JP5575357B2 - 組織因子産生抑制剤 - Google Patents
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Description
一般式(Ia)
Ra4及びRa5は、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、又は、メトキシ基を示し;
Yaは、ベンジル基、置換されたベンジル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)、チエニルメチル基、置換されたチエニルメチル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)、ピリジルメチル基、又は、置換されたピリジルメチル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)を示し;
Aaは、フェニル基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
一般式(Ia)で表される化合物は、国際公開WO2003/106435号に記載された方法で製造することができる。
一般式(Ib)
Rb1は、5乃至7員ヘテロシクリル基、又は、式−O−Rb1a[式中、Rb1aは、置換されたC1-C6アルキル基(当該置換基は、同一又は異なり、水酸基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基から成る群より選択される1乃至2個の基である)で表される基を示し;
Rb2は、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、アミノ基、フルオロ基、又は、クロロ基を示し;
Rb3は、水素原子を示し;
Rb4及びRb5は、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基、又は、クロロ基を示し;
Ybは、ベンジル基、置換されたベンジル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)、チエニルメチル基、置換されたチエニルメチル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)、ピリジルメチル基、又は、置換されたピリジルメチル基(当該置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びハロゲノ基からなる群より選択される1個の基である)を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
一般式(Ib)で表される化合物は、国際公開WO2005/023782号に記載された方法で製造することができる。
一般式(Ic)
Rc5は、水素原子を示し;
Rc6は、式−CORc8[式中、Rc8は、C3−C6アルコキシ基、または、ハロゲノC3−C5アルコキシ基(当該ハロゲノC3−C5アルコキシ基は、1乃至5個のフルオロもしくはクロロ基で置換されたC3−C5アルコキシ基を示す)を示す。]を有する基を示し;
Rc7は、式−N(Rc10)ZcRc11を有する基
[式中、Rc10は、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rc11は、C1−C4アルキル基、置換C1−C4アルキル基(当該置換基は、置換基群αcより選択される1個の基である)、シクロプロピル−(C1−C2アルキル)基、C3−C4シクロアルキル基、または、C2−C4アルケニル基を示し、
Zcは、式−CO−、−CS−もしくは−SO2−を有する基を示す。]を示し;
Ycは、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βcより選択される1個の基である)、ピリジル基、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群βcより選択される1個の基である)を示し;
置換基群αcは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し;
置換基群βcは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のフルオロ、クロロもしくはブロモ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C1−C4アルコキシ基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
一般式(Ic)の各置換基の定義における「シクロプロピル−(C1−C2アルキル)基」は、例えば、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基であり得、好適には、シクロプロピルメチル基である。
一般式(Ic)の各置換基の定義における「C2−C4アルケニル基」は、1乃至2個の炭素−炭素二重結合および2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、2−プロペニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエン−1−イル基、または、2−メチル−2−プロペニル基であり得、好適には、ビニル基、2−プロペニル基または2−ブテニル基である。
下記Ac法又はBc法の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよく、また、必要に応じて適宜、導入した保護基の除去を行なってもよい(例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等)。
Ac法は、化合物(Ic)を製造する方法である。
(Ac−1工程)
Ac−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1c)を酸存在下にて亜硝酸塩と反応させて得られるジアゾニウム塩を、還元剤で還元して、化合物(2c)を製造する工程である。
使用される亜硝酸塩は、例えば、アルカリ金属亜硝酸塩であり得、好適には、亜硝酸ナトリウムである。
使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、塩酸である。
使用される還元剤は、例えば、金属塩化物であり得、好適には、塩化スズ(II)である。
使用される溶媒は、好適には、有機酸類、水またはそれらの混合物であり、より好適には、水である。
反応温度は、好適には、−30乃至30℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Ac−2工程)
Ac−2工程は、
(Ac−2a工程)Ac−1工程で得られる化合物(2c)を、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(3c)と反応させて、化合物(4c)を製造する工程である。
また、Ac−2工程は、
(Ac−2b工程):Ac−1工程で得られる化合物(2c)を公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる式Rc5CH2COCOOHを有する化合物と反応させる工程;および、
(Ac−2c工程):引き続いて、Ac−2b工程で得られる化合物を酸存在下にて、式RcaOHを有する化合物と反応させ、化合物(4c)を製造する工程によっても行うことができる。
Ac−2a工程およびAc−2b工程において、使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたはトルエンである。
反応温度は、好適には、50乃至100℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
Ac−2c工程において、使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、塩酸または硫酸である。
使用される溶媒は、好適には、式RcaOHを有するアルコールである。
反応温度は、好適には、50乃至100℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Ac−3工程)
Ac−3工程は、Ac−2工程で得られる化合物(4c)を酸存在下にて反応させて、化合物(5c)を製造する工程である。
使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、硫酸またはポリリン酸である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類またはこれらの混合物であり、より好適には、トルエンまたはキシレンである。
反応温度は、好適には、70乃至150℃である。
反応時間は、好適には、12時間乃至48時間である。
(Ac−4工程)
Ac−4工程は、Ac−3工程で得られる化合物(5c)を塩基存在下にて、式(Rc8CO2)OもしくはRc8COClを有する化合物と反応させて、化合物(6c)を製造する工程である。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、有機アミンまたはこれらの混合物であり得、好適には、トリエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンまたはこれらの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類またはエーテル類であり、より好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至15時間である。
(Ac−5工程)
Ac−5工程は、Ac−4工程で得られる化合物(6c)を還元して、化合物(7c)を製造する工程である。
使用される還元剤は、例えば、水素化有機アルミニウム化合物であり得、好適には、ジ(イソブチル)アルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、より好適には、トルエン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−70乃至30℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Ac−6工程)
Ac−6工程は、Ac−5工程で得られる化合物(7c)をハロゲン化試薬と反応させて、化合物(8c)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化試薬は、例えば、四塩化炭素もしくは四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせであり得、好適には、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−20乃至40℃である。
反応時間は、好適には、10分間乃至3時間である。
(Ac−7工程)
Ac−7工程は、Ac−6工程で得られる化合物(8c)を塩基存在下にて、公知であるか、公知の化合物から容易に得られる化合物(9c)と反応させて、化合物(Ic)を製造する工程である。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩であり得、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
反応温度は、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至15時間である。
Bc法は、化合物(Ic)を製造する方法である。
(Bc−1工程)
Bc−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10c)を触媒存在下にて水素添加反応に付し、化合物(11c)を製造する工程である。
使用される触媒は、好適には、パラジウム−炭素または水酸化パラジウム−炭素である。
本工程は、通常、常圧乃至10000hPa、好適には、常圧乃至5000hPaの水素雰囲気下で行われる。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはエタノールである。
反応温度は、好適には、20乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Bc−2工程)
Bc−2工程は、Bc−1工程で得られる化合物(11c)をアセチル化することにより、化合物(12c)を製造する工程である。
使用されるアセチル化試薬は、例えば、無水酢酸またはアセチルクロリドであり得、好適には、無水酢酸である。
本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、好適には、ピリジンである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはアルコールである。
反応温度は、好適には、20乃至70℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Bc−3工程)
Bc−3工程は、Bc−2工程で得られる化合物(12c)を金属試薬で処理することにより、化合物(13c)を製造する工程である。
使用される金属試薬は、好適には、三塩化チタンと亜鉛の組み合わせ、または、四塩化チタンと亜鉛の組み合わせである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、50乃至80℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Bc−4工程)
Bc−4工程は、Bc−3工程で得られる化合物(13c)を用いて化合物(14c)を製造する工程である。
Bc−4工程は、Ac−4工程と同様の方法に従って行うことができる。
(Bc−5工程)
Bc−5工程は、Bc−4工程で得られる化合物(14c)をハロゲン化試薬と反応させて、化合物(15c)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化試薬は、例えば、N−ハロゲノスクシンイミドであり得、好適には、N−ブロモスクシンイミドである。
本工程において、必要に応じて適宜、有機過酸化物を使用してもよい。使用される有機過酸化物は、好適には、過酸化ベンゾイルである。
本工程の反応は、好適には、遮光下にて行われる。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、四塩化炭素である。
反応温度は、好適には、20乃至90℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至3時間である。
(Bc−6工程)
Bc−6工程は、Bc−5工程で得られる化合物(15c)を塩基存在下にて、公知であるか、公知の化合物から容易に得られる化合物(9c)と反応させて、化合物(Ic)を製造する工程である。
Bc−6工程は、Ac−7工程と同様の方法に従って行うことができる。
一般式(Id)
Rd2は、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基を示し;
Rd3は、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し;
Rd4およびRd5は、水素原子を示し;
Rd6およびRd7は、水素原子を示し;
Rd8は、式−N(Rd10)ZdRd11
[式中、Rd10は、メチル基、エチル基、1−プロピル基、または、2−プロピル基を示し、
Rd11は、C1−C4アルキル基、置換C1−C4アルキル基(当該置換基は、置換基群αdより選択される1個の基である)、(C3−C4シクロアルキル)メチル基、C3−C4シクロアルキル基、または、ビニル基を示し、
Zdは、式−CO−、−CS−もしくは−SO2−を有する基を示す。]を有する基を示し;
Xd1は、単結合を示し;
Ydは、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βdより選択される1個の基である)、または、ピリジル基を示し;
置換基群αdは、メトキシ基、メチルチオ基、メチルアミノ基、および、ジメチルアミノ基からなる群を示し;
置換基群βdは、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
一般式(Id)の各置換基の定義における「C2−C4アルケニル基」は、1乃至2個の炭素−炭素二重結合および2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、2−プロペニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエン−1−イル基、または、2−メチル−2−プロペニル基であり得、好適には、C2−C3アルケニル基であり、最も好適には、ビニル基である。
一般式(Id)の各置換基の定義における「C3−C4シクロアルキル基」、ならびに、各置換基におけるC3−C4シクロアルキル部分は、3乃至4個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり得、最も好適には、シクロプロピル基である。
Ad法は、式(Id)において、Rd6およびRd7が水素原子であり、Xd1が単結合である化合物(Id-a)を製造する方法である。
(Ad−1工程)
Ad−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1d)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(2d)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化剤は、例えば、N−ハロゲノスクシンイミドであり、好適には、N−ブロモスクシンイミドである。Ad−1工程は、必要に応じて、アゾイソブチロニトリルのようなラジカル反応開始試薬(好適には、アゾイソブチロニトリル)の存在下にて行うことができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩化炭素である。
反応温度は、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、好適には、1時間乃至9時間である。
(Ad−2工程)
Ad−2工程は、Ad−1工程で得られる化合物(2d)を、塩基存在下にて化合物(3d)と反応させて、化合物(Id-a)を製造する工程である。化合物(3d)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、好適には、1時間乃至24時間である。
Bd法は、式(Id)において、Rd1が−CORd9であり、Rd6およびRd7が水素原子であり、Xd1が単結合である化合物(Id-b)を製造する方法である。
(Bd−1工程)
Bd−1工程は、Ad法等で得られる化合物(4d)を酸で処理して、化合物(5d)を製造する工程である。
使用される酸は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、好適には、3時間乃至24時間である。
(Bd−2工程)
Bd−2工程は、Bd−1工程で得られる化合物(5d)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(6d)と反応させて、化合物(Id-b)を製造する工程である。
使用される縮合剤は、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合わせ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と下記塩基の組合わせ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合わせ;
(iii)2,2'−ジピリジル ジスルフィド、2,2'−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合わせ;
(iv)2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージド、2−ブロモ−1−エチルピリジニウム クロリドのような2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と下記塩基の組合わせ;または、
(v)1,1'−オキザリルジイミダゾ−ル、N,N'−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類;または、
(vi)p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせであり得、好適には、カルボジイミド類と塩基の組合わせ、2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基の組合わせであり得、より好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと塩基の組合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージドと塩基の組合わせ、または、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、好適には、3時間乃至24時間である。
またBd−2工程は、化合物(5d)を溶媒(塩化メチレン等)中で、オキサリルクロリド、チオニルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基(例えば、トリエチルアミン等)の存在下にて化合物(6d)もしくはアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって行うこともできる。
一般式(Ie)
Re5は、水素原子を示し;
Re6は、式−CORe8[式中、Re8は、C1−C6アルコキシ基、または、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のフルオロもしくはクロロ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す。]を有する基を示し;
Re7は、式−Xe2Re10
[式中、Re10は、式−CORe11(式中、Re11は、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2Re12(式中、Re12は、メチル基またはエチル基を示す)を有する基を示し、
Xe2は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、2個のフルオロ基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基を示し;
Ye1は、フェニル基を示し;
Ye2は、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αeより選択される1乃至2個の基である)、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、置換チエニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αeより選択される1乃至2個の基である)を示し;
置換基群αeは、C1−C4アルキル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、C3−C4シクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
一般式(Ie)の各置換基の定義における「C2−C4アルケニル基」は、2乃至4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基(1個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよい)であり、例えば、ビニル基、2−プロペニル基(アリル基)、または、2−ブテニル基であり得、好適には、ビニル基または2−プロペニル基である。
一般式(Ie)の各置換基の定義における「C3−C4シクロアルキル基」は、3乃至4個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり得、最も好適には、シクロプロピル基である。
化合物(9e)は、下記Ae法等に従って製造することもできる。
Ae法は、化合物(9e)を製造する方法である。
(Ae−1工程)
Ae−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1e)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(2e)と反応させて、化合物(3e)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、好適には、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物である。また、必要に応じて適宜、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリス[2−(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン、または、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンのようなリン配位子を使用することができる。
使用される塩基は、例えば、酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、スルホキシド類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンである。
反応温度は、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、好適には、2時間乃至12時間である。
(Ae−2工程)
Ae−2工程は、Ae−1工程で得られる化合物(3e)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(4e)と反応させ、化合物(5e)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。
Ae−2工程において、必要に応じて適宜、リン配位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、好適には、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、または、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタノール、ジメチルアセトアミド、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、または、ジメチルアセトアミドと水の混合物である。
反応温度は、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、好適には、3時間乃至24時間である。
(Ae−3工程)
Ae−3工程は、Ae−2工程で得られる化合物(5e)において、Rea基の除去を行い、化合物(9e)を製造する工程である。
Ae−3工程は、Rea基の種類に応じて常法(例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された方法)に従い行うことができる。
(1)一般式(If)
Rf2は、水素原子、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は同一または異なる)、または、ハロゲノ基を示し;
Rf3は、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基、[ジ(C1−C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基(当該アルキル基は同一または異なる)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し;
Rf4およびRf5は、同一または異なり、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、または、ハロゲノ基を示し;
Rf6およびRf7は、同一または異なり、水素原子またはC1−C3アルキル基を示し;
Rf8は、式−Xf2Rf10
[式中、Rf10は、式−CORf11[式中、Rf11は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2Rf12[式中、Rf12は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、または、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−N(Rf13)CORf14[式中、Rf13は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示し、Rf14は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(Rf13)SO2Rf15[式中、Rf13は、上記と同意義を示し、Rf15は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
Xf2は、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γfより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
Xf1は、式−NH−、−NRf16−(式中、Rf16は、C1−C4アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−、または、−SO2−を有する基を示し;
Yf1は、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αfより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αfより選択される1乃至3個の基である)を示し;
Yf2は、6乃至10員アリール基、置換6乃至10員アリール基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βfより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Yf1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Yf1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βfより選択される1乃至3個の基である)、5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βfより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Yf1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合する)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Yf1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βfより選択される1乃至3個の基である)を示し;
置換基群αfは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群βfは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル−(C1−C6アルキル)基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C2−C7アルケニル基、C2−C7アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C6アルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群γfは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、メルカプト(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルフィニル)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルホニル)−(C1−C6アルキル)基、アミノ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なり、ジ(C1−C6アルキル)アミノ部分の2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C8シクロアルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C3−C8シクロアルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C8シクロアルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
(2)Rf1が、式−CORf9a[式中、Rf9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
Rf2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
Rf3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
Rf4およびRf5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
Rf6およびRf7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり;
Rf8が、式−Xf2aRf10a
[式中、Rf10aは、式−CORf11a[式中、Rf11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2Rf12a[式中、Rf12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(Rf13a)CORf14a[式中、Rf13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、Rf14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(Rf13a)SO2Rf15a[式中、Rf13aは、上記と同意義を示し、Rf15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
Xf2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γf1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
Xf1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり;
Yf1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αf1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群αf1より選択される1乃至2個の基である)であり;
Yf2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Yf1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Yf1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Yf1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Yf1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf1より選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群αf1は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群であり;
置換基群βf1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、カルボキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C2−C5アルケニル基、C2−C5アルキニル基、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ホルミルアミノ基、(C1−C4アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C6シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C4アルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N−[(C3−C6シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C4アルキルスルホニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C4アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群であり;
置換基群γf1は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、ジシクロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)に記載された化合物、
Rf2が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
Rf3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
Rf4およびRf5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
Rf6およびRf7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり;
Rf8が、式−Xf2bRf10b
[式中、Rf10bは、式−CORf11b[式中、Rf11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2Rf12b[式中、Rf12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
Xf2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γf2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
Xf1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり;
Yf1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群αf2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群αf2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、2および5位、または、3および6位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群αf2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、2および5位、または、3および6位である)であり;
Yf2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βf2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、2および5位である)であり;
置換基群αf2は、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群であり;
置換基群βf2は、C1−C4アルキル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、C3−C4シクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群であり;
置換基群γf2は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)に記載された化合物、
Rf2が、ヒドロキシル基であり;
Rf3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、シクロプロピル基、または、ビニル基であり;
Rf4およびRf5が、水素原子であり;
Rf6およびRf7が、水素原子であり;
Rf8が、式−Xf2cRf10c
[式中、Rf10cは、式−CORf11c(式中、Rf11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2Rf12c(式中、Rf12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
Xf2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のヒドロキシメチル基であるか、または、2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成する)を示す。]を有する基であり;
Xf1が、式−O−を有する基であり;
Yf1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、1および4位である)であり;
Yf2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βf3より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βf3より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1、Rf8および置換基群βf3より選択される基の置換位置は、それぞれ、1、3および2位である)であり;
置換基群βf3は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)に記載された化合物、
Rf2が、ヒドロキシル基であり;
Rf3が、トリフルオロメチル基であり;
Rf4およびRf5が、水素原子であり;
Rf6およびRf7が、水素原子であり;
Rf8が、式−Xf2dRf10d
[式中、Rf10dは、式−CORf11d(式中、Rf11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
Xf2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成する)を示す。]を有する基であり;
Xf1が、式−O−を有する基であり;
Yf1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するXf1およびYf2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βf3より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βf3より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1、Rf8および置換基群βf3より選択される基の置換位置は、それぞれ、1、3および2位である)である(1)に記載された化合物、または、
1−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1'−ビフェニル−3−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
1−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
tert−ブチル 6−[({2'−エチル−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(2−アミノ−4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、および、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
からなる群より選択される(1)に記載された化合物である。
一般式(If)のRf2、Rf4、Rf5、および、置換基群αfにおける「C1−C4アルコキシ基」は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基、または、2−メチル−2−プロポキシ基であり得、好適には、C1−C3アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
一般式(If)のYf2における「9乃至10員不飽和環状炭化水素基」は、9乃至10員芳香族炭化水素基が部分的に還元された基であって、飽和炭化水素基ではなく、Y1に結合する環状基がフェニル基である基を示す。9乃至10員不飽和環状炭化水素基は、例えば、インダニル基またはテトラヒドロナフチル基であり得、好適には、インダニル基である。
一般式(If)において、Yf1がフェニル基または置換フェニル基であるとき、Yf1に結合するXf1およびYf2の置換位置は、好適には、1および3位(下記Yf1aにより示される)または1および4位(下記Yf1bにより示される)であり、より好適には、1および4位である。Yf1がチエニル基または置換チエニル基であるとき、Xf1およびYf2の置換位置は、好適には、2および4位または2および5位(下記Yf1cにより示される)であり、より好適には、2および5位である。Yf1がピリジル基または置換ピリジル基であるとき、Xf1およびYf2の置換位置は、好適には、2および4位、2および5位(下記Yf1dにより示される)、3および5位、または、3および6位(下記Yf1eにより示される)であり、より好適には、2および5位または3および6位である。
(i)Rf8が、式−Xf2eRf10e
[式中、Rf10eは、式−CORf11e(式中、Rf11eは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基を示し、Xf2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のヒドロキシメチル基であるか、または、2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成する)を示す。]を有する基であり、
Yf2が、上記Yf2aに示される置換フェニル基(当該置換基は、置換基群βf3より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するYf1、Rf8および置換基群βf3より選択される基の置換位置は、それぞれ、1、3および2位である)である化合物;または、
(ii)Rf8が、式−SO2Meを有する基であり、Yf2が上記Yf2aに示されるフェニル基(当該フェニル基に結合するYf1およびRf8の置換位置は、1および3位である)である化合物。
下記Af法乃至Pf法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、(i)必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒(例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等)を加えて、目的化合物を抽出し、(iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、(iv)溶媒を留去することによって、目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
Af法は、式(If)において、Rf1が−CORfaであり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1がXfbである化合物(If-a)を製造する方法である。
(Af−1工程)
Af−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1f)を、塩基の存在下または非存在下にて化合物(2f)と反応させて、化合物(3f)を製造する工程である。
Af−1工程において、化合物(2f)のRfaがC1−C10アルコキシ基、ハロゲノC1−C10アルコキシ基またはフェニル−(C1−C10アルコキシ)基である場合には、塩基の非存在下にて、化合物(2f)の代わりに化合物(2fa)RfaXfe(式中、Xfeは、アルカリ金属を示し、好適には、ナトリウムまたはカリウムである)を使用することができる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常エステル化反応またはアミド化反応反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
Af−1工程は、化合物(1f)の代わりにカルボン酸化合物を使用して、Df−2工程と同様の方法に従い行うこともできる。
Af−2工程は、Af−1工程で得られる化合物(3f)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(4f)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化剤は、通常ハロゲン化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドのようなN−ハロゲノスクシンイミド、または、臭素、沃素のようなハロゲンであり得、好適には、N−ハロゲノスクシンイミドであり、より好適には、N−ブロモスクシンイミドである。Af−2工程は、必要に応じて、アゾイソブチロニトリルのようなラジカル反応開始試薬(好適には、アゾイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイル)の存在下にて行うことができる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩化炭素である。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
Af−3工程は、Af−2工程で得られる化合物(4f)を、塩基存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(5f)と反応させて、化合物(6f)を製造する工程である。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常フェノール類のアルキル化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
Af−4工程は、Af−3工程で得られる化合物(6f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、化合物(7f)と反応させ、化合物(If-a)を製造する工程である。化合物(7f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、If法により製造することができる。
使用されるパラジウム触媒は、通常炭素−炭素結合生成反応に使用されるものであれば特に限定はなく、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty,2004年,John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス[メチレンビス(ジフェニルホスフィン)]ジパラジウム−ジクロロメタン付加物、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物、パラジウム(II)アセチルアセトナート、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド、ビス(アセタート)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)、trans-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、または、水酸化パラジウム−炭素であり得、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、または、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物である。
使用される塩基は、上記塩基群より選択される塩基またはアルカリ金属リン酸塩であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルアセトアミド、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、テトラヒドロフランと水の混合物、または、ジメチルアセトアミドと水の混合物である。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
Bf法は、式(If)において、Rf1が−CORfaであり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1がXfbである化合物(If-a)を製造する方法である。
(Bf−1工程)
Bf−1工程は、Af−3工程で得られる化合物(6f)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8f)と反応させて、化合物(9f)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、Af−4工程で示されたものと同様であり得、好適には、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物である。また、Af−4工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用することができる。
使用される塩基は、上記塩基群に示された塩基、または、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好適には、酢酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、スルホキシド類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンである。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(Bf−2工程)
Bf−2工程は、Bf−1工程で得られる化合物(9f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10f)と反応させ、化合物(If-a)を製造する工程である。
Bf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Cf法は、式(If)において、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1がXfbである化合物(If-b)を製造する方法である。
(Cf−1工程)
Cf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(11f)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(12f)を製造する工程である。
Cf−1工程は、Af−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Cf−2工程)
Cf−2工程は、Cf−1工程で得られる化合物(12f)を、塩基存在下にて化合物(13f)と反応させて、化合物(If-b)を製造する工程である。化合物(13f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Jf法、Lf法もしくはMf法により得ることができる。
Cf−2工程は、Af−3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Cf−2工程で得られる化合物(If-b)においてXfbが式−S−を有する基である化合物(If-b-1)を、溶媒(好適には、塩化メチレン等)中、1または2モルのメタクロロ過安息香酸で酸化することにより、式(If)においてRf6およびRf7が水素原子であり、Xf1が式−SO−または−SO2−を有する基である化合物(If-b-2)を製造するができる。
Df法は、式(If)において、Rf1が−CORfaであり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1がXfbである化合物(If-a)を製造する方法である。
(Df−1工程)
Df−1工程は、Af法、Bf法またはCf法で得られる化合物(14f)を酸で処理して、化合物(15f)を製造する工程である。
使用される酸は、上記酸群より選択され、tert−ブチル基の脱離反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
Df−2工程は、Df−1工程で得られる化合物(15f)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(2f)と反応させて、化合物(If-a)を製造する工程である。
使用される縮合剤は、通常カルボン酸およびアミン、または、カルボン酸およびアルコールの縮合反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合わせ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と下記塩基の組合わせ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合わせ;
(iii)2,2’−ジピリジル ジスルフィド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合わせ;
(iv)2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージド、2−ブロモ−1−エチルピリジニウム クロリドのような2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と下記塩基の組合わせ;または、
(v)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類;または、
(vi)p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせであり得、好適には、カルボジイミド類と塩基の組合わせ、2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基の組合わせであり得、より好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと塩基の組合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージドと塩基の組合わせ、または、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせである。
上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、好適には、上記塩基群の有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トリエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。Df−2工程において化合物(12f)がアミンである場合には、過剰量の化合物(12f)を塩基として用いることもできる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
またDf−2工程は、化合物(15f)を溶媒(好適には、塩化メチレン等)中で、オキサリルクロリド、チオニルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基(好適には、トリエチルアミン等)の存在下にて化合物(2f)もしくは上記の化合物(2fa)と反応させることによって行うこともできる。
Ef法は、式(If)において、Rf1が−COO(t-Bu)であり、Rf2がヒドロキシル基であり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1が式−O−を有する基であり、Rf8が−Xf2COOHである化合物(If-c)を製造する方法である。
(Ef−1工程)
Ef−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(16f)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、化合物(17f)を製造する工程である。
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
反応温度は、通常、−80乃至50℃であり、好適には、−50乃至20℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
Ef−1工程において、化合物(16f)の種類に応じて、化合物(17f)においてヒドロキシル基が−ORfcである化合物が得られる場合がある。この場合には、得られた化合物を酸(好適には、無機酸、より好適には、塩酸)で処理してRfcの除去反応を行うことにより、化合物(17f)を得ることができる。
Ef−2工程は、
(Ef−2a工程):Ef−1工程で得られる化合物(17f)を、酸存在下にてオルトギ酸メチルと反応させる工程;および、
(Ef−2b工程):Ef−2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチルエーテルと反応させて、化合物(18f)を製造する工程からなる。
(Ef−2a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好適には、カンファースルホン酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(Ef−2b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
Ef−3工程は、
(Ef−3a工程):Ef−2工程で得られる化合物(18f)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程;および、
(Ef−3b工程):Ef−3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物(19f)を製造する工程からなる。
(Ef−3a工程)
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。Ef−3a工程において、化合物(18f)およびn−ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、1:1乃至1:3であり、より好適には、1:1.5乃至1:2.5である。
使用される塩基は、リチウムイオンに配意する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。Ef−3a工程において、化合物(18f)およびテトラメチルエチレンジアミンのモル数の比は、好適には、1:1乃至1:3であり、より好適には、1:1乃至1:2.5である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、−80乃至60℃であり、好適には、−50乃至40℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至10時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(Ef−3b工程)
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
Ef−4工程は、Ef−3工程で得られる化合物(19f)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20f)と反応させて、化合物(21f)を製造する工程である。化合物(20f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Jf法、Lf法もしくはMf法により得ることができる。
使用されるアゾジカルボキシレート試薬は、通常Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジプロピルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ(tert−ブチル)アゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレート;ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート;ジフェニルアゾジカルボキシレート;1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン;N,N,N’,N’−(テトラメチルアゾジカルボキサミド);または、ジベンジルアゾジカルボキシレートであり得、好適には、ジアルキルアゾジカルボキシレートまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンであり、より好適には、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンである。アゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定化されたアゾジカルボキシレート試薬[好適には、エトキシカルボニルアゾカルボキシメチル ポリスチレン(ノババイオケム社、製品番号01−64−0371)のようなポリスチレンに固定化されたアゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
使用されるホスフィン試薬は、通常Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス(メトキシフェニル)ホスフィン、トリス(クロロフェニル)ホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィンまたは、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり得、好適には、トリフェニルホスフィンまたはトリ−n−ブチルホスフィンである。ホスフィン試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定化されたホスフィン試薬(好適には、トリフェニルホスフィン ポリスチレンのようなポリスチレンに固定化されたトリフェニルホスフィン)を使用することもできる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
Ef−5工程は、
(Ef−5a工程):Ef−4工程で得られる化合物(21f)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;
(Ef−5b工程):Ef−5a工程で得られる化合物のヒドロキシル基を、塩基存在下にてアリルブロミドと反応させる工程;
(Ef−5c工程):Ef−5b工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;および、
(Ef−5d工程):Ef−5c工程で得られる化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール[Me2NC[O(t-Bu)]2]と反応させて化合物(22f)を製造する工程からなる。
(Ef−5a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸または塩酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類またはケトン類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたはアセトンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
(Ef−5b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
(Ef−5c工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、1,4−ジオキサンと水の混合物、2−メチル−2−プロパノールと水の混合物、または、1,4−ジオキサン/2−メチル−2−プロパノール/水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(Ef−5d工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、通常、50乃至200℃であり、好適には、80乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
(Ef−6工程)
Ef−6工程は、
(Ef−6a工程):Ef−5工程で得られる化合物(22f)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にて、アリル基を除去する工程;および、
(Ef−6b工程):Ef−6a工程で得られる化合物の塩基存在下における加水分解反応により化合物(If-c)を製造する工程からなる。
Ef−6工程において、化合物(22f)のRfdがアリル基である場合には、Ef−6a工程においてRfdが同時に除去されるため、Ef−6b工程を行う必要はない。
(Ef−6a工程)
使用されるパラジウム試薬は、通常アリル基の脱離反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、Af−4工程で示されたものと同様であり得、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
Ef−6a工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用される補足剤は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ギ酸、酢酸、2−エチルヘキサン酸、2−メチルヘキサン酸ナトリウム塩、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、好適には、ピロリジンまたはモルホリンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、または、エーテル類および水の混合物であり、より好適には、ジオキサンおよび水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(Ef−6b工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物である。Ef−6b工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至36時間であり、好適には、2時間乃至24時間である。
Ff法は、式(If)において、Rf1が−COO(t-Bu)であり、Rf2がヒドロキシル基であり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1が式−O−を有する基であり、Rf8が−Xf2CORffである化合物(If-d)を製造する方法である。
(Ff−1工程)
Ff−1工程は、Ef−5工程で得られる化合物(23f)において、Rfeの除去反応を行うことにより、化合物(24f)を製造する工程である。
Ff−1工程は、Ef−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Ff−2工程)
Ff−2工程は、Ff−1工程で得られる化合物(24f)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25f)と反応させて、化合物(26f)を製造する工程である。
Ff−2工程は、Df−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Ff−3工程)
Ff−3工程は、Ff−2工程で得られる化合物(26f)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にてアリル基を除去することにより、化合物(If-d)を製造する工程である。
Ff−3工程は、Ef−6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Gf法は、式(If)において、Rf1が−CORfaであり、Rf7が水素原子であり、Xf1が式−O−を有する基であり、Rf8が−Xf2COOHまたは−Xf2CORffである化合物(If-e)または化合物(If-f)を製造する方法である。
(Gf−1工程)
Gf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(27f)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させて、化合物(28f)を製造する工程である。
Gf−1工程は、Ef−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gf−2工程)
Gf−2工程は、Gf−1工程で得られる化合物(28f)を、化合物(29f)と反応させて化合物(30f)を製造する工程である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
Gf−2工程においては、化合物(29f)の代わりに化合物Rf6MgClを使用することもできる。
(Gf−3工程)
Gf−3工程は、Gf−2工程で得られる化合物(30f)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(31f)と反応させて、化合物(32f)を製造する工程である。化合物(31f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Jf法、Lf法もしくはMf法により得ることができる。
Gf−3工程は、Ef−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gf−4工程)
Gf−4工程は、
(Gf−4a工程):Gf−3工程で得られる化合物(32f)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換する工程;
(Gf−4b工程):Gf−4a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;
(Gf−4c工程):Gf−4b工程で得られる化合物を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる上記の化合物(2f)と反応させる工程;および、
(Gf−4d工程):Gf−4c工程で得られる化合物の−COORfg基において、パラジウム試薬存在下にてRfg基を除去して、化合物(If-e)を製造する工程からなる。
Gf−4a工程、Gf−4b工程、Gf−4c工程、および、Gf−4d工程は、それぞれEf−5a工程、Ef−5c工程、Df−2工程、および、Ef−6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gf−5工程)
Gf−5工程は、Gf−4工程で得られる化合物(If-e)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25f)と反応させて、化合物(If-f)を製造する工程である。
Gf−5工程は、Df−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Hf法は、式(If)において、Rf1が−COO(t-Bu)であり、Rf2がヒドロキシル基であり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1が式−O−を有する基であり、Rf8が−Xf2COOHである化合物(If-c)を製造する方法である。
(Hf−1工程)
Hf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(33f)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(t-BuOCO)2O]と反応させ、化合物(34f)を製造する工程である。
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
反応温度は、通常、−80乃至50℃であり、好適には、−50乃至20℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(Hf−2工程)
Hf−2工程は、Hf−1工程で得られる化合物(34f)において、シリル基(Rfh)の除去反応を行うことにより、化合物(35f)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常シリル基の除去反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、上記酸群に示された酸、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド、弗化カリウムのような弗化物イオン(F-)を生成する試薬、または、これらの混合物であり得、好適には、酢酸、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドまたはこれらの混合物であり、より好適には、酢酸およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドの混合物である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。Hf−2工程に使用される試薬および溶媒の組合わせとして、酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物も好適である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
(Hf−3工程)
Hf−3工程は、Hf−2工程で得られる化合物(35f)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20f)と反応させて、化合物(36f)を製造する工程である。化合物(20f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Jf法、Lf法もしくはMf法により得ることができる。
Hf−3工程は、Ef−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Hf−4工程)
Hf−4工程は、Hf−3工程で得られる化合物(36f)において、メトキシメチル基の除去反応を行うことにより、化合物(37f)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常メトキシメチル基の除去反応に使用されるものであり、−COO(t-Bu)基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドのようなシリルハライド類、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドのようなアンモニウムハライド類の組合わせであり得、好適には、トリメチルシリルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの組合わせである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である
(Hf−5工程)
Hf−5工程は、Hf−4工程で得られる化合物(37f)において、Rfd基の除去反応を行うことにより、化合物(If-c)を製造する工程である。
Hf−5工程は、Ef−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。また、化合物(37f)のRfdがアリル基である場合には、Hf−5工程は、Ef−6a工程と同様の方法に従って行うこともできる。
If法は、Af−4工程で使用される化合物(7f)を製造する方法である。
(If−1工程)
If−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10f)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8f)と反応させて、化合物(7f)を製造する工程である。
If−1工程は、Bf−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Jf法は、Ef−4工程またはHf−3工程で使用される化合物(20f)を製造する方法である。
(Jf−1工程)
Jf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38f)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8f)と反応させて、化合物(39f)を製造する工程である。
Jf−1工程は、Bf−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Jf−2工程)
Jf−2工程は、Jf−1工程で得られる化合物(39f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40f)と反応させ、化合物(41f)を製造する工程である。
Jf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Jf−3工程)
Jf−3工程は、Jf−2工程で得られる化合物(41f)において、Rfi基の除去を行い、化合物(20f)を製造する工程である。
Jf−3工程は、Rfi基の種類に応じて常法(例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された方法)に従い行うことができる。
Kf法は、Jf−3工程で使用される化合物(41f)を製造する方法である。
(Kf−1工程)
Kf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40f)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8f)と反応させて、化合物(42f)を製造する工程である。
Kf−1工程は、Bf−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Kf−2工程)
Kf−2工程は、Kf−1工程で得られる化合物(42f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38f)と反応させ、化合物(41f)を製造する工程である。
Kf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Lf法は、Ef−4工程またはHf−3工程で使用される化合物(20f)においてXf2がメチレン基である化合物(47f)を製造する方法である。
(Lf−1工程)
Lf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(43f)をシアノ化試薬と反応させ、化合物(44f)を製造する工程である。
使用されるシアノ化試薬は、通常ハロゲン化アルキルのシアノ化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、アルカリ金属シアン化物であり得、好適には、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水またはこれらの混合物であり、より好適には、エタノール、水またはこれらの混合物であり、さらに好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(Lf−2工程)
Lf−2工程は、Lf−1工程で得られる化合物(44f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45f)と反応させ、化合物(46f)を製造する工程である。
Lf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Lf−3工程)
Lf−3工程は、
(Lf−3a工程):Lf−2工程で得られる化合物(46f)を、酸存在下にて加水分解する工程;および、
(Lf−3b工程):Lf−3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物RfdOHと反応させ、化合物(47f)を製造する工程からなる。
(Lf−3a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、好適には、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢酸の混合物である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、酢酸、水またはこれらの混合物であり、より好適には、水である。Lf−3a工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、20乃至180℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には、2時間乃至48時間である。
Lf−3a工程は、Mf−1a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Lf−3b工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり、より好適には、硫酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類である。Lf−3b工程において、化合物RfdOHを溶媒として用いることが好ましい。
反応温度は、通常、20乃至180℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至36時間であり、好適には、2時間乃至24時間である。
Lf−3b工程は、Mf−1b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
Mf法は、Ef−4工程またはHf−3工程で使用される化合物(20f)においてXf2がメチレン基である化合物(47f)を製造する方法である。
(Mf−1工程)
Mf−1工程は、
(Mf−1a工程):Lf−1工程で得られる化合物(44f)を、塩基存在下にて加水分解する工程;および、
(Mf−1b工程):Mf−1a工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物RfdXfdと反応させ、化合物(48f)を製造する工程からなる。
(Mf−1a工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水またはこれらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物であり、さらに好適には、エチレングリコールおよび水の混合物である。Mf−1a工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、50乃至200℃であり、好適には、80乃至160℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には、2時間乃至48時間である。
Mf−1a工程は、Lf−3a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Mf−1b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
Mf−1b工程は、Lf−3b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Mf−2工程)
Mf−2工程は、Mf−1工程で得られる化合物(48f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45f)と反応させ、化合物(47f)を製造する工程である。
Mf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Nf法は、Ef−4工程またはHf−3工程で使用される化合物(20f)において、Xf2がRfjおよびRfkで置換されたメチレン基である化合物(53f)を製造する方法である。
(Nf−1工程)
Nf−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(49f)を、塩基存在下にて化合物(50f)および化合物(51f)と順次反応させ、化合物(52f)を製造する工程である。Nf−1工程は、化合物(50f)および化合物(51f)の代わりに化合物Xfc−Rfl−Xfc(式中、Rflはエチレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して行うこともできる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
(Nf−2工程)
Nf−2工程は、Nf−1工程で得られる化合物(52f)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45f)と反応させ、化合物(53f)を製造する工程である。
Nf−2工程は、Af−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Of法は、Af−4工程またはBf−1工程で使用される化合物(6f)において、Rfaがt-ブトキシ基であり、Rf2がヒドロキシル基であり、Xfbが式−O−を有する基である化合物(57f)を製造する方法である。
(Of−1工程)
Of−1工程は、Ef−3工程で得られる化合物(19f)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(54f)と反応させて、化合物(55f)を製造する工程である。化合物(54f)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
Of−1工程は、Ef−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Of−2工程)
Of−2工程は、
(Of−2a工程):Of−1工程で得られる化合物(55f)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(Of−2b工程):Of−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
Of−2a工程は、Ef−5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Of−2b工程は、Ef−5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Of−3工程)
Of−3工程は、
(Of−3a工程):Of−2工程で得られる化合物(56f)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(Of−3b工程):Of−3a工程で得られる化合物のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程からなる。
(Of−3a工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、2−メチル−2−プロパノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
(Of−3b工程)
使用される塩基は、好適には、ピロリジンまたはピペリジンであり、より好適には、ピロリジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
Pf法は、式(If)において、Rf1が−COO(t-Bu)であり、Rf2がヒドロキシル基であり、Rf6およびRf7が水素原子であり、Xf1が式−O−を有する基であり、Rf8が−Xf2COOHである化合物(If-c)を製造する方法である。
(Pf−1工程)
Pf−1工程は、Ef−2工程で得られる化合物(18f)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、沃化メチルと反応させる工程である。
Pf−1工程は、Ef−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf−2工程)
Pf−2工程は、
(Pf−2a工程):Pf−1工程で得られる化合物(58f)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(Pf−2b工程):Pf−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
Pf−2a工程は、Ef−5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Pf−2b工程は、Ef−5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf−3工程)
Pf−3工程は、
(Pf−3a工程):Pf−2工程で得られる化合物(59f)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(Pf−3b工程):Pf−3a工程で得られる化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(60f)を製造する工程からなる。
Pf−3a工程は、Of−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Pf−3b工程は、Af−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf−4工程)
Pf−4工程は、Pf−3工程で得られる化合物(60f)を、塩基存在下にて化合物(20f)と反応させて、化合物(61f)を製造する工程である。化合物(20f)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、Jf法、Lf法もしくはMf法により得ることができる。
Pf−4工程は、Af−3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf−5工程)
Pf−5工程は、Pf−4工程で得られる化合物(61f)のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程である。
Pf−5工程は、Of−3b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf−6工程)
Pf−6工程は、Pf−5工程で得られる化合物(62f)の塩基存在下における加水分解反応により、化合物(If-c)を製造する工程である。
Pf−5工程は、Ef−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(a)チオフェン環2位のブロモ化:N−ブロモスクシンイミド、酢酸(Jackson, P. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1990年,第11巻,p.2909-2918);
(b)ピラゾール環窒素上へのメトキシカルボニルメチル基の導入:ブロモ酢酸メチル、炭酸カリウム;または、
(c)ベンジル位へのヒドロキシメチル基の導入:パラホルムアルデヒド、炭酸水素ナトリウム。
この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾病の治療での使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し、一般式(Ia)乃至(If)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなければならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式(Ia)乃至(If)で表される化合物の「プロドラッグ」である。
本発明の一般式(Ia)乃至(If)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエステルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステル化された化合物であり得る。エステル残基は、生体内の代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
(i)1−[(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、1−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、または、1−[(C6−C12アリール)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基のような1−(アシルオキシ)-(C1−C6アルキル)基;
(ii)(C1−C6アルコキシ)カルボニルオキシアルキル基、または、置換されてもよいオキソジオキソレニルメチル基(当該置換基は、C1−C6アルキル基、および、C1−C6アルキルもしくはハロゲノで置換されてもよいアリール基からなる群より選択される基である)のような置換カルボニルオキシアルキル基;
(iii)C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されてもよいフタリジル基;
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基において示した脂肪族アシル基;
(v)ヒドロキシル基の一般的な保護基において示した芳香族アシル基;
(vi)コハク酸のハーフエステル残基;
(vii)リン酸エステル残基;
(viii)グルタメート、アスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基;
(ix)1乃至2個のC1−C6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基;または、
(x)1−(アシルオキシ)アルコキシカルボニル基(当該アシルオキシ基は、上記脂肪族アシルオキシ基もしくは上記芳香族アシルオキシ基を示す)。
ヒドロキシル基が修飾された一般式(Ia)乃至(If)で表される化合物を生成するために用いられる、生体内の代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基の中で、脂肪族アシル基(特に、C1−C25アルキルカルボニル基)および置換カルボニルオキシアルキル基は、好適である。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−4−(3−(2−プロピル−3−トリフルオロメチル−6−ベンズ−[4,5]−イソオキサゾールオキシ)プロピルチオ)フェニル酢酸、
2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸、
2−ベンジル−6,7−ジメトキシ−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
2−ベンジル−6−(2−ピリジル)−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(4−メチルベンジル)−3−{2−メチル−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
2−ベンジル−6−フルオロ−3−{3−メトキシ−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−7−(4−モルホリニル)−4(3H)−キナゾリノン、
3−{2−メチル−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−2−(3−ピリジルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4(3H)−キナゾリノン、
N,N−ジメチル−3β−ヒドロキシコレナミド、
6−クロロ−7−メトキシ−3−{2−メチル−5−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−2−(3−チエニルメチル)−4(3H)−キナゾリノン、
2−(3−フルオロベンジル)−6,7−ジメトキシ−3−{2−メチル−5−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、
tert−ブチル 2−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 2−({4−[(シクロプロピルカルボノチオイル)(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 6−([4−[(シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ]フェノキシ]メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−([4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
tert−ブチル 6−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−3−エチル−2−ヒドロキシベンゾエート、
tert−ブチル 6−([4−[(シクロプロピルアセチル)(メチル)アミノ]フェノキシ]メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4'−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}−3―クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
[5−(4−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸、
(4'−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}−2―クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1'−ビフェニル−3−イル)酢酸、
1−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
1−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[3'−(メチルスルホニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(2−アミノ−4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
[4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ジメチルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]酢酸、
2−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−カルボン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、および、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
2−ベンジル−6,7−ジメトキシ−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン、
3−{2−メチル−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−2−(3−ピリジルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4(3H)−キナゾリノン、
tert−ブチル 2−({4−[(シクロプロピルカルボノチオイル)(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 6−([4−[(シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ]フェノキシ]メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−([4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4'−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1'−ビフェニル−3−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[3'−(メチルスルホニル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
2−(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸、および、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース誘導体;又は、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。
乳化剤としては、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤などを挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸などを挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等などを挙げることができる。
実施例1の表7及び実施例2の表8において、化合物A乃至Jは以下の化合物を示す。
化合物E:2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(国際公開WO2005/023782の実施例1に記載された化合物);及び、
化合物F:2−ベンジル−6−(2−ピリジル)−3−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−4(3H)−キナゾリノン(国際公開WO2005/023782の実施例102に記載された化合物);
化合物G:6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(4−メチルベンジル)−3−{2−メチル−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン(国際公開WO2005/023782の実施例232に記載された化合物);
化合物H:2−ベンジル−6−フルオロ−3−{3−メトキシ−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−7−(4−モルホリニル)−4(3H)−キナゾリノン(国際公開WO2005/023782の実施例193に記載された化合物);
化合物I:3−{2−メチル−4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−2−(3−ピリジルメチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4(3H)−キナゾリノン(国際公開WO2005/023782の実施例233に記載された化合物);
化合物J:N,N−ジメチル−3β−ヒドロキシコレナミド(N,N-dimethyl-3β-hydroxycholenamide)(J. Med. Chem., 2001年,第44巻,p.886-897に記載された化合物)。
cbx-cPr:1−カルボキシ−1−シクロプロピル
cPr:シクロプロピル
Et:エチル
iPr:2−プロピル
Me:メチル
t-Bu:2−メチル−2−プロピル。
雄性C57BL/6Jマウス(チャールスリバー)にチオグリコレート(Sigma chemical)3 mlを腹腔内投与し、4日後に5 U/mlの濃度のヘパリン(菱山製薬)を含むPhosphate-Buffered Saline (以下、「PBS」と呼ぶ)10 mlを腹腔内投与し、シリンジを用いて腹腔内マクロファージを回収した。回収したマクロファージを1000 rpm、4℃、5分間遠心した後、上清を除き、10%の濃度の正常ウシ胎児血清(以下、「FBS」と呼ぶ)を含むRPMI 1640培地(Gibco Laboratories)中に懸濁した。マクロファージを4×106個/mlの濃度に調整し、12穴プレートに1 mlずつ播き、CO2インキュベーターを用いて37℃で3時間培養した。その後、PBSで細胞を洗浄し、培地を5%の濃度のLipoprotein-deficient serum(以下、「LPDS」と呼ぶ)(Sigma chemical)を含むRPMI培地に置換した。ジメチルスルホキシド(以下、「DMSO」と呼ぶ)に溶かした1μMの濃度の試験化合物をDMSOの最終濃度が0.1%になるように添加し、37℃で18時間保温した後、リポポリサッカライド(以下、「LPS」と呼ぶ)(Sigma chemical)を100 ng/ml濃度になるように添加した。6時間後に細胞を回収し、RNeasy Mini Kit(QIAGEN)を用いてRNAを抽出し、First-Strand cDNA Synthesis Kit(Amersham Biosciences)を用いて逆転写反応を行った後、定量的RT-PCR (TaqMan、Applied Biosystems 7700 sequence detector)により組織因子mRNA及びシクロフィリンmRNAの発現量を測定した。
TF-2:5'-TGTTCTTCCCTTTCTGTCCC-3'
TF-P:5'-FAM-CCATATCTCTGTGCAAGCGCAGAAAGAACC-TAMRA-3'
Cyl-1:5'-CGATGACGAGCCCTTGG-3'
Cyl-2:5'-TCTGCTGTCTTTGGAACTTTGTC-3'
Cyl-P:5'-FAM-CGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCA-TAMRA-3'
プロピレングリコール(和光純薬)とTween80(花王)とを4:1の割合で混合した溶液(以下、「PG/Tween」と呼ぶ)に試験化合物を溶解し、雄性C57BL/6Jマウス(チャールスリバー)に1日1回夕方に10 mg/kg、7日間強制経口投与を行った。7回目の投与翌日の午前9:00にLPSを4 mg/kg、腹腔内投与し、その6時間後にエーテル麻酔下で開腹し、腎臓を摘出した。腎臓よりRNAをTrizol regent(Invitrogen)を用いて抽出した。得られたRNAより、First-Strand cDNA Synthesis Kitを用いて逆転写反応を行った後、上記と同様に定量的RT-PCRにより組織因子mRNA及びシクロフィリンmRNAの発現量を上記試験例1と同様に測定した。PG/Tweenのみを投与した際の組織因子mRNAの発現量を100としたときの10 mg/kgの濃度で投与した際の試験化合物による組織因子mRNAの発現量を表8に示す。
試験化合物によるLXRの転写活性の活性化作用または阻害作用は、細胞系アッセイであるコトランスフェクションアッセイにより測定できる。LXRは、RXRとのヘテロダイマーを形成して機能することが示されている。コトランスフェクションアッセイにおいては、まずLXRおよびRXRの発現プラスミドと、LXR-RXRヘテロダイマー応答DNA配列の3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性トランスフェクションにより導入する。次にこのトランスフェクションされた細胞をLXRアゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、LXRの転写活性化作用が増強され、試験化合物のLXRアゴニスト活性が、ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。同様に、試験化合物のLXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、LXRアゴニストによる転写活性化を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
(1)CV-1アフリカミドリザル腎細胞(ATCC CCL-70)
(2)コトランスフェクション発現プラスミド、pCDNA-hLXRαまたはpCDNA-hLXRβ、レポーター(LXREx3-pTAL-Luc Vector)
(3)Lipofect AMINE、Plus Reagent(INVITROGEN)のトランスフェクション試薬
(4)細胞溶解緩衝液[Paasive Lysis Buffer, 5×(PROMEGA CORPORATION)をD.W.で希釈]
(5)Luciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)
(6)培地[Dulbecco's Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagent Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L-Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sodium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Charcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml]
(7)OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
上記CV-1細胞を96 Well Assay Plate(Costar 3610)に2×104個/100μM/wellになるようにまき、37℃で一晩インキュベートした。
DNAトランスフェクションは、トランスフェクション試薬に添付された説明書に従い以下のように行った。2本の50mlチューブに10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium(GIBCO)および0.5μlのLipofect AMINE(INVITROGEN)を加え、その混合溶液を撹拌することにより溶液Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記(1)の物質を加え、その混合溶液を撹拌して15分間静置することにより、溶液Bを得た。また、下記(2)の物質を用いて同様の操作を行うことにより溶液Cを得た;
(1)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRα (33ng)およびLXRE (66ng)];
(2)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRβ (33ng)およびLXRE (66ng)]。
上記溶液Bのそれぞれに上記溶液Aの全量を加え、撹拌して15分間静置することにより、LXRα液を得た。また上記溶液Cおよび溶液Aを用いて同様の操作を行うことにより、LXRβ液を得た。
上記でCV-1細胞をインキュベートした96 Well Assay Plateからデカンテーションにより培地を取り除き水分をよく除去した後、50μl/wellのOPTI-MEM I Reduced-Serum Mediumを各wellに加えた。さらに、各wellに20μl/wellの上記LXRα液またはLXRβ液を加えて、37℃で3時間インキュベートした。
3時間後に、各wellに70μl/wellの20% Charcoal FBS-DMEMを加えた。培地であるFBS-DMEMは、9:1の比率のCharcoalおよびDextran Treated FBSを混合して調整した。次いで、1mM、0.3mM、0.1mM、30μM、10μM、3μM、1μM、または0μMの濃度になるようにDMSOで調整した試験化合物を1.4μl/wellずつ各wellに加えた。このとき実際のwell中の試験化合物の濃度は上記の1/100である。以上により調整された各well中のCV-1細胞を37℃で一晩インキュベートした。
上記インキュベートの後、CV-1細胞を鏡検した。デカンテーションにより培地を取り除き水分をよく除去した後、各wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で5倍に希釈したPassive Lysys Buffer(5×)(PROMEGA CORPORATION)を20μl/wellずつ各wellに加え、プレートシェーカーを用いて15分間かけてCV-1細胞を溶解した。100μl/well のLuciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)を各wellに加え、Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter(登録商標;Perkin Elmer)またはAnalyst HT(登録商標;Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
LXR/LXREコトランスフェクションアッセイにより、試験化合物の作用の強さを示すEC50値、および、試験化合物の%活性化能を表すエフィカシー(Efficacy)を決定することが出来る。エフィカシーは、LXRアゴニスト活性を有するコントロール化合物、または、LXRアゴニスト活性を有しないコントロール(DMSO/溶媒)に対する相対的な活性化能で表される。本アッセイでは、LXRアゴニスト活性を有するコントロール化合物として、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(国際公開WO2000/054759の第55頁に記載された化合物12;上記化合物A)を用いた。
濃度−応答曲線は、(1/2)LOG単位、計8点の希釈系列の濃度での測定値から作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき96wellプレートの4wellの値の平均値として算出した。本アッセイのデータを、次式にフィッティングさせて、EC50値を算出することができる:
Y = Bottom+(Top−Bottom)/(1+10Z)
Z = (logEC50−X)*HillSlope
EC50値は、試験化合物が最大応答(Top)とベースライン(Bottom)との間の中間値を与える濃度として定義される[「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」(Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物であるLXRアゴニストに対する相対エフィカシーまたは%コントロールの値は、コントロール化合物として用いた化合物Aが示す最大応答値との比較により決定した。
本アッセイで試験した場合、参考例1乃至37の化合物は、LXRαおよびLXRβに対して、優れた結合活性または転写活性化作用を示す。
文献(国際公開W2003/106435の第271頁の実施例1)に記載された方法と同様にして、文献(US4287341の参考例I,ii)に記載された方法で合成した5−クロロ−4−メトキシアントラニル酸(201mg,1.0mmol)、フェニル酢酸(142mg,1.0mmol)、トリフェニルホスファイト(0.29ml,1.1mmol)、および、文献[国際公開W2005/023782の第260頁の実施例147(1)]に記載された方法で合成した2−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(273mg,1.0mmol)から、無色固体の標記目的化合物(344mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (1H, br), 8.06 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.0 Hz), 1.63 (3H, s).
ESI(ES+)(m/z): 563 ([M+H]+), ESI(ES-)(m/z): 561 ([M-H]+).
文献(国際公開W2003/106435の第271頁の実施例1)に記載された方法と同様にして、4,5−ジメトキシアントラニル酸(208mg,1.05mmol)、フェニル酢酸(165mg,1.07mmol)、トリフェニルホスファイト(390mg,1.26mmol)、および、2−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(290mg,1.06mmol)から、無色固体の標記目的化合物(191mg,収率32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (1H, s), 7.68-7.66 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.46-6.42 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.85-3.71 (2H, m), 1.60 (3H, s).
FABMS(m/z): 571 ([M+H]+).
(3−1)
水素化ナトリウム(55%油性,5.96g,38.7mmol)のテトラヒドロフラン(28ml)懸濁液に、氷冷下にて4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(10.6g,68.3mmol)のテトラヒドロフラン(28ml)溶液を加え、室温にて30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(74.0ml,546mmol)を加えて40℃にて1日間撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、余剰のシュウ酸ジエチルを留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)にて精製し、黄色油状のエチル 3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノエート(5.51g,収率32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例(3−1)で得られたエチル 3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノエート(5.51g,21.6mmol)をエタノール−酢酸の混合溶媒(1:1,84ml)に溶解し、鉄粉末(10.9g,144mmol)を加え、3.5時間加熱還流した。テトラヒドロフランで希釈した後、セライトで不溶物を濾過し、減圧下にて、濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=15/1)にて精製し、エチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(3.62g,収率81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例(3−2)で得られたエチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(1.70g,8.19mmol)を塩化メチレン(82ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.55ml,32.8mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.57g,16.4mmol)、および、N,N−ジメチルアミノピリジン(100mg,0.819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、黄色油状の1−tert−ブチル 2−エチル 6−フルオロ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(1.94g,収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, app. td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例(3−3)で得られた1−tert−ブチル 2−エチル 6−フルオロ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(19.0g,57.9mmol)をトルエン(290ml)に溶解し、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムの1M−トルエン溶液(174ml,174mmol)を加え、2.5時間かけて−78℃から−20℃まで昇温しながら撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(143g)を加え、室温にて10分間撹拌した後トルエンで希釈し、無水硫酸マグネシウム(50g)、および、セライト(30g)を加えて、10分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製し、淡黄色油状のtert-ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(9.20g,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (1H, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
参考例(3−4)で得られたtert-ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(172mg,0.524mmol)、および、トリフェニルホスフィン(206mg,0.786mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、四臭化炭素(261mg,0.786mmol)を加え、20分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過した後、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物およびN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミド(87mg,0.524mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、炭酸セシウム(222mg,0.681mol)を加えて室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/アセトン=3/1)にて精製し、淡褐色結晶の標記化合物(85mg,収率39%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.88 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]+).
(4−1)
(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.13g,6.28mmol)をベンゼン(14ml)に懸濁し、氷冷下にてトリエチルアミン(0.917ml,6.59mmol)、および、ピルビン酸エチル(0.733ml,6.59mmol)を加えて1時間、室温にて更に1時間撹拌し、その後4時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた黄色固体をトルエン(13ml)に溶解し、ポリリン酸(7.54g)に加え、終夜加熱還流した。水を加えた後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)にて精製し、黄色粉末のエチル 4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(873mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, br. s), 7.26 (1H, s), 6.91 (1H, br. d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 10.3, 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 1.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例(4−1)で得られたエチル 4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(9.25g,41.1mmol)を酢酸エチル(150ml)に溶解し、トリエチルアミン(10.3ml,73.9mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(9.87g,45.2mmol)、および、N,N−ジメチルアミノピリジン(251mg,2.05mmol)を室温にて加え、3時間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を0.1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をトルエン(300ml)に溶解し、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(100ml,100mmol)を加え、2.5時間かけて−78℃から0℃まで昇温しながら撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(50g)を加え、室温にて20分間撹拌した後トルエンで希釈し、無水硫酸マグネシウム(40g)、セライト(40g)を加えて、更に15分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し淡黄色固体を得た。n−ヘキサン−酢酸エチルを用い再結晶することによりtert−ブチル 4,6−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(4.52g,収率39%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.74 (1H, td, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.65 (1H, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
参考例(4−2)で得られたtert−ブチル 4,6−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(590mg,2.08mmol)、および、トリフェニルホスフィン(819mg,3.12mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、四臭化炭素(1.04g,3.12mmol)を加え、30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過した後、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物およびアリル 4−ヒドロキシフェニル(メチル)カルバメート(431mg,2.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸セシウム(1.02g,3.12mmol)を加えて室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/アセトン=9/1−6/1)にて精製し、黄色油状のtert−ブチル 2−[(4−{[(アリルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}フェノキシ)メチル]−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(759mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.18 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.74 (1H, td, J = 9.0, 2.0 Hz), 5.87 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.17 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.29 (3H, s), 1.65 (9H, s).
参考例(4−3)で得られたtert−ブチル 2−[(4−{[(アリルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}フェノキシ)メチル]−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(729mg,1.54mmol)を1,4−ジオキサン(15ml)に溶解し、水(0.75ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)18mg,15μmol)、および、ピロリジン(154μl,1.85mmol)を室温にて加えた後、10分間撹拌した。反応液に1N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣にn−ヘキサンおよび酢酸エチルを加え、沈殿した粉末を濾取し、黄色固体のtert−ブチル 4,6−ジフルオロ−2−{[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−1H−インドール−1−カルボキシレート(439mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.75-6.70 (4H, m), 5.27 (2H, s), 2.84 (3H, s), 1.65 (9H, s).
参考例(4−4)で得られたtert−ブチル 4,6−ジフルオロ−2−{[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル}−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg,0.129mmol)を塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(27μl,0.193mmol)およびシクロプロパンカルボニル クロリド(16μl,0.180mmol)を室温にて加えた後、3時間撹拌した。反応液をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製し、無色粉末のtert−ブチル 2−({4−[(シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(34mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, td, J = 9.4, 2.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.39 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
参考例(4−5)で得られたtert−ブチル 2−({4−[(シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−4,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(1.00g,2.19mmol)をテトラヒドロフラン(22ml)に溶解し、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(1.33g,3.29mmol)を加えて、4時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、無色粉末の標記化合物(966mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, td, J = 9.8, 2.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.74 (1H, m), 1.67 (9H, s), 1.32 (2H, m), 0.78 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]+).
(5−1)
文献(Miller, J. A. et al., J. Org. Chem., 1993年, 第58巻, p. 2637-2639)に記載された方法に従って合成した2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]テトラヒドロ−2H−ピラン(21.38g,86.8mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(15.7ml,104mmol)のジエチルエーテル(230ml)溶液に、−20℃においてn−ブチルリチウム−1.58Mテトラヒドロフラン溶液(65.9ml,104mmol)を10分間かけて滴下した。反応液を−20℃にて30分間攪拌した後、室温にて更に40分間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(13.5ml,174mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を1N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−10/1)により精製した。得られた淡黄色油状の2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより淡黄色固体2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.73g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.70 (1H, s), 9.93 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの1H−NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.33 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 3.99 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.67-1.50 (3H, m).
参考例(5−1)で得られた2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.7g,167mmol)のメタノール(50ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル(130ml,1.19mol)、および、カンファースルホン酸(1.55g,6.67mmol)を加えた後、50℃において6時間攪拌した。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン(400ml)に溶解し、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン(50.9ml,292mmol)、および、クロロメチルメチルエーテル(15.4ml,203mmol)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を0.5N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=14/1−10/1)により精製し、淡黄色油状の1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(42.2g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6H, s).
参考例(5−2)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(39.3g,140mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(46.9ml,311mmol)のジエチルエーテル(410ml)溶液に、−25℃においてn−ブチルリチウム−1.59Mテトラヒドロフラン溶液(196ml,312mmol)を20分間かけて滴下した。反応液を0℃において30分間攪拌した後、室温にて更に1.5時間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(41.9ml,541mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷0.1N−塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を0.1N−塩酸、水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に精製することなく、参考例(5−4)に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.71 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FAB)(+0.1N KIaq.) (m/z): 347 ([M+K]+).
参考例(5−3)で得られた粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン−メタノール(5:1,100ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム(5.11g,135mmol)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、橙色油状の[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(22.6g,収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.81 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 (1H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 309 ([M-H]+).
4−メチルアミノフェノール硫酸塩(5.11g,29.7mmol)、および、トリエチルアミン(12.3ml,89.1mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)にクロロぎ酸アリル(6.90ml,65.3mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N−塩酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(50ml)に溶解させた後、炭酸カリウム(5.00g,36.2mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−1/1)にて精製し、アリル 4−ヒドロキシフェニル(メチル)カーバメート(4.58g,収率74%)を得た.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (2H, br. s), 5.90 (1H, br. s), 5.18 (2H, br. s), 4.61 (2H, br. s), 3.26 (3H, s).
参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.42g,4.58mmol)、参考例(5−5)で得られたアリル 4−ヒドロキシフェニル(メチル)カーバメート(1.04g、5.04mmol)、および、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)にアゾジカルボン酸ジエチル(1.32ml,5.50mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N−水酸化ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−1/1)にて精製し、アリル 4−[[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]フェニル(メチル)カーバメート(1.45g,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63-7.53 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99-6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, br. s), 5.75 (1H, s), 5.48 (2H, s), 5.18 (2H, br. s), 5.03 (2H, br. s), 4.59 (2H, br. s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s), 3.26 (3H, s).
参考例(5−6)で得られたアリル 4−[[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]フェニル(メチル)カーバメート(3.86g,7.61mmol)の1,4−ジオキサン(80ml)、および、水(4ml)の混合溶液にピロリジン(1.90ml,22.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(439mg,0.38mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−1/1)にて精製し、N−(4−[[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]フェニル)−N−メチルアミン(3.01g,収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.73 (1H, s), 5.41 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.45 (6H, s), 2.79 (3H, s).
参考例(5−7)で得られたN−(4−[[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]フェニル)−N−メチルアミン(500mg,1.20mmol)の塩化メチレン(8ml)溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン(0.420ml,3.01mmol)、および、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.162ml,1.80mmol)を順次加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣のテトラヒドロフラン(13ml)溶液に、4N−塩酸(2.5ml)を加えた後、50℃にて5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣のtert−ブチルアルコール(12.5ml)、1,4−ジオキサン(3.0ml)、および、2−メチル−2−ブテン(3.5ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(650mg,7.19mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(650mg,4.71mmol)の水溶液(5.0ml)を滴下した後、室温にて30分間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン(9.0ml)、および、1,4−ジオキサン(6.0ml)に溶解させた後、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(1.15ml,4.80mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を0.1N−塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、無色粉末の標記化合物(245mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C24H27O5NF3 ([M+H]+): 466.1841; found: 466.1839.
(6−1)
参考例(5−6)で得られたアリル 4−[[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]フェニル(メチル)カーバメート(4.00g,8.01mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に4N−塩酸(5ml)を加えて、55℃にて4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、アリルブロミド(831μl,9.61mmol)、および、炭酸カリウム(1.33g,9.61mmol)を加えて、50℃にて3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の1,4−ジオキサン(20ml)、および、tert−ブタノール(75ml)の混合溶液に、2−メチル−2−ブテン(20ml)を加えた。反応液に亜塩素酸ナトリウム(4.33g,48.1mmol)、および、リン酸二水素ナトリウム一水和物(4.33g,31.4mmol)の水溶液(30ml)を滴下して、室温で2時間攪拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ攪拌した後、1N−塩酸で酸性とし、さらに酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液(50ml)にN,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(7.67ml,32.0mmol)を加えて、110℃で6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−7/3)にて精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[(4−{[(アリルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}フェノキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.80g、収率67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.11-6.02 (1H, m), 5.89 (1H, br. s), 5.42 (1H, m), 5.27 (1H, m), 5.17 (2H, br. s), 5.11 (2H, br. s), 4.65-4.55 (4H, m), 3.27 (3H, s), 1.57 (9H, s).
参考例(6−1)で得られたで得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[(4−{[(アリルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}フェノキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.80g、5.37mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)、および、水(1.0ml)の混合溶液にピロリジン(1.34ml,16.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(186mg,0.16mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.64g、収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, br. s), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.26 (2H, s), 2.80 (3H, s), 1.62 (9H, s).
参考例(6−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.46g,6.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)にトリエチルアミン(3.44ml,24.8mmol)を加えて、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.79g,18.6mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−1/1)にて精製し、tert−ブチル 2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]−6−[[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.38g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.06 (2H, s), 2.79 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.01 (9H, s), 0.20 (6H, s).
参考例(6−3)で得られたtert−ブチル 2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]−6−[[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(98.0mg,0.192mmol)の塩化メチレン溶液(4ml)に、トリエチルアミン(53μl,0.50mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(22μl,0.29mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。さらに、反応溶液に少量のメタノール、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0Mテトラヒドロフラン溶液(1.9ml,1.9mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、無色アモルファスの標記化合物(85.7mg,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, br. s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.34 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 475 ([M]+).
(7−1)
文献(Winkle, M. R., et al., J. Org. Chem., 1982年, 第47巻, p. 2101-2108)の方法により合成した[4−ヨード−3−(メトキシメトキシ)フェニル]メタノールを用いて、文献(Corey, E. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 1972年, 第94巻, p. 6190-6191)に記載された反応によりtert−ブチル[[4−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシランを得た。
得られたtert−ブチル[[4−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシラン(20.8g,50.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、ジイソプロピルアミン(10ml)、沃化銅(I)(200mg,1.1mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(720mg,1.03mmol)、および、トリメチルシリルアセチレン(10.8ml,76.4mmol)を順次加えた後、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣のメタノール(1.0ml)溶液に、炭酸カリウム(7.03g,50.9mmol)を加え室温にて1.5時間攪拌した。不溶物をセライトにより濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/1−30/1)に付し、tert−ブチル[[4−エチニル−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシラン(10.9g)を得た。
得られたtert−ブチル[[4−エチニル−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシランのメタノール(250ml)溶液に5%ロジウム−アルミナ(700mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて8時間攪拌した。触媒をセライトにより濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=40/0−40/1)により精製し、tert−ブチル[[4−エチル−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシラン(9.30g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.48 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.8 Hz), 0.94 (9H, s), 0.10 (6H, s).
参考例(7−1)で得られたtert−ブチル[[4−エチル−3−(メトキシメトキシ)ベンジル]オキシ]ジメチルシラン(1.0g,3.3mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.50ml,4.2mmol)のジエチルエーテル溶液(10ml)に、−78℃でn−ブチルリチウム−1.58Mヘキサン溶液(2.7ml,4.3mmol)を加え、氷冷下にて1時間攪拌した。さらに、−40℃に冷却した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(930mg,4.2mmol)を加えて室温まで徐々に昇温した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1)にて精製し、tert−ブチル 6−([[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]メチル)−3−エチルー2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(443mg,33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.57 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.59 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, s), 0.07 (6H, s).
参考例(7−2)で得られたtert−ブチル 6−([[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]メチル)−3−エチルー2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(443mg,1.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、酢酸(63μl,1.1mmol)、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0Mテトラヒドロフラン溶液(1.1ml,1.1mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、tert−ブチル 3−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(320mg,99%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.02 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.58 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz).
参考例(7−3)で得られたtert−ブチル 3−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(320mg,1.08mmol)、および、文献(Harvison, P. J. et al., J. Med. Chem., 1986年,第29巻,p. 1737-1743)に従って合成したN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミド(165mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(220mg,1.27mmol)、および、トリ−n−ブチルホスフィン(320mg,1.28mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、tert−ブチル 6−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−3−エチル−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(205mg,43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.84 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz).
参考例(7−4)で得られたtert−ブチル 6−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェノキシ}メチル)−3−エチル−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(147mg,0.331mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、トリメチルクロロシラン(63μl,0.50mmol)、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(160mg,0.50mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、無色粉末の標記化合物(107mg,81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.70 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, S), 3.23 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.85 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB) (m/z): 400 ([M+H]+).
参考例(6−3)で得られたtert−ブチル 2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]−6−[[4−(メチルアミノ)フェノキシ]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(486mg,0.950mmol)、および、シクロプロピル酢酸(142mg,1.42mmol)の塩化メチレン溶液(4ml)に、N,N−ジメチルアミノピリジン(20mg)、および、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(362mg,1.90mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。さらに、反応溶液に少量の水、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0Mテトラヒドロフラン溶液(9.5ml,9.5mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、無色油状の標記化合物(299mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.19 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.06-0.95 (1H, m), 0.51-0.41 (2H, m), 0.00 - -0.05 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 480 ([M+H]+).
(9−1)
(4−ブロモフェニル)酢酸(101g,468mmol)のメタノール溶液(1000ml)に氷冷下、濃硫酸(30ml)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、メチル (4−ブロモフェニル)アセテート(107g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s).
参考例(9−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(116g,506mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(77.0g,507mmol)のトルエン−エタノール(6:1,1167ml)の混合溶液に、1M−炭酸ナトリウム水溶液(558ml)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.34g,2.03mmol)を加えた後、攪拌下、8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、淡黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(125g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
参考例(9−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.71g,488mmol)に酢酸(20ml)、および、臭化水素酸(47%)(20ml)を加えた後、8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、10分間攪拌した。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下にて乾燥し、淡黄色粉末の(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(1.98g,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz). (2H peak was not detected by overlapping with solvent peak.)
MS (EI) (m/z): 228 ([M]+).
参考例(9−3)で得られた(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(40.0g,175mmol)にメタノール(240ml)、および、濃硫酸(2.4ml)を加え、48時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下にて濃縮し淡茶色の固体を得た。得られた固体をn−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、淡黄色結晶のメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(32.3g、収率76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
水素化ナトリウム(55%油性,5.96g,38.7mmol)のテトラヒドロフラン(28ml)懸濁液に、氷冷下にて4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(10.6g,68.3mmol)のテトラヒドロフラン(28ml)溶液を加え、室温にて30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(74.0ml,546mmol)を加え、40℃にて24時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、シュウ酸ジエチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)にて精製し、黄色油状のエチル 3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノエート(5.51g,収率32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例(9−5)で得られたエチル 3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノエート(5.51g,21.6mmol)をエタノール−酢酸の混合溶媒(1:1,84ml)に溶解し、鉄粉末(10.9g,144mmol)を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、テトラヒドロフランで希釈した。セライトを用いて不溶物を濾別し、減圧下にて、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=15/1)にて精製し、黄色結晶のエチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(3.62g,収率81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例(9−6)で得られたエチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(1.70g,8.19mmol)の塩化メチレン(82ml)溶液に、トリエチルアミン(4.55ml,32.8mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.57g,16.4mmol)、および、N,N−ジメチルアミノピリジン(100mg,0.819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌した。反応液に水、および、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、黄色油状の1−tert−ブチル 2−エチル 6−フルオロ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(1.94g,収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, app td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例(9−7)で得られた1−tert−ブチル 2−エチル 6−フルオロ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(19.0g,57.9mmol)のトルエン(290ml)溶液に、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0M−トルエン溶液(174ml,174mmol)を加え、撹拌下にて−78℃から−20℃まで2.5時間かけて昇温した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物(143g)を加え、室温にて10分間撹拌した後、トルエン(300ml)、無水硫酸マグネシウム(50g)、および、セライト(30g)を加え、更に10分間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製し、淡黄色油状のtert−ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(9.20g,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (1H, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
参考例(9−8)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(4.50g,17.0mmol)、および、参考例(9−4)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(4.11g,17.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(57ml)に、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(東京化成工業社、製品番号A1458)(4.39g,25.5mmol)、および、トリ−n−ブチルホスフィン(5.92ml,25.5mmol)を順次加え、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトにより濾過した後、得られた濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、白色粉末のtert−ブチル 6−フルオロ−2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート(5.50g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.54-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 5.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 8.8, 8.3, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s), 1.66 (9H, s).
参考例(9−9)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート(5.50g,11.2mmol)のテトラヒドロフラン(112ml)溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液(33.7ml,33.7mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて再結晶し、白色粉末の標記化合物(4.39g,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.90 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.66 (9H, s).
(10−1)
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.0g,8.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドミド溶液(8ml)に炭酸カリウム(1.38g,10mmol)および沃化メチル(0.623ml,10mmol)を氷冷下にて加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液(30ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(24ml,24mmol)を−78℃にて滴下した後、3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物(12g)を加え30分間室温で攪拌した後、セライトおよび無水硫酸マグネシウムを加え室温で30分間攪拌し、不溶物を濾別した。得られた濾液から減圧下にて溶媒を留去し、固体の粗製の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールを得た。
得られた粗製の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(1.84g,8.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素(3.2g,9.5mmol)、および、トリフェニルホスフィン(2.5g,9.5mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液にn−ヘキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=15/1−12/1)により、粗製の化合物を得た。
得られた粗製の化合物のエタノール−水(3:1,20ml)混合溶液に、シアン化カリウム(640mg,9.8mmol)を加え60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−4/1)にて精製し、淡黄色固体の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.4g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
参考例(10−1)で得られた(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.37g,5.9mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.3g,5.9mmol)を出発原料に用い、参考例(23−2)、および、参考例(23−3)と同様の方法により、淡黄色固体のアリル (3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(698mg,2工程通算収率39%)を得た。
本工程では、参考例(23−2)に相当する反応を反応温度85℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.90 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1H, br s), 4.65 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
参考例(9−9)、および、参考例(17−4)と同様にして、参考例(9−8)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(109mg,0.41mmol)、および、参考例(10−2)で得られたアリル (3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(123mg,0.41mmol)から、無色固体の標記化合物(104mg,2工程通算収率50%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.89 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0,Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, app td, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.86 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
(11−1)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.40g,6.4mmol)、および、文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従い、メチル 2−チエニルアセテートより合成したメチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート(2.00g,8.5mmol)のトルエン−エタノール(5:1,30ml)の混合溶液に、2N−炭酸ナトリウム水溶液(10ml)、トリ−o−トリルホスフィン(120mg,0.13mmol)および、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(80mg,0.26mmol)を加えた後、攪拌下にて、3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/6−1/3)にて精製し、メチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(405mg,収率26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s).
参考例(9−9)と同様にして、参考例(9−8)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(220mg,0.83mmol)、および、参考例(11−1)で得られたメチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(205mg,0.83mmol)から、淡黄色結晶のtert−ブチル 6−フルオロ−2−[(4−{5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート(83mg,収率20%, n−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (1H, dd, J = 11.3, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6z), 7.05 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01-6.95 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.65 (9H, s).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(11−2)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−[(4−{5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート(83mg,0.17mmol)から、無色針状結晶の標記化合物(48mg,収率59%,n−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01-6.95 (3H, m), 6.91 (1H, br d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.88 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(4’−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メトキシ}−2―クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸
(12−1)
3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(3.7g、20mmol)のメタノール溶液に硫酸(1ml)を0℃で滴下した。反応液を室温にして4時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を留去した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、粗製のメチル(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセテートを得た。得られた粗製のメチル (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセテートの塩化メチレン溶液(30ml)にピリジン(8.0ml、99mmol)、および、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.4ml、20mmol)を氷冷下にて滴下し、1時間攪拌した。反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、1N−塩酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、無色固体のメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(6.3g,収率95%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
参考例(12−1)で得られたメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(317mg,1.0mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(152mg,1.0mmol)のトルエン−エタノール(5:1,9ml)の混合溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、0.025mmol)、および、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos)(28mg,0.052mmol)を加えた後、100℃にて5時間攪拌した。反応液を室温にした後、水に注ぎ酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、固体のメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(192mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.36 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
参考例(12−2)で得られたメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(228mg,0.73mmol)、および、沃化テトラ−n−ブチルアンモニウム(325mg,0.88mmol)の塩化メチレン溶液(4ml)に、−78℃にて三塩化ホウ素−1.0N塩化メチレン溶液(1.8ml,1.8mmol)を加えた後、室温にして2時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(144mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.90 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s).
参考例(9−9)と同様にして、参考例(9−8)で得られたtert−ブチル 6−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(191mg,0.72mmol)、および、参考例(12−3)で得られたメチル(2−クロロ−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(200mg,0.72mmol)から、無色固体の2−[({2’−クロロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(349mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.90 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.0, 5.5 Hz), 7.40-7.38 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, app td, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.72 (1H, s), 5.42 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.66 (9H, s).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(12−4)で得られた2−[({2’−クロロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−6−フルオロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(349mg,0.64mmol)から、無色固体の標記化合物(189mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.89 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.46-7.38 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, app td, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (1H, s), 5.42 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
(13−1)
参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(27.6g,89.1mmol)、および、参考例(9−4)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(19.6g,81.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(300ml)に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(24.5g,97.2mmol)、および、トリ−n−ブチルホスフィン(22.9ml,97.2mmol)を順次加え、室温で2時間攪拌した。生成した白色沈殿物を濾別した後、沈殿物を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を3N−水酸化ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(36.0g,83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56-7.54 (2H, br s), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.51 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.48 (6H, s)
参考例(13−1)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(36.0g,67.4mmol)のアセトン(200ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(15.4g,80.9mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解させた。炭酸カリウム(11.2g,80.9mmol)、および、アリルブロミド(7.00ml,80.9mmol)を順次加え、反応液を50℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1−1/1)にて精製し、メチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(31.2g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.52 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.16-6.04 (1H, m), 5.52-5.44 (3H, m), 5.39-5.34 (1H, m), 4.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, s).
参考例(13−2)で得られたメチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ]−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(31.2g,64.4mmol)のtert−ブチルアルコール(200ml)、1,4−ジオキサン(45ml)、および、2−メチル−2−ブテン(60ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(23.2g,258mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(23.2g,169mmol)の水溶液(100ml)を滴下した後、室温にて4時間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン(200ml)に溶解させた後、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(61.7ml,258mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の1,4−ジオキサン(150ml)、および、水(5ml)の混合溶液にピロリジン(8.07ml,96.6mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(743mg,0.64mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−1/1)により精製し、白色粉末のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(18.6g,収率56%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.63 (9H, s).
参考例(13−3)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(18.6g,36.0mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に3N−水酸化ナトリウム水溶液(28.8ml,86.4mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた沈殿を濾取することにより、白色粉末の標記化合物(12.9g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, acetone-d6): δ 12.26 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.71 (9H, s).
Anal. calcd. for C27H25F3O6 :C, 64.54; H, 5.01; F, 11.34; found: C, 64.58; H, 5.04; F, 11.40.
(14−1)
参考例(10−2)で得られたアリル(3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(560mg,1.85mmol)、および、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(807mg,2.6mmol)を出発原料に用い、参考例(13−1)、参考例(13−2)、参考例(21−3)、および、参考例(21−4)と同様の方法により、無色固体のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,4工程通算収率54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.34-5.27 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.83 (2H, s), 1.58 (9H, s).
参考例(6−2)と同様にして、参考例(14−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,1.01mmol)から、無色粉末の標記化合物(337mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26, (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.86 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
Anal. calcd. for C27H24ClF3O6 :C, 60.40; H, 4.51; F, 10.62; Cl, 6.60; found: C, 60.20; H, 4.39; F, 10.72; Cl, 6.69.
(15−1)
3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(9.0g,40mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(400mg,0.49mmol)、および、炭酸カリウム(24.0g、174mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(75ml)を室温で加えた。更にトリエチルボラン(1M−n−ヘキサン溶液50ml,50mmol)を滴下し、反応液を70℃で5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−5/1)にて精製し、油状の(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(2.6g,収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
参考例(12−3)、および、参考例(25−5)と同様にして、参考例(15−1)で得られた(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(6.10g,34.8mmol)から、油状の4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(8.1g,2工程通算収率78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 3.77 (2H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
参考例(15−2)で得られた4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(9.7g,33mmol)、4−メトキシフェニルほう酸(5.3g,35mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(2.7g,3.3mmol)、および、炭酸ナトリウム(10.0g,94mmol)にトルエン(150ml)、エタノール(30ml)、および、蒸留水(30ml)を加えた後、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1−6/1)にて精製し、油状の(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.17 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
参考例(15−3)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,22mmol)に、酢酸(55ml)、および、臭化水素酸(55ml)を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(150ml)を加えた後、氷冷下で硫酸(3ml)を加えた。室温で1時間攪拌後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト(5.0g,収率85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.76 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz).
参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(5.09g,16.4mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液にトリエチルアミン(2.74ml,19.7mmol)を加えた。氷冷下にて塩化メタンスルホニル(1.33ml,17.2mmol)を滴下した後、反応液を同温度にて30分間攪拌した。反応液をセライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に、n−ヘキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、淡黄色の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(5.37g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, s), 5.65 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.45 (6H, s), 3.06 (3H, s).
参考例(16−4)、および、参考例(21−2)と同様にして、参考例(15−4)で得られた、メチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(4.90g,18.1mmol)、および、参考例(15−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(8.35g,21.5mmol)から、無色固体のメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,2工程通算収率79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.40 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.14 (2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
参考例(21−3)、参考例(21−4)、および、参考例(16−5)と同様にして、参考例(15−6)で得られたメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,14.3mmol)から、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.87g,3工程通算収率76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(15−7)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.0g,9.2mmol)から、無色固体の標記化合物(4.79g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.16 (2H, br s), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
Anal. calcd. for C29H29F3O6 :C, 65.65; H, 5.51; F, 10.74; found: C, 65.63; H, 5.53; F, 10.78.
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸
(16−1)
文献(Askam,V. et al., J. Chem. Soc. C; 1969年, p. 1935-1936.)に記載された方法に従い合成した(3−アミノ−2−メチルフェニル)酢酸(1.20g,17.2mmol)の10%硫酸溶液(72ml)に、亜硝酸ナトリウム(1.92g,11.6mmol)水溶液(2ml)を氷冷下滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液をヨウ化カリウム(3.66g,22.0mmol)水溶液(11ml)に滴下した。反応液を90℃に加温し、2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた反応混合物から、参考例(9−1)と同様にして、メチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(2.23g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.19 (3H, s).
参考例(16−1)で得られたメチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(950mg,3.27mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(498mg,3.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、酢酸パラジウム(II)(37mg,0.16mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(100mg,0.327mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えた後、80℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で希釈した後、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.12 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.18 (3H, s).
参考例(12−3)と同様にして、参考例(16−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,0.22mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,収率50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (1H, m), 7.18-7.12 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.71 (5H, s), 2.18 (3H, s).
参考例(16−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,0.11mmol)、および、参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(50mg,0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2ml)に炭酸セシウム(43mg,0.13mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,収率28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.12 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.27 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
参考例(16−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,30μmol)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)にピロリジン(3μl,36μmol)を加え、40℃にて1時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.13 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.72 (5H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s).
参考例(13−4)と同様にして、参考例(16−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,30μmol)から、褐色粉末の標記化合物(12mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.15 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(17−1)
参考例(23−1)、および、参考例(23−3)と同様にして、4−ブロモ−2−フルオロベンジル ブロミド(6.0g,22mmol)から、メチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(3.41g,3工程収率62%)を得た。
本工程では、参考例(23−3)に相当する工程に含まれるエステル化反応において、アリルアルコールの代わりにメタノールを用い、また反応温度を50℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, app t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s).
参考例(28−1)、参考例(23−2)、参考例(9−10)、および、参考例(9−1)と同様にして、参考例(17−1)で得られたメチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(1.24g,5.02mmol)から、白色粉末のアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.00g,収率64%)を得た。
上記工程では、参考例(9−10)に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。また、参考例(9−1)に相当するエステル化工程において、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (1H, m), 5.28 (1H, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58-4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m).
参考例(17−2)で得られたアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(303mg,0.97mmol)、および、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(421mg,1.36mmol)を出発原料に用い、参考例(13−1)、参考例(13−2)、参考例(21−3)、および、参考例(21−4)と同様の方法により、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,5工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.86-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.10 (4H, m), 4.58-4.54 (4H, m), 1.72-1.68 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
参考例(17−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,0.35mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にモルホリン(65μl,0.73mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg,10.5μmol)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製した後、n−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、白色無定形固体(アモルファス)の標記化合物(121mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.31-1.26 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 545 ([M-H]+).
(18−1)
文献(James, R. et al., J. Med. Chem., 1980年, 第23巻, p. 1350-1357.)に記載された方法に従い合成した3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.06g,19.5mmol)のメタノール溶液(65ml)に、オルトギ酸トリメチル(2.35ml,21.4mmol)、および、塩化アンモニウム(52mg,0.98mmol)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=12/0−12/1)にて精製し、無色油状の1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.40 (1H, sp, J = 6.8 Hz), 3.37 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz).
参考例(5−3)、参考例(5−4)、参考例(13−1)、参考例(13−2)、および、参考例(13−3)と同様にして、参考例(18−1)で得られた1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,17.7mmol)から、黄色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,5工程通算収率5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.78 (1H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.38 (1H, sp, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz).
参考例(13−4)と同様にして、参考例(18−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,0.880mmol)から、白色粉末の標記化合物(176mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.80 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.38 (1H, sp, J = 6.7 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (FAB) (m/z): 476 ([M]+).
(19−1)
2−フルオロ−5−メチルフェノール(4.19g,33.3mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(3.86g,133mmol)、塩化マグネシウム(6.32g,66.5mmol)、および、トリエチルアミン(11.6ml,83.3mmol)を加えて、90℃にて10日間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付し、粗製の3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物から、参考例(21−3)、および、参考例(21−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,3工程通算収率6%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.11-6.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.58 (9H, s) , 1.54 (9H, s).
参考例(21−5)、参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(13−4)と同様にして、参考例(19−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,1.91mmol)から、無色粉末の標記化合物(93mg,4工程通算収率34%)を得た。
上記参考例(16−4)に相当する工程では、フェノール誘導体として参考例(9−4)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59-7.46 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.19 (1H, app t J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.60 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 451 ([M-H]+).
(20−1)
2−クロロ−5−メチルフェノール(5.80g,40.8mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(4.73g,163mmol)、塩化マグネシウム(7.76g,81.7mmol)、および、トリエチルアミン(14.2ml,102mmol)を加えて、90℃にて10時間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、粗製の3−クロロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物より、参考例(21−3)、および、参考例(21−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,3工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.31 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.56 (9H, s).
参考例(21−5)、参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(13−4)と同様にして、参考例(20−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,5.32mmol)から、白色粉末の標記化合物(30mg,4工程通算収率1%)を得た。
上記参考例(16−4)に相当する工程では、フェノール誘導体として参考例(9−4)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52-7.46 (5H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.61 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 467 ([M-H]+).
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸
(21−1)
参考例(5−2)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12.0g,42.9mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(9.70ml,64.4mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−40℃においてn−ブチルリチウム−1.59Mテトラヒドロフラン溶液(40.0ml,64.4mmol)を5分間かけて滴下した。反応液を0℃において15分間攪拌した。反応液を−40℃に冷却した後、ヨウ化メチル(5.3ml,85.85mmol)を加え、室温にて更に30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、油状の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,収率57%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.43 (6H, s), 2.55 (3H, s).
参考例(21−1)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,24.4mmol)のアセトン(100ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5.10g,26.9mmol)を加えた後、50℃にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.58 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
参考例(21−2)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,22.8mmol)のtert−ブチルアルコール(90ml)、1,4−ジオキサン(30ml)、および、2−メチル−2−ブテン(30ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(6.0g,66.3mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(6.0g,43.5mmol)の水溶液(40ml)を滴下した後、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル、および、n−ヘキサンを用い結晶化し、無色の2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.73 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
参考例(21−3)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,19.1mmol)のtert−ブチルアルコール−テトラヒドロフラン(2:1,60ml)混合溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.7g,5.7mmol)、および、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O](16.7g,76.5mmol)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(6.27g,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.53 (9H, s).
参考例(21−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(18.6g,49.6mmol)の四塩化炭素(400ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.70g,54.5mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.7g)を加え、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン)により精製し、tert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.66g,収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.60 (2H, s), 1.63 (9H, s), 1.52 (9H, s).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.8g,3.65mmol)および、文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従って合成したエチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート(1.00g,4.01mmol)のトルエン−エタノール(5:1,24ml)混合溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg,0.12mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(61mg,0.2mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(4ml)を加えた後、80℃にて3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、エチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(0.73g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(366mg,0.8mmol)、および、参考例(21−6)で得られたエチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(211mg,0.8mmol)から無色粉末の標記化合物(56mg,3工程通算収率14%)を得た。
上記参考例(16−4)に相当する工程では、塩基として炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (1H, s), 11.44 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 507 ([M-H]+).
(22−1)
参考例(9−2)、参考例(21−5)、参考例(23−1)、および、参考例(15−4)と同様にして、4−メトキシフェニルほう酸(17.0g,112mmol)、および、4−ブロモ−2−ニトロトルエン(22.1g,102mmol)から、メチル (4'−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.53g,4工程通算収率12%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.73-7.69 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.94-6.86 (2H, m), 3.80-3.67 (5H, m).
参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(22−1)で得られたメチル (4'−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.71g,3.76mmol)、および、参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.08g,3.76mmol)から、黄色油状の標記化合物(138mg,3工程通算収率収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+).
(23−1)
4−ブロモ−2−フルオロベンジルブロミド(5.00g、18.7mmol)のエタノール−水(3:1,40ml)混合溶液に、シアン化カリウム(1.3g,20mmol)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、無色固体の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.75g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.26 (3H, m), 3.72 (2H, s).
参考例(23−1)で得られた(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.0g,14mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.45g,14mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド−水(20:1,31.5ml)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(317mg,0.274mmol)、および、炭酸カリウム(4.5g,32.6mmol)を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液を0.2N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、無色固体の(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.9g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 7.50-7.34 (5H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, s).
参考例(23−2)で得られた(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.4g,11mmol)に酢酸(10ml)、および、濃塩酸(10ml)を加えた後、110℃にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮して得られた残渣にアリルアルコール(20ml)、および、濃硫酸(1.5ml)を順次加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、無色固体のアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.0g,2工程通算収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.88 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, br s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s).
参考例(13−1)と同様にして、参考例(23−3)で得られたアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.10g,10.9mmol)、および、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.70g,12.0mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.56 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.22 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.30 (1H, app d, J = 17.2 Hz), 5.23 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (6H, s).
参考例(13−2)と同様にして、参考例(23-4)で得られたアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,6.7mmol)から、淡黄色固体のアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,収率71%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.55 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.16-6.08 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.52 (2H, s), 5.49 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.64 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s).
参考例(23−5)で得られたアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,4.8mmol)のtert−ブチルアルコール(51ml)、1,4−ジオキサン(17ml)、および、2−メチル−2−ブテン(17ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.6g,29mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(2.6g,19mmol)の水溶液(22ml)を滴下した後、室温にて90分間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレン(50ml)、2−メチル−1−プロペン(150ml)、および、硫酸(1ml)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1-3/1)にて精製し、無色粉末のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(2.38g,収率83%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.96-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.31 (1H, app d, J = 17.0 Hz), 5.28 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s), 1.58 (9H, s).
参考例(23−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(790mg,1.32mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液にモルホリン(0.27ml,3.3mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg,0.049mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−0/1)にて精製した後、塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物(323mg,収率47%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
(24−1)
文献(Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年, 第68巻, p. 7204-7218)に記載された方法に従って合成した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンを出発原料に用い、参考例(23−1)、および、参考例(23−2)と同様の方法により、淡黄色固体の(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.16 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1H, br s), 3.75 (2H, s), 2.28 (3H, s).
参考例(23−3)と同様にして、参考例(24−1)で得られた(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,4.35mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.19g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.89 (1H, m), 5.32 (1H, app dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.24 (1H, app dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s).
参考例(24−2)で得られたアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.20g,4.3mmol)、および、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.84g,6.0mmol)を出発原料に用い、参考例(13−1)、参考例(13−2)、参考例(21−3)、および、参考例(21−4)と同様の方法により、無色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,4工程通算収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.13 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.89 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 5.34-5.23 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.58 (9H, s).
参考例(6−2)と同様にして、参考例(24−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({4’−[(アリルオキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,2.1mmol)から、無色粉末の標記化合物(652mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27, (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(25−1)
参考例(13−1)と同様にして、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.00g,9.66mmol)、および、4−ブロモフェノール(2.00g,11.6mmol)から、1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.46g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.46 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
参考例(21−2)、および、参考例(21−3)と同様にして、参考例(25−1)で得られた1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(17.6g,56.0mmol)から、6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(12.0g,2工程通算収率55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, S), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s).
参考例(21−4)、および、参考例(16−5)と同様にして、参考例(25−2)で得られた6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.22g,8.23mmol)から、tert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.26g,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 1.62 (9H, s).
参考例(25−3)で得られたtert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(10.2g,22.8mmol)のジメチルスルホキシド溶液(200ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[ビス(ピナコラート)ジボロン、7.36g,29.0mmol]、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(1.00g,1.36mmol)、および、酢酸カリウム(7.41g,75.6mmol)を加えた後、70℃にて3.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−1/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.3g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 1.33 (9H, s), 1.26 (12H, s).
メチル (4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセテート(1.70g,8.66mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、ピリジン(2.10ml,25.9mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.61ml,9.53mmol)、および、4−ジメチルアミノピリジン(30mg,0.25mmol)を加え、氷冷下にて10分間攪拌した後、室温にて20分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、メチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(2.84g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (2H, s).
参考例(12−2)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(25−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)、および、参考例(25−5)で得られたメチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(79mg,0.24mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(43mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-6.96 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.55 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M-H]+).
参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(12−3)で得られたメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(150mg,0.54mmol)および、参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(455mg、1.0mmol)から、無色の標記化合物(46mg、3工程通算収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
(27−1)
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(2.00g,9.59mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素(3.48g,10.5mmol)、および、トリフェニルホスフィン(2.75g,10.5mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1)により精製して、4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。得られた4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンのエタノール−水(3:1,20ml)混合溶液に、シアン化カリウム(687mg,10.5mmol)を加え60℃にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1)に付し、粗製の[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリルを得た。得られた粗製物に酢酸(6ml)、および、濃塩酸(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール(12ml)、および、濃硫酸(1.0ml)を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1.08g,2工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s).
参考例(27−1)で得られたメチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg,0.20mmol)、および、参考例(25−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)のトルエン(2.00ml)溶液に、リン酸三カリウム(127mg、0.60mmol)、酢酸パラジウム(8.00mg、40μmmol)、および、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−PHOS)(16mg,40μmol)を加えた後、60℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1)に付し、粗製の(tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(85mg)を得た。
得られた粗製物(85mg)から参考例(9−10)と同様にして、淡黄色粉末の標記化合物(24mg,2工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.24 (4H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 569 ([M-H]+).
(28−1)
参考例(9−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(5.73g,25.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(55%油性)(2.40g,55.0mmol)を加えた後、室温にて10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、1,2−ジブロモエタン(2.37ml,27.5mmol)を加えた後、室温にて更に15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、油状のメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.97g,収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
参考例(23−2)と同様にして、参考例(28−1)で得られたメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.96g,11.6mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.55g,11.6mmol)から、白色粉末のメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.64 (3H, s), 1.65-1.61 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m).
参考例(9−10)、および、参考例(34−1)と同様にして、参考例(28−2)で得られたメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,9.28mmol)から、白色粉末のアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.1g,2工程収率77%)を得た。
本工程では、参考例(9−10)に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47-7.41 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.77 (1H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 5.09 (1H, s), 4.57-4.54 (2H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m).
参考例(28−3)で得られたアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(479mg,1.63mmol)、および、参考例(5−4)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(505mg,1.63mmolを出発原料に用い、参考例(13−1)、参考例(13−2)、および、参考例(21−3)と同様の方法により、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,4工程通算収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.87-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.30-5.23 (3H, m), 5.19-5.10 (2H, m), 4.61-4.58 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m).
参考例(28−4)で得られた2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,0.317mmol)、および、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(0.300ml,1.27mmol)をトルエン(2ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.11 (4H, m), 4.58-4.53 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
参考例(17−4)と同様にして、参考例(28−5)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,0.2mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(63mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.72-1.68 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.33-1.28 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 527 ([M-H]+).
3−ブロモフェニルメチルスルホン(235mg、1.0mmol)および、参考例(25−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1.0mmol)のジオキサン(5.0ml)溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.0ml)、および、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(81mg,0.1mmol)を加えた後、50℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより固体の標記化合物(80mg,収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 521 ([M-H]+).
参考例(22−2)で得られた、(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(130mg,0.237mmol)のメタノール溶液(4ml)にロジウム−アルミナ(Rh5%)(100mg)を加え、水素雰囲気下にて、室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトにより濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色アモルファスの標記化合物(63mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 5.36 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 516 ([M-H]+).
参考例(30)で得られた、(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(50mg,0.096mmol)のアセトニトリル溶液(4ml)に36%ホルマリン水溶液(0.5ml)、酢酸(100μl)、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(36mg,0.59mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色油状の標記化合物(48mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.87 (4H, m), 5.34 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.53 (6H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 544 ([M-H]+).
(32−1)
参考例(13−3)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.77mmol)に、ジメチルスルホキシド(3ml)、パラホルムアルデヒド(純度90%,300mg)、および、炭酸水素ナトリウム(300mg,3.57mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−1/3)にて精製し、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(246mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.91-3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.26-2.23 (1H, m), 1.65 (9H, s).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(32−1)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(65mg)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランに代えて1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.98 (2H , d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.21-4.17 (1H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
(33−1)
臭化亜鉛(473mg,2.1mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム−0.63Mテトラヒドロフラン溶液(3.2ml,2.0mmol)を氷冷下で滴下した。15分間攪拌した後、反応液を−78℃に冷却した。3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(226mg,1.0mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(32mg,0.04mmol)を−78℃で加えた後、反応液を室温に昇温し、更に5時間攪拌した。反応液に1N−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)に付し、粗製の(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12-7.11 (2H, m), 6.83 (1H , d, J = 9.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz).
参考例(15−4)と同様にして、参考例(33−1)で得られた(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリルの粗精製物(158mg)から、粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.64 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz).
参考例(25−5)、参考例(9−2)、および、参考例(15−4)と同様にして、参考例(33−2)で得られた粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)から、粗製のメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(147mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.12 (5H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.67(2H, s), 3.09-3.02 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
参考例(16−4)、および、参考例(21−2)と同様にして、参考例(33−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(147mg)、および、参考例(15−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(252mg,0.65mmol)から、粗製のメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(169mg)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.39 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (3H, m), 7.12-7.10 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.37 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.05-3.02 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz).
参考例(21−3)、参考例(21−4)、および、参考例(16−5)と同様にして、参考例(33−4)で得られたメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’'−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(169mg)から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)を得た。
上記参考例(16−5)と同様の工程において、化合物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに引き続き、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ジーエルサイエンス、イナ−トシルODS−3;溶離液:アセトニトリル:水=93/7−98/2)を用いて行った。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.26 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.09-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.5 Hz).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(33−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)から、無色固体の標記化合物(84g,収率94%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランに代えて1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.07-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
(34−1)
4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(820mg,3.82mmol)のベンゼン(5ml)溶液に、アリルアルコール(10ml)、および、濃硫酸(5ml)を順次加えた後、70℃にて5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−3/1)にて精製し、灰白色固体のアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(582mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.44-5.20 (1H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.01 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz).
参考例(34−1)で得られたアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(190mg,0.75mmol)、および、参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.88mmol)から、参考例(16−4)、参考例(16−5)、および、参考例(6−2)と同様にして、無色粉末の標記化合物(293mg,3工程通算収率80%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (1H, br s), 11.4 (1H, br s), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 489 ([M+H]+).
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
(35−1)
参考例(19−1)、参考例(25−5)、および、参考例(15−3)と同様にして、メチル 4−ヒドロキシフェニルアセテート(15.6g,110mmol)から、メチル (2−ホルミル−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.32g,3工程通算収率21%)を得た。
本工程では、参考例(19−1)に相当する反応において、反応時間を12時間とした。また、参考例(15−3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.96 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.55 (1H, app d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.75-3.71 (5H, m).
参考例(21−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.60g,8.56mmol)、および、参考例(35−1)で得られたメチル (2−ホルミル−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.10g,7.78mmol)のアセトン溶液(50ml)に、氷冷下にて、炭酸カリウム(1.61g,11.7mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−70/30)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−ホルミル−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.06g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.93 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.75-3.70 (5H, m) , 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
参考例(16−5)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(35−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−ホルミル−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(88mg,0.14mmol)から、白色粉末の標記化合物(28mg、2工程通算収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 9.94 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
参考例(5−4)、参考例(16−5)、および、参考例(9−10)と同様にして、参考例(35−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−ホルミル−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg,0.371mmol)から、白色粉末の標記化合物(62mg、3工程通算収率31%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.30-7.18 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s),
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸
(37−1)
参考例(35−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−ホルミル−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(198mg,0.307mmol)のエタノール溶液(4ml)に、ピリジン(49μl,0.62mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(42mg,0.62mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)のジクロロメタン溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)、および、メタンスルホニルクロリド(23μl,0.31mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)を加え、14時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−シアノ−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2'−シアノ−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)の1,4−ジオキサン溶液(4ml)にピロリジン(33μl,0.39mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、tert−ブチル 6−[({2'−シアノ−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s).
参考例(9−10)と同様にして、参考例(37−1)で得られたtert−ブチル 6−[({2'−シアノ−4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1'−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.184mmol)から、白色アモルファスの標記化合物(80mg,82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.29 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 528 ([M+H]+).
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の参考例1の化合物(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)およびステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例2)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、参考例2の化合物の混合物を、100mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
参考例3の化合物(100mg)、コロイド性二酸化珪素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロ−ス(275mg)、デンプン(11mg)およびラクト−ス(98.8mg)を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
(製剤例4)懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した参考例4の化合物(100mg)、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム(100mg)、安息香酸ナトリウム(5mg)、ソルビト−ル溶液(日本薬局方、1.0g)、およびバニリン(0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例5)クリ−ム
ホワイトペトロラトム(40重量%)、微結晶性ワックス(3重量%)、ラノリン(10重量%)、ソルビタンモノラウレート(5重量%)、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(0.3重量%)、および水(41.7重量%)からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した参考例5の化合物(100mg)を混入することにより、クリームを製造する。
Claims (2)
- LXRアゴニストを有効成分として含む組織因子の産生抑制剤。
- 糖尿病に伴う血栓塞栓形成性疾患、血栓崩壊後の再血栓症、虚血由来の痴呆、腎臓塞栓症、腫瘍、又は癌転移の治療又は予防のためのLXRアゴニストを有効成分として含む医薬。
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