CN102920689A - 肝x受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用,其中所述肝X受体激活剂为T0901317。本发明还涉及T0901317在制备治疗老年性痴呆的药物中的应用。本发明利用肝X受体激活剂T0901317可以直接通过血脑屏障,且副作用小的特点,系统分析了肝X受体激活剂的抗神经炎性反应的作用,有望将其用于临床治疗老年性痴呆脑内炎症反应的特效药物,为老年性痴呆的临床治疗提供了实验依据。
Description
技术领域
本发明涉及肝X受体激活剂的新用途,具体地说,涉及肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用。
背景技术
随着世界人口的老龄化,老年性痴呆已成为当今社会严重威胁老年人生命的最厉害的杀手疾病之一,在发达国家老年性痴呆已成为继心脏病、癌症和中风之后人类的第四位死因。因而攻克老年性痴呆,提高老年人的生命质量,是当今生物医学研究领域的重大课题之一。迄今为止,老年性痴呆脑内的炎症反应尚无特效治疗方法和药物。
老年性痴呆是常见的神经系统退行性疾病,其病理特征表现为老年斑的沉积、神经原纤维的缠结、神经元数目的减少和炎性反应。老年斑的主要成分是β-淀粉样多肽(beta-amyloid,Aβ),由淀粉样前体蛋白在两种蛋白酶即β-分泌酶和γ-分泌酶的先后裂解作用下产生。
研究发现,Aβ可激活小胶质细胞和星形胶质细胞,激发炎性反应。老年性痴呆患者的尸检发现,在老年斑周围有小胶质细胞和星形胶质细胞聚集,炎性因子的表达也增高。小胶质细胞通过吞噬脑组织中的病原体和颗粒而起作用,对神经元起保护作用。但是,小胶质细胞的吞噬能力并不能完全清除Aβ,而它们之间的相互作用导致各种信号转导途径的激活,使小胶质细胞产生大量的前炎因子、神经毒性物质及兴奋性神经毒性分子,造成中枢神经系统损伤。除小胶质细胞外,星形胶质细胞也大量活化。小胶质细胞和星形胶质细胞通过趋化作用聚集到老年斑周围,引起炎性因子COX-2、iNOS等的释放和补体系统如C4、C1qα的激活。这些物质又使小胶质细胞和星形胶质细胞激活与生长,从而激起局部级联炎性反应。因此,抑制炎性反应能够减缓老年性痴呆脑内Aβ的形成。
NF-κB(nuclear factory-kappa B,NF-κB)核转录因子是与炎症有关的关键转录因子,它决定着是否进行炎症因子的转录表达。它的表达水平决定了老年性痴呆病人脑内的炎性因子表达水平。NF-κB的DNA结合活性由一组存在于胞浆中属于IκB家族的抑制蛋白控制。IκB与NF-κB结合后,可阻止NF-κB由胞浆进入胞核,使NF-κB无法与目的基因启动子区域的特定序列结合,调节基因转录的功能被抑制。NF-κB的激活可高效诱导炎症因子基因的广泛表达,调节细胞因子靶基因的转录,在炎症和免疫反应中起着调控作用。在老年性痴呆疾病中,增强的NF-κB信号可以上调β-分泌酶的活力。大豆异黄酮通过抑制NF-κB信号通路可以减轻Aβ诱导的炎性反应。这些研究结果都提示,NF-κB通路可能参与老年性痴呆的炎性反应过程。
LXR在细胞和机体调节胆固醇稳态和抗炎方面发挥着重要的作用。LXR是核激素受体蛋白质超家族成员,因首先在肝cDNA库中筛出而由此命名。象其他核激素受体蛋白质一样,LXR由一个高保守锌指DNA结合域和一个低保守配体结合域组成。LXR最初作为一个胆固醇代谢的调节因子由Willy在1995年报道,包括LXRα和LXRβ两种亚型,二者有77%的同源性。LXR分布广泛,LXR在肝脏、脂肪组织、巨噬细胞和胶质细胞表达较高。LXRα和LXRβ有相同的内源性配体,内源性LXR的激活剂是氧化的胆固醇衍生物,如22(R)-羟基胆固醇、24(S)-羟基胆固醇和24(S)-25-环氧胆固醇。除内源性配体,一些合成的化合物如T0901317和GW3965都可通过血脑屏障而直接激活脑内的LXRα和LXRβ。这些合成配体的发现,大大加速了人们对于LXR在糖脂代谢和炎性反应中的作用。人工合成的LXR激活剂T0901317在急性肺损伤模型中,可以减少炎性因子的表达。在脊髓撞击伤,试验性脑中风等疾病都有抑制炎性反应的作用,但LXR激活剂在老年性痴呆中对炎性反应的影响尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的新应用。
为了实现本发明目的,本发明的一种肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用,其中所述肝X受体激活剂为T0901317,其结构如式(I)所示:
式(I)
本发明进一步提供肝X受体激活剂在制备治疗老年性痴呆的药物中的应用,其中所述肝X受体激活剂为T0901317。
目前治疗老年性痴呆的主要手段是使用非甾体类的抗炎药物,但是,这些药物通过血脑屏障的浓度非常小。从总体上看,这些药物对病情的改善程度都不是很大。由于肝X受体存在于脑内,而肝X受体激活剂T0901317可以直接通过血脑屏障,且T0901317副作用小的特点,因此应用肝X受体激活剂抗老年性痴呆具有很大的开发优势。本发明系统分析了肝X受体激活剂的抗神经炎性反应的作用,有望将其用于临床治疗老年性痴呆脑内炎症反应的特效药物,为老年性痴呆的临床治疗提供了实验依据。
本发明首次提出了LXR激活剂对老年性痴呆脑内炎性细胞和炎性因子的影响,并阐明LXR激活剂与NF-κB通路在老年性痴呆炎性反应中的相互关系。由于LXR的激活剂T0901317可以通过血脑屏障而直接影响脑内的胶质细胞,因此本发明一方面用T0901317激活LXR,观察APP/PS1转基因小鼠脑内胶质细胞、炎性因子和补体水平的变化;另一方面用T0901317、NF-κB抑制剂PDTC(Pyrrolidinedithiocarbamate,PDTC)、激活剂RANKL(receptor activator of nuclearfactor kappaB ligand,RANKL)和LXR拮抗剂GGPP(geranylgeranylpyrophosphate,GGPP)处理原代培养小胶质细胞,在细胞和分子水平检测炎性因子、补体系统和NF-κB通路的相互变化,从而系统地研究LXR、炎性反应和NF-κB通路在老年性痴呆发病中起的作用,为探索LXR激活剂用于临床治疗老年性痴呆的可能性提供依据。
附图说明
图1表示T0901317影响了APP/PS1转基因小鼠前额叶皮层(PFC)和海马(HC)的老年斑沉积和Aβ蛋白水平;其中A和C分别为前额叶皮层和海马的老年斑免疫组织化学染色在载体对照组的表达;B和D分别为前额叶皮层和海马的老年斑免疫组织化学染色在T0901317治疗组的表达;E为老年斑沉积的面积百分比统计显示;F为用ELISA检测Aβ蛋白水平的结果。
图2表示T0处理减少了APP/PS1转基因小鼠脑内GFAP阳性星形胶质细胞的面积百分比;其中A、B和C分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的GFAP阳性在载体对照组的表达;D、E和F分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的GFAP阳性在T0901317治疗组的表达;G为GFAP阳性细胞的面积百分比统计显示;H和I分别为免疫组织化学双标染色和激光共聚焦显示。
图3表示T0处理减少了APP/PS1转基因小鼠脑内CD11b阳性小胶质细胞的面积百分比;其中A、B和C分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的CD11b阳性在载体对照组的表达;D、E和F分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的CD11b阳性在T0901317治疗组的表达;G为CD11b阳性细胞的面积百分比统计显示;H和I分别为免疫组织化学双标染色和激光共聚焦显示。
图4表示T0影响炎症细胞因子COX-2和iNOS的表达;其中A和B分别为用Western blot检测小鼠脑内炎症细胞因子COX-2的蛋白表达变化和炎症细胞因子iNOS的蛋白表达变化;C为用Western blot检测小鼠脑内NF-κB-p65的蛋白表达变化。
图5表示T0处理减少了小鼠脑内胆碱能神经元的丢失;其中A和C分别为内侧隔核和Meynert基底核的胆碱能神经元免疫组织化学染色在载体对照组的表达;B和D分别为内侧隔核和Meynert基底核的胆碱能神经元免疫组织化学染色在T0901317治疗组的表达;E为B的放大的部分;F为统计显示T0处理增加了APP/PS1转基因痴呆小鼠脑内胆碱能神经元的数量。
图6表示T0处理改善了痴呆小鼠的学习记忆能力;其中A为逃避平台潜伏期的数据显示;B为穿越平台次数的数据显示;C和D表示T0治疗改善了痴呆小鼠的学习记忆能力,这种学习记忆能力的提高与小鼠的游泳速度(C)和距离(D)无关。
图7表示T0处理刺激了LXR下游基因的表达;其中A和B分别为Western blot检测ABCG1的蛋白表达和ApoJ的蛋白表达。
图8表示T0减少了Aβ25-35诱导的小胶质细胞炎症细胞因子COX-2和iNOS的表达。
图9表示NF-κB的抑制剂PDTC或T0减少了Aβ25-35诱导的小胶质细胞中NF-κB的活性。
图10表示NF-κB抑制剂PDTC减少Aβ25-35诱导的小胶质细胞分泌炎症细胞因子COX-2和iNOS。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,所用原料均为市售商品。
以下实施例中涉及的T0901317,其结构如式(I)所示:
式(I)
实施例1T0901317对APP/PS1转基因小鼠脑内老年斑沉积及Aβ水平的影响
APP/PS1转基因老年性痴呆模型小鼠敲入鼠/人APP695 cDNA(Swedish K595M/N596L)和人PS1(exon 9-deleted variant)购自洛克菲勒大学神经生物学和遗传学实验室,在实验室内繁殖饲育。小鼠饲养于干净的笼内给予充分的饲料和饮水,室温保持23℃左右,以日光灯维持每天12h的光照(6:00AM-6:00PM)。将8月龄成年雄性APP/PS1转基因小鼠40只随机分为①处理组(T0901317组)和②对照组(Vehicle组)。实验小鼠每日定时灌胃给药进行干预。处理组用LXR激活剂T0901317灌胃(30mg/kg/day body weight)(用药浓度参照Riddell等Mol Cell Neurosci,2007)(T0901317购自,71810,AnnArbor,Michigan),对照组只给予T0901317的载体(Vehicle)乙二醇/吐温(4/1)灌胃。连续给药30天后,进行Morris水迷宫行为学检测。
T0901317用抗Aβ抗体标记APP/PS1转基因小鼠脑内的老年斑,Aβ免疫荧光显示:APP/PS1转基因小鼠前额叶皮层和海马部位均可见大量弥散分布的斑块样物质,斑块体积大小不一,呈圆形或椭圆形、中央多有一致密核的淀粉样斑块,密度较大;采用ImagePro Plus软件对脑内老年斑进行定量分析,结果显示,处理组与对照组相比,脑内老年斑的面积百分比减少,差异有统计学意义(P<0.05)。进一步探索皮层和海马组织Aβ水平的变化,采用ELISA方法检测Aβ的水平,与对照组相比,T0901317处理组小鼠脑组织中Aβ的含量减少,差异有显著统计学意义(P<0.01)(图1~图6)。
图1表示T0901317影响了APP/PS1转基因小鼠前额叶皮层(PFC)和海马(HC)的老年斑沉积和Aβ蛋白水平;其中A和C分别为前额叶皮层和海马的老年斑免疫组织化学染色在载体对照组的表达;B和D分别为前额叶皮层和海马的老年斑免疫组织化学染色在T0901317治疗组的表达;E为老年斑沉积的面积百分比统计显示;与对照组相比,T0901317治疗组减少了小鼠脑内老年斑的沉积;F为用ELISA检测Aβ蛋白水平的结果,Aβ42在T0901317治疗组明显减少。
图2表示T0处理减少了APP/PS1转基因小鼠脑内GFAP阳性星形胶质细胞的面积百分比;其中A、B和C分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的GFAP阳性在载体对照组的表达;D、E和F分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的GFAP阳性在T0901317治疗组的表达;G为GFAP阳性细胞的面积百分比统计显示,与对照组相比,T0901317治疗组减少了GFAP阳性细胞的面积百分比;H和I分别为免疫组织化学双标染色和激光共聚焦显示:GFAP阳性细胞聚集在老年斑周围。
图3表示T0处理减少了APP/PS1转基因小鼠脑内CD11b阳性小胶质细胞的面积百分比;其中A、B和C分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的CD11b阳性在载体对照组的表达;D、E和F分别为前额叶皮层、海马和内侧隔核的CD11b阳性在T0901317治疗组的表达;G为CD11b阳性细胞的面积百分比统计显示,与对照组相比,T0901317治疗组减少了CD11b阳性细胞的面积百分比;H和I分别为免疫组织化学双标染色和激光共聚焦显示:CD11b阳性细胞聚集在老年斑周围。
同时还分析了APP/PS1转基因痴呆小鼠脑内炎症细胞因子COX-2和iNOS的表达情况,结果如图4所示,图4表示T0影响炎症细胞因子COX-2和iNOS的表达;其中A和B分别为用Western blot检测小鼠脑内炎症细胞因子COX-2的蛋白表达变化和炎症细胞因子iNOS的蛋白表达变化;C为用Western blot检测小鼠脑内NF-κB-p65的蛋白表达变化,从图4可以看出,T0治疗后减少了炎症细胞因子COX-2和iNOS的表达。
另外,图5表示T0处理减少了小鼠脑内胆碱能神经元的丢失;其中A和C分别为内侧隔核和Meynert基底核的胆碱能神经元免疫组织化学染色在载体对照组的表达;B和D分别为内侧隔核和Meynert基底核的胆碱能神经元免疫组织化学染色在T0901317治疗组的表达;E为B的放大的部分;F为统计显示T0处理增加了APP/PS1转基因痴呆小鼠脑内胆碱能神经元的数量。
图6表示T0处理改善了痴呆小鼠的学习记忆能力;其中A为逃避平台潜伏期的数据显示;B为穿越平台次数的数据显示;C和D表示T0治疗改善了痴呆小鼠的学习记忆能力,这种学习记忆能力的提高与小鼠的游泳速度(C)和距离(D)无关。
实施例2T0901317通过抑制NF-κB炎症信号通路减少小胶质细胞炎症因子COX-2、iNOS蛋白表达
实验过程:原代小胶质细胞的分离和纯化:新生小鼠无菌条件下取脑,用D-Hanks液反复冲洗去除血污;解剖显微镜下去除脑膜和血管,用D-Hanks液冲洗;反复吹打3次,每次10min,200目筛网过滤,离心;加入完全培养液,培养于事先涂好多聚赖氨酸的培养瓶中,置37℃培养箱中,第2天更换培养液,去除未贴壁细胞;以后每3天更换培养液,培养至第9~10天,显微镜下观察,小胶质细胞为附在星形细胞上生长的呈圆形、折光性强的小细胞;用12mM利多卡因溶液37℃下消化5-10min,晃动培养瓶使小胶质细胞脱落;收集脱落的小胶质细胞,加入新培养液,培养30min,更换培养液,去除未贴壁的少突胶质细胞和星形胶质细胞;传代培养至小胶质细胞长满瓶底,免疫细胞化学染色检测小胶质细胞纯度,待小胶质细胞纯度>95%时,用于后续实验研究。
用5μM LXR激活剂T0901317或者NF-κB抑制剂PDTC进行预处理小胶质细胞,然后用25μM Aβ25-35刺激小胶质细胞活化。用Trizol试剂提取处理组和对照组原代培养小胶质细胞RNA。利用Real-time PCR技术对目的基因COX-2、iNOS的表达进行检测。含有蛋白酶抑制剂的蛋白裂解液提取组织蛋白,Western blot方法检测COX-2、iNOS的蛋白表达情况。提取细胞核蛋白,Western blot方法检测NF-κB-p65的含量变化。
结果如图7~图10所示,图7表示T0处理刺激了LXR下游基因的表达;其中A和B分别为Western blot检测ABCG1的蛋白表达和ApoJ的蛋白表达。
先用T0预先孵育,然后用25μM的Aβ25-35刺激小胶质细胞,Western blot检测小胶质细胞分泌的炎症细胞因子COX-2和iNOS。结果观察到,原代培养小胶质细胞不分泌炎症因子,用Aβ25-35诱导小胶质细胞产生炎症反应后,T0901317可以抑制Aβ25-35诱导后的小胶质细胞分泌炎症因子COX-2和iNOS(图8)。
细胞先用20μM的T0或者5μM的NF-κB抑制剂PDTC孵育,然后用Aβ25-35刺激小胶质细胞,24小时后,抽取核蛋白,Western blot检测NF-κB-p65的蛋白表达,NF-κB的抑制剂PDTC或T0减少了Aβ25-35诱导的小胶质细胞中NF-κB的活性(图9)。
先用NF-κB抑制剂PDTC孵育小胶质细胞,可以减少Aβ25-35诱导的小胶质细胞分泌炎症细胞因子COX-2和iNOS的分泌(图10)。
综合以上实验结果发现,T0901317可以抑制APP/PS1转基因痴呆小鼠脑内炎症细胞和炎症因子的分泌,可以抑制Aβ25-35诱导的小胶质细胞NF-κB-p65蛋白由细胞浆转入到细胞核。这些结果表明:肝X受体激活剂具有抑制小胶质细胞激活的作用;肝X受体激活剂能降低老年性痴呆模型小鼠脑炎性因子水平;肝X受体激活剂有类似NF-κB抑制剂的作用,可以通过抑制NF-κB炎症信号通路来抑制小胶质细胞的活化和炎症因子COX-2、iNOS的表达,为肝X受体激活剂在老年性痴呆的临床治疗提供了实验依据。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
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