PL189020B1 - Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu beta kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu - Google Patents
Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu beta kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczuInfo
- Publication number
- PL189020B1 PL189020B1 PL97330463A PL33046397A PL189020B1 PL 189020 B1 PL189020 B1 PL 189020B1 PL 97330463 A PL97330463 A PL 97330463A PL 33046397 A PL33046397 A PL 33046397A PL 189020 B1 PL189020 B1 PL 189020B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- macular edema
- vegf
- alkyl
- inhibitor
- protein kinase
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 title description 3
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 title description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 81
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 46
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 17
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 abstract 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 77
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 3
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 2
- 208000016623 Choroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N Tetradecyl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(C)=O IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100043866 Caenorhabditis elegans sup-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 1
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 1
- 208000016624 Retinal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071989 Vascular endothelial growth factor overexpression Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N phorbol 12,13-dibutanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCC)C1(C)C BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 208000024725 retina neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004250 retinal swelling Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilo- maleimidowego inhibitora izozymu ß kinazy bialkowej C do wytwarzania leku do lecze- nia naczyniowych schorzen oczu zwiazanych z VEGF wybranych sposród zwyrodnienia plamki, barwnikowego zapalenia siatkówki zwiazanego z obrzekiem plamki, pars plantis zwiazanego z obrzekiem plamki, niedroznosci zyly siatkówkowej zwiazanej z obrzekiem plamki, starczego zapalenia ciala szklistego zwiazanego z obrzekiem plamki, obrzeku plamki zwiazanego z komplikacjami chirurgii wewnatrzgalkowej, niedokrwistosci sierpo- watej zwiazanego z obrzekiem plamki, niedroznosci galezi zylnej zwiazanej z obrzekiem plamki, choroby tetnic szyjnych zwiazanej z obrzekiem plamki, i ciezkiego nadcisnienia zwiazanego z obrzekiem plamki. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub mαkrocyklicznega bis-iodoltlomaleimtdowego inhibitora izozymu β kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu, zwłaszcza do hamowania wzrostu komórek śródbjboka i przepuszczalności naczyń włosowatych związanych z naczyniowym śródbłonkowym czyn4
189 020 nikiem wzrostu (VEGF) tj. zastosowania inhibitora izozymu β kinazy białkowej C (PKC) przy wywołanym przez (VEGF) zwiększonym wzroście komórek i przepuszczalności.
Sytuacja spowodowana przez VEGF jest u ssaków ściśle związana z powstawaniem różnych naczyniowych chorób oczu.
VPF/VEGF jest glikozylowaną cytokiną o wielu funkcjach. Nadekspresja VPF/VEGF jest związana z różnorodnymi naczyniowymi chorobami oczu.
VPF/VEGF wywołuje proliferację komórek śródbłonka, nadmierną przepuszczalność poprzez aktywację transportu, w którym pośredniczy układ pęcherzykowo-wodniczkowy, migracja i reorganizacja aktyny ze zmianą kształtu i zmarszczeniem.
Zmieszanie ekspresji genu komórki śródbłonkowej, wywołuje zwiększoną produkcję czynnika tkankowego i wielu proteaz, w tym kolagenazy jelitowej i zarówno urokinazopodobnego, jak i tkankowego aktywatora plazminogenu. Większość tych samych genów jest pobudzana przez tetradekanoilooctan forbolu (PMA) stymulujący aktywację PKC.
Wydaje się, że naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) razem z oboma czynnikami wzrostu fibroblastów (FGF) i transformującym czynnikiem wzrostu (TGFβ) odgrywają główną rolę pośredniczącą w aktywnym wewnątrzgałkowym nowotworzeniu naczyń u pacjentów z niedokrwiennymi chorobami siatkówki (Aielle i in., New England J. Medicine 331 (22): 1-480-1487 (1994); Amin i in., Invest. Ophtalmol Vis Sco., 35:3178-3188 (1994)).
Jedną z naczyniowych chorób oczu związanych ze wzrostem ekspresji VEGF jest zwyrodnienie plamki. Związane z wiekiem zwyrodnienie plamki jest podstawową przyczyną ślepoty w starszym wieku. Stwierdzono, że zwyrodnienie plamki dotyka 16% ludzi w 85 roku życia i starszych i 6% ludzi w wielu od 65 do 74 lat. Więcej niż 20% pacjentów powyżej 75 roku życia cierpi z powodu zwyrodnienia plamki. Choroba jest częstsza wśród kobiet (Liebowitz HM, Krueer DE, Maunder LE i in., „The Fra mingham Eye Study: VI Macular Degeneration” Surv Ophtalmol 24 (sup 10:428-457, 1980); Klein i in., „Prevalence of Age Related Maculopathy: The Beaver Dam Study”, Ophtalmology, 99(6):933-943, 1992). Zwyrodnienie plamkowe można podzielić na postać zanikową i wysiękową, postać zanikowa jest dziesięciokrotnie częstsza, lecz posiada łagodniejszy przebieg kliniczny. Cięższy przebieg postaci wysiękowej jest związany z nieprawidłowym wzrostem naczyń naczyniówkowych (nowotworzenie naczyń naczyniówki) do nabłonka barwnikowego podsiatkówkowego lub przestrzeni podsiatkówkowej i często prowadzi do ciężkiego upośledzenia widzenia.
Początkową zmianą patologiczną w zwyrodnieniu plamkowym jest pojawienie się druzów, które są nieprawidłowymi złogami tkankowymi w warstwie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i wydaje się, że są wtórne do niewydolności naczyniowej. Nowe naczynia krwionośne wrastają następnie poprzez błonę Bruch'a, leżącą pomiędzy RPE a włośniczkami naczyniówki i atakują siatkówkę. Zaatakowanie siatkówki powoduje zniszczenie receptorów światłoczułych i może prowadzić do krwawień zmniejszających pole widzenia.
Jedną z bardziej popularnych form leczenia zwyrodnienia plamkowego jest leczenie laserem. Laseroterapię stosuje się do leczenia obszarów nowotworzenia, które nie rozciągają się do obszaru plamki centralnej (dołeczka). Jednakże, zwykle dochodzi do nawrotu choroby po leczeniu laserem (MPS Group, Arch Ophtalmol., tom 109 str. 1232-1241 (1991)). Poza tym laseroterapia może powodować resztkowe ubytki pola widzenia i przez to nie jest optymalnym leczeniem nowotworzenia naczyń w rejonie plamki centralnej. Jedynie ograniczona liczba pacjentów spełnia kryteria dopuszczające do tej postaci leczenia, przede wszystkim ze względu na zwykle występujące przyczyny: złe rozpoznanie lub utajony przebieg nowotworu naczyń naczyniówki (Freund i in., Amer. Jour. Ophtalmol., 115:786-791 (1993). Próbowano również stosować w leczeniu interferon w oparciu o znany wpływ czynników wzrostu takich jak czynnik wzrostu fibroblastów na pobudzanie patologicznej angiogenezy. Jednakże nie zaobserwowano powtarzalnych, stałych efektów. (Kirkpatrick i in., Br. J. Ophtalmol., 77:766-770 (1993)); Chan i in., Ophtalmology, 101:289-300, (1994)). Ostatnio badanie, w którym zastosowano transformujący czynnik wzrostu (TGF) beta-2 do leczenia zwyrodnienia plamkowego zakończyło się niepowodzeniem Biotechnology Newswatch, 1 styczeń, 1996.
W związku z szybkim starzeniem się populacji, zwyrodnienie plamkowe jest znaczącym problemem zdrowia publicznego. Obecnie nie ma skutecznej terapii i mniej niż satysfakcjonujące wyniki uzyskiwane przy stosowaniu laseroterapii są jedynym przyjętym leczeniem, jak189 020 kolwiek ostatnio FDA przyjęła talidomid do zastosowania w badaniu klinicznym u ludzi. („Researchers Focus on Macular Degeneration: Common Eye Problems, Causes and Treatment Get New Attentio”, by Steven Stemberg, Washington Post Health, 31 październik 1995). Pozostaje silna potrzeba w stanie techniki znalezienia skutecznego leczenia zwyrodnienia plamkowego.
Obrzęk plamki jest związany z wieloma typami ocznych chorób naczyniowych, takimi jak barwnikowe zapalenie siatkówki, retinopatia cukrzycowa, pars planiti, niedrożność żyły siatkówkowej, starcze zapalenie ciała szklistego i z chirurgicznymi manipulacjami wewnątrzgałkowymi (Henkind, Surv. Ophtalmol. 28:431-2 (1984); Bird, Surv. Ophtalmol. 28:433-6 (1984); Cunha-Vaz, Surv. Ophtalmol. 28:485-92 (1984)). Torbielowaty obrzęk plamki jest najczęstszym powikłaniem operacji zaćmy (Yannuzi, Surv. Ophtalmol. 28:540-53 (1984)) i prawdopodobnie najczęstszą przyczyną utraty wzroku u pacjentów przechodzących usunięcie soczewki (Jampol i in., Surv. Ophtalmol. 28:535-9 (1984)). Torbielowaty obrzęk plamki jest zwykle samoograniczający się i nawet przypadki przewlekłe mogą ulec spontanicznej poprawie (Yannuzi, Surv. Optalmol. 28:540-53 (1984)). Jednakże u niewielkiego odsetka pacjentów (1 do 15%) może dojść do nieodwracalnego zniszczenia i stałego upośledzenia wzroku (Yannuzi i in., Optalmology 88:847-54 (1981)).
Obrzęk plamki jest również przyczyną późnej utraty wzroku u chorych z zespołem Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) (Rutzen i in., J. Ret. and Vit. Dis. 15(6):475-479 (1995)0. Obrzęk plamki jest ściśle związany z mikrotętniakowatością w retinopatii cukrzycowej i u pacjentów nie chorujących na cukrzycę z niedokrwistością sierpowatą niedrożnością gałęzi żylnej, chorobą tętnic szyjnych lub ciężkim nadciśnieniem (Klein, Med. Clin. N. Am. 72:1415-1437 (1989)). Mikrotętniaki są często przyczyną wycieku substancji lipoproteinowej, co powoduje tworzenie się twardych wysięków. Wysięki te tworzą układy rozproszone, skupione lub obrączkowate. Gdy wysięki i płyn gromadzą się w tylnej części siatkówki może powstawać obrzęk, który powoduje znaczną nieostrość widzenia i prowadzi do całkowitej utraty ostrości widzenia.
Zabiegi laserowe, zwane fotokoagulacją ogniskową są stosowane do leczenia obszarów obrzęku siatkówki przyległych do mikrotętniaków. Wykazano, że fotokoagulacja ogniskowa u pacjentów z klinicznie znaczącym obrzękiem plamki zmniejsza występowanie pogorszenia ostrości widzenia w 60% lecz nie wykazano pozytywnych skutków fotokoagulacji u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego obrzęku plamki (Raskin i in., Ann. Int. Med. 117(3):226-233 (1992)). Chirurgia ciała szklistego może poprawić rokowanie co do funkcji widzenia jedynie w przypadkach cukrzycowego obrzęku plamki związanego z patologiczną powierzchnią styku ciało szkliste-plamka (Vaneffenterre i in., J. Francais D. Ophtlmol., 16 (11):602-610 (1993)). Rozważano dla obrzęku plamki taką terapię lękową jak podawanie doustne i miejscowe indometacyny (Miwą Drug Intell. Clin. Pharm., 20:548-550 (1986)), jak również erytropoetyny (Friedman i in., Amer. J. Kidney Dis. 26(1); 202-208 (1995)) lecz nie zaobserwowano żadnych znaczących efektów. Istnieje potrzeba w stanie techniki znalezienia skutecznego leku do leczenia obrzęku plamki.
Odkąd wiadomo, że VEGF odgrywa pewną rolę w konkretnych ocznych schorzeniach naczyniowych, pozostaje określić czy zablokowanie funkcji dostarczanej przez VEGF zapewni pozytywny skutek terapeutyczny w tych ocznych schorzeniach naczyniowych. Niniejszy wynalazek pokazuje, że przez zahamowanie aktywności VEGF można poprawić przebieg wielu z tych ocznych chorób naczyniowych.
Odkryto lecznicze zastosowanie szczególnej klasy inhibitorów kinazy białkowej C tj. inhibitorów izozymu β kinazy białkowej C, a szczególnie wybiórczych inhibitorów β izozymu kinazy białkowej C, przeciwdziałających wpływom VEGF. Szczególnie odkryciem jest to, że zastosowanie tej szczególnej klasy inhibitorów izozymu β kinazy białkowej C przeciwdziała wzrostowi komórek śródbłonka i przepuszczalności naczyń włosowatych, szczególnie wzrostowi komórek śródbłonka i przepuszczalności naczyń włosowatych wywoływanych przez czynnik wzrostu VEGF. Konsekwencją tego takie związki mogą być wykorzystane do leczenia schorzeń związanych z VEGF, w szczególności różnych naczyniowych chorób oczu.
Wykorzystuje się te inhibitory kinazy białkowej C, które skutecznie hamują izoenzym β. Jedną odpowiednią grupą związków są ogólnie opisane wcześniej w stanie techniki bis-indo6
189 020 lilomaleidy lub makrocykliczne bis-indylomaleimidy. Bis-indylomaleimidy dobrze znane we wcześniejszym stanie techniki obejmują związki opisane w opisie patentowym US 5552396, 5545636, 5481003, 541242 i 5057614 wszystkie włączone tu przez odnośniki. Makrocykliczne bis-indylomaleimidy są szczególnie reprezentowane przez związek według poniżej podanego wzoru I. Te związki i sposoby ich wytwarzania zostały ujawnione w opisie patentowym US 5,552,396, włączonym tu przez odnośniki. Związki te są podawane ssakom w terapeutycznie skutecznej ilości do zahamowania wzrostu komórek śródbłonka lub przepuszczalności naczyń włosowatych związanej z VEGF, do zahamowania działania VEGF związanego z chorobami oczu. Związki te również mogą być podawane jako profilaktyka pacjentom z ryzykiem wystąpienia wyżej wymienionych stanów chorobowych.
Ze stanu techniki znana jest sugestia leczenia, zwłaszcza inhibitorami PKC powikłań chorób cukrzycowych, takich jak retynopatia cukrzycowa. Jednakże wspomniane powikłania cukrzycowe nie są w jakikolwiek sposób związane z VEGF i dlatego też nie było wiadomo, że inhibitor kinazy białkowej C ma jakikolwiek wpływ na VEGF czy wzrost komórek śróbłonka czy przepuszczalność naczyń włosowatych związanych z VEFG
Idea wynalazku opiera się na fakcie znalezionym przez twórców, że wzrost komórek śróbłonka i przepuszczalności naczyń włosowatych związanych z VEFG można zahamować stosując inhibitor izozymu P kinazy białkowej C do leczenia schorzeń związanych z VEGF, w tym naczyniowych schorzeń oczu.
W świetle powyższego idea wynalazcza otworzyła nowe horyzonty lecznicze, ponieważ przed powstaniem wynalazku specjalista nie leczyłby schorzeń związanych z VEGF (innych niż retynopatia cukrzycowa) stosując inhibitory PKC.
Wynalazek polega na zastosowaniu bis-indolilomaleimidow lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu β kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu związanych z VEGF wybranych spośród zwyrodnienia plamki, barwnikowego zapalenia siatkówki związanego z obrzękiem plamki, pars plantis związanego z obrzękiem plamki, niedrożności żyły siatkówkowej związanej z obrzękiem plamki, starczego zapalenia ciała szklistego związanego z obrzękiem plamki, obrzęku plamki związanego z komplikacjami chirurgii wewnątrzgałkowej, niedokrwistości sierpowatej związanego z obrzękiem plamki, niedrożności gałęzi żylnej związanej z obrzękiem plamki, choroby tętnic szyjnych związanej z obrzękiem plamki, i ciężkiego nadciśnienia związanego z obrzękiem plamki.
Korzystnie inhibitor jest selektywny wobec izozymu, i wybrany jest z grupy obejmującej izozymy beta-1 i beta-2.
Korzystnie jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się związek przedstawiony wzorem (I): (*)
(*) w którym:
W oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-Ce alkilen, podstawiony alkilen, C2-C 6 alkenylen, -aryl-, -arylo(CH2)mO- -heterocykl-, -heterocyklo-(CH2)mO-, -skondensowany układ bicykliczny-, -skondensowany układ bicykliczny-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- lub NHCO-; X i Y niezależnie oznaczają Ci-C4 alkilen, podstawiony alkilen lub X, Y i W są połączone, tworząc -(CH2)n-AA-;
189 020
R1 oznaczają atom wodoru lub do czterech ewentualnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, Ci-C4 alkil, hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, chlorowcoalkil, grupę nitrową, NR4r5 lub -NHCO(Ci-C4 alkil);
R2 oznacza wodór, CH3CO-, NH2 lub hydroksyl;
R3 oznacza wodór, (CH2)maryl, C1-C4 alkil, -COO(Ci-C4 alkil), -CONR4R5, -(C=TNH)NH2, -SO(C,-C4 alkil)),-SO2(NR4r5) lub -SO2(C,-C4 alkil);
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl, benzyl lub razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień 5 - lub 6-członowy;
AA oznacza resztę aminokwasową; m niezależnie oznacza 0, 1, 2 lub 3; n niezależnie oznacza 2, 3, 4 lub 5, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester.
Również korzystnie jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się związek przedstawiony wzorem (la):
(la) w którym:
Z oznacza -(CH2)p- lub - (CH2)p-O-(CH2)p-;
R4 oznacza hydroksyl, -SH, C1-C4 alkil, (CH2)maryl, -NH(aryl), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3) lub -NR5r6;
R 5 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
R6 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub benzyl; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester. Również korzystnie jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się związek przedstawiony wzorem (Ib):
I
R4 (Ib) w którym:
Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5r6, -NH(CF3) lub -N(CH3) (CF3) ; R5 i R6 niezależnie oznaczają H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester.
189 020
Szczególnie korzystnie jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2-etoksy)-3'(O)^'((N,Ndimietyloamino)-butano)-bis-(3,3'-indolilo))]-1-(H)-pirolo-2,5-dion lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.
Szczególnie korzystnie powyższe związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia naczyniowe schorzenie oczu, którym jest zwyrodnienie plamki związane ze starzeniem się oraz obrzęk plamki, związany z niedokrwistością sierpowatą, niedrożnością gałęzi żylnej, chorobą tętnic szyjnych i ciężkim nadciśnieniem.
Skutki działania związków przedstawiono na rysunkach.
Figura 1 pokazuje efekt hamujący inhibitora PKC, (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2-etoksy)-3'-(O)-4'-(N,N-dimetyloamino)-butano)-bis-(3,3'-indolilo)]-1(H)-pirolo-2,5-dionu na wzrost komórek śródbłonka pobudzany przez rekombinowany ludzki vEgF.
Figura 2 dalej ilustruje efekt hamujący inhibitora PKC, (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2-etoksy)-3' -(O)-4'' '-(N,N-dimetyloamino)-butano)-bis-(3,3 '-indolilo)] -1 -(H)-pirolo-2,5-dionu na wzrost komórek śródbłonka pobudzany przez rekombinowany ludzki VEGF.
Figura 3 pokazuje działanie inhibitora PKC na aktywność endogennego VEGF ekspresjonowanego w warunkach niedotlenienia przez pericyty siatkówki.
Figura 4 dalej ilustruje efekt hamujący inhibitora PKC na wzrost komórek śródbłonka pobudzany przez rekombinowany ludzki VEGF.
Figura 5A, 5B pokazuje przepuszczalność siatkówki spowodowaną VEGF w funkcji czasu.
Figura 6 pokazuje reakcję przepuszczalności siatkówki dla fluoresceiny w reakcji na VEGF.
Figura 7 pokazuje efekt wewnątrzgałkowego zahamowania i pobudzania PKC na przepuszczalność siatkówki.
Figura 8A, 8B pokazuje zahamowanie przepuszczalności siatkówki spowodowanej VEGF po doustnym podaniu inhibitora kinazy białkowej C.
Związki o wzorach I, Ia i Ib mogą również występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, ponieważ zawierają resztę zasadową. Kwasy stosowane zwykle do tworzenia takich soli obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowOdorowy, siarkowy i fosforowy, jak również kwasy organiczne, takie jak para-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, para-bromofenylosulfonowy, karbonowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i podobne kwasy nieorganiczne i organiczne. Tak więc, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, 2-butyno-1,4-dioan, 3-heksyno-2,5-dioan, benzoesan, chlorobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, hipurynian, β-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, nafialenosulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp. Stosowane są zwłaszcza chlorowodorki i mesylany.
Oprócz soli dopuszczalnych farmaceutycznie mogą również istnieć inne sole. Mogą one służyć jako produkty pośrednie do oczyszczania związków, do wytwarzania innych soli lub do identyfikacji i charakteryzacji związków lub produktów pośrednich.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorach I, Ia i Ib mogą również występować w postaci różnych solwatów, takich jak solwaty z wodą, metanolem, etanolem, dimetyloformamidem, octanem etylu itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorach I, Ia i Ib mogą również występować w postaci różnych solwatów, takich jak solwaty z wodą, metanolem, etanolem, dimetyloformamidem, octanem etylu itp. Można również wytworzyć mieszaniny takich solwatów. Ośrodkiem takiego solwatu może być rozpuszczalnik krystalizacji, zgodny z rozpuszczalnikiem wytwarzania albo krystalizacji, albo zgodny z takim rozpuszczalnikiem.
Uważa się, że mogą występować różne postaci stereoizomeryczne związków o wzorze I, la i Ib, przykładowo, W może zawierać chiralny atom węgla w podstawionej grupie alkilenowej. Związki wytwarza się normalnie jako racematy i można je stosować’ w tej postaci. Alternatywnie, poszczególne enancjomery można izolować albo syntetyzować konwencjonal189 020 nymi technikami - jeżeli jest to pożądane. Takie racematy i poszczególne eoaocjomery oraz ich mieszaniny stanowią część związków stosowanych w wynalazku.
Związki wykorzystywane w tym wynalazku obejmują dopuszczalne farmaceutycznie proleki związków o wzorze I, la i Ib. Prolek jest lekiem, który zmodyfikowano chemicznie i może być nieaktywny biologicznie w miejscu działania, ale może być rozłożony albo zmodyfikowany in vivo przez jeden albo wiele procesów enzymatycznych albo innych do wyjściowej postaci aktywnej biblogicznte. Prolek ma zwykle inne właściwości farmakbdyoamiczne niż związek wyjściowy, umożliwiające łatwiejszą absorpcję przez nabłonek śluzówki, lepsze tworzenie soli albo rozpuszczalność, i/lub lepszą stabilność w układzie (przykładowo, wzrost okresu półtrwania w osoczu). Zwykle, takie modyfikacje chemiczne obejmują następujące:
1) pochodne estrowe albo amidowe, które mogą być rozszczepione przez esterazy albo lipazy;
2) peptydy, które mogą być rozpoznawane przez swoiste albo nieswoiste proteazy; albo
3) pochodne, które gromadzą się w miejscu działania przez wybiórczość wobec błony postaci proleku albo zmodyfikowanej postaci proleku; albo dowolną kombinacją 1 do 3. Konwencjonalne procedury selekcji i wytwarzania odpowiedniej pochodnej proleku opisano, przykładowo w H. Bungaard, Design of Prodrugs, (1985).
Syntezę różnych pochodnych bis-indolo-N-maleimidowych opisano w Davis i in., patent USA 5,057,614, zaś syntezę korzystnych związków przydatnych do zastosowania w wynalazku opisano w uprzednio określonym patencie USA 5,552,396 oraz Faul i in., publikacja EP 0657411A1, które załączono tu jako odnośniki.
Jednym ze szczególnie korzystnych inhibitorów kinazy białkowej C do zastosowania w wynalazku jest związek opisany w Przykładzie 5g (chlorowodorek (S)-3,4-[N,N'-l,T-(2''-eto-ksy)-3'(O)-4'-N,N-dime1yloammo)-butaoo)-bis-(3,3'-indolilo)]-l-(H)-pπΌlo-2,5-dtoou) wspomnianego patentu USA 5,552,396. Związek ten jest silnym inhibitorem kinazy białkowej C. Jest on wybiórczy wobec kinazy białkowej C w stosunku do innych kinaz, oraz jest silnie wybiórczy wobec izoeozymu, tj. jest wybiórczy wobec izoeozymów beta-1 i beta-2. Inne sole tego związku są również korzystne, zwłaszcza sole mezylanowe.
Korzystną sól mezylanową można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze II
z kwasem metaoosulfonowym w otereαktywoym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody, a najkorzystniej w mieszantode woda/aceton. Można również stosować inne rozpuszczalniki, takie jak metanol, aceton, octan etylu i ich mieszaniny. Stosunek rozpuszczalnika do wody nie jest krytyczny i zasadniczo jest zależny od rozpuszczalności reagentów. Korzystny stosunek rozpuszczalnika do wody mieści się w zakresie od 0,1:1 do 100:1 objętościowo. Korzystnie stosunek ten wynosi 1:1 do 20:1, a najkorzystniej 5:1 do 10:1. Optymalny stosunek jest uzależniony od wybranego rozpuszczalnika, którym jest aceton, w stosunku 9:1 do wody.
Reakcja zwykle przebiega w przybliżeniu przy rówoomolowych ilościach dwóch reagentów, aczkolwiek stosuje się również inne stosunki reagentów, a zwłaszcza nadmiar kwasu metaoosulfonowego. Szybkość dodawania kwasu metaoosulfooowego nie jest krytyczna i można go dodawać bardzo szybko (>5 minut) lub powoli w ciągu 6 lub więcej godzm.
189 020
Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną miesza się aż do całkowitego wytworzenia się soli, co potwierdza dyfrakcja proszkowa promieni X, i może to trwać od 5 minut do 12 godzin.
Sole korzystnie i łatwo wytwarza się w postaci krystalicznej. Sól w postaci trihydratu można łatwo przeprowadzić w monohydrat po wysuszeniu lub ekspozycji na warunki 20-60% wilgotności względnej. Sól jest zasadniczo krystaliczna i charakteryzuje się określoną temperaturą topnienia, podwójnym załamaniem i wzorcem dyfrakcji proszkowej promieni X. Zasadniczo kryształy zawierają mniej niż 10 %, korzystnie mniej niż 5 %, a najkorzystniej mniej niż 1 % amorficznych substancji stałych.
Mesylan wyodrębnia się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej przez sączenie lub innymi technikami wyodrębniania znanymi w tej dziedzinie techniki z wydajnością od 50% do 100%. W razie potrzeby można go dalej oczyścić metodą rekrystalizacji lub innymi znanymi technikami oczyszczania.
Komórki śródMonka w tkankowych hodowlach komórkowych pobudzane przez czynnik wzrostu taki jak YEGF wykazują, większy współczynnik wzrostu niż podstawowy komórkowy współczynnik wzrostu. Doświadczenia przeprowadzone według niniejszego wynalazku wykazały, że in vitro podczas podawania w stężeniu około 0,1 do 100 nM inhibitora kinazy białkowej C, soli (S) -3,4-[Ń.N'-l,l-22łeeoesy)-3'''(C))-4'-(N.N-dimetylomrnino)-but3^eo))-bis-(3,3'-indohlo)]-l(H[)-pirolo-2,5-dionu, znacząco zahamowano czynnik wzrostu (taki jak VEGF) pobudzający nitpodst3wowk wzrost komórek.
Co istotne, inne badania wykazały, że normalny wzrost komórek w tkankowych hodowlach komórkowych nie został zahamowany przez ten związek, co pokazano przez brak zahamowania wzrostu komórek środbłonka przy braku stymulacji przez VEGF w pożywkach w normalnych warunkach tlenowych. W pożywkach w warunkach hipoksji współczynnik wzrostu komórek rósł zależnie od wzrostu zawartości endogennego czynnika wzrostu VEGF, produkowanego przez niedotltniooe komórki. Ponownie, wybiórczy inhibitor β izozymu kinazy białkowej C, sól (S)-3.4--N,NU.l-(2”-cąoksy)-3'(O)-4'((NN^dim^etyl()amino)-but3no)-bis-(3,t'-iodolilo)]-l(H)-βilΌlo-2,5-dieou normalizuje wzrost komórek wywołany przez takie warunki niedotlenienia.
Doświadczenia dostarczone przez niniejszy wynalazek wykazują, że przepuszczalność naczyń włosowatych również zależy od czynnika wzrostu takiego jak VEGF. Badania modelu zwierzęcego wykazały, że VEGF znacząco aż do 3 razy zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych. Przepuszczalność naczyń włosowatych zależna od VegF również rośnie od dawki. Zgodnie z badaniami in vivo na zwierzętach, podawanie inhibitora kinazy białkowej C w stężeniu około 25 mg/kg/dzień przed ekspozycją na VEGF w dużym stopniu hamowało przepuszczalność włośniczek wywoływaną przez VEGF. Szczególnie rozważano zastosowanie stężeń od lnM do 5mM i korzystnie od 1 oM do 500 nM. Zahamowanie może wynosić do 80% i jest najczęściej swoiste w stosunku do czynnika wzrostu wywołującego przepuszczalność naczyń włosowatych. Przepuszczalność naczyń włosowatych można mierzyć angiografią fluorescencyjną. Szczególnie w przypadku obrzęku plamki angiografia fluertsctioowa jest siatkówkową procedurą fotograficzną, w której wstrzyknięcie znacznika fluorescencyjnego do krążenia krwi powoduje znalezienie obszarów wyciekania do siatkówki.
Jakkolwiek nie chcąc być ograniczonym żadnym technicznym wyjaśnieniem, zgłaszający uważają, że zmiany perfuzji siatkówki pochodzą ze zmniejszonego przepływu krwi, zmoięjeztoit stosunku siatkowka-naczynia włosowate, obwodowe nowotworzenia naczyń, lub zamknięcie lub oddzielenie naczyniówkowego krążenia krwi od siatkówki wszystkie one mogą powodować względne niedokrwienie siatkówki. Niedokrwienie to pobudza syntezę i wydzielanie czynników wzrostu takich jak VEGF w pericytach siatkówki, komórkach śródbłonka, w nabłonku barwnikowym siatkówki, w komórkach glejowych i prawdopodobnie w innych typach komórek i następowo prowadzić do nowotworzenia naczyń siatkówki i zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych. Te sytuacje są związane z różnymi ocznymi chorobami naczyniowymi.
Inhibitory PKC-β opisane tu mogą być wykorzystane do leczenia stanów chorobowych związanych ze wzrostem komórek środbłonka i przepuszczalnością naczyń włosowatych, szczególnie różnych naczyniowych chorób oczu.
189 020
Naczyniowe choroby oczu, które mogą być leczone powyższymi związkami obejmują lecz nie są ograniczone do zwyrodnienia plamki, obrzęku plamki, retinopatii naczyniowej, niedrożności żyły siatkówkowej, nowotworzenia naczyń tęczówki, histoplazmozy i niedokrwiennych chorób siatkówki. Zwyrodnienie plamki może być zależne od wieku. Obrzęk plamki może być związany z cukrzycą lub zamknięciem centralnej tętnicy siatkówki. W sposób tu użyty zwrot retinopatia naczyniowa nie obejmuje retinopatii cukrzycowej, lecz obejmuje retinopatię naczyniową związaną z niedokrwistością sierpowatokomórkową, wcześniakami i nowotworzeniem naczyń kąta łub siatki włókien koalgenowych w kącie przesączania oka. Nowotworzenie naczyń tęczówki może być związane z cukrzycą lub nie.
Specjalista zauważy, że ilość skuteczna terapeutycznie zastosowanych inhibitorów kinazy białkowej C izozymu β jest ilością skuteczną do zahamowania wzrostu komórek śródbłonka albo rozwoju przepuszczalności włośniczek przez zahamowanie VEGF, oraz że ilość ta różni się między innymi, zależnie od wielkości zajętej tkanki, stężenia związku w kompozycji terapeutycznej oraz ciężaru ciała pacjenta. Generalnie, ilość inhibitora izozymu β kinazy białkowej C podawanego jako środek terapeutyczny do leczenia naczyniowych chorób oczu określana jest w każdym przypadku przez lekarza prowadzącego. Przy określaniu prawidłowej dawki należy brać pod uwagę jako wytyczne wielkość maczymiotworzemia, ciężar ciała i wiek pacjenta.
Generalnie, odpowiednią dawką jest taka, która wywołuje w miejscu leczenia stężenie izozymu P inhibitora kinazy białkowej C w zakresie od 0,5 nM do 200 uM, zaś zwykle od 0,5 nM do 200 nM. Oczekuje się, że stężenia w surowicy równe od 0,5 nM do 100 nM powinno być odpowiednie w większości przypadków.
W celu uzyskania tych stężeń leczniczych, potrzebującemu leczenia pacjentowi powinno podawać się od około 0,001 mg na dzień na kg ciężaru ciała do 50,0 mg na dzień na kg ciężaru ciała. Zwykle, nie powinno być konieczne dawkowanie wyższe niż od 1,0 do 10,0 mg inhibitora kinazy białkowej C-P na dzień na kg ciężaru ciała. Jak zaznaczono wyżej, powyższe ilości mogą się zmieniać w zależności od przypadku.
Związki o wzorze I i korzystne związki o wzorze la i Ib przed podaniem są korzystnie formułowane w postać farmaceutyczną. Przydatne kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi procedurami stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu kompozycji przydatnych do zastosowania w sposobie według wynalazku, składnik czynny zwykle miesza się z nośnikiem albo rozcieńcza się nośnikiem, albo zamyka się w nośniku, który może być w postaci kapsułki, saszetki, papieru albo innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może być substancją stałą, półstałą albo płynną, która służy jako nośnik, zaróbka albo ośrodek substancji czynnej. Tak więc, kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, drażetek, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako substancje stałe albo w ośrodku płynnym), kapsułek z miękkiej albo twardej żelatyny, czopków, sterylnych roztworów do wstrzyknięć i sterylnie pakowanych proszków do podawania doustnego albo miejscowego.
Niektóre przykłady odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę arabską, fosforany wapnia, alginiany, tragakant, żelatynę, krzemian wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon, celulozę, syrop wodny, metylocelulozę, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Formulacje mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, środki słodzące i smakowe. Kompozycje można wytwarzać w taki sposób aby zapewnić szybkie, przedłużone albo opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podaniu pacjentowi. Kompozycje są korzystnie formułowane w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda zawiera od około 0,05 mg do około 3 g, zwykle około 750 mg składnika czynnego. Jednakże, należy rozumieć, że podawana dawka terapeutyczna określona zostanie przez lekarza w świetle odpowiednich okoliczności w tym ciężkości leczonego stanu, doboru podawanego związku i wybranej drogi podania. Stąd, powyższe zakresy dawkowania nie mają na celu ograniczać w żaden sposób zakresu wynalazku. Określenie ..jci^r^ostkowra dawka” dotyczy fizycznie osobnych jednostek przydatnych jako pojedyncze dawki dla osobników ludzkich i innych ssaków, przy czym każda
189 020 zawiera określoną ilość składnika czynnego obliczoną tak, aby wywoływała pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Oprócz powyższych kompozycji, z których większość może być podawana doustnie, związek można również podawać miejscowo. Kompozycje miejscowe obejmują maści, kremy i żele.
Maści generalnie wytwarza się stosując albo (1) podłoże olejowe, tj. zawierające utwardzone oleje albo węglowodory, takie jak wazelina biała albo olej mineralny, albo (2) podłoże absorbentowe, tj. składające się z bezwodnej substancji albo substancji, które absorbują wodę, przykładowo bezwodną lanolinę. Zwykle, po wytworzeniu podłoża, olejowego albo absorbentowego, składnik czynny (związek) dodaje się w ilości zapewniającej pożądane stężenie.
Kremy są emulsjami oleju w wodzie. Zawierają one fazę olejową (faza wewnętrzna) obejmującą zwykle utwardzone oleje, węglowodory itp., takie jak woski, wazelina, olej mineralny itp. oraz fazę wodną (faza stała) obejmującą wodę i substancje rozpuszczalne w wodzie takie jak dodane sole. Dwie fazy stabilizuje się przez zastosowanie środka emulgującego, przykładowo, środka powierzchniowo czynnego, takiego jak sól sodowa siarczanu laurylu, koloidy hydrofilowe, takie jak koloidalne kleje gumy arabskiej, żywicę itp. Po wytworzeniu emulsji, składnik czynny (związek) dodaje się zwykle w ilości odpowiedniej do otrzymania pożądanego stężenia.
Żele obejmują podłoże wybrane z grupy obejmującej podłoże olejowe, wodę albo podłoże będące emulsją-zawiesiną. Do podłoża dodaje się środka żelującego, który tworzy matrycę w podłożu zwiększając jego lepkość. Przykładami środków żelujących jest hydroksypropyloceluloza, polimery kwasu akrylowego itp. Zwykle, składnik czynny (związek) dodaje się do kompozycji w pożądanym stężeniu w momencie poprzedzającym dodanie środka żelującego.
Ilość związku włączonego do kompozycji miejscowej nie jest kluczowa; stężenie powinno zawierać się w granicach odpowiednich do umożliwienia łatwego zastosowania kompozycji na zajętą tkankę w ilości, która dostarczy pożądaną ilość związku do pożądanego miejsca leczenia.
Zwykle, ilość kompozycji miejscowej nakładanej na zajętą tkankę zależy od wielkości zajętej tkanki i stężenia związku w kompozycji. Ogólnie, kompozycję nakłada się na zajętą tkankę w ilości zapewniającej od około 1 do około 500 ug związku na cm2 zajętej tkanki. Korzystnie, nakładana ilość związku zawiera się od około 30 do około 300 pg/cm , korzystniej od o-koło 50 do około 200 ng/cm2 i najkorzystniej, od około 60 do około 100 pg/cm2.
Poniższe przykłady kompozycji są jedynie w celu zilustrowania i w zamierzeniach nie ograniczają w żaden sposób wynalazku.
Kompozycja 1
Kapsułki z twardej żelatyny wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 250 mg skrobia, sucha 220Q mg stearynian magnezu 10 mg w sumie 460 mg
Składniki miesza się i napełnia nimi kapsułki z twardej żelatyny w ilości 460 mg. Kompozycja 2
Tabletki wytwarza się stosując poniższe składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 250 mg celuloza mikrokrystaliczna 400 mg krzemionka koloidalna 10 mg kwas stearynowy 5 mg w sumie 460 mg
189 020
Sładniki miesza się i prasuje w postaci tabletek ważących po 665 mg.
Kompozycja 3
| Składnik czynny | Ilość (mg/kapsułkę) |
| 66 mm | |
| skrobia | 45 mm |
| celuloza mikrokrystaliczna | 33mm |
| poliwinylopirolidon (jako 10 % roztwór wodny) | 4 mm |
| sól sodowa karboksymetyloskrobi | 4,:5 mg |
| stearynian magnezu | 0,5 mg |
| talk | 1 mg 150 mg |
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o rozmiarach 0,35 mm (nr 45 mesh US) i miesza się dokładnie. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się z powstałym proszkiem, który następnie przepuszcza się przez sito o rozmiarach 1,41 mm (nr 14 mesh US). Wytworzone w ten sposób granulki suszy się w 50°C i przepuszcza przez sito o rozmiarach 1,00 mm (nr 18 mesh US). Następnie, do granulek dodaje się przepuszczone uprzednio przez sito o rozmiarach 0,25 mm (nr 60 mesh US) sól sodową karboksymetyloskrobii, stearynian magnezu i talk po ich zmieszaniu, po czym całość prasuje się w tabletkownicy otrzymując tabletki po 150 mg.
Przykłady
Przykłady te demonstrują zastosowanie chlorowodorku (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2-etoksy)-3'(O)-4'-Nl ,N-dimetyloamino)-butamo)-bis-(3,3' -indolilo)] -1 (H)-pirolo-2,5 -dionu do hamowania in vitro wzrostu komórek śródbłonka i zwiększonej in vivo przepuszczalności włośniczek wywołanych VEGF.
Przykład 1
W tym przykładzie, badano wpływ hamujący powyższego związku na wzrost komórek śródbłonka pobudzony VEGF, przy użyciu rekombinowanego VEGF.
Komórki śródbłonka siatkówki bydlęcej wyizolowano ze świeżych oczu cielęcych przez homogenizację i szereg etapów filtrowania. Pierwotne hodowle komórkowe śródbłonka hodowano na szalkach (Costar) pokrytych fibronektyną (NYBen Reagents, New York Blood Center), zawierających pożywkę Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (DMEM) z 5,5 mM glukozą, 10% surowicą końską otrzymaną z osocza (Wheaton Scientific), 50 mg heparyny na litr i 50 jednostek śródbłonkowego czynnika wzrostowego na litr (Boehringer Mannheim). Po osiągnięciu przez komórki zlewności, pożywkę zmieniono na zawierającą 5% surowicy płodowej bydlęcej (HyClone). Pożywkę zmieniano co 3 dni. Homogenność komórek śródbłonka potwierdzono przeciwciałami przeciwko czynnikowi VIII.
Wpływ powyższego inhibitora PKC na działanie VEGF in vitro badano stosując rzadko wysiane hodowle bydlęcych komórek śródbłonka naczyń siatkówki, które ulegają pobudzeniu po dodaniu VEGF. Komórki śródbłonka naczyń siatkówki bydlęcej wysiano rzadko (-2500 ko-mórek/studzienkę) w 24-studzienkowych płytkach (Costar), inkubowano przez noc w DMEM zawierającej 10% surowicę cielęcą (GEBCO). Pożywkę zmieniono następnego dnia.
W celu zbadania wpływu powyższego inhibitora PKC na wzrost komórek śródbłonka, przeprowadzono szereg doświadczeń, w których wzrost komórek pod nieobecność składnika czynnego służył jako kontrola, w których badano wpływ dodania powyższego inhibitora PKC w obecności VEGF (25 ng/ml; Genetech) i pod nieobecność VEGF. Po inkubacji w 37°C przez 4 dni, komórki poddano lizie 0,1% solą sodową siarczanu dodecylu (SDS) i badano zawartość DNA stosując barwnik Hoechst 33258 i fluorymetr (model TKO-100; Hoeier).
Wszystkie oznaczenia wykonywano przynajmniej w potrójnym powtórzeniu, zaś doświadczenia powtarzano trzykrotnie. Wyniki wyrażano jako średnią ± SD dla wszystkich doświadczeń. Analizę wyników in vitro wykonano niesparowanym testem t Studenta. Wartość P <0,05 uważano za istotną statystycznie.
189 020
Figura 1 przedstawia wyniki otrzymane przy użyciu rekombinowanego VEGF. Jak pokazano w trzech kolumnach po lewej, dodanie powyższego inhibitora PKC do hodowli komórek śródbłonka zasadniczo nie wpływa na podstawowy wzrost (kolumna pierwsza). Tempo wzrostu rosło istotnie po dodaniu VEGF (kolumna czwarta). Tempo to było istotnie zahamowane po dodaniu >0,5 nM powyższego inhibitora PKC (cztery kolumny po prawej).
Przykład 2
Przykład tej jest podobny do pracy opisanej w fig. 1 i dalej przedstawia wpływ hamujący powyższego inhibitora PKC na pobudzony VEGF wzrost komórek śródbłonka, przy użyciu rekombinowanego ludzkiego VEGF.
Stosując procedury według Przykładu 1, wyizolowano i hodowano komórki śródbłonka naczyń siatkówki bydlęcej; a następnie przygotowano rzadko wysiane hodowle. Ponownie, stosując procedury według przykładu 1, przeprowadzono doświadczenia, w których badano wpływ powyższego inhibitora PKC na wzrost komórek śródbłonka w obecności VEGF (25 ng/ml; Genentech) i pod nieobecność VEGF. Po inkubacji w 37°C przez 4 dni, komórki poddano lizie solą sodową siarczanu dodecylu (SDS) i badano zawartość DNA stosując barwnik Hoechst 33258 i fluorymetr (model TKO-1OO; Hoefer).
Figura 2 przedstawia wyniki tej pracy. Jak widać z kolumn powyżej opisu -VEGF, dodanie powyższego inhibitora PKC do hodowli komórek śródbłonka w ilości od 0,1 nM do 100 nM nie ma zasadniczo wpływu na podstawowe tempo wzrostu komórek. Pobudzenie komórek śródbłonka rekombinowanym ludzkim VEGF (25 ng/ml) powoduje istotny wzrost zawartości komórkowego DNA po 4 dniach, co wskazuje na wzrost tempa wzrostu, w porównaniu z komórkami nie pobudzonymi (por. -VEGF w punkcie O z +VEGF). To tempo wzrostu było istotnie hamowane przez dodanie powyższego inhibitora PKC (cztery kolumny po prawej stronie powyżej opisu +VEGF). W szczególności, zdolność pobudzająca VEGF była nieco zmniejszona w obecności 0,1 nM inhibitora PKC i zasadniczo całkowicie wykluczono przez dodanie 1 nM i więcej inhibitora PKC.
Przykład 3
Przykład ten bada wpływ powyższego inhibitora PKC na aktywność endogennego VEGF wyrażanego po hodowaniu pericytów siatkówki w warunkach hipoksji.
Komórki śródbłonka siatkówki bydlęcej i pericyty siatkówki wyizolowano ze świeżych oczu cielęcych przez homogenizację i szereg etapów filtracji. Komórki śródbłonka hodowano i wysiano rzadko na płytki stosując procedury według przykładu 1. Stosując podobne techniki pericyty siatkówki bydlęcej hodowano w DMEM/5,5 mM glukozie z dodatkiem 20% surowicy płoclowej bydlęcej.
Pożywkę uwarunkowaną hipoksycznie do wytwarzania endogennego VEGF i pożywkę uwarunkowaną normoksycznie wytworzono według poniższych procedur. Zlewne warstwy komórkowe pericytów eksponowano przez 24 godziny na 2% 0/5% CO2/93% N2 stosując Sterowany komputerowo inkubator CO 2 kontrolującym zmniejszone stężenie O2 z płaszczem wodnym Lab-Line Instruments (model 480). Wszystkie komórki utrzymywano w 37°C i nie wykazywały one zmian morfologicznych w mikroskopii świetlnej, miały żywotność mierzoną błękitem trypanu >98% i można je było dalej pasażować. Komórki hodowane w normalnych warunkach (95% powietrza/5% CO2 z tej samej partii służyły jako kontrola. Pożywkę zbierano i filtrowano (Nalgene; 0,22 pm) przed zastosowaniem.
W tym przykładzie przeprowadzono doświadczenia, w których badano wpływ powyższego inhibitora PKC na wzrost komórek śródbłonka w obecności pożywki uwarunkowanej normoksycznie albo pożywki uwarunkowanej hipoksycznie. Podobnie jak poprzednio, po inkubacji w 37°C przez 4 dni komórki poddano lizie 1% solą sodową siarczanu dodecylu (SDS) i badano zawartość DNA stosując barwnik Hoechst 33258 i fluorymetr (model TKO-1OO; Hoefer).
W tym teście, jak pokazano na fig. 3, powyższy inhibitor PKC zastosowano w stężeniu 10 nM. Jak widać na fig. 3, wzrost komórek śródbłonka siatkówki był pobudzony uwarunkowaną z pericytów siatkówki hodowanych w warunkach hipoksycznych, co jak wiadomo wywołuje ekspresję VEGF 9por. kolumnę 1 i kolumnę 3 na fig. 3). Wzrost ten był zahamowany (normalizowany) w obecności chlorowodorku (SjGAtNN-llF-^-etoksyjG^łOj-ULNN-dimetyloamino)-butano)-bis-(3,3'-indolilo)]-l(H)-pirolo-2,5-dionu jako inhibitora PKC (por. kolumnę 3 i 4).
189 020
Przykład 4
Przykład ten jest podobny do pracy opisanej na fig. 1 i 2 i dalej ilustruje wpływ hamujący powyższego iohtbitara PKC na wzrost komórek śródbłaoka pobudzony VEGF, przy użyciu rekambinawαoega ludzkiego VEGF.
Stosując procedurę z przykładu 1, komórki śródbłoeLkα siatkówki bydlęcej wyizolowano, hodowano i wysiano rzadko. Ponownie, stosując procedurę z przykładu 1, przeprowadzono doświadczenie, w którym badano wpływ powyższego inhibitora PKC na wzrost komórek śródbłooka w obecności (+VEGF) (25 ng/ml; Genentech) i pod nieobecność VEGF (-VEGF). Jak wyżej, po hodowli w 37°C przez 4 dni, komórki poddano lizie solą sodową siarczanu dodecylu (SDS) i badano zawartość DNA stosując barwnik Hoechst 33258 i fluorymetr (model TKO-1OO; Hoefer).
Figura 4 pokazuje wyniki tej pracy. Jak pokazano w kolumnach powyżej opisu -VEGF, dodanie powyższego inhibitora PKC do komórek śródbjooka w stężeniu 10 oM zasadniczo nie wywiera wpływu na podstawowe tempo wzrostu komórek. Pobudzenie komórek śródbłonka rekombioowaoym ludzkim VEGF (25 ng/ml) powoduje istotny wzrost zawartości komórkowego DNA, co wskazuje na wzrost tempa wzrostu, w porównaniu z komórkami oiepabudzo-oymi (por. Kontrola -VEGF z Kontrola +VEGF). To tempo wzrostu było istotnie zmniejszone po dodaniu powyższego inhibitora PKC w stężeniu 10 nM.
Powyższe wyniki pokazują, że ujawniona klasa inhibitorów PKC, zaś w szczególności (S)-3,4-[^NN'-l,r'-(2''teeoksy)-3'''(0)-4'''-(N,N-dOnetyloonino)-buaolo)-bis-(3,3'-indolilo)]-l(H')-pirolo-2,5-dibn przeciwdziała in vitro pobudzeniu wzrostu komórek śródbjaoka siatkówki przez egzogenny albo wywołany hipoksją VEGF. Ponieważ ekspresja VEGF jest ściśle związana z oαczyoibtworzeoiem związanym ze zwyrodnieniem plamkowym, wyniki te wspierają zastosowanie inhibitorów PKC jako leczenia zwyrodnienia plamkowego.
Przykład 5
Przykład ten pokazuje przepuszczalność siatkówki wywołaną VEGF w funkcji czasu.
Każdy szczur w jedno oko otrzymał wstrzyknięcie do ciała szklistego 2,0 ng VEGF (obliczone końcowe stężenie 25 ng/ml). Przeciwległe oko otrzymało podobną objętość roztworu kontrolnego. Po 10 minutach wstrzyknięto 30 mikrolitrów fluorescemy przez cewnik do prawej żyły szyjnej. Flubrofbtometria ciała szklistego została przeprowadzona we wskazanych odstępach czasu po wstrzyknięciu fluoresceiely.
Jak pokazano na fig. 5A jest wyraźny wzrost przenikałoś^ fluorescemy do ciała szklistego w oku, do którego wstrzyknięto VEGF. Było to statystycznie znaczące w ciągu 10 minut po wstrzyknięciu fluoresceiny i utrzymywało się przez przynajmniej 30 minut. Figura 5B pokazuje, że ta stymulacja wyrażona jako procent kontroli wykazuje, że istnieje dodatkowy przeciek fluoresceiny w oku, w które wstrzyknięto VEGF.
Przykład 6
Przykład ten pokazuje zależną od dawki odpowiedź przepuszczalności siatkówki dla fluaresceioy w odpowiedzi na YEGF.
Jedno oko każdego zwierzęcia zostało nas^y^ięte dla kontroli podczas gdy w przeciwległe oko wstrzyknięto różne dawki VEGF. 10 minut potem wstrzyknięto flubresceioę dożylnie i analizowano wielkość przecieku do ciała szklistego po 30 minutach. Jak pokazano na fig. 6, występuje zależny od dawki VEGF wzrost przepuszczalności siatkówki. Stymulacja osiąga maksimum przy stężeniu 14 do 20 ng/ml, o którym wiadomo, że jest osiągane u ludzi.
Przykład 7
Przykład ten pokazuje efekt wewnątrzgałkowego tohibitara PKC, chlorowodorku (S)3,4-[N,N'-l,l'-(2''teeoesy)-3'(0)-4'''-(N,N-dimetylaotOno--buaoc))-bts-(3,3'-mdoltlb)]-l(H)-piroio-2,5-dtoou i jego wpływ na przepuszczalność siatkówki.
Do obu oczu szczurów zostało wstrzyknięte zarówno 2,0 ng VEGF na każde oko, 10 nM inhibitora PKC P, jak i jeden mikrogram PBU (agonista PKC) jak pokazano na fig. 7. Inhibitor PKC P wstrzyknięto 15 minut przed dodaniem VEGF. 10 minut po dodaniu VEGF, podano dożylnie fluoresceinę i po 30 minutach oceniano obecność fluaresceioy w ciele szklistym.
Jak pokazano na fig. 7 wstrzyknięcie do ciała szklistego VEGF wykazuje oczekiwaną stymulację na przepuszczalność siatkówki. Wstrzyknięcie do ciała szklistego iohtbttora PKC P
189 020 minut przed wstrzyknięciem VEGF eliminuje większość odpowiedzi przenikania. Bezpośrednia stymulacja kinazy białkowej C przez wstrzyknięcie PDBU wykazuje wzrost przepuszczalności bardzo podobny do wzrostu po VEGF.
Przykład 8
Przykład ten pokazuje zahamowanie przepuszczalności siatkówki w odpowiedzi na VEGF przez doustne podanie inhibitora kinazy białkowej C, chlorowodorku (S)-3,4-[N,'N'-l,l '-(2-etoksy)-^^^'(O)-4^/”(N<N<ddmetP^'ka^mihK)--ł^Ltt£^r^o)-bis-(3,3'-indolilo)]-l(II)^p)ii^c^^o-2,5-dionu.
Szczury karmiono paszą zmieszaną z inhibitorem kinazy białkowej C w dawkach wskazanych na fig. 8A i 8B. Po tygodniu podawania tej paszy, przepuszczalność siatkówki w odpowiedzi na 2,0 ng wstrzykniętego do ciała szklistego VEGF oceniono jak to omówiono wcześniej. Doustne podanie inhibitora PKCP według wynalazku po jednym tygodniu zmniejsza przepuszczalność siatkówki w odpowiedzi na VEGF. Jest to bardziej zauważalne przy wyższych dawkach.
Istota, korzystne wykonania i sposoby przeprowadzenia wynalazku zostały opisane w powyższym opisie. Wynalazek jednakże nie ma być ograniczony do konkretnych ujawnionych postaci, ponieważ są one uważane jedynie za ilustrujące, a nie ograniczające. Specjalista może zastosować różne odmiany bez oddalania się od ducha wynalazku.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu β kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu związanych z VEGF wybranych spośród zwyrodnienia plamki, barwnikowego zapalenia siatkówki związanego z obrzękiem plamki, pars plantis związanego z obrzękiem plamki, niedrożności żyły siatkówkowej związanej z obrzękiem plamki, starczego zapalenia ciała szklistego związanego z obrzękiem plamki, obrzęku plamki związanego z komplikacjami chirurgii wewnątrzgałkowej, niedokrwistości sierpowatej związanego z obrzękiem plamki, niedrożności gałęzi żylnej związanej z obrzękiem plamki, choroby tętnic szyjnych związanej z obrzękiem plamki, i ciężkiego nadciśnienia związanego z obrzękiem plamki.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym inhibitor jest selektywny wobec izozymu, i wybrany jest z grupy obejmującej izozymy beta-1 i beta-2.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się związek przedstawiony wzorem (I):(i) w którym:W oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6 alkilen, podstawiony alkilen, C2-C 6 alkenylen, -aryl-, -arylo (CłEjmO-, -heterocykl-, -heterocyklo-(CH2)mO- -skondensowany układ bicykliczny-, -skondensowany układ bicykliczny-(CH2)mO-, -NR5-, -NORt-, -CONH- lub -NHCO-; X i Y niezależnie oznaczają C1-C4 alkilen, podstawiony alkilen lub X, Y i W są połączone. tworząc -(CH2)„-AA-; ... .R1 * oznaczają atom wodoru lub do czterech ewentualnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, C1-C4 alkil, hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, chlorowcoalkil, grupę nitrową, NR4r 5 lub -NHCO(Ci-C 4 alkil);R2 oznacza wodór, CH3CO-, NH2 lub hydroksyl;R3 oznacza wodór (CI bjrikayl, C1-C4 alkil, -COO(Ci-C4 alkil), -CONR R , -(C=NH)NH2, -SO(Ci-C4 alkil)), -SO2(NR4Rs) lub -SO2(Ci-C4 alkil);R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4 alkil, fenyl, benzyl lub razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień 5- lub 6-członowy;AA oznacza resztę aminokwasową; m niezależnie oznacza 0, 1, 2 lub 3; n niezależnie oznacza 2, 3, 4 lub 5, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w któiym jakm mhioiior kinazy białkowej C stosuje się związek prztdstawieok wzorem (Ia):189 020Oa) w którym:Z oznacza -(CH2)p- lub -(CH2)p-O-(CH2)p-; R4 oznacza hydroksyl, -SH, C1-C4 alkil, (CH2)maryl, -NH(aryl), -N(CHj) (CF3), -NH(CF3) lub -NR5R6; R5 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; R oznacza atom wodoru, C-C4 alkil lub benzyl; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3, w któwm jayo inhibitor kinazy bialkóiwej C stosuje się związek przedstawiony wzorem (Ib):(Ib) w którym:Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CHą) (CF3); R5 i R6 niezależnie oznaczająH lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek lub ester.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się (S)-.3,4-fN,N'-1,1'-((2-etoksy)-3'''(Ό)-4'((^ί,^ί-dimetyloammo)-butano)-bie-(3,3'-πedoltla))]-1(H)-pirola-2,5-dioo lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym naczyniowe schorzenie oczu jest zwyrodnieniem plamki związanym ze starzeniem się.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym naczyniowe schorzenie oczu wybrane jest spośród obrzęku plamki, związanego z niedokrwistością sierpowatą, niedrożnością gałęzi żylnej, chorobą tętnic szyjnych i ciężkim nadciśnieniem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1665896P | 1996-05-01 | 1996-05-01 | |
| US08/841,739 US6114320A (en) | 1996-05-01 | 1997-04-30 | Therapeutic treatment for VEGF related ocular diseases |
| PCT/US1997/007800 WO1997040831A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-05-01 | Therapeutic treatment for vegf related occular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330463A1 PL330463A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL189020B1 true PL189020B1 (pl) | 2005-06-30 |
Family
ID=26688915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330463A PL189020B1 (pl) | 1996-05-01 | 1997-05-01 | Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu beta kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114320A (pl) |
| EP (1) | EP0918519B1 (pl) |
| JP (1) | JP4122060B2 (pl) |
| KR (1) | KR100364487B1 (pl) |
| CN (1) | CN1158073C (pl) |
| AT (1) | ATE270548T1 (pl) |
| AU (1) | AU724923B2 (pl) |
| BR (1) | BR9710705A (pl) |
| CA (1) | CA2253613C (pl) |
| CZ (1) | CZ296711B6 (pl) |
| DE (1) | DE69729798T2 (pl) |
| EA (1) | EA001752B1 (pl) |
| ES (1) | ES2224249T3 (pl) |
| HK (1) | HK1020017A1 (pl) |
| HU (1) | HU226378B1 (pl) |
| IL (1) | IL126836A (pl) |
| NO (1) | NO322209B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ538109A (pl) |
| PL (1) | PL189020B1 (pl) |
| PT (1) | PT918519E (pl) |
| UA (1) | UA54427C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997040831A1 (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| US6093740A (en) * | 1997-04-30 | 2000-07-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for skin disorders |
| EP1105136B1 (en) * | 1998-08-13 | 2007-08-29 | Novartis AG | Method for treating ocular neovascular diseases |
| US6214819B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-10 | Novartis Ag | Method for treating ocular neovascular diseases |
| ES2211197T3 (es) * | 1998-11-23 | 2004-07-01 | Novartis Ag | Uso de derivados de estaurosporina para tratar enfermedades neovasculares oculares. |
| DE69926536T3 (de) | 1998-12-22 | 2013-09-12 | Genentech, Inc. | Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung |
| US6271233B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-07 | Ciba Vision Corporation | Method for treating ocular neovascular diseases |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| IL151045A0 (en) | 2000-02-07 | 2003-04-10 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
| US20020165158A1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-11-07 | King George L. | Methods of modulating angiogenesis |
| US20030119812A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-06-26 | Brazzell Romulus Kimbro | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
| US20030236246A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-12-25 | Brazzell Romulus Kimbro | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
| EP2319493A3 (en) * | 2002-07-23 | 2011-07-27 | Novartis AG | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
| US20070059381A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-15 | Barker Ronnie C | Treatment of amd with combination of ingredients |
| JP2007529434A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | ラース マイケル ラーセン， | 視覚サイクルの阻害による網膜症の予防 |
| BRPI0509576A (pt) | 2004-04-02 | 2007-05-29 | Osi Pharm Inc | composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica |
| TW200613306A (en) | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
| AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
| US7455447B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-11-25 | Mediatek Inc. | Method and apparatus for a portable device |
| AU2007286817A1 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Use of PKC inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases |
| EP2089016A4 (en) * | 2006-10-03 | 2014-10-08 | Univ Pennsylvania | METHOD FOR TREATING MACULAR AGENCY |
| US10360673B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-07-23 | Eyekor, Llc | Image analysis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ280738B6 (cs) * | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
| IL111851A (en) * | 1993-12-07 | 1998-09-24 | Lilly Co Eli | Improved synthesis of bisindolylsimilides and process for its preparation |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| CN1050844C (zh) * | 1993-12-07 | 2000-03-29 | 伊莱利利公司 | 蛋白激酶ｃ抑制剂 |
| US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
-
1997
- 1997-01-05 UA UA98116304A patent/UA54427C2/uk unknown
- 1997-04-30 US US08/841,739 patent/US6114320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 PL PL97330463A patent/PL189020B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 NZ NZ538109A patent/NZ538109A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 PT PT97923594T patent/PT918519E/pt unknown
- 1997-05-01 CA CA002253613A patent/CA2253613C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 NZ NZ332833A patent/NZ332833A/en unknown
- 1997-05-01 EA EA199800970A patent/EA001752B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 WO PCT/US1997/007800 patent/WO1997040831A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-01 AU AU29361/97A patent/AU724923B2/en not_active Ceased
- 1997-05-01 BR BR9710705A patent/BR9710705A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-01 CZ CZ0349998A patent/CZ296711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 CN CNB971956995A patent/CN1158073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 ES ES97923594T patent/ES2224249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 IL IL12683697A patent/IL126836A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 JP JP53929897A patent/JP4122060B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 DE DE69729798T patent/DE69729798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 KR KR10-1998-0708799A patent/KR100364487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 EP EP97923594A patent/EP0918519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 HU HU9902805A patent/HU226378B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 AT AT97923594T patent/ATE270548T1/de active
-
1998
- 1998-10-30 NO NO19985067A patent/NO322209B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-19 HK HK99105357A patent/HK1020017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189020B1 (pl) | Zastosowanie bis-indolilomaleimidowego lub makrocyklicznego bis-indolilomaleimidowego inhibitora izozymu beta kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych schorzeń oczu | |
| WO1997040831A9 (en) | Therapeutic treatment for vegf related occular diseases | |
| JP2013531063A (ja) | 二官能基Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物、組成物およびその使用 | |
| KR20090010161A (ko) | 시클로리그난의 제2형 당뇨병의 치료를 위한, 그리고 피임약으로서의 용도 | |
| US5998467A (en) | Medicine for oculopathy | |
| JP2012006918A (ja) | イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤 | |
| US5055480A (en) | Topically active ocular gem-diacylthiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors | |
| WO2010056710A1 (en) | Compositions and methods for treating eye diseases | |
| MXPA98009160A (en) | Therapeutic treatment of ocular diseases related to the vascular endothelial growth factor (ve | |
| US9579309B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease containing tetrahydropyranylaminocyclopentylcarbonyltetrahydropyridopyridine derivative as effective ingredient | |
| JPH04247036A (ja) | 縮瞳をおこすことなく眼圧を下げる治療方法 | |
| WO2024089691A1 (en) | Modulators and uses thereof | |
| AU2015360438C1 (en) | 1 -amino-triazolo(1,5-a)pyridine-substituted urea derivative and uses thereof | |
| JP2009079041A (ja) | リチウム塩を有効成分として含有する後眼部疾患の治療又は予防剤 | |
| WO2001058487A1 (fr) | Agent therapeutique et/ou prophylactique contre les affections de la retine et du nerf optique | |
| EP3170500A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for diseases of posterior segment of eye | |
| AU5998399A (en) | Composition for treatment of light-injured retinal degeneration disease | |
| CA2658835A1 (en) | Use of pkc inhibitors in ocular diseases | |
| WO2000061148A1 (fr) | Inhibiteurs d'hypofonction optique provoquee par une lesion d'une cellule du nerf optique induite par des facteurs autres que les troubles circulatoires optiques | |
| NZ260889A (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120501 |