JP2022529871A - 細胞外マトリックス調節剤 - Google Patents
細胞外マトリックス調節剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022529871A JP2022529871A JP2021544418A JP2021544418A JP2022529871A JP 2022529871 A JP2022529871 A JP 2022529871A JP 2021544418 A JP2021544418 A JP 2021544418A JP 2021544418 A JP2021544418 A JP 2021544418A JP 2022529871 A JP2022529871 A JP 2022529871A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- expression
- extracellular matrix
- endothelial cells
- corneal
- fecd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 title claims abstract description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 208000033051 Fuchs endothelial corneal dystrophy Diseases 0.000 claims 2
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims 2
- CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 4-fluoro-5-[[(2s)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 CMDJNMACGABCKQ-XVSRHIFFSA-N 0.000 description 14
- -1 4-fluoro-5-isoquinolinsulfonyl Chemical group 0.000 description 14
- 210000002555 descemet membrane Anatomy 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 12
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 10
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 10
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 9
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 9
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 7
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 5
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 101150079978 AGRN gene Proteins 0.000 description 4
- 102100040026 Agrin Human genes 0.000 description 4
- 108700019743 Agrin Proteins 0.000 description 4
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 4
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008720 membrane thickening Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 2
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 2
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229950007455 ripasudil Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 1
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 1
- 102000001191 Collagen Type VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010069526 Collagen Type VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010089704 Lim Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000008020 Lim Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004045 bowman membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008668 cellular reprogramming Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004453 corneal transparency Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010042502 laminin A Proteins 0.000 description 1
- 108010008094 laminin alpha 3 Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000030114 positive regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N ripasudil Chemical compound C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤を提供する。１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。
Description
本発明は、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。より詳細には、本発明は、活性成分として１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。
角膜は、強膜と共に眼球の壁を構成するだけでなく、透明な組織であることから外部の像を眼内に取り込むための入口としても挙動する重要な組織である。角膜の厚さは、中心部でおよそ５００μｍであり、外側から出発して角膜上皮、ボーマン膜、角膜実質、デスメ膜、および角膜内皮の５層からなる。
角膜内皮細胞は、種々の細胞外マトリックス構成成分を産生して、特殊化した基底膜、すなわちデスメ膜を形成する。デスメ膜は、前側の縞状層（胎児層）と、内皮細胞の分泌活性によって継続的に成長し、生涯を通して肥厚する後側の非縞状層（生後）の２つの層で構成される。正常なデスメ膜は、角膜実質側にＶＩＩＩ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン（鎖α１～α２）、およびフィブロネクチンを含有し、内皮側にエンタクチン、ラミニン、パールカン、およびＩＶ型コラーゲン（鎖α３～α６）を含有する。偽水晶体水疱性角膜症などの角膜内皮障害は、事実上全てが、異常な細胞外マトリックス蓄積に関連付けられる。これらの状態では、角膜内皮細胞がストレス誘導性トランス分化を受けて筋線維芽細胞になり、それにより過剰量のコラーゲン（大部分はＩ型コラーゲン）が産生され、デスメ膜の表面に異常な後側原線維層が形成される。そのような後側の線維化層は、内皮機能障害における一般的な最終的経路の結果であると考えられる（非特許文献１参照）。
デスメ膜のマトリックス組成の変化も、疣贅様突出物、いわゆるグッテー（ｇｕｔｔａｅ）の形成と共に、フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）の特徴的な初期の臨床的特質である（図１）。これらのマトリックスの変化により、罹患している患者において光散乱に起因したコントラスト感度の喪失およびグレアの増大が導かれ（非特許文献２参照）、それにより、患者の視覚の質が重度の影響を受ける。角膜内皮細胞機能障害により、さらに角膜浮腫、角膜の透明度の喪失、および不可逆的失明が生じる。ＦＥＣＤは、ゆっくりと進行する両側性角膜疾患であり、４０歳を超えた成人において臨床的に明らかになる。２０１５年には、ＦＥＣＤは世界中で実施された角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌ ｇｒａｆｔ）の３９％を占めた。現在のところ、角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）以外にＦＥＣＤに対する治療法は存在しない。
最近の刊行物において、ＦＥＣＤが、マトリックスタンパク質の発現パターンの、偽水晶体性水疱性角膜症の患者および正常な対象の発現パターンとは異なる特異的変化によって特徴付けられることが示された（非特許文献３参照）。ＦＥＣＤ検体において、Ｉ型、ＩＩＩ型およびＸＶＩ型コラーゲン、フィブロネクチン、アグリン、ラミニンα１、ＴＧＦＢＩならびにクラスタリンを含めたいくつかのマトリックスタンパク質がｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方で選択的に上方制御されることが同定された。免疫組織化学的検査により、これらのマトリックスタンパク質、特にＩＩＩ型コラーゲンがデスメ膜肥厚およびグッテー形成に関与することが確認された（図２）。ＦＥＣＤにおける異常なマトリックス沈着は、ＦＥＣＤ患者の房水中のＴＧＦ－β２のレベルの上昇によって誘導される可能性がある。ＶＩ型コラーゲン、ラミニンα３、およびフィブロネクチンの上方制御が、最近、ＦＥＣＤ患者由来の培養内皮細胞において確認された（非特許文献４参照）。
デスメ膜肥厚およびグッテー形成がＦＥＣＤの最初の臨床徴候であることが分かっているので、異常なマトリックス沈着を阻害することにより、疾患の増悪を緩徐化し、最終的に角膜移植を回避することができる。本発明者らは、ストレス誘導性またはＴＧＦβ誘導性Ｒｈｏキナーゼ（Ｒｈｏ関連、コイルドコイル含有プロテインキナーゼ：ＲＯＣＫ）シグナル伝達活性化が線維化応答および角膜内皮細胞による異常なマトリックス産生に関与すること、ならびに、ＲＯＣＫ阻害によりこれらの変化を減弱させる、予防する、またはさらには逆転させ、それにより、ＦＥＣＤ患者における視覚機能を正常化することができるという仮説を立てた。
Ｒｈｏは、小さなＧＴＰアーゼであり、グアニンヌクレオチド交換因子により活性化されると、ミオシン軽鎖およびＬＩＭキナーゼを含めた種々の基質をリン酸化するＲＯＣＫを活性化する。ＲＯＣＫシグナル伝達は、創傷、インテグリン刺激、サイトカインおよび増殖因子によって活性化され、接着、遊走、増殖、分化およびアポトーシスを含めた広範にわたる基本的な細胞事象を制御する。これらのプロセスは、主に細胞骨格の調節によって媒介される。
腎臓および肺を含めた多数の器官系における線維化病変の発生におけるＲｈｏ－ＲＯＣＫシグナル伝達経路の関与に関しては多数の証拠が蓄積されている（非特許文献５～８参照）。ＲＯＣＫシグナル伝達活性化は、ストレスまたは傷害に応答した上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞の線維化促進応答に関与し、それにより、線維芽細胞の、変化したコラーゲンリッチ細胞外マトリックスを産生する筋線維芽細胞への移行が駆動されると思われる。一貫して、ＲＯＣＫ阻害剤は、動物モデルにおける線維症を抑制または予防するために使用されており、より重要なことに、すでに確立された線維症からの回復を誘導する（非特許文献６参照）。これらの抗線維化効果は、ＴＧＦβにより誘導される筋線維芽細胞形質転換および過剰なマトリックス産生の防止によって媒介される可能性がある（非特許文献９～１２参照）。ＲＯＣＫの小分子阻害剤であるファスジルは、種々の線維性疾患において抗線維化効果を有することが示されており、例えば、ファスジルにより、ヒト線維芽細胞におけるα－ＳＭＡ、ＭＬＣＰ、ＬＩＭＫ１、ｐ－コフィリン、Ｉ型コラーゲン、およびＩＩＩ型コラーゲンタンパク質の発現が減弱した（非特許文献１２参照）。したがって、一連の証拠から、ＲＯＣＫ阻害が線維症の治療における強力な治療ツールとしての大きな可能性を有することが示される。
トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達経路は、線維性疾患における細胞外マトリックスの異常な合成を駆動する線維芽細胞活性化の重要なメディエーターである。さらに、ＴＧＦ－β媒介性線維症には標準的なＷｎｔシグナル伝達の活性化が必要であり、線維性疾患の病理発生における両方の経路の相互作用の重要な役割が強調される（非特許文献１３参照）。Ｗｎｔシグナル伝達およびＴＧＦ－βシグナル伝達はまた、内皮間葉移行（ＥＭＴ）を活性化することも示唆されている。
以前の試験により、Ｙ－２７６３２、Ｈ－１１５２およびチアゾビビンを使用してＲＯＣＫシグナル伝達を阻害することにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて細胞接着、遊走、増殖および創傷治癒が刺激され、角膜内皮細胞のアポトーシスおよび内皮間葉移行（ＥＭＴ）が抑制されることが示された（非特許文献１４～２５参照）。Ｋ－１１５について、内皮細胞の増殖および創傷治癒の刺激、機能的内皮マーカーの上方制御ならびにＥＭＴマーカーの下方制御について、同様の所見が報告されている（非特許文献２６および２７参照）。これらの試験により、角膜内皮細胞培養（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ）のための細胞注射療法における補助薬として（非特許文献２８参照）、および、ＦＥＣＤに対する、いわゆるＤＷＥＫ（内皮角膜形成術を伴わないデスメ膜剥離）またはＤＳＯ（デスメ膜剥離のみ）手順である角膜ドナー移植を伴わないデスメ膜剥離（ｄｅｓｃｅｍｅｔｏｒｈｅｘｉｓ）（デスメ膜除去）戦略の失敗をレスキューするための点眼剤として（非特許文献２９参照）、ＲＯＣＫ阻害剤が有用であることについて証拠がもたらされた。
Ljubimov A. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1996, 37, 997-1007
Watanabe S. et al., Ophthalmology, 2015, 122(10), 2013-2019
Weller J. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2014, 55, 3700-3708
Goyer B. et al., Tissue Engineering, 2018, 24(7&8), 607-615
Moriyama T. and Nagatoya K., Drug News Perspect., 2004, 17(1), 29-34
Knipe R. et al., Pharmacol. Rev., 2015, 67, 103-117
Riches D. et al., Am. J. Pathol., 2015, 185(4), 909-912
Shimizu T. and Liao J., Circ. J., 2016, 80, 1491-1498
Zhu J. et al., Int. J. Ophthalmol., 2013, 6(1), 8-14
Gu L. et al., Chem. Pharm. Bull., 2013, 61(7), 688-694
Baba I. et al., Mol. Med. Rep., 2015, 12, 8010-8020
Xu N. et al., Am. J. Trans. Res., 2017, 9(3), 1317-1325
Akhmetshina A. et al., Nat. Commun., 2012, 3, 735
Okumura N. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2009, 50, 3680-3687
Okumura N. et al., Br. J. Ophthalmol., 2011, 95, 1006-1009
Okumura N. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2013, 54, 2439-2502
Okumura N. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2014, 55(1), 318-329
Okumura N. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2015, 56, 6067-6074
Okumura N. et al., Scientific Reports, 2016, 6, 26113
Pipparelli A. et al., PLoS One, 2013, 8(4), E62095
Li S. et al., Tissue Cell, 2013, 45(6), 387-396
Guo Y. et al., Cellular Reprogramming, 2015, 17(1), 77-87
Peh G. et al., Scientific Reports, 2015, 5, 9167
Meekins L. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2016, 57, 6731-6738
Wu Q. et al., Int. J. Mol. Med., 2017, 40, 1009-1018
Nakagawa H. et al., PLoS One, 2015, 10(9), e0136802
Okumura N. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2016, 57, 1284-1292
Kinoshita S. et al., New Eng. J. Med., 2018, 378(11), 995-1003
Moloney G. et al., Cornea, 2017, 36(6), 642-648
本発明は、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節する薬剤、及びＦＥＣＤ患者のグッテー形成を抑制する薬剤に関する。
上記の課題を解決するために本発明者らが行った集中的な試験の結果として、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩またはそれらの溶媒和物が、角膜内皮細胞によるアグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、ならびにフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスの発現を抑制することができ、その結果、異常なマトリックス産生を特徴とする角膜疾患を治療するための医薬品をもたらすものであることが見いだされた。さらに、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩またはそれらの溶媒和物は、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路および筋線維芽細胞の形質転換を調節することができ、初期のＦＥＣＤを有する患者における線維症を治療するための医薬品をもたらすものである。さらに、当該物質を眼に滴下することも可能であり、それにより、患者にわずかな負荷を課すに過ぎない製剤が可能になることが見いだされた。
換言すると、本発明は、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。
加えて、本発明は、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、グッテー形成を予防および／または抑制する薬剤に関する。
さらに、本発明は、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、グッテー形成の再発を予防およびまたは抑制する薬剤に関する。
加えて、本発明は、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、グッテー形成を予防および／または抑制する薬剤に関する。
さらに、本発明は、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、グッテー形成の再発を予防およびまたは抑制する薬剤に関する。
本発明のより詳細な説明は以下の通りである。
（１）１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（２）１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンが、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンである、上記の（１）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（３）グッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（４）ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（３）のグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
（５）初期のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（４）のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
（６）グッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（７）ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（６）のグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
（８）角膜ドナー移植を伴わないデスメ膜剥離（ＤＷＥＫまたはＤＳＯ）後にＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（７）のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
（９）液体製剤である、上記の（１）～（８）のいずれか１つの薬剤。
（１０）角膜内皮の障害を予防および／または治療するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１１）角膜内皮の障害が、水疱性角膜症または角膜内皮炎などの角膜内皮の疾患である、上記の（１０）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１２）点眼剤である、上記の（１）～（１１）のいずれか１つの角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１３）上記の（１）～（１２）のいずれか１つの角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤の製剤を作製するための方法であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を薬学的に許容される担体と混合することを含む方法。
（１４）初期のＦＥＣＤを有する患者におけるＴＧＦ－βシグナル伝達経路および筋線維芽細胞の形質転換を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１５）初期のＦＥＣＤを有する患者におけるＴＧＦ－βシグナル伝達経路を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１６）初期のＦＥＣＤを有する患者において筋線維芽細胞の形質転換を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１７）初期のＦＥＣＤを有する患者における線維症を治療するためのものである、上記の（１４）～（１６）のいずれか１つの薬剤。
（１８）液体製剤である、上記の（１４）～（１７）のいずれか１つの薬剤。
（１）１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（２）１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンが、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンである、上記の（１）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（３）グッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（４）ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（３）のグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
（５）初期のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（４）のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
（６）グッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（７）ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（６）のグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
（８）角膜ドナー移植を伴わないデスメ膜剥離（ＤＷＥＫまたはＤＳＯ）後にＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、上記の（７）のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
（９）液体製剤である、上記の（１）～（８）のいずれか１つの薬剤。
（１０）角膜内皮の障害を予防および／または治療するための薬剤である、上記の（１）または（２）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１１）角膜内皮の障害が、水疱性角膜症または角膜内皮炎などの角膜内皮の疾患である、上記の（１０）の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１２）点眼剤である、上記の（１）～（１１）のいずれか１つの角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
（１３）上記の（１）～（１２）のいずれか１つの角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤の製剤を作製するための方法であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を薬学的に許容される担体と混合することを含む方法。
（１４）初期のＦＥＣＤを有する患者におけるＴＧＦ－βシグナル伝達経路および筋線維芽細胞の形質転換を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１５）初期のＦＥＣＤを有する患者におけるＴＧＦ－βシグナル伝達経路を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１６）初期のＦＥＣＤを有する患者において筋線維芽細胞の形質転換を調節するための薬剤であって、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬剤。
（１７）初期のＦＥＣＤを有する患者における線維症を治療するためのものである、上記の（１４）～（１６）のいずれか１つの薬剤。
（１８）液体製剤である、上記の（１４）～（１７）のいずれか１つの薬剤。
本発明は、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現の異常によって引き起こされる角膜障害を予防および／または治療するために角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤を提供する。本発明の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤により、様々な種類の角膜内皮の障害、例えば、水疱性角膜症もしくは角膜内皮炎などの角膜内皮の疾患、または角膜移植などによって引き起こされる角膜内皮の異常を予防および／または治療することができる。さらに、本発明の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤は、その活性成分が低濃度であっても有効であり、したがって、本発明の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤は、副作用を殆どともなわない高度に有効かつ安全な医薬組成物として使用することができる。
さらに、本発明の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤により、患者にわずかな負荷を課すに過ぎない点眼剤を提供することができる。
さらに、本発明の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤により、患者にわずかな負荷を課すに過ぎない点眼剤を提供することができる。
以下に本発明をより詳細に記載する。
本発明における１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンは、不斉炭素原子を１つ有し、それにより（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体が導かれる。本発明では、（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体、およびそれらの混合物のいずれも使用することができる。医薬活性成分としては、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体の高純度光学活性材料が好ましい。所望の活性の点から、（Ｓ）異性体が（Ｒ）異性体よりも好ましい。
本発明における１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンは、不斉炭素原子を１つ有し、それにより（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体が導かれる。本発明では、（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体、およびそれらの混合物のいずれも使用することができる。医薬活性成分としては、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体の高純度光学活性材料が好ましい。所望の活性の点から、（Ｓ）異性体が（Ｒ）異性体よりも好ましい。
本発明の活性成分である１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンは、Ｒｈｏキナーゼ阻害効果を有する化合物として公知であり、公知の方法、例えば、ＷＯ９９／２０６２０Ａ１に開示されている方法によって作製することができる。１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンの（Ｓ）異性体はＫ－１１５またはリパスジルとしても知られており、これは緑内障および高眼圧症に対する治療剤として製造販売されている。日本ではグラナテック（商品名；０．４％リパスジル塩酸塩水和物）点眼液が点眼製剤として臨床的に利用可能である。
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンの塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸もしくは臭化水素酸などの無機酸と形成される塩、または酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。特に塩酸塩が好ましい。
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩は、非溶媒和型として存在し得るだけでなく、水和物または溶媒和物としても存在し得る。水和物が好ましいが、本発明は、全ての結晶形および水和物または溶媒和物を含む。
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩は、非溶媒和型として存在し得るだけでなく、水和物または溶媒和物としても存在し得る。水和物が好ましいが、本発明は、全ての結晶形および水和物または溶媒和物を含む。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としては、ＡＲ－１３３２４（化学名：４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（６－イソキノリニルアミノ）－１－オキソ－２－プロパニル］ベンジル ２，４－ジメチル安息香酸；ネタルスジル(商品名); ロープレッサ(商標))もまた、本発明において使用することができる。
本発明では、「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤」とは、ＦＥＣＤなどの病的状態における角膜内皮細胞の機能の増大が抑制されるように角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節する薬剤を指す。
初期または後期のＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成は、角膜内皮細胞における例えばアグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、ならびにフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスの発現の増大に主に依存するので、本発明の「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤」は、ＦＥＣＤの進行を予防または抑制することができるものと考えられる。
本発明の「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤」を投与することにより、角膜内皮の機能を調節することが可能になるので、本発明の「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤」はまた、角膜浮腫を予防もしくは治療するための薬剤、および／または角膜内皮の障害を予防もしくは治療するための薬剤として使用することもできる。
本発明の「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節すること」は、当技術分野において頻繁に使用される通常の製剤技術を使用して眼への局所投与に適した剤形に製剤化される。剤形としては、例えば、これだけに限定されないが、前房注射剤、眼灌流剤、または点眼剤などの液体製剤が好ましい。好ましい製剤として、治療効果の点からは前房注射剤または眼灌流剤が好ましい剤形であるが、これらは患者に著しい負荷を課すものである。したがって、投与の容易さの点から、点眼剤が好ましい製剤に含まれる。
点眼剤の調製は、例えば、所望の上記の成分を滅菌純水もしくは生理食塩水などの水性溶媒中、または綿実油、ダイズ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油を含めた植物油などの非水性溶媒中に溶解または懸濁させ、溶液または懸濁液の圧力を所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌などの滅菌処理を実施することによって実現することができる。眼軟膏剤に調製する場合、上記の種々の成分に加えて軟膏基剤を含有させることができることに留意されたい。前記軟膏基剤は、特にこれだけに限定されないが、ワセリン、流動パラフィンまたはポリエチレンなどの油性基剤；油相と水相が界面活性物質などによって乳化されたエマルション基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールからなる水溶性基剤などを含むことが好ましい。
本発明の「角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節する」ために１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン、好ましくは（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を使用する場合、用量は、患者の体重、年齢、性別および症状、剤形、ならびに投薬数などに依存するが、一般に、１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン、好ましくは（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンの成人に対する用量として、１日当たり０．０２５～１００００μｇ、好ましくは０．０２５～２０００μｇ、より好ましくは０．１～２０００μｇ、さらに好ましくは０．０２５～２００μｇ、０．０２５～１００μｇの範囲が挙げられる。
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン、好ましくは（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを点眼剤として使用する場合には、活性成分の濃度は、およそ０．０００１～５ｗ／ｖ％、好ましくはおよそ０．０１～４ｗ／ｖ％であり得る。
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン、好ましくは（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンを点眼剤として使用する場合には、活性成分の濃度は、およそ０．０００１～５ｗ／ｖ％、好ましくはおよそ０．０１～４ｗ／ｖ％であり得る。
さらに、投薬数は特に限定されないが、１回または数回の投与を実施することが好ましく、また、液体点眼剤の場合には、１回の投与で１滴～数滴を眼内に滴下することができる。
正常なドナー角膜由来およびＤＭＥＫ外科手術中のＦＥＣＤ患者由来の内皮－デスメ膜（ＥＤＭ）－複合体を調製した。ＥＤＭスクロールを二等分し、Ｋ－１１５（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含むまたは含まないＣｏｒｎｅａＭａｘ貯蔵培地（Ｅｕｒｏｂｉｏ）中で２４～７２時間インキュベートした。ＦＥＣＤ関連候補遺伝子に対する特異的リアルタイムＰＣＲアレイならびにＲＴ２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲ Ａｒｒａｙs（Ｑｕｉａｇｅｎ）を使用して遺伝子発現解析を実施した。アレイの結果を、遺伝子特異的リアルタイムＰＣＲアッセイを使用して再度検証した。タンパク質発現解析をウエスタンブロット法によって実施した。
まず、ＦＥＣＤ患者由来の内皮細胞において病理学的に上方制御されたマトリックス遺伝子の発現レベルを、種々の濃度のＫ－１１５を使用して、正常ＥＤＭ検体において解析した。大多数のマトリックスタンパク質（アグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチン）ならびにα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）およびβ－アクチンが有意に下方制御されること、ならびに３０μＭの濃度のＫ－１１５が最も有効であることが見いだされた（図３）。
次いで、３０μＭのＫ－１１５中で２４時間インキュベートしたＦＥＣＤ検体における遺伝子発現レベルを解析した。Ｋ－１１５処理した際に、無処理対照と比較して、アグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチンならびに同様にα－ＳＭＡの発現レベルの有意な低下が観察された（図４）。ＸＶＩ型コラーゲン、インテグリンα４（ＩＴＧＡ４）およびＴＧＦＢＩが上方制御されたが、これらのタンパク質はグッテー形成には関与せず、細胞－マトリックス相互作用および細胞接着に主に関与する。
フィブロネクチンおよびＩＩＩ型コラーゲンなどの選択された候補遺伝子もタンパク質レベルに関して試験し、ＦＥＣＤ検体に３０μＭのＫ－１１５で処理をすると、７２時間のインキュベーション後に有意に下方制御されることが確認された（図５）。
Ｋ－１１５によって転写制御することができる、追加的マトリックス遺伝子を特定するために、ヒト細胞外マトリックス（Ｈｕｍａｎ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ）および接着分子ＰＣＲアレイ（Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＣＲ ａｒｒａｙ）を使用した遺伝子発現プロファイリングを実施した。この手法を用いて、ＦＥＣＤ患者由来の角膜内皮細胞におけるフィブロネクチンならびにＩ型およびＩＩＩ型コラーゲンの下方制御、さらにビトロネクチンならびにＶ型およびＸＩＶ型コラーゲンが検出された、追加的下方制御（データは示さず）が確認された。
本質的に、これらのデータにより、Ｋ－１１５を用いたＲＯＣＫ阻害は、デスメ膜肥厚およびグッテー形成に寄与するＦＥＣＤ関連マトリックス遺伝子のｍＲＮＡおよびタンパク質発現を下方制御することによって、異常な角膜内皮マトリックス代謝に正の影響を及ぼすという見解が裏付けられる。したがって、Ｋ－１１５は、ＦＥＣＤおよび他の角膜内皮疾患における角膜内皮細胞「若返り」のための新しい治療モダリティおよび抗線維化戦略であることが示唆される。
まず、ＦＥＣＤ患者由来の内皮細胞において病理学的に上方制御されたマトリックス遺伝子の発現レベルを、種々の濃度のＫ－１１５を使用して、正常ＥＤＭ検体において解析した。大多数のマトリックスタンパク質（アグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチン）ならびにα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）およびβ－アクチンが有意に下方制御されること、ならびに３０μＭの濃度のＫ－１１５が最も有効であることが見いだされた（図３）。
次いで、３０μＭのＫ－１１５中で２４時間インキュベートしたＦＥＣＤ検体における遺伝子発現レベルを解析した。Ｋ－１１５処理した際に、無処理対照と比較して、アグリン、Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチンならびに同様にα－ＳＭＡの発現レベルの有意な低下が観察された（図４）。ＸＶＩ型コラーゲン、インテグリンα４（ＩＴＧＡ４）およびＴＧＦＢＩが上方制御されたが、これらのタンパク質はグッテー形成には関与せず、細胞－マトリックス相互作用および細胞接着に主に関与する。
フィブロネクチンおよびＩＩＩ型コラーゲンなどの選択された候補遺伝子もタンパク質レベルに関して試験し、ＦＥＣＤ検体に３０μＭのＫ－１１５で処理をすると、７２時間のインキュベーション後に有意に下方制御されることが確認された（図５）。
Ｋ－１１５によって転写制御することができる、追加的マトリックス遺伝子を特定するために、ヒト細胞外マトリックス（Ｈｕｍａｎ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ）および接着分子ＰＣＲアレイ（Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＣＲ ａｒｒａｙ）を使用した遺伝子発現プロファイリングを実施した。この手法を用いて、ＦＥＣＤ患者由来の角膜内皮細胞におけるフィブロネクチンならびにＩ型およびＩＩＩ型コラーゲンの下方制御、さらにビトロネクチンならびにＶ型およびＸＩＶ型コラーゲンが検出された、追加的下方制御（データは示さず）が確認された。
本質的に、これらのデータにより、Ｋ－１１５を用いたＲＯＣＫ阻害は、デスメ膜肥厚およびグッテー形成に寄与するＦＥＣＤ関連マトリックス遺伝子のｍＲＮＡおよびタンパク質発現を下方制御することによって、異常な角膜内皮マトリックス代謝に正の影響を及ぼすという見解が裏付けられる。したがって、Ｋ－１１５は、ＦＥＣＤおよび他の角膜内皮疾患における角膜内皮細胞「若返り」のための新しい治療モダリティおよび抗線維化戦略であることが示唆される。
Claims (7)
- １－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
- １－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンが、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンである、請求項１に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
- グッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項１または２に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
- ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項３に記載のグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
- グッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項１または２に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
- ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項５に記載のグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
- 液体製剤である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPPCT/JP2019/007735 | 2019-02-28 | ||
| PCT/JP2019/007735 WO2020174638A1 (en) | 2019-02-28 | 2019-02-28 | Extracellular matrix modulating agent |
| JP2019179428 | 2019-09-30 | ||
| JP2019179428 | 2019-09-30 | ||
| PCT/JP2020/008101 WO2020175636A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-02-27 | Extracellular matrix modulating agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022529871A true JP2022529871A (ja) | 2022-06-27 |
Family
ID=72238500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021544418A Pending JP2022529871A (ja) | 2019-02-28 | 2020-02-27 | 細胞外マトリックス調節剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220133714A1 (ja) |
| EP (1) | EP3930844A4 (ja) |
| JP (1) | JP2022529871A (ja) |
| KR (1) | KR20210139225A (ja) |
| CN (1) | CN113631226A (ja) |
| BR (1) | BR112021015873A2 (ja) |
| CA (1) | CA3129856A1 (ja) |
| MX (1) | MX2021009751A (ja) |
| SG (1) | SG11202108544XA (ja) |
| TW (1) | TW202045186A (ja) |
| WO (1) | WO2020175636A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4168071B2 (ja) * | 2005-12-08 | 2008-10-22 | 興和株式会社 | 点眼用組成物 |
| WO2016047647A1 (ja) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | 興和株式会社 | 角膜厚調節剤 |
-
2020
- 2020-02-20 TW TW109105395A patent/TW202045186A/zh unknown
- 2020-02-27 US US17/430,068 patent/US20220133714A1/en active Pending
- 2020-02-27 CN CN202080014718.XA patent/CN113631226A/zh active Pending
- 2020-02-27 SG SG11202108544XA patent/SG11202108544XA/en unknown
- 2020-02-27 JP JP2021544418A patent/JP2022529871A/ja active Pending
- 2020-02-27 CA CA3129856A patent/CA3129856A1/en active Pending
- 2020-02-27 EP EP20763778.6A patent/EP3930844A4/en active Pending
- 2020-02-27 WO PCT/JP2020/008101 patent/WO2020175636A1/en unknown
- 2020-02-27 BR BR112021015873A patent/BR112021015873A2/pt unknown
- 2020-02-27 MX MX2021009751A patent/MX2021009751A/es unknown
- 2020-02-27 KR KR1020217025902A patent/KR20210139225A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3930844A4 (en) | 2022-12-07 |
| CN113631226A (zh) | 2021-11-09 |
| CA3129856A1 (en) | 2020-09-03 |
| SG11202108544XA (en) | 2021-09-29 |
| WO2020175636A1 (en) | 2020-09-03 |
| MX2021009751A (es) | 2021-11-17 |
| EP3930844A1 (en) | 2022-01-05 |
| US20220133714A1 (en) | 2022-05-05 |
| TW202045186A (zh) | 2020-12-16 |
| BR112021015873A2 (pt) | 2021-11-03 |
| KR20210139225A (ko) | 2021-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tanna et al. | Rho kinase inhibitors as a novel treatment for glaucoma and ocular hypertension | |
| JP6868014B2 (ja) | 翼状片を治療するための組成物及び方法 | |
| RU2449789C2 (ru) | Лекарственное средство, содержащее prarδ агонист | |
| Tokushige et al. | Effects of topical administration of y-39983, a selective rho-associated protein kinase inhibitor, on ocular tissues in rabbits and monkeys | |
| TWI288640B (en) | Agents which regulate, inhibit, or modulate the activity and/or expression of connective tissue growth factor (CTGF) as a unique means to both lower intraocular pressure and treat glaucomatous retinopathies/optic neuropathies | |
| CN106604730B (zh) | 角膜厚度调节剂 | |
| CN112805284A (zh) | 整合素拮抗剂 | |
| PL189020B1 (pl) | Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu beta kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu | |
| BR112020015567A2 (pt) | medicamento para prevenir ou tratar doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular realçadas | |
| Yan et al. | VIP induces changes in the F-/G-actin ratio of Schlemm's canal endothelium via LRRK2 transcriptional regulation | |
| WO2020174638A1 (en) | Extracellular matrix modulating agent | |
| JP2023164916A (ja) | 一部の肉腫の治療に使用するためのｉｌ－８阻害薬 | |
| JP2022529871A (ja) | 細胞外マトリックス調節剤 | |
| US10537567B2 (en) | Kinase inhibitors for treatment of disease | |
| Jeon et al. | Gli1 expression in human epiretinal membranes | |
| JP4566130B2 (ja) | 角膜知覚回復剤 | |
| CN114053419A (zh) | 去甲肾上腺素或β-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗糖尿病神经修复的药物中的应用 | |
| JP2006504741A (ja) | 痴呆およびパーキンソン病の処置における（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの使用方法 | |
| Mokbel et al. | Rho-Kinase Inhibitors as a novel medication for Glaucoma Treatment–A Review of the literature | |
| WO2004047868A1 (ja) | Limキナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする緑内障治療剤 | |
| CN113768929B (zh) | Fdi化合物在眼科疾病中的用途 | |
| JP7571171B2 (ja) | 翼状片を治療するための組成物及び方法 | |
| JP7429500B2 (ja) | 角膜上皮障害治療剤 | |
| Nartey | Phenotypic Characterization of Segmental Human Trabecular Meshwork Cells | |
| EP3290040A1 (en) | Prophylactic and therapeutic agent for complications after cataract surgery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20220412 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220525 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220525 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230206 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240123 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240403 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240917 |