JP2006504741A - 痴呆およびパーキンソン病の処置における(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)キノキサリンの使用方法 - Google Patents
痴呆およびパーキンソン病の処置における(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)キノキサリンの使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006504741A JP2006504741A JP2004543508A JP2004543508A JP2006504741A JP 2006504741 A JP2006504741 A JP 2006504741A JP 2004543508 A JP2004543508 A JP 2004543508A JP 2004543508 A JP2004543508 A JP 2004543508A JP 2006504741 A JP2006504741 A JP 2006504741A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neurons
- disease
- apoptosis
- receptor
- brimonidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
さらにその後、これらの受容体はそれぞれに数多くのサブタイプを持つことが認識されるようになった。例えばヒトα2受容体は、さらにα2A、α2Bおよびα2C受容体サブタイプに分類することができる。
例えば、WO92/00073では、α1サブタイプのアドレナリン作動性受容体に選択的に結合するという、テラゾシンのR(+)エナンチオマーの能力が報告された。この化合物のα1/α2選択性は重要であると開示された。その理由として、α2受容体のアゴニスト刺激はエピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を阻害するとされ、一方、α2受容体のアンタゴニスト作用はこれらのホルモンの分泌を増加させるとされた。したがって、フェノキシベンザミンやフェントラミンなどの非選択的αアドレナリン受容体遮断剤の使用は、α2アドレナリン作動性受容体が媒介する血漿カテコールアミン濃度の増加の誘導およびそれに伴う生理学的結果(心拍数の増加および平滑筋収縮)による制約を受けるとされた。「α1選択的」または「α2選択的」と呼ばれる化合物の選択性は、伝統的にKDデータに基づいており、それが受容体に対する結合親和性の比較に限定され、比較対象受容体における実際の生物学的活性を比較していないことは、重大である。
神経損傷部位に局所適用または注射した場合に、ブリモニジンおよびその誘導体が、視細胞または網膜細胞および脊椎の神経細胞に神経保護活性を提供できることは知られているが、そのような薬剤がアルツハイマー病やパーキンソン病などの脳神経変性状態の処置に有効な薬剤であるだろうとは、今まで考えられたことがなかった。その理由は、一つには血液脳関門であり、また一つには、他の既知のα2アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えばクロニジン、チザニジンおよびデクスメデトミジンなどの投与に付随する顕著な鎮静活性である。例えば、そのような薬剤を治療用量で全身的投与した場合の鎮静活性は、非局所外用薬剤または全身性薬剤としてのそれらの有用性を、実際問題として著しく制限してきた。
現時点で有用な化合物は、特許第3,890,319号および特許第4,029,792号(これらの特許は、この記載をもって、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の手法に従って製造することができる。
一側面として、本発明は、脳の神経変性状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物の脳に、処置有効量のブリモニジンまたは医薬的に活性なその塩を投与することを含む方法に向けられる。
理論に束縛されることは望まないが、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの脳神経変性状態において、ブリモニジンが有効な神経保護剤である理由に関する仮説を以下に述べる。
緑内障の場合と同様に、アルツハイマー病(AD)でも、栄養不足、酸化性ラジカル損傷、低酸素および免疫関連機構はいずれも、ニューロン喪失の考えうる一因として挙げられている。ADでは主に皮質、海馬、中隔、視床および脳幹のニューロンが失われるが、RGCも同様に失われうる。死後網膜および視神経の組織学的検査により、ADではRGCとその軸索が萎縮し、死ぬことが示唆されている。いくつかの研究では、AD視神経中の平均軸索数(68/1000μm2)が年齢対応対照群に見いだされる数(116/1000μm2)の半分未満だったことから、視神経軸索喪失が大規模だった。視神経軸索のサイズ分布からは、特発性緑内障での報告と同様にADでも、大きな軸索が優先的に失われることが示唆された。死後AD視神経の他の研究では、RGC軸索変性の証拠を見いだすことはできていない。死後研究の異なる所見を評価することは困難である。というのも、それぞれの研究で調べられたAD患者および年齢対応対照群の数が少なく(n=7〜10)、ADの進行段階が十分に管理されておらず、おそらく研究間で変動があり、組織学的方法および計数方法も研究ごとに異なっていたからである。AD患者における生体内法で用いられる網膜神経線維層厚、神経乳頭蒼白および神経乳頭陥凹などの測定も、異なる研究では、著しく異なっている。それらは、緑内障性変化を示す証拠は見つからないというものから、明瞭な緑内障性変化が見いだされ、その程度は各患者における認知機能低下のレベルと相関関係があると思われるというものまで、さまざまである。ADと緑内障との関連を示す最も説得力のある証拠は、Bayerらの詳細な研究によって得られている。彼らは、AD患者(n=112)の約26%が、網膜緑内障性変化、特に視野喪失および視神経陥凹を持つのに対して、年齢対応対照群(n=116)で緑内障性変化を持つのは5%だけであることを示した。
緑内障でもADでも、アポトーシスと呼ばれる細胞死過程がニューロン喪失の一因になっているようである。アポトーシスは、核および細胞の収縮と、エンドヌクレアーゼおよびプロテアーゼによる核酸および細胞骨格タンパク質の切断とを特徴とする漸進的細胞分解過程を含む。ほとんどの研究が、緑内障またはADに見られるニューロン喪失におけるアポトーシスの役割を裏付けているが、これらの疾患におけるアポトーシスの関与を疑問視している研究もある。これら見解の相違は、主として、アポトーシスを定義するのに必要とみなされる形態学的基準、および/またはターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼによるデオキシウリジン三リン酸ニック末端標識(TUNEL)を使って得られる核DNA切断を示す証拠の解釈に基づいている。アポトーシスによる核分解は、患部ニューロンの収縮、分解および貧食の故に、神経病理学的検査で検出することが困難な場合がある。この分解過程は、見かけ上、培養細胞では24時間未満の寿命を持ち、無傷の神経組織では数日の寿命である。したがって、どの1回の検査をとっても、何年もの時間経過を持つ疾患におけるアポトーシス分解の証拠を示すのは、わずかな割合のニューロンに過ぎないと予想することができる。
アポトーシスシグナル伝達過程は、1)プレミトコンドリア段階、2)ミトコンドリア段階、および3)ポストミトコンドリア段階または分解段階、という3段階を含むとみなすことができる。核が関与するアポトーシス分解には、核DNA切断の他に、1)核DNAからのヒストンおよびラミンの分離、2)断片化したDNAの凝縮または圧縮、および3)断片化し凝縮したDNAを含有する、膜で包まれた核内構造体の形成、が含まれうる。アポトーシス核分解の程度、パターンおよび時間経過は、細胞表現型が異なれば異なり、細胞に対する傷害が異なれば異なることが明らかにされている。我々は、死後緑内障眼または緑内障動物モデルのRGC、MPTPに曝露したネズミ黒質ニューロン、ブタ海馬の低酸素ニューロン、およびPD死後脳の黒質神経メラニン含有ニューロンにおいて、アポトーシス性核変化のパターンに見られる変動を、複数の分解マーカーを使って示した。したがって、核の形態に基づいて、核分解の一形式をアポトーシス性と呼び、他の形式を非アポトーシス性と呼ぶことは、混乱を生じる可能性がある。
ニューロンはどのようにして、アポトーシス分解のためのシグナル伝達経路を活性化しようと決断するのだろうか。アポトーシス分解のためのシグナル伝達をする因子類の放出を伴うミトコンドリア膜透過性の変化は、数多くのアポトーシスシグナル伝達経路において、重大な決定段階を構成する。アポトーシス分解のためのシグナル伝達因子(シトクロムC、プロカスパーゼ9、AIF、SMAC/DiabloまたはエンドヌクレアーゼG)の1つ以上が、ミトコンドリアの内膜と外膜を隔てる膜間腔に放出されるか、ミトコンドリア基質から放出される。2つの機構、すなわち1)外膜における細孔の形成または既存の細孔の開口(に概説されている)、および2)ミトコンドリアの内膜と外膜にまたがる多タンパク質巨大細孔、透過性遷移孔複合体(PTPC)の開口が、外膜透過性の増加を引き起こすと言われている。
図1は、緑内障およびADにおけるニューロン喪失の一因となる、考えうるプレミトコンドリアアポトーシスシグナル伝達およびミトコンドリアアポトーシスシグナル伝達の模式図である。図1に示す2つの異なる経路、すなわち1)p53−グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)−BAX経路と、2)FASまたはTNF受容体−FADD−カスパーゼ8−BAX経路は、RGCの緑内障性喪失の一因として提案されている。同様に、p53シグナル伝達およびFasまたはTNFシグナル伝達はどちらも、ADに関連づけられている。
青斑(LC)中のノルアドレナリン作動性ニューロンは、ADでは初期に大規模に失われ、この疾患に特有なNFT形成を示す。頭側に投射しているLCニューロンの軸索は、ADにおいて顕著なニューロン喪失を起こす前脳領域(皮質、中隔、海馬および視床を含む)に、密な終末分枝を形成する。ADでは、ノルアドレナリン(NA)含有LCニューロンの喪失に合わせて、これらの領域がNA濃度の著しい低下を起こす。LC終末は、チロシンのドーパへの変換を触媒するチロシンヒドロキシラーゼ(TH)と、ドーパミンをNAに変換するドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ(DBH)とを含有する。ADでは、皮質や海馬のような変性領域におけるTHおよびDBH免疫陽性終末の著しい減少が、免疫細胞化学によって示されている。当初、ADにおけるノルアドレナリン作動性LC終末喪失の主要効果は、アドレナリン作動性受容体のNA活性化の喪失によってもたられると提唱された。LC終末はα−アドレナリン作動性受容体を介して脳の微小血管および毛細管を神経支配し、それらの感受性を増加させると共に、局所血流量を減少させることがある。
オープンフィールド試験
水平(すなわち移動距離)運動と垂直(すなわち「立ち上がり(rear)」)運動とを識別するために2列の光ビームが側面に搭載されている透明なプラスチック製のオープンフィールド箱に、各動物を入れる。周囲条件は低騒音および薄明かりである。箱内での動物の運動を5分間測定し、「ビーム遮断」またはフォトビーム交差の回数およびタイプの記録から計算する。最後のオープンフィールド試験時には、立ち上がりだけを計数し、「サポート有り」または「サポートなし」に分類する。サポート有りの立ち上がりとは、立ち上がりが記録された時に、動物が少なくとも一方の前肢を箱の側壁に置いている場合である。サポートなしの立ち上がりでは、マウスは後肢だけで支えられている。これらの立ち上がりはビデオ記録によって識別される。サポートなしの立ち上がりの回数は、この試験におけるドーパミンニューロン喪失の最も信頼できる尺度である。
マウスを、3回ずつ、毎回約10秒間にわたって、その尾でぶら下げる。各マウスは、机の表面から約30cmの高さに、その尾の根元で、そのマウスが左か右に回転するまでぶら下げる。左回転には0のスコアを与え、右回転には1のスコアを与える。
尾懸垂中の前肢の位置にも注目する。肢の位置に4段階評価のスコアを与える。肢を伸ばしているか頭より上に置いている場合は、0のスコアを与える。肢を抱えているか、体に密着させている場合は、3のスコアを与える。1または2のスコアは、上記の両極の間の相対的段階に割り当てる。後肢の位置も後述のように点数化する。
1つの群から得た同じ性別のマウス4匹を1つのプラスチック桶に入れる。紙タオルの条片を8本、きちんと重ねて桶の前におく。その紙タオルからの巣作りを、処置の24時間、48時間、72時間および96時間後に点数化する。スコアは以下のように割り当てる。0=紙が細断され、頭上の覆いを持つ完全な巣に形造られている。1=紙が細断され、頭上の覆いを持たない完全な巣に形造られている。2=紙はわずかに細断されるか噛まれており、一箇所に大雑把に集められている、3=紙はわずかに噛まれているが、集められているようには見えない、4=集められているようには見えない。
MPTP注射の55〜60日後の間に、ナトリウムネンブトールを使ってマウスを屠殺する。マウス脳にリン酸緩衝食塩水を灌流した後、ラナ(Lana)の固定液(パラホルムアルデヒドおよびピクリン酸)を灌流する。脳を取り出し、7〜10日間、ラナの固定液中に置く。次に、ビブラトームを使って、脳を50マイクロメーターずつ冠状に切片化する。そして、それらの切片を、ドーパミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼに対する抗体で染色する。次に切片を100倍の倍率で検鏡した。SNおよびVTAでの細胞計数のために、組織薄片(ブレグマ後方−2.9mmおよび−3.6mm)を選択した。これらの切片は、それぞれSNの吻側半分の中点および尾側半分の中点にある。2〜6本の神経突起を持つ明瞭に見える各TH標識細胞をニューロンとみなす。各動物の総合平均計数値を、4つの切片(吻側、尾側、左および右)から計算する。4つの切片について平均を求める。SNおよびVTAからのニューロン数について個別の解析を行う。これらの数を反復測定ANOVAを使って解析した後、フィッシャーのHSD法を使って群間効果の検定を行う。
ピリジン系毒素、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)の全身性注射を受けたマウスは、黒質(SN)および腹側被蓋野(VTA)中の多数のドーパミン作動性ニューロンを選択的に失う。SNにおけるドーパミン細胞の喪失は、パーキンソン病に見られる臨床状態を模倣している。VTAにおけるそのような細胞の喪失は、これらのニューロンが前頭皮質に投射していることから、パーキンソン病およびアルツハイマー病に見られる認知障害の一因となりうる。
全ての行動試験について、最初に反復測定ANOVAを使って結果を解析した後、フィッシャーのHSD法を使って群間効果の検定を行う。
オープンフィールド試験
MPTP処置の前には、移動距離または立ち上がり回数に関して、3つの群間に有意差はない。
賦形剤群は、MPTP処置後10日および30日で、対照群よりも有意に活動的である。ブリモニジン処置マウスでは、この高い活動性に違いが見られない。したがって、この群と賦形剤群との間に有意差はない。
MPTP処置は、MPTPの10日後に、総立ち上がり回数の減少を引き起こすようである。30日後に、総立ち上がり回数に対するMPTP効果はなく(賦形剤群と比較)、対照群に対して立ち上がり回数がわずかに減少するだけである。
賦形剤群ではサポートなしの立ち上がりが正常マウスより少ない。サポート有りの立ち上がりに対するMPTPまたは化合物の効果はない。
尾懸垂試験において、MPTP処置の前に有意な群差は観察されず、MPTP後も後肢には認められなかった。MPTPOは、障害後の3時点の全てで、前肢の伸長を有意に損なった。したがってこの障害は時間と共に回復しない。ブリモニジンは、該化合物が投与されている期間中は、この障害を減少させない。しかしブリモニジンは、投与後(すなわち化合物投与の14日後)に測定すると、障害を減少させる傾向がある。
Claims (6)
- 脳の神経変性状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物の脳に、ブリモニジンまたはその医薬的に有効な塩を含む組成物を処置有効量で投与することを含む方法。
- 前記組成物を前記哺乳動物の脳に全身的送達によって投与する請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、腹側被蓋野、青斑および黒質からなる群より選択される前記哺乳動物の脳の一領域にまたは一領域から投射しているニューロンの死または変性を防止するのに有効である請求項2に記載の方法。
- 前記神経変性状態がパーキンソン病である請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性状態がアルツハイマー病である請求項1に記載の方法。
- 黒質、青斑および腹側被蓋野からなる群より選択される脳の一領域にまたは一領域から投射している神経細胞の死または変性を防止する方法であって、その必要がある哺乳動物に、ブリモニジンまたはその医薬的に有効な塩を含む組成物を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41703102P | 2002-10-08 | 2002-10-08 | |
PCT/US2003/031842 WO2004032934A1 (en) | 2002-10-08 | 2003-10-07 | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) qinoxalines in the treatment of dementia and parkinsons |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006504741A true JP2006504741A (ja) | 2006-02-09 |
JP2006504741A5 JP2006504741A5 (ja) | 2006-11-24 |
Family
ID=32093952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004543508A Pending JP2006504741A (ja) | 2002-10-08 | 2003-10-07 | 痴呆およびパーキンソン病の処置における(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)キノキサリンの使用方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040116436A1 (ja) |
EP (1) | EP1549314B1 (ja) |
JP (1) | JP2006504741A (ja) |
KR (1) | KR20050056235A (ja) |
CN (1) | CN100370988C (ja) |
AT (1) | ATE380551T1 (ja) |
AU (2) | AU2003279874A1 (ja) |
BR (1) | BR0314541A (ja) |
CA (1) | CA2501348A1 (ja) |
DE (1) | DE60318081T2 (ja) |
ES (1) | ES2297233T3 (ja) |
HK (1) | HK1080408B (ja) |
IL (1) | IL167848A (ja) |
MX (1) | MXPA05003665A (ja) |
NO (1) | NO20051664L (ja) |
NZ (1) | NZ539329A (ja) |
PL (1) | PL376347A1 (ja) |
RU (1) | RU2332218C2 (ja) |
WO (1) | WO2004032934A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200502745B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019526055A (ja) * | 2016-08-01 | 2019-09-12 | コグノプティックス, インコーポレイテッド | 眼組織におけるタウタンパク質を検出するためのシステムおよび方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7512436B2 (en) * | 2004-02-12 | 2009-03-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of evaluating metabolism of the eye |
US9095506B2 (en) * | 2008-11-17 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof |
US20100298305A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-11-25 | The United States Government, As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Tizanidine for the treatment of post-traumatic stress disorder and nightmares |
DE102009043750A1 (de) * | 2009-09-30 | 2011-08-04 | Carl Zeiss Meditec AG, 07745 | Verfahren und Vorrichtung zur Detektion von Ablagerungen im Auge |
US10022341B2 (en) * | 2014-12-02 | 2018-07-17 | Yale University | Methods of preventing neurodegeneration of association cortex in a mammal |
RU2680526C1 (ru) * | 2016-07-05 | 2019-02-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Нейропротекторное средство, обладающее свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4029792A (en) * | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
US5210076A (en) * | 1988-09-13 | 1993-05-11 | Berliner David L | Methods of treating Parkinson's disease using melanin |
RU2176145C2 (ru) * | 1995-05-26 | 2001-11-27 | Пфайзер Инк. | Синергическое лечение паркинсонизма |
US6194415B1 (en) * | 1995-06-28 | 2001-02-27 | Allergan Sales, Inc. | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury |
US6841684B2 (en) * | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
ATE266643T1 (de) * | 1997-12-04 | 2004-05-15 | Allergan Inc | Substituierte imidazole derivate mit agonistischähnlicher wirkung auf die alpha 2b oder 2b/2c adrenergischen rezeptoren |
US6329369B1 (en) * | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
US6313172B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity |
KR100757656B1 (ko) * | 2000-07-14 | 2007-09-10 | 알레간 인코포레이티드 | 알파 2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 조성물 |
-
2003
- 2003-10-07 ES ES03773199T patent/ES2297233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-07 NZ NZ539329A patent/NZ539329A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 EP EP03773199A patent/EP1549314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-07 BR BR0314541-7A patent/BR0314541A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 RU RU2005114505/14A patent/RU2332218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 US US10/680,996 patent/US20040116436A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 AT AT03773199T patent/ATE380551T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 AU AU2003279874A patent/AU2003279874A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 WO PCT/US2003/031842 patent/WO2004032934A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-07 CA CA002501348A patent/CA2501348A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 CN CNB2003801011164A patent/CN100370988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-07 JP JP2004543508A patent/JP2006504741A/ja active Pending
- 2003-10-07 MX MXPA05003665A patent/MXPA05003665A/es active IP Right Grant
- 2003-10-07 KR KR1020057006115A patent/KR20050056235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-07 PL PL03376347A patent/PL376347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-07 DE DE60318081T patent/DE60318081T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-04 IL IL167848A patent/IL167848A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-04 NO NO20051664A patent/NO20051664L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-05 ZA ZA200502745A patent/ZA200502745B/en unknown
-
2006
- 2006-01-04 HK HK06100172.4A patent/HK1080408B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-26 AU AU2010200730A patent/AU2010200730A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019526055A (ja) * | 2016-08-01 | 2019-09-12 | コグノプティックス, インコーポレイテッド | 眼組織におけるタウタンパク質を検出するためのシステムおよび方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60318081D1 (de) | 2008-01-24 |
EP1549314A1 (en) | 2005-07-06 |
NO20051664L (no) | 2005-05-31 |
CN1703222A (zh) | 2005-11-30 |
AU2003279874A1 (en) | 2004-05-04 |
BR0314541A (pt) | 2005-07-26 |
US20040116436A1 (en) | 2004-06-17 |
CN100370988C (zh) | 2008-02-27 |
DE60318081T2 (de) | 2008-11-06 |
ES2297233T3 (es) | 2008-05-01 |
RU2005114505A (ru) | 2005-10-27 |
IL167848A (en) | 2010-11-30 |
PL376347A1 (en) | 2005-12-27 |
AU2010200730A1 (en) | 2010-03-18 |
HK1080408B (zh) | 2008-08-08 |
ATE380551T1 (de) | 2007-12-15 |
CA2501348A1 (en) | 2004-04-22 |
ZA200502745B (en) | 2006-07-26 |
WO2004032934A1 (en) | 2004-04-22 |
EP1549314B1 (en) | 2007-12-12 |
KR20050056235A (ko) | 2005-06-14 |
NZ539329A (en) | 2007-11-30 |
HK1080408A1 (en) | 2006-04-28 |
RU2332218C2 (ru) | 2008-08-27 |
MXPA05003665A (es) | 2005-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2009238370B2 (en) | Alpha 2B or 2B/2C adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegeneration | |
JP2618115B2 (ja) | 神経退化過程における予防及び治療用医薬 | |
AU2010200730A1 (en) | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in the treatment of dementia and parkinsons | |
US6379882B1 (en) | Method for selecting compounds for treating ischemia-related cellular damage | |
US10537567B2 (en) | Kinase inhibitors for treatment of disease | |
RU2442582C2 (ru) | Стимулятор образования нейритов | |
TW202045186A (zh) | 細胞外基質調節劑 | |
AU2011239265A1 (en) | Alpha 2B or 2B/2C adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegeneration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100517 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100608 |