KR20210139225A - 세포외 기질 조정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제를 제공한다. 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 각막 내피 세포(corneal endothelial cell)에 의한 세포외 기질(extracellular matrix)의 발현을 조정(modulating)하기 위한 작용제(agent)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성 성분으로서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는, 각막 내피 세포에 의한 세포 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제에 관한 것이다.
각막은 공막과 함께 안구 벽을 구성할 뿐만 아니라, 투명한 조직에 의하여 외부의 상을 눈 안에 넣는 입구로서 거동도 하는 중요한 조직이다. 각막은 중앙부가 대략 500 μm의 두께를 가지며, 외부부터 시작하여, 각막 상피, 보우만막(Bowman membrane), 각막 기질(corneal stroma), 데스메막(Descemet's membrane), 및 각막 내피의 5개 층으로 이루어진다.
각막 내피 세포는 다양한 세포외 기질 성분을 생성하여 특수 기저막, 즉 데스메막을 형성한다. 데스메막은 내피 세포의 분비 활성에 의해 일생 동안 지속적으로 성장하고 비후화(thicken)되는 전방 띠층(anterior banded layer) (태아 층(fetal layer)) 및 후방 비띠층(posterior nonbanded layer) (생후(postnatal))의 두 층으로 구성된다. 정상적인 데스메막은 그의 기질 측(stromal side)에 콜라겐 유형 VIII, 콜라겐 유형 IV (쇄 α1-α2), 및 피브로넥틴을 함유하고 그의 내피 측에 엔탁틴, 라미닌, 펄레칸, 및 콜라겐 유형 IV (쇄 α3-α6)를 함유한다. 인공수정체 수포성 각막병증(pseudophakic bullous keratopathy)과 같은 거의 모든 각막 내피 장애는 비정상적인 세포외 기질 축적과 연관이 있다. 이들 병태에서, 각막 내피 세포는 근섬유모세포로의 스트레스-유도 전환-분화(trans-differentiation)되어, 데스메막 표면에 비정상적인 후방 원섬유층(fibrillary layers)을 형성하는 과량 양의 콜라겐 (대부분 콜라겐 유형 I)을 생성한다. 이러한 후방 섬유층은 내피 기능장애의 공통적인 최종 경로의 결과인 것으로 여겨진다 (비특허문헌 1 참조).
사마귀-유사 돌출물(excrescence), 소위 구타(guttae)의 형성과 함께, 데스메막의 변경된 기질 조성은 또한 푹스 각막 내피 이상증(Fuchs endothelial corneal dystrophy) (FECD)의 특징적이고 초기 임상적인 특징을 나타낸다 (도 1). 이들 기질(matrix) 변경은 빛의 산란으로 인해 영향을 받은 환자의 명암 감도(contrast sensitivity) 상실 및 눈부심 증가(increased glare)를 야기하여 (비특허문헌 2 참조), 환자의 시력(patients' quality of vision)에 심각한 영향을 미친다. 각막 내피 세포 기능장애는 각막 부종(corneal edema), 각막 투명도 상실(loss of corneal transparency), 및 비가역적 실명(irreversible blindness)을 추가로 결과한다. FECD는 40세 초과의 성인에서 임상적으로 명백해지는 서서히 진행되는 양측 각막 질환이다. 2015년에, FECD는 전 세계적으로 수행된 각막 이식의 39%를 차지하였다. 현재 각막 이식 외에 FECD에 대한 어떤 치료법도 없다.
최근 간행물에서, FECD가 인공수정체 수포성 각막병증 환자 및 정상 대상체의 발현 패턴과 상이한, 기질 단백질의 발현 패턴의 구체적 변화를 특징으로 하는 것으로 나타났다 (비특허문헌 3 참조). FECD 표본에서 mRNA와 단백질 수준 둘 다에서 콜라겐 유형 I, III 및 XVI, 피브로넥틴, 아그린, 라미닌 α1, TGFBI 및 클러스터린을 포함하여, 선택적으로 상향조절되는 몇몇 기질 단백질이 확인되었다. 면역조직화학은 이들 기질 단백질, 특히 콜라겐 유형 III이 데스메 비후화(Descemet thickening) 및 구타 형성(guttae formation)에 관여함을 확인하였다 (도 2). FECD의 비정상적인 기질 침착은 FECD 환자의 안방수(aqueous humor) 내 TGF-β2 수준 증가에 의해 유도될 수 있다. 콜라겐 VI형, 라미닌 α3, 및 피브로넥틴의 상향조절은 최근 FECD 환자로부터 유래된 내피 세포 배양에서 확인되었다 (비특허문헌 4 참조).
데스메 비후화 및 구타 형성이 FECD의 첫 번째 임상 징후라는 것을 알고 있기 때문에, 비정상적인 기질 침착을 억제하면 상기 질환의 진행을 둔화시키고 결국 각막 이식을 피할 수 있다. 본 발명의 발명자들은 스트레스- 또는 TGFβ-유도된 Rho 키나제 (Rho-연관, 코일드-코일(coiled-coil) 함유 단백질 키나제: ROCK) 신호전달 활성화가 각막 내피 세포에 의한 섬유화 반응 및 비정상적인 기질 생성에 관여하고, ROCK 억제는 이들 변경을 약화, 예방 또는 심지어 역전시켜, FECD 환자의 시각 기능을 정상화할 수 있다는 가설을 생성시켰다.
Rho는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자에 의한 활성화시, 미오신 경쇄 및 LIM 키나제를 포함하여, 다양한 기질(substrate)을 인산화하는 ROCK를 활성화하는 작은 GTPase이다. ROCK 신호전달은 상처, 인테그린 자극, 시토카인 및 성장 인자에 의해 활성화되고 유착(adhesion), 이동, 증식, 분화 및 아폽토시스(apoptosis)를 포함하여 광범위한 기본 세포 사건을 조절한다. 이들 과정은 주로 세포골격의 조정을 통해 매개된다.
신장 및 폐를 포함한 다기관계에서 섬유성 병변(fibrotic lesion)의 발달에 있어서 Rho-ROCK 신호전달 경로의 관여와 관련하여 다수의 증거가 축적되어 있다 (비특허문헌 5-8 참조). ROCK 신호전달 활성화는 스트레스나 손상에 대한 반응으로 상피, 내피 및 중간엽 세포의 섬유화촉진(pro-fibrotic) 반응에 관여하는 것으로 보이며, 이는 섬유모세포의 근섬유모세포로의 전이(transition)를 구동하여 변경된 콜라겐-풍부 세포외 기질을 생성한다. 일관되게, ROCK 억제제는 동물 모델에서 섬유증을 억제 또는 예방하고, 보다 중요하게는, 이미 확립된 섬유증의 퇴행을 유도하기 위해 사용되어 왔다 (비특허문헌 6 참조). 이들 항섬유화 효과(anti-fibrotic effect)는 TGFβ-유도 근섬유모세포의 전환 및 과잉 기질 생성을 예방함으로써 매개될 수 있다 (비특허문헌 9-12 참조). ROCK의 소분자 억제제인 파수딜(Fasudil)은 다양한 섬유성 질환(fibrotic disease)에서 항섬유화 효과가 있는 것으로 나타났으며, 예를 들어, 이는 인간 섬유모세포에서 α-SMA, MLCP, LIMK1, p-코필린, 콜라겐 I, 및 콜라겐 III 단백질의 발현을 약화시켰다 (비특허문헌 12 참조). 따라서 ROCK 억제가 섬유증 치료에서 강력한 치료 도구가 될 수 있는 큰 잠재력을 가진다는 다수의 부류의 증거가 있다.
전환 성장 인자(transforming growth factor)-β (TGF-β) 신호전달 경로는 섬유성 질환에서 세포외 기질의 비정상적인 합성을 구동하는 섬유모세포 활성화의 핵심 매개체이다. 게다가, 정규(canonical) Wnt 신호전달의 활성화가 TGF-β-매개 섬유증에 필요하며, 섬유성 질환의 발병기전에서 두 경로 모두의 상호작용에 대한 핵심 역할을 강조한다 (비특허문헌 13 참조). Wnt 및 TGF-β 신호전달은 또한 내피에서 중간엽으로의 전이 (endothelial-to-mesenchymal transition; EMT)를 활성화하는 것으로 시사되었다.
이전 연구에 의하면 Y-27632, H-1152 및 티아조비빈(Thiazovivin)을 사용한 ROCK 신호전달의 억제가 시험관내 및 생체내 동물 모델에서 세포 유착, 이동, 증식 및 상처 치유를 자극하고 각막 내피 세포의 아폽토시스 및 내피-중간엽 전이 (EMT)를 억제하는 것으로 나타났다 (비특허문헌 14-25 참조). K-115 자극 내피 세포 증식 및 상처 치유, 기능적 내피 마커의 상향조절 및 EMT 마커의 하향조절에 대해 유사한 결과가 보고되었다 (비특허문헌 26 및 27 참조). 이들 연구는 세포-주입 요법의 보조 약물(adjunct drug)로서 각막 내피 세포 배양 (비특허문헌 28 참조), 및 각막 공여자 이식 (이 절차는 FECD의 경우, 소위 DWEK (내피 각막성형술이 없는 데스메토르헥시스(descemetorhexis)) 또는 DSO (데스메의 스트리핑만)라고 칭한다) 없이는 성공적이지 못한 데스메토르헥시스 (데스메막 제거)의 구조 전략을 위한 점안제로서의 ROCK 억제제의 유용성에 대한 증거를 제공하였다 (비특허문헌 29 참조).
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본 발명은 FECD 환자에서 각막 내피 세포에 의한 세포 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제, 및 구타 형성을 억제하기 위한 작용제를 제공한다.
상기-언급된 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 연구한 결과, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염 또는 그의 용매화물이 아그린, 콜라겐 유형 I 및 III, 및 피브로넥틴과 같은 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 억제할 수 있어, 비정상적인 기질 생성을 특징으로 하는 각막 질환 치료용 약제를 결과한다는 것을 밝혀냈다.
게다가, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 TGF-베타 신호전달 경로 및 근섬유모세포의 전환을 조정할 수 있어, FECD의 초기 단계 환자에서 섬유증 치료용 약제를 결과한다.
게다가, 상기 물질을 눈에 주입하는 것이 또한 가능하여, 환자에게 약간의 부담만 주는 그의 제제화를 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다.
즉, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는, 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 보다 상세한 설명은 다음과 같다.
(1) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(2) 상기-언급된 (1)에 있어서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진이 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진인 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(3) 상기-언급된 (1) 또는 (2)에 있어서, 각막 내피 세포에서 세포외 기질의 발현을 위한 작용제가 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(4) 상기-언급된 (3)에 있어서, 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 FECD 환자에서 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
(5) 상기-언급된 (4)에 있어서, FECD 환자에서 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 FECD 환자의 초기 단계에서 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, FECD 환자에서 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
(6) 상기-언급된 (1) 또는 (2)에 있어서, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제가 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(7) 상기-언급된 (6)에 있어서, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 FECD 환자에서 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
(8) 상기-언급된 (7)에 있어서, FECD 환자에서 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 각막 공여자 이식 (DWEK 또는 DSO) 없이 데스메토르헥시스 후 FECD 환자에서 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
(9) 상기-언급된 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 액상 제제인 작용제.
(10) 상기-언급된 (1) 또는 (2)에 있어서, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제가 각막 내피의 장애를 예방/또는 치료하기 위한 작용제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(11) 상기-언급된 (10)에 있어서, 각막 내피의 장애가 각막 내피의 질환 예컨대 수포성 각막병증(bullous keratopathy) 또는 각막 내피염(corneal endotheliitis)인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(12) 상기-언급된 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제가 점안제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
(13) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기-언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제의 형성을 생성하는 방법.
(14) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는, 초기 단계의 FECD 환자에서 TGF-베타 신호전달 경로 및 근섬유모세포의 전환을 조정하기 위한 작용제.
(15) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는, 초기 단계의 FECD 환자에서 TGF-베타 신호전달 경로를 조정하기 위한 작용제.
(16) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는, 초기 단계의 FECD 환자에서 근섬유모세포의 전환을 조정하기 위한 작용제.
(17) 상기-언급된 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 초기 단계의 FECD 환자에서 섬유증 치료를 위한 것인 작용제.
(18) 상기-언급된 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, 액상 제제인 작용제.
본 발명은 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질 발현의 이상으로 인한 각막 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질 발현을 조정하기 위한 작용제를 제공한다. 본 발명의 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제는 다양한 종류의 각막 내피의 장애, 예를 들어, 각막 내피의 질환 예컨대 수포성 각막병증 또는 각막 내피염, 또는 각막 이식 등에 의한 각막 내피의 이상을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 게다가, 본 발명의 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제는 그의 활성 성분이 낮은 농도에서도 유효하므로, 본 발명의 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제는 부작용이 거의 없는 매우 효과적이고 안전한 제약 조성물로 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 각막 내피 세포의 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제는 환자에게 약간의 부담만 주는 점안제를 제공할 수 있다.
도 1은 건강한 대조군 및 FECD 환자에서 데스메막 구조의 개략도를 도시한다.
도 2는 FECD 환자의 데스메막 및 구타에서 콜라겐 유형 III의 면역조직화학적 염색을 도시한다.
도 3은 10-100 μM K-115에서 24시간 동안 인큐베이션하지 않은 및 인큐베이션한 정상 공여자 (n=6)의 각막 내피 세포에서 FECD-연관 기질 유전자의 상대적 발현을 도시한다. 유전자 발현을 정량적 실시간 PCR에 의해 분석하고 GAPDH로 정규화하였다 (*p<0.01).
도 4는 30 μM K-115에서 24시간 동안 인큐베이션하지 않은 및 인큐베이션한 FECD 환자 (n=20)의 각막 내피 세포에서 FECD-연관 기질 유전자의 상대적 발현을 도시한다. 유전자 발현을 정량적 실시간 PCR에 의해 분석하고 GAPDH로 정규화하였다 (*p<0.01, **p<0.001).
도 5는 FECD 환자 (n=4)에서 각막 내피 세포에서 피브로넥틴의 웨스턴 블롯 분석을 도시하고; 샘플의 동일한 로딩은 β-액틴에 의해 확인되었다. 밴드 강도의 밀도측정 분석(Densitometric analysis)은 4개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 나타낸다 (*p<0.01).
도 2는 FECD 환자의 데스메막 및 구타에서 콜라겐 유형 III의 면역조직화학적 염색을 도시한다.
도 3은 10-100 μM K-115에서 24시간 동안 인큐베이션하지 않은 및 인큐베이션한 정상 공여자 (n=6)의 각막 내피 세포에서 FECD-연관 기질 유전자의 상대적 발현을 도시한다. 유전자 발현을 정량적 실시간 PCR에 의해 분석하고 GAPDH로 정규화하였다 (*p<0.01).
도 4는 30 μM K-115에서 24시간 동안 인큐베이션하지 않은 및 인큐베이션한 FECD 환자 (n=20)의 각막 내피 세포에서 FECD-연관 기질 유전자의 상대적 발현을 도시한다. 유전자 발현을 정량적 실시간 PCR에 의해 분석하고 GAPDH로 정규화하였다 (*p<0.01, **p<0.001).
도 5는 FECD 환자 (n=4)에서 각막 내피 세포에서 피브로넥틴의 웨스턴 블롯 분석을 도시하고; 샘플의 동일한 로딩은 β-액틴에 의해 확인되었다. 밴드 강도의 밀도측정 분석(Densitometric analysis)은 4개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 나타낸다 (*p<0.01).
이하에, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은 하나의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 이는 (R) 이성질체 및 (S) 이성질체를 야기한다. 본 발명에서, (R) 이성질체, (S) 이성질체, 및 그의 혼합물 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 제약 활성 성분으로서, (R) 이성체 또는 (S) 이성체의 고순도 광학 활성 물질이 바람직하다. 원하는 활성의 면에서, (S) 이성체가 (R) 이성체보다 더 바람직하다.
본 발명의 활성 성분인 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은 Rho 키나제 억제 효과를 갖는 화합물로 공지되어 있으며, 이는 공지된 방법, 예를 들어 WO 99/20620 A1에 개시된 방법에 의해 생성될 수 있다. 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 (S) 이성질체는 K-115 또는 리파수딜로도 또한 공지되어 있으며, 이는 녹내장 및 고안압증(ocular hypertension)에 대한 치료제로서 제조 및 판매된다. 점안제 제제로서 글라나텍(Glanatec) (상품명; 0.4% 리파수딜 히드로클로라이드 수화물) 안과용 용액은 일본에서 임상적으로 이용 가능하다.
1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염은, 예를 들어, 무기 산 예컨대 염산, 황산, 질산, 플루오린화수소산 또는 브로민화수소산으로 형성된 염, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 캄포술폰산으로 형성된 염을 포함한다. 특히 염산염이 바람직하다.
1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하긴 하지만, 본 발명은 모든 결정 형태 및 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Rho 키나제 억제제로서, AR-13324 (화학명: 4-[(2S)-3-아미노-1-(6-이소퀴놀리닐아미노)-1-옥소-2-프로판일]벤질 2,4-디메틸벤조에이트; 네타르수딜(Netarsudil) (상품명); 로프레사(Rhopressa) (상표명))도 본 발명에서 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서, "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제"는 FECD와 같은 병적 상태에서 각막 내피 세포의 기능 증가를 억제하기 위해 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제를 지칭한다.
FECD 환자의 초기 또는 말기 단계에서 구타 형성은 주로 각막 내피 세포에서 아그린, 콜라겐 유형 I 및 III, 및 피브로넥틴 등과 같은, 세포외 기질 발현의 증가에 의존하기 때문에, 본 발명의 "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제"는 FECD의 진행을 예방 또는 억제할 수 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제"를 투여하면 각막 내피 세포의 기능을 조정할 수 있으므로, 본 발명의 "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제"는 또한 각막 부종의 예방 또는 치료제, 및/또는 각막 내피의 장애 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기"는 관련 기술분야에서 빈번히 사용되는 통상적인 제제 기술을 사용하여 눈에 국소 투여하기에 적합한 투여형으로 제제화된다. 투여 형태로서, 예를 들어, 전방용 주사제, 안 관류(ocular perfusion), 또는 점안제와 같은 액체 제제가 바람직하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 제제로서는 치료 효과의 면에서, 전방용 주사제 또는 안관류가 바람직한 투여형이나, 환자에게 상당한 부담을 준다. 따라서, 투여 용이성의 면에서 바람직한 제제는 점안제를 포함한다.
점안액의 제조는, 예를 들어, 수성 용매 예컨대 멸균된 순수(pure water) 또는 식염수, 또는 비수성 용매 예컨대 면실유, 대두유, 참깨유 또는 땅콩유를 포함한 식물유에 상기-언급된 원하는 성분을 용해 또는 현탁시키고, 용액 또는 현탁액 압력을 미리 결정된 삼투압으로 조정하고, 여과 살균과 같은 살균 처리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 또한, 안과용 연고제를 제조하는 경우, 상기-언급된 다양한 성분에 더하여 연고 기제가 함유되어 있을 수 있다는 점을 주목한다. 상기 연고 기제는 바람직하게는 유지성 기제 예컨대 바셀린, 유동 파라핀 또는 폴리에틸렌; 유상과 수성 상을 계면활성제 등으로 유화한 에멀젼 기제; 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어진 수용성 기재를 포함하나, 이에 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명의 "각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조절하기" 위한, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진, 바람직하게는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 사용하는 경우, 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태, 용량 횟수 등에 따라 다르나, 일반적으로, 성인의 경우 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진, 바람직하게는 (S)-(-)-1-성인용 (4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 용량은 1일 0.025-10000 μg, 바람직하게는 0.025-2000 μg, 보다 바람직하게는 0.1-2000 μg, 추가로 0.025-200 μg, 0.025-100μg의 범위를 포함한다.
이를 점안제로 사용할 경우, 활성성분의 농도는 대략 0.0001-5 w/v%, 바람직하게는 대략 0.01-4 w/v%일 수 있다.
게다가, 용량의 횟수는 특히 제한되지는 않으나, 투여는 바람직하게는 1회 또는 수회 수행되며, 액체 점안제의 경우에, 1회 투여에 1 내지 수회 방울을 눈에 점적할 수 있다.
실시예
DMEK 수술 동안에 정상 공여자 각막 및 FECD 환자로부터의 내피-데스메막 (EDM)-복합체를 준비하였다. EDM 스크롤(scroll)을 두개의 절반으로 해부하고 K-115 (셀렉 케미칼즈(Selleck Chemicals))의 존재 또는 부재 하에 코르네아맥스(CorneaMax) 저장 배지(유로비오(Eurobio))에서 24-72시간 동안 인큐베이션하였다. 유전자 발현 분석은 FECD-연관 후보 유전자에 대한 특정 실시간 PCR 어레이 뿐만 아니라 RT2 프로파일러(Profiler) PCR 어레이 (퀴아젠(Quiagen))를 사용하여 수행하였다. 어레이 결과는 유전자-특이적 실시간 PCR 검정을 사용하여 다시 검증되었다. 단백질 발현 분석은 웨스턴 블롯팅에 의해 수행하였다.
먼저, 다양한 농도의 K-115를 사용하여 정상 EDM 표본에서, FECD 환자로부터의 내피 세포에서 병리학적으로 상향조절된, 매트릭스 유전자의 발현 수준을 분석하였다. 대부분의 기질 단백질 (아그린, 콜라겐 유형 I 및 III, 피브로넥틴)뿐만 아니라 α-평활근 액틴 (α-SMA) 및 β-액틴이 유의하게 하향조절되었으며 30 μM K-115의 농도가 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다 (도 3).
이후, 24시간 동안 30 μM K-115에서 인큐베이션한 FECD 표본의 유전자 발현 수준을 분석하였다. K-115 처리시, 처리되지 않은 대조군과 비교하여, 아그린, 콜라겐 유형 I 및 III, 피브로넥틴 및 또한 α-SMA의 발현 수준의 상당한 감소 (도 4)가 관찰되었다. 콜라겐 유형 XVI, 인테그린 α4 (ITGA4) 및 TGFBI는 상향조절되었으나, 이들 단백질은 구타 형성에는 관여하지 않고, 주로 세포-기질 상호작용 및 세포 유착에 관여한다.
선택된 후보 유전자, 예컨대 피브로넥틴 및 콜라겐 유형 III을, 단백질 수준에 대해 또한 시험하였으며 72시간의 인큐베이션 후 30 μM K-115로 처리시 FECD 표본에서 유의하게 하향조절되는 것으로 확인되었다 (도 5).
K-115에 의해 전사적으로 조절될 수 있는 추가적인 기질 유전자를 확인하기 위해, 인간 세포외 매트릭스(Human Extracellular Matrix) 및 유착 분자(Adhesion Molecule) PCR 어레이를 사용한 유전자 발현을 프로파일링을 수행하였다. 이 접근 방식을 통해, FECD 환자로부터의 각막 내피 세포에서 피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 III의 하향조절 및 검출된 비트로넥틴 및 콜라겐 유형 V 및 XIV의 추가 하향조절 (데이터는 표시되지 않음)이 확인되었다.
본질적으로, 이들 데이터는 K-115를 사용한 ROCK 억제가 데스메 비후화 및 구타 형성에 기여하는 FECD-연관 기질 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 하향조절함으로써 비정상적인 각막 내피 기질 대사에 긍정적인 영향을 미친다는 개념을 뒷받침한다. 따라서, K-115는, FECD 및 기타 각막 내피 질환에서 각막 내피 세포 "회춘(rejuvenation)"에 대한 신규 치료 양식 및 항섬유화 전략으로서 제안되었다.
Claims (7)
1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물
을 포함하는, 각막 내피 세포(corneal endothelial cell)에 의한 세포외 기질(extracellular matrix)의 발현을 조정하기 위한 작용제(agent).
을 포함하는, 각막 내피 세포(corneal endothelial cell)에 의한 세포외 기질(extracellular matrix)의 발현을 조정하기 위한 작용제(agent).
제1항에 있어서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진이 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 구타 형성(guttae formation)을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
제3항에 있어서, 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 FECD 환자에서 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
제1항 또는 제2항에 있어어, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 각막 내피 세포에 의한 세포외 기질의 발현을 조정하기 위한 작용제.
제5항에 있어서, 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제가 FECD 환자에서 구타 형성의 재발을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제인, 구타 형성을 예방 및/또는 억제하기 위한 작용제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제제인 작용제.
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