124 poços (Coming) a 10.000/20 pL/poço e cultivadas em um incubador a 37°C, 5% de CO2 durante um dia. Um diluente de composto de teste foi preparado com tampão de ensaio (MEM alfa contendo 10 mM de HEPES (Life Technologies) e 10% de soro de diálise). O diluente foi adicionado à placa a 5 pL/poço e deixado repousar a 37°C durante 10 minutos. Além disso, um diluente de 7,8 mM de CaCL preparado com tampão de ensaio (concentração final de 1,3 mM) foi adicionado a 5 pl/poço e deixados repousar em um incubador a 37°C, 5% de CO2 durante 2 horas, reagentes Bright-Glo (Promega Corporation) foram adicionados a 10 pL/poço e a mistura obtida foi agitada durante 5 minutos e depois a intensidade de luminescência foi medida usando a leitora de Multi-rótulo Envision (PerkinElmer, Inc.). A atividade (%) do composto de teste foi calculada com as definições em que a intensidade de luminescência quando DMSO é adicionado no lugar do composto de teste é definido como 0% de inibição; e a intensidade de luminescência quando (5R)-N-(l-etil-l-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [ 1,5-a]Pirimidino-3-carboxamida na concentração final de 10 pM é adicionada é definida como 100% de inibição.

[00368] Os resultados são mostrados na Tabela 10. Como mostrado abaixo, foi descoberto que o Composto (I) tem uma excelente atividade antagonista de CaSR.

[Tabela 10]

Composto de teste (Exemplo N°)	Taxa de inibição (%) a 3,3 μ .VI
1	100
2	92
4	100
7	97
8	92
9	96
11	99
12	90
13	101
16	100
17	95
19	99
20	93
22	101
23	92
25	97

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121/124

27	111
28	101
29	92
45	96
46	99
47	96
48	117
49	136
50	128
51	115
52	111

[Exemplo de Teste 4] Efeito de Diminuição do Peso do Coração do Composto do Exemplo 1 em Modelo Animal de Insuficiência Cardíaca

[00369] Neste Exemplo de Teste, o efeito de diminuição do peso do coração do composto do Exemplo 1 foi avaliado usando camundongos CSQTg como modelo animal para insuficiência cardíaca.

[00370] O composto do Exemplo 1 foi colocado em suspensão em solução aquosa a 0,5% de metilcelulose (a seguir, no Exemplo de Testes, algumas vezes aludido como “veículo”) (10 mL/kg). A suspensão obtida foi oralmente administrada aos camundongos CSQ-Tg fêmeas de 5 semanas de idade desenvolvendo insuficiência cardíaca em uma dose de 10 mg/kg de peso corporal/dia (n = 7) ou 30 mg/kg de peso corporal/dia (n = 10) uma vez ao dia (QD) durante 21 dias. Para um controle negativo (grupo da administração do veículo), solução aquosa a 0,5% de metilcelulose (n = 7) foi administrada. Depois, os pesos dos corações foram medidos. A medição dos pesos foi realizada fracionando-se cada um dos corações em quatro: ventrículo esquerdo, ventrículo direito, átrio esquerdo e átrio direito. A soma dos pesos das quatro frações foi definida como o peso do coração. O peso do coração obtido foi mostrado na Tabela 11 e o peso de cada fração foi mostrada na Tabela 12.

[Tabela 11]___________

(Média ± desvio padrão (mg))	Grupo da administração de veículo	Exemplo 1 grupo de administração (10 mg/kg de peso corporal/ dia)	Exemplo 1 grupo de administração (30 mg/kg de peso corporal/ dia)
Peso do coração	225,7 ± 14,3	221,9 ± 18,2	212,5 ±21,9

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122/124

[Tabela 12]

(Média ± desvio padrão (mg))	Grupo da administração de veículo	Exemplo 1 grupo de administração (10 mg/kg de peso corporal/ dia)	Exemplo 1 grupo de administração (30 mg/kg de peso corporal/ dia)
Ventrículo esquerdo	157,5 ± 16,3	160,1 ± 11,9	153,2 ± 12,7
Ventrículo direito	49,9 ±3,1	44,9 ±5,1	43,9 ±6,9**
Átrio esquerdo	11,4 ± 1,5	10,7 ± 3,5	9,6 ±2,6
Átrio direito	6,9 ± 1,4	6,2 ±3,1	5,8 ±2,4

** Teste de comparação múltipla de Williams (p < 0,025)

[Exemplo de Teste 5] Efeito do Composto do Exemplo 1 sobre a taxa de sobrevivência do Modelo Animal de Insuficiência Cardíaca

[00371] Neste Exemplo de Teste, o efeito do composto do Exemplo 1 sobre a taxa de sobrevivência foi examinado usando Modelos Animais de Insuficiência Cardíaca. Os camundongos reportados em Larry R. Jones et al., J. Clin. Invest. 101: 1385-1393, 1998 foram obtidos da University of Pennsilvania e criados intemamente, que foram camundongos transgênicos cardioespecíficos de Calsequestrina (CSQ)(camundongos CSQ-Tg) como os Modelos Animais de Insuficiência Cardíaca. No estudo, camundongos fêmeas foram usados e a dosagem foi iniciada a partir da idade de 5 semanas. Os animais foram alimentados com ração (CE-2, CLEA Japan, Inc.) e água de torneira sob as condições de temperatura ambiente de 20 a 26°C, umidade de 40 a 70% e tempo de iluminação de 12 horas/dia (7:00 as 19:00). Como já relatado, nos camundongos CSQ-Tg, a liberação intracelular de Ca²⁺ foi suprimida, a contração miocárdica foi reduzida, o débito cardíaco foi diminuído e a hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca foram desenvolvidas.

[00372] Aos camundongos CSQ-Tg fêmeas de 5 semanas de idade, o composto do Exemplo 1 foi oralmente administrado em uma dose de 10 mg/kg de peso corporal/dia com uma frequência de uma vez ao dia (QD) durante 47 dias (n = 24). Enquanto, para o grupo de controle, veículo (solução aquosa a 0,5% de metilcelulose) foi administrado (n = 24). O resultado foi

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123 / 124 como mostrado na Figura 1.

[00373] Aos camundongos CSQ-Tg fêmeas com 5 semanas de idade, o composto do Exemplo 1 foi oralmente administrado em uma dose de 10 mg/kg de peso corporal/dia em combinação com candesartana cilexetila (1 mg/kg de peso corporal/dia) com uma frequência de uma vez ao dia (QD) durante 68 dias (n = 18). Ao grupo de controle, candesartana cilexetila (1 mg/kg de peso corporal/dia) foi administrado (n = 18). O resultado foi como mostrado na Figura 2.

[Exemplo de Formulação 1] Fabricação de Cápsulas

1) Composto do Exemplo 1 30 mg

2) Pó fino de celulose10 mg

3) Lactose19 mg

4) Estearato de magnésio 1 mg

Total60 mg

[00374] Os ingredientes 1), 2), 3) e 4) são misturados e a mistura obtida é cheia dentro de cápsulas de gelatina.

[Exemplo de Formulação 2] Fabricação de Tabletes

1) Composto do Exemplo 130 g

2) Lactose50 g

3) Amido de milho15 g

4) Carboximetilcelulose cálcica 44 g

5) Estearato de magnésio1 g

Total para 1000 Tabletes140 g

[00375] Cada quantidade total dos ingredientes 1), 2) e 3) e 30 g do ingrediente 4) são amassados com água e a mistura obtida é seca a vácuo e depois submetida à classificação de partícula. As partículas obtidas, 14 g do ingrediente 4) e 1 g do ingrediente 5) são misturados e a mistura obtida é prensada por uma prensa de tablete. Deste modo, 1000 tabletes cada um contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 são obtidos.

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124 / 124

Aplicabilidade Industrial

[00376] O composto da presente invenção tem uma atividade antagonística do receptor sensor de cálcio e é esperado ser útil como um agente para prevenir ou tratar as doenças tais como insuficiência cardíaca ou hipertensão pulmonar.

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I):

   

   em que o anel A representa um anel aromático opcionalmente substituído;

   R¹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquiltio opcionalmente substituído ou um grupo alcóxi opcionalmente substituído;

   R² e R³ cada independentemente representa um grupo alquila opcionalmente substituído, ou R² e R³ podem formar um anel opcionalmente substituído junto com um átomo de carbono adjacente;

   R⁴ representa um grupo de anel aromático opcionalmente substituído ou grupo alquila opcionalmente substituído;

   R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.
2. 2. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel de benzeno.
3. 3. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é um átomo de hidrogênio.
4. 4. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é um

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   2/4 grupo alquila Ci-6.
5. 5. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é um grupo arila Có-u, um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo alquila Ci_6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio.
6. 6. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
7. 7. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel de benzeno;

   R¹ é um átomo de hidrogênio;

   cada um de R² e R³ é alquila Ci-ó;

   R⁴ é um grupo arila Có-i4, um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo alquila Ci-6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio; e

   R⁵ e R⁶ cada independentemente representa um átomo de

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   3/4 hidrogênio ou um átomo de flúor.
8. 8. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel de benzeno;

   R¹ é um átomo de hidrogênio;

   cada um de R² e R³ é alquila CA;

   R⁴ é um grupo fenila que é substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio, e (b) um grupo alquila Ci-6 que é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio; e cada um de R⁵ e R⁶ é um átomo de hidrogênio.
9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de ser ((1S,5R)-1-(3,4Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona ou um sal do mesmo.
10. 10. Composto, caracterizado pelo fato de ser (1-(3,5Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-3-il)((5R)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona ou um sal do mesmo.
11. 11. Composto, caracterizado pelo fato de ser (l-(4-Cloro-3(trifluorometil)fenil)-3 -azabiciclo [3,1,0] hex- 3 -il) ((5R)-7,7 -dimetil-5 -fenil-

    4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)metanona ou um sal do mesmo.
12. 12. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1.
13. 13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um antagonista do receptor sensor de cálcio.
14. 14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um agente para prevenir ou

    Petição 870190108695, de 25/10/2019, pág. 141/144

    4/4 tratar a insuficiência cardíaca.
15. 15. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um agente para prevenir ou tratar a hipertensão pulmonar.
16. 16. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o uso na prevenção ou tratamento da insuficiência cardíaca.
17. 17. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o uso na prevenção ou tratamento da hipertensão pulmonar.
18. 18. Método para antagonizar um receptor sensor de cálcio em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
19. 19. Método para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
20. 20. Método para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
21. 21. Uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para prevenir ou tratar insuficiência cardíaca.
22. 22. Uso do composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para prevenir ou tratar hipertensão pulmonar.