HU226378B1 - Use of a macrocyclic bis-indolyl-maleimide derivativ for the preparation of pharmaceutical compositions treating diabetic macular edema - Google Patents
Use of a macrocyclic bis-indolyl-maleimide derivativ for the preparation of pharmaceutical compositions treating diabetic macular edema Download PDFInfo
- Publication number
- HU226378B1 HU226378B1 HU9902805A HUP9902805A HU226378B1 HU 226378 B1 HU226378 B1 HU 226378B1 HU 9902805 A HU9902805 A HU 9902805A HU P9902805 A HUP9902805 A HU P9902805A HU 226378 B1 HU226378 B1 HU 226378B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vegf
- indolyl
- inhibitor
- retinal
- bis
- Prior art date
Links
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 title claims description 4
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- -1 2-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 73
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 73
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 68
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 37
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 37
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 21
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 16
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 8
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940123866 Protein kinase C beta inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010065630 Iris neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 230000010046 negative regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N phorbol 12,13-dibutanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCC)C1(C)C BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical group C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.O=C1NC(=O)C=C1 GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004250 retinal swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
A találmány tárgya érendoteliális növekedési faktorral (az angol „vascular endothelial growth factor kifejezés alapján a továbbiakban VEGF) kapcsolatos endothelialis sejtszaporodás és hajszálér-permeabilitás gátlása, például VEGF által kiváltott megnövekedett sejtszaporodás és permeabilitás gátlása proteinkináz C (PKC) β-izozim-inhibitor alkalmazásával. Ezek a VEGF által kiváltott állapotok közeli kapcsolatban vannak különféle szemhajszálér-rendellenességekkel.
A találmány tárgya közelebbről a proteinkináz C (PKC) β-izozim-inhibitor alkalmazása szemrendellenességek, különösen diabetikus makuláris ödéma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A technika állása
A VPFA/EGF glikozilezett, multifunkciós citokin. A VPFA/EGF a túlzott kifejeződése szem-ér rendellenességek különféle változataival kapcsolatos.
A VPFA/EGF endoteliális sejtszaporodást, vezikuláris-vakuoláris organellum által közvetített transzport, migráció és alakváltozással és borzolódással járó aktinreorganizáció révén aktivált túlzott permeabilitást indukál. Megváltoztatja az endoteliális sejt génexpressziót, a szöveti faktor és néhány proteáz, köztük a szövetközi kollagenáz és mind az urokinázszerű, mind a szövetplazminogén aktivátorok megnövekedett termelését indukálja. Az azonos gének többségét a PKC forbol-mirisztát-acetáttal (PMA) stimulált aktiválása indukálja.
Feltehetően az érendoteliális növekedési faktor (VEGF) a fibroblaszt növekedési faktorokkal (FGF-k) és a transzformáló növekedési faktorral (ΤΰΡβ) együtt jelentős szerepet játszanak az ischaemiás retinamegbetegedésekben szenvedő betegek aktív intraokuláris neovaszkularizációjának közvetítésében. [Aiello és munkatársai, New England Jour. Medicine, 331 (22) 1480-1487 (1994); Amin és munkatársai, Invest. Ophthalmos. Vis. Sci., 35, 3178-3188 (1994)].
A megnövekedett VEGF kifejeződéssel kapcsolatos szem-ér rendellenességek egyike a foltos elfajulás. Az időskori vakságok vezető kóroka a korral kapcsolatos foltos elfajulás. Becslésünk szerint a foltos elfajulás a 85 éves és ennél idősebb emberek több mint 16%-át, a 65-74 éves emberek 6%-át érinti. A 75 év fölötti emberek több mint 20%-a szenved foltos elfajulásban. A betegség gyakoribb nőknél [Liebowitz Η. M., Krueer D. E., Maunder L. E. és munkatársai, „The Framingham Eye Sudy: VI Macular Degeneration, „Surv. Opthalmol, 24 (supp) 10 428-457 (1980); Klein és munkatársai, „Prevalence of Age Related Maculophathy: The Beaver Dam Study, Ophthalmology, 99 (6) 933-943 (1992)]. A foltos elfajulás száraz és nedves típusra osztható, a száraz típus tízszer gyakoribb, de klinikai manifesztációja általában kevésbé súlyos. A súlyosabb nedves vagy exudatív foltos elfajulás az érhártya éredényének retina alatti pigmentepitéliumba vagy retina alatti térbe való rendellenes belenövésével (koroidális neovaszkularizáció) kapcsolatos, és gyakran súlyos látásromláshoz vezet.
A foltos elfajulás kezdetben drózák formájában megjelenő patológiás sérülés, amely a retinapigment epithelialis (RPE) rétegben lévő rendellenes szövetlerakódást jelent, és érelégtelenség másodlagos hatásának hihető. Ezután új véredények nőnek át a Bruchmembránon, amely az RPE és a koriokapillárisok között található, és megtámadják a retinát. A retinát ért támadás a fotoreceptorok roncsolását okozza, és vérzéshez vezethet, ami a látást csökkenti.
A foltos elfajulás legszokásosabb kezelési módja a lézerterápia. Lézerterápiát alkalmaznak az olyan neovaszkularizációs területek kezelésére, amelyek nem terjednek bele a központi folt területbe (fovea). Azonban, a lézerterápiát követően gyakori a betegség kiújulása [MPS Group, Arch Ophthalmol., 109, 1232-1241 (1991)]. Sőt, a lézerterápia visszamaradó látótérkiesést eredményezhet, ezért a központi foltrégióban lévő neovaszkularizáció kezelésére nem tekinthető optimálisnak. A betegeknek csak egy korlátozott köre bír elegendő kritériummal a kezelésnek ehhez a formájához, főként az érhártya szokásosan látható neovaszkularizációjának rosszul definiált vagy ismeretlen természete miatt [Freund és munkatársai, Amer. Jour. Ophthalmol., 115 786-791 (1993)]. Interferont is megkíséreltek terápiás szerként alkalmazni a növekedési faktorok, például a fibroblaszt növekedési faktor patológiás angiogenezis stimulálására vonatkozó ismert aktivitása alapján [Kirkpatrick és munkatársai, Br. J. Ophthalmol., 77 766-770 (1993); Chan és munkatársai, Ophthalmology, 101 289-300 (1994)]. Egy az utóbbi időben foltos elfajulás kezelésére transzformáló növekedési faktor (TGF) β-2 alkalmazásával folytatott kísérlet sikertelenül zárult (Biotechnology Newswatch, 1996. január 1.).
A népesség gyors öregedésével a foltos elfajulás lényeges népegészségügyi problémává válik. Jelenleg nincs gyógymód, és az egyetlen elfogadott terápia a kielégítőnek sem mondható eredményekkel járó lézerkezelés, bár az FDA a közelmúltban engedélyezte talidomid klinikai vizsgálatokban humán betegeken való alkalmazását („Researchers Focus on Macular Degeneration: Common Eye Problems, Causes and Treatment Get New Attention”, Steven Stemberg, Washington Post Health, 1995. október 31.). Továbbra is nagy igény áll fenn a foltos elfajulás hatékony gyógyszeres kezelésének megoldására.
A foltos ödéma szem-ér megbetegedések különböző típusaival kapcsolatos, ilyenek például a retinitis pigmentosa, diabétesszel kapcsolatos retinopathia, pars planitis, retina-véna elzáródás, időskori üvegtestgyulladás és szemen belüli sebészeti eljárások [Henkind, Surv. Ophthalmol. 28 431-2 (1984); Bírd, Surv. Ophthalmol., 28 433-6 (1984); Cunha-Vaz, Surv. Ophthalmol. 28 485-92 (1984)]. A cisztás foltos ödéma a szürkehályog-sebészetet követő legszokásosabb komplikáció [Yannuzzi, Surv. Ophthalmol. 28 540-53 (1984)], és valószínűleg a lencseeltávolításon áteső betegek látásvesztésének legszokásosabb oka [Jampol és munkatársai, Surv. Ophthalmol. 28 535-9 (1984)]. A cisztás foltos ödéma szokásosan önkorlátozó, és még a krónikus esetek is gyakran spontán javulnak [Yannuzzi, Surv. Ophthalmol. 28 540-53 (1984)]. A betegek egy kis részében (1-15%) azonban visszafordíthatatlan károsodás fejlődhet ki, és tartós látáskárosodás jöhet lét2
HU 226 378 Β1 re [Yannuzzi és munkatársai, Ophthalmology, 88 847-54(1981)].
A Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) tünetegyüttesben szenvedő betegek késői látásvesztésének egyik oka a foltos ödéma [Rutzen és munkatársai, J. Rét. and Vit. Dis., 15 (6) 475-479 (1995)]. A foltos ödéma közeli kapcsolatban áll a diabéteszes retinopáthiában jelen lévő mikroaneurizmákkal és a nem diabéteszes személyek sarlósejtes anémiájával, oldalági vénaelzáródással, nyaki artériamegbetegedéssel vagy súlyos magas vérnyomással [Klein, Med., Clin. N. Am., 12 1415-1437 (1989)]. A mikroaneurizmákból gyakran lipoprotein anyag szivárog ki, amely kemény exudátumok képződéséhez vezet. Ezek az exudátumok szétszórt, aggregálódott vagy gyűrűszerű konfigurációt alkotnak. Ha a retina hátsó részén exudátum és folyadék gyűlik össze, foltos ödéma következik be, ami a látás jelentős elhomályosodását okozza, és a látásélesség elvesztéséhez vezet.
A mikroaneurizmákkal szomszédos retinaduzzadásterületek kezelésére egy lézeres eljárást, az úgynevezett fókuszos fotokoaguláclót alkalmazzák. A fókuszos fotokoagulációval kapcsolatban azt tapasztalták, hogy a klinikailag jelentős foltos ödémával bíró betegeknél a látásélesség romlásának valószínűségét 60%-kal csökkenti, de nem találták alkalmasnak a fotokoagulációt az enyhe-közepes foltos ödémában szenvedő betegeknél [Raskin és munkatársai, Ann. Int. Med., 117 (3) 226-233 (1992)]. Az üvegtestsebészet a diabéteszes foltos ödémának csak azokban az eseteiben képes a látási prognózis javítására, amelyek üvegtest - foltos ödéma határfelület patológiával kapcsolatosak [Vaneffenterre és munkatársai, J. Francais D. Ophthalmol., 16 (11) 602-610 (1993)]. Értékelték gyógyszeres kezelés, például orálisan vagy helyileg adott indometacin [Miwa, Drug Intell. Clin. Pharm., 20 548-550 (1986)], valamint eritropoietin [Friedman és munkatársai, Amer. J. Kidney Dis., 26 (1) 202-208 (1995)] hatását foltos ödémára, de nem észleltek jelentős hatást. Fennáll az igény a foltos ödéma kezelésében hatásos gyógyszer iránt.
Míg az ismert volt, hogy a VEGF némi szerepet játszik bizonyos szem-ér rendellenességek patológiájában, meghatározandó maradt az a kérdés, van-e jótékony terápiás hatása az ilyen szem-ér rendellenességek kezelésében a VEGF által kifejtett funkció gátlásának. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a VEGF aktivitásának gátlásával számos ilyen szem-ér rendellenesség patológiája jobbítható.
A találmány összegzése
A találmány tárgya PKCp inhibitor alkalmazása diabetikus makuláris ödéma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábrán az (S)-3,4-[N,N’-1,1'-((2-etoxi)-3’”(O)4”'-(N,N-dimetil-amino)-bután)bisz(3,3'-indolil)]-1 (H)-pirrol-2,5-dion PKC-inhibitor hatását mutatjuk be rekombináns humán VEGF által stimulált endotheliális sejtszaporodásra.
A 2. ábrán az (S)-3,4-[N,N'-1,1’-((2”-etoxi)-3’”(O)4”'-(N,N-dimetil-amino)-bután)bisz(3,3’-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-dion PKC-inhibitor hatását mutatjuk be rekombináns humán VEGF által stimulált endotheliális sejtszaporodásra.
A 3. ábrán PKC-inhibitor hatását mutatjuk be retina periciták hipoxiás körülmények mellett való tenyésztésekor kifejezett endogén VEGF aktivitásra.
A 4. ábrán PKC-inhibitor gátlóhatását mutatjuk be rekombináns humán VEGF által stimulált endotheliális sejtszaporodásra.
Az 5A. és 5B. ábrán a VEGF által kiváltott retinapermeabilitás időbeni lefolyását mutatjuk be.
A 6. ábrán fluoreszcein retinapermeabilitás VEGF-re adott válaszát mutatjuk be.
A 7. ábrán üvegtesten belüli PKC gátlás és stimulálás hatását mutatjuk be retinapermeabilitásra.
A 8A. és 8B. ábrán VEGF hatására válaszul bekövetkező retinapermeabilitás gátlását mutatjuk be orálisan adagolt proteinkináz C β inhibitorral.
A találmány részletes ismertetése A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a proteinkináz C inhibitorok bizonyos osztálya, azaz a protelnkináz C β-izozim inhibitorok, különösen a PKC β-ίζοzim szelektív inhibitorai a VEGF hatásával ellentétes hatást fejtenek ki. Közelebbről, a találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a proteinkináz C inhibitorok ezen sajátos osztálya ellene hat az endoteliális sejt szaporodásának és a kapillárispermeabilitásnak, különösen a VEGF növekedési faktor által stimulált endotheliális sejtszaporodásnak és kapillárispermeabilitásnak. Ennek következtében az ilyen vegyületek terápiás célra alkalmazhatók VEGF-vel kapcsolatos rendellenességek, különösen különféle szem-ér rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti eljárás körében előnyösen a β-izozimot hatékonyan gátló proteinkináz C inhibitorokat alkalmazzuk. Az ilyen célra alkalmas vegyületek egy csoportját általában a technika állásában bisz(indolil)-maleimidekként vagy makrociklusos bisz(indolil)maleimidekként írják le. A bisz(indolil)-maleimidek jól Ismertek a technika állásából, ezeket a vegyületeket az 5 621 098, 5 552 396, 5 545 636, 5 481 003, 5 491 242 és az 5 057 614 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik, amelyek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba. A makrociklusos bisz(indolil)-malelmidek sajátosan az (I) általános képletű vegyületekként jellemezhetők. Ezek a vegyületek és előállítási eljárásuk az 5 552 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepelnek, amelyeket leírásunkba referenciaként építünk be. Ezeket a vegyületeket emlősöknek terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk VEGF-vel kapcsolatos endothelialis sejtszaporodás vagy kapillárispermeabilitás gátlására, valamint VEGF szemrendellenességekkel
HU 226 378 Β1 kapcsolatos hatásainak gátlására. Ezek a vegyületek adagolhatok megelőzésként is az ilyen kóros állapotok kockázatát hordozó betegeknek.
A találmány körén belül történő felhasználás szempontjából különösen előnyös proteínkináz C β inhibitor az előzőekben említett 5 552 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5g. példájában ismertetett (S)-3,4-[N,N’-1,1’-((2”-etoxi)-3”’(O)4”’-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3'-indolil)]-1(H)pirrol-2,5-dion-hidrogén-klorid-só. Ez a vegyület hatásos proteínkináz C inhibitor. A vegyület más kinázok mellett szelektív proteínkináz C-re és erősen izozimszelektív, azaz szelektív a β-1- és β-2-izozimekre. Ugyancsak kedvezőek a fenti vegyület más sói, különösen a mezilátsók.
Egy előnyös mezilátsó előállítható a (II) képletű vegyület metánszulfonsavval nem reaktív szerves oldószerben, előnyösen szerves oldószer és víz elegyében, még előnyösebben víz és aceton elegyében való reagáltatásával. Más oldószerek, például metanol, aceton, etil-acetát és ezek elegyei is alkalmazhatók. Az oldószer vízhez viszonyított aránya nem meghatározó, általában a reagensek oldhatósága szabja meg. Előnyös oldószervíz arány általában a 0,1:1 és 100:1 közötti oldószer:víz térfogatarány. Előnyös az 1:1 és 20:1 közötti, még előnyösebb az 5:1 és 10:1 közötti térfogatarány. Az optimális arányt befolyásolja a választott oldószer, előnyös az aceton/víz elegy alkalmazása 9:1 aceton:víz arány mellett.
A reakcióban a két reagenst szokásosan mintegy ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, bár más arányok is alkalmazhatók, különösen a metánszulfonsav feleslegben való alkalmazása megfelelő. A metánszulfonsav reakcióelegybe való beadagolásának sebessége nem meghatározó, adagolhatjuk ezt a reagenst gyorsan (5 percnél rövidebb idő alatt) vagy lassan, 6 óra vagy ennél hosszabb idő alatt.
A reagáltatást 0 °C és forrás közötti hőmérsékleten végezzük. Az elegyet a sóképzés befejezéséig keverjük, ezt Rtg-sugár-pordiffrakcióval határozzuk meg, a sóképzés befejeződése 5 perc és 12 óra közötti időtartamot igényelhet.
A találmány szerinti sók előnyösen és könnyen előállíthatok kristályos formában. A sók trihidrát formája könnyen monohidráttá alakítható szárítással vagy 20-60% relatív nedvességtartalmú környezetnek való kitétellel. A só lényegében kristályos, meghatározott olvadásponttal, kettős töréssel és Rtg-sugár-diffrakciós mintával bír. A kristályok általában 10% alatti, előnyösen 5% alatti, még előnyösebben 1% alatti mennyiségű amorf szilárd anyagot tartalmaznak.
A mezilátsókat közvetlenül a reakcióelegyből választjuk el szűréssel vagy más, a szakterületen elfogadott elválasztási eljárással, 50 és 100% közötti hozamot érünk el. A só további tisztítására kívánt esetben átkristályosítást vagy más, a szakterületen ismert tisztítási eljárást alkalmazhatunk.
A növekedési faktor, például VEGF révén stimulált endothelialis sejtek a szövettenyészetben nagyobb szaporodási sebességgel bírnak, mint az alapsejtek szaporodási sebessége. A találmány körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az (S)-3,4-[N,N'-1,1’-((2-etoxi)3’(O)-4’”-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3'-indolil)]1(H)-pirrol-2,5-dion savaddíciós só proteínkináz C inhibitor in vitro mintegy 0,1-100 nmol/l mennyiségben adagolva jelentősen gátolja a növekedési faktor (például VEGF) által stimulált nem bazális sejtszaporodást.
Fontos módon, más vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a normális endothelialis sejtek szaporodását szövettenyészetben nem gátolja ez a vegyület, amint az normoxiás kondicionált tápközegben, VEGF stimuláció nélkül az endothelialis sejtszaporodás gátlásának hiányából látható. Hipoxiás kondicionált tápközegben a sejtszaporodás sebessége növekszik a hipoxiás sejtek által termelt endogén növekedési faktor, a VEGF szaporodása folytán. Az ilyen hipoxiás körülmények által indukált sejtszaporodást ismét a proteínkináz C inhibitor (S)-3,4-[N,N’-1,r-((2-etoxi)-3'(O)-4'”-(N,N-dimetilamino)-bután)-bisz(3,3'-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-dion savaddíciós só normalizálja.
A találmány körében végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a növekedési faktorok, például a VEGF hatást gyakorolnak a kapillárispermeabilitásra is. A vizsgálatok kimutatják, hogy állatmodellben a VEGF szignifikánsan, háromszoros értékig növeli a hajszálér-permeabilitást. A VEGF-töl függő hajszálér-permeabilitás növekedés dózisfüggő is. In vivő állatkísérletek szerint proteínkináz C Inhibitor mintegy 25 mg/kg/nap koncentrációban való adagolása a VEGF provokációt megelőzően nagymértékben gátolja a VEGF által kiváltott hajszálér-permeabilitást. 1 nmol/l és 5 mmol/l közötti, előnyösen 1 nmol/l és 500 nmol/l közötti koncentrációk alkalmazása előnyösnek tekinthető. A gátlás elérheti a 80%-ot is, és általában fajlagos a növekedési faktor által kiváltott hajszálér-permeabilitásra. A hajszálér-permeabilitás fluoreszcein angiográfiás módszerrel mérhető. A fluoreszcein angiográfiás eljárás különösen a foltos ödémánál alkalmas retinafotográfiás eljárás, amely abban áll, hogy fluoreszcens színezéket injektálnak a véráramba, hogy kimutassák a szivárgási helyeket a retinában.
Bár találmányunkat nem kívánjuk egy műszaki magyarázathoz kötni, feltételezzük, hogy a retina csökkent véráramlásból, retinahajszálér-veszteségből, a perifériás érrendszer kifejlődésének hiányából vagy eltűnéséből vagy az érhártya-vérellátás retinától való elválásából eredő elváltozásai mind relatív retinaischaemiára vezethetnek. Ez az ischaemia stimulálja a növekedési faktorok, például a VEGF retina pericitákban, endothelialis sejtekben, retinapigment-epitéliumban, gliasejtekben és feltehetőleg más sejttípusokban való szintézisét és kiválasztását; ennek folytán retinaneovaszkularizációhoz és megnövekedett hajszálér-permeabilitáshoz vezet. Ezek a körülmények különféle szem-ér rendellenességekkel kapcsolatosak.
A találmányban leírt PKC β-izozim-inhibitorok az endothelialis sejtszaporodással és kapillárispermeabilitással kapcsolatos kóros állapotok, különösen különféle szem-ér rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető szem-ér rendellenességek körébe tartoznak - a korláto4
HU 226 378 Β1 zás szándéka nélkül - a foltos elfajulások, a foltos ödéma, az érretinopátia, a retinavéna-elzáródás, az íriszneovaszkularizáció, a hisztoplazmózis és ischaemiás retinamegbetegedések. A foltos elfajulások korral kapcsolatosak lehetnek. A foltos ödéma diabétesszel vagy központi retinaelzáródással lehet kapcsolatos. Az „érretinopátia” megjelölésen nem értjük a diabéteszes retinopátiát, de magában foglalja ez a kifejezés a sarlósejtes anémiával kapcsolatos érretinopátiát, az éretlen csecsemők érretinopátiáját és a szemzúg vagy a trabekuláris hálózat neovaszkularizációját. Az íriszneovaszkularizáció lehet diabétesszel kapcsolatos vagy attól független.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy valamely proteinkináz C β-izozim-inhibitor terápiásán hatásos mennyisége a találmánnyal összhangban az a mennyiség, amely hatásosan gátolja az endothelialis sejtek szaporodását vagy a hajszálér-permeabilitás kifejlődését a VEGF gátlása révén, és hogy ez a mennyiség változhat többek között az érintett szövet méretétől, a terápiás készítményben alkalmazott vegyület koncentrációjától és a beteg testtömegétől függően. A szem-ér rendellenességek kezelésére terápiás szerként adagolt proteinkináz C β-izozim-inhibitor mennyiségét általában a kezelőorvos határozza meg esetről esetre. A megfelelő dózis megszabásakor vezérfonalként a neovaszkularizáció mértéke, valamint a beteg testtömege és kora tekinthető.
Általában megfelelő az a dózis, amely a proteinkináz C β-izozim-inhibitor 0,5 nmol/l és 200 pmol/l közötti, szokásosabban 0,5 nmol/l és 200 nmol/l közötti koncentrációját eredményezi a kezelés helyén. Várható, hogy a 0,5 nmol/l és 100 nmol/l közötti szérumkoncentráció a legtöbb esetben elegendő.
Ezen kezelési koncentrációk elérésére az ilyen kezelésre szoruló betegnek mintegy 0,001 mg/testtömeg-kg, nap és 50,0 mg/testömeg kg, nap közötti dózist adunk be. Általában nem szükséges mintegy 1,0-10,0 mg/testtömeg-kg, nap dózist meghaladó proteinkináz C β inhibitor adagolása. Amint azt az előzőekben már említettük, ezek a mennyiségek esetről esetre változóak.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint az előnyös (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket adagolás előtt formáljuk. Megfelelő gyógyászati készítmények készíthetők szakember számára jól ismert eljárásokkal, hozzáférhető összetevőkből. A találmány körén belül történő felhasználásra szolgáló készítmények előállításánál a hatóanyagot szokásosan hordozóanyaggal keverjük vagy hígítjuk, továbbá zárhatjuk a hordozóanyagba, mely utóbbi esetben a hordozóanyag lehet kapszula, tasak, papír vagy más tartóanyag. Ha a hordozóanyag hígítószerként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony, betöltheti vivőanyag, töltőanyag vagy a hatóanyag közege szerepét. Fentieknek megfelelően a készítményeket formálhatjuk tablettákká, pirulákká, porokká, szögletes tablettákká, tasakos és ostyatokos készítményekké, elixírekké, szuszpenziókká, emulziókká, oldatokká, szirupokká, aeroszolokká (szilárd vagy folyékony közegben), lágy- és keményzselatin-kapszulákká, kúpokká, steril injektálható oldatokká és steril csomagolt porokká, orális vagy helyi alkalmazásra.
A megfelelő hordozóanyagok, töltőanyagok és hígítóanyagok körébe tartoznak például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfátok, alginát, tragantgyanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmények tartalmazhatnak továbbá csúszást elősegítő szereket, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, tartósítószereket, édesítőszereket és izesítőanyagokat. A találmány szerinti készítmények formálhatók úgy, hogy hatóanyaguk a betegnek való beadást követően gyorsan, nyújtottan vagy késleltetetten váljon szabaddá. A készítményeket előnyösen egységdózisformára formáljuk, minden dózis mintegy 0,05 mg és mintegy 3 g közötti, szokásosabban mintegy 750 mg hatóanyagot tartalmaz. Megjegyezzük azonban, hogy az adagolandó terápiás dózist a kezelőorvosnak kell meghatároznia a releváns körülmények értékelésével, ezek között a kezelendő állapot súlyossága, az adagolandó vegyület megválasztása és az adagolás választott útja figyelembevételével. Ezért a fenti dózistartományok nem korlátozó jellegűek. Az „egységdózisforma fizikailag elkülönült olyan egységre vonatkozik, amelyet embernek vagy más emlősnek egységes dózisként adhatunk be, minden egység a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza - amely a kívánt terápiás hatás elérésére számított -, megfelelő gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítve.
A fenti készítmények mellett, amelyek legtöbbje orálisan adagolható, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók helyileg is. Helyi alkalmazású készítmények például a kenőcsök, krémek és gélek.
Kenőcsöket általában úgy készítünk, hogy (1) olajos alapot alkalmazunk, azaz olyant, amely állandó olajokat vagy szénhidrogéneket tartalmaz, például fehér vazelint vagy ásványolajat, vagy (2) abszorbens alapot használunk, azaz olyan vízmentes anyagot vagy anyagokat tartalmazó alapot, amelyek vizet képesek abszorbeálni, például ilyen abszorbens alap a vízmentes lanolin. Szokásosan az alap elkészítését követően, amely lehet olajos vagy abszorbens alap, a hatóanyagot (vegyületet) a kívánt koncentrációt kielégítő mennyiségben hozzáadjuk az alaphoz.
A krémek olaj/víz emulziók. Egy olajos fázisból (belső fázis) és egy vizes fázisból (folytonos fázis) állnak, az előző jellemzően állandó olajokat, szénhidrogéneket és hasonlókat, például viaszokat, vazelint, ásványolajat és hasonlókat tartalmaz, míg az utóbbi vizet és vízben oldható anyagokat, például hozzáadott sókat tartalmaz. A két fázist emulgeálószer alkalmazásával stabilizáljuk, amely lehet például felületaktív szer, például nátriumlauril-szulfát; hidrofil kolloidok, például akácmézga, kolloid agyagok, veegum és hasonlók. Az emulzió képzésekor a hatóanyagot (vegyületet) szokásosan a kívánt koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben adagoljuk.
A gélek alapjául olajos alap, víz vagy emulziószuszpenzió alap szolgál. Az alaphoz gélesítőszert adunk,
HU 226 378 Β1 amely az alapban mátrixot képez, növeli annak viszkozitását. Gélesítőszerként alkalmazhatunk például hidroxi-propil-cellulózt, akrilsavpolimereket és hasonlókat. Szokásosan a hatóanyagot a kívánt koncentrációban a gélesítőszer beadását megelőző lépésként adagoljuk a készítménybe.
A helyi alkalmazású készítménybe adagolt vegyület mennyisége nem meghatározó, a koncentráció széles tartományban változhat, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt az érintett szövet felszínére olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a kezelés kívánt helyén a kívánt mennyiségű vegyületet biztosítja.
A helyi alkalmazású készítmények érintett szövetre való felvitelének szokásos mennyisége az érintett szövet méretétől és a vegyületnek a készítményben lévő koncentrációjától függ. Általában a készítményt az érintett szövetre mintegy 1-500 pg vegyület/cm2 érintett szövetmennyiségben visszük föl. Előnyösen a vegyület alkalmazott mennyisége mintegy 30-300 pg/cm2, még előnyösebben mintegy 50-200 pg/cm2, legelőnyösebben mintegy 60-100 pg/cm2.
A következő formálási példák a bemutatást szolgálják a korlátozás szándéka nélkül.
1. formálási példa
Keményzselatin-kapszulákat készítünk az alábbi
| összetevőkből: | Mennyiség (mg/kapszula) |
| Hatóanyag | 250 |
| Keményítő, szárított | 200 |
| Magnézium-sztearát | 10 |
| összesen | 460 mg |
A fenti összetevőket elegyítjük, és 460 mg mennyiségenként keményzselatin-kapszulákba töltjük.
2. formálási példa
Tablettát készítünk az alábbi összetevőkből:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag 250
Mikrokristályos cellulóz 400
Szilícium-dioxid (égetett, finom eloszlású) 10
Sztearínsav 5
Összesen 665 mg
A komponenseket elegyítjük és egyenként 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
3. formálási példa
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbi összetevőkből.
Mennyiség (mg/kapszula)
| Hatóanyag | 60 |
| Keményítő | 45 |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | |
| (10%-os vizes oldatként) | 4 |
| Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Talkum | 1 |
| összesen | 150 mg |
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 0,35 mm szitanyílású szitán visszük át, és gondosan elegyítjük. A poli(vinil-pirrolidon)-oldatot a kapott porral elegyítjük, majd 1,41 mm szitanyílású szitán visszük át. A kapott granulumokat 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, és 1,00 mm szitanyílású szitán szitáljuk. A nátriumkarboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot 0,250 mm nyílású szitán szitáljuk, majd a granulumokhoz adjuk, azokkal elegyítjük, és tablettázógépen egyenként 150 mg tömegű tablettákká préseljük.
Példák
A példákban (S)-3,4-[N,N,-1,1’-((2-etoxi)-3'”(O)4”’-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3'-indolil)]-1(H)pirrol-2,5-dion-hidrogén-klorid-só alkalmazását mutatjuk be VEGF által stimulált endothelialis sejtszaporodás in vitro gátlására és megnövekedett hajszálér-permeabilitás in vivő gátlására.
1. példa
A példában a fent nevezett vegyület gátlóhatását mutatjuk be VEGF által stimulált endothelialis sejtszaporodásra rekombináns humán VEGF alkalmazásával.
Marharetina endothelialis sejteket izolálunk friss borjúszemből homogenizálással és szűrési lépések sorával. Primer endothelialis sejttenyészetet szaporítunk 5,5 mmol/l glükózt és 10% plazmaeredetű lószérumot (Wheaton, Scientific), 50 mg/liter heparint és 50 egység/liter endothelialis sejtnövekedési faktort tartalmazó Dulbecco által módosított Eagle-tápközeget (DMEM) tartalmazó fibronektin (NYBen Reagents, New York Blood Center) bevonatú csészékben (Costar). Amikor a sejtek szaporodása az összenövöttséget eléri, a tápközeget olyan tápközegre cseréljük ki, amely 5% magzati boíjúszérumot (HyCIonc) tartalmaz. A tápközeget minden harmadik nap cseréljük. Az endothelialis sejtek homogenitását anti-VI 11 faktor antitestekkel igazoljuk.
Az előzőekben említett PKC-inhibitor VEGF-aktivitásra gyakorolt hatását in vitro értékeljük marharetina mikrovaszkuláris endothelialis sejtek ritkásan szélesztett tenyészete alkalmazásával, amelynek szaporodását VEGF adagolása stimulálja. A 24 lyukú csészékben (Costar) ritkásan szélesztett (-2500 sejt/lyuk) marharetina endothelialis sejteket éjszakán át 10% borjúszérumot tartalmazó DMEM-ben (GIBCO) inkubáljuk. A tápközeget a következő napon cseréljük.
A fenti PKC-inhibitor endothelialis sejtszaporodásra gyakorolt hatásának vizsgálatára a kísérlet egy sorozatát úgy hajtjuk végre, hogy a sejtszaporodást hatóanyag jelenléte nélkül vizsgáljuk, ezt tekintjük kontrollnak, emellett olyan vizsgálatsorozatot végzünk, amelynél a fenti PKC-inhibitort VEGF (25 ng/ml, Genentech) jelenlétében, illetve VEGF hiányában alkalmazzuk. 37 °C hőmérsékleten 4 napon át folytatott inkubálást követően a sejteket 0,1 %-os nátrium-dodecil-szulfátban (SDS) lizáljuk, és a DNS-tartalmat Hoechst 33258 színezék és fluoriméter (TKO-100 modell, Hoefer) alkalmazásával mérjük.
Minden vizsgálatot legalább 3 párhuzamosban végzünk, és a vizsgálatokat legalább háromszor meg6
HU 226 378 Β1 ismételjük. Az eredményeket átlag ±SD értékként adjuk meg minden vizsgálatnál. Az in vitro eredmények elemzését nem párosított Student t-teszttel végezzük. A P<0,050 értéket statisztikusan szignifikánsnak tekintjük.
Az 1. ábrán rekombináns VEGF alkalmazásával kapott eredményeinket mutatjuk be. Amint az az ábra három bal szélső oszlopából látható, a fenti PKC-inhibitor adagolása az endothelialis sejttenyészethez lényegében semmiféle hatást nem gyakorol az alap szaporodási sebességre (1. oszlop). A szaporodási sebesség lényegesen növekszik VEGF adagolásakor (4. oszlop). Ez a szaporodási sebesség >0,5 nmol/liter fenti PKCinhlbitor adagolása hatására szignifikánsan csökken (a négy jobb szélső oszlop).
2. példa
A példa az 1. ábrán bemutatott munkához hasonló, továbbá a fenti PKC-inhibitor gátlóhatását mutatja VEGF által stimulált endothelialis sejtszaporodásra rekombináns humán VEGF alkalmazása mellett.
Az 1. példában leírt eljárással marharetina endothelialis sejteket izolálunk, és szaporítunk, majd ritkásan szélesztett tenyészeteket készítünk. Ismét az 1. példában leírt eljárással vizsgálatokat folytatunk le, amelyek a fenti PKC-inhibitor endothelialis sejtszaporodásra kifejtett hatásának vizsgálatára irányulnak VEGF (25 ng/ml, Genentech) jelenlétében és hiányában. 37 °C hőmérsékleten 4 napon át történő inkubálást követően a sejteket 0,1 %-os nátrium-dodecil-szulfátban (SDS) lizáljuk, és meghatározzuk DNS-tartalmukat Hoechst 33258 színezék és fluoriméter (TKO 100 modell, Hoefer) alkalmazásával.
A 2. ábrán ennek a vizsgálatnak az eredményeit mutatjuk be. Amint az a -VEGF felirat fölötti oszlopokból látható, az említett PKC-inhibitor endothelialis sejttenyészethez 0,1 nmol/l és 100 nmol/l közötti koncentrációban történő adagolása lényegében nem gyakorol hatást a sejtek alap szaporodási sebességére. Az endothelialis sejtek rekombináns humán VEGF (25 ng/ml) alkalmazásával történő stimulálása 4 nap után jelentős növekedést eredményez a sejt DNS-tartalomban, jelezve, hogy növekszik a szaporodási sebesség a stimulálatlan sejtekhez hasonlítva (ez a -VEGF 0 inhibitor és +VEGF 0 inhibitor oszlopok összehasonlításából látható). Ez a szaporodási sebesség szignifikánsan csökken a jelzett PKC-inhibitor adagolásának hatására (lásd a +VEGF felirat fölötti négy jobb szélső oszlopot). Közelebbről, a VEGF-stimuláló kapacitás enyhén csökken 0,1 nmol/l PKC-inhibitor hatására, és lényegében teljesen kiküszöbölődik 1 nmol/l vagy ezt meghaladó koncentrációjú PKC-inhibitor egyidejű adagolásának hatására.
3. példa
A példában a fenti PKC-inhibitor hatását vizsgáljuk retinapericiták hlpoxiás körülmények között végzett tenyésztésekor kifejeződött endogén VEGF aktivitásra.
Marharetina endothelialis sejteket és retinapericitákat izolálunk friss borjúszemből homogenizálással és szűrési lépések sorával. Az endothelialis sejteket szaporítjuk, és ritkásan szélesztett lemezeket készítünk az
1. példában leírt módon. Hasonló eljárás alkalmazásával, marharetina pericitákat tenyésztünk DMEM/20% magzati borjúszérumot tartalmazó 5,5 mmol/l-es glükózoldatban.
Endogén VEGF kifejezésre szolgáló hipoxiás állapotú (csökkent oxigéntartalmú) tápközeget és kontrollként normoxiás állapotú (normális oxigénellátottságú) tápközeget készítünk az alábbi eljárással. Egyrétegű, összefolyó tenyészetté szaporított retinapericita-tenyészetet 24 órán át 2%, O2/5% CO2/93% N2-légtérnek teszünk ki, amelyet komputerrel vezérelt infravörös, vízköpenyes CO2-inkubátorban, csökkentett oxigénszabályozás mellett valósítunk meg (Lab-Line Instruments, 480-as modell). Minden sejtet 37 °C hőmérsékleten tartunk, a sejtek nem mutatnak morfológiás elváltozást fénymikroszkópos vizsgálattal, a tripánkék színezéket kizárják (>98%), és a kezelést követően normálisan passzálhatók. Kontrollként azonos tételből származó normoxiás körülmények mellett (95% levegő/5% CO2) tenyésztett és passzált sejteket használunk. Közvetlenül felhasználás előtt a tápközeget összegyűjtjük, és szűrjük (Nalgene, 0,22 pm).
Ebben a példában olyan vizsgálatokat folytatunk le, amelyekben a fenti PKC-inhibitor hatását vizsgáljuk endothelialis sejtek szaporodására normoxiás állapotú vagy hipoxiás állapotú tápközeg jelenlétében. Az előző példákban leírthoz hasonló módon a sejteket 37 °C hőmérsékleten 4 napon át végzett inkubálást követően 0,1 %-os nátrium-dodecil-szulfáttal (SDS) lizáljuk, és DNS-tartalmukat Hoechst 33258 színezék és fluoriméter (TKO-100 modell, Hoefer) alkalmazásával mérjük.
A 3. ábrán bemutatott vizsgálatban a nevezett PKC-inhibitort 10 nmol/l koncentrációban alkalmazzuk. Amint a 3. ábrán látható, a retina endothelialis sejtek szaporodását a hipoxiás, ismerten VEGF kifejeződést indukáló körülmények mellett szaporított retinapericitatenyészet tápközege stimulálta (ez a 3. ábra 1. és 3. oszlopának összehasonlításából látható). Ezt a szaporodásstimulálást az (S)-3,4-[N,N’-1,1 '-((2”-etoxi)3”’(OH’-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3’-indolil)]1 (H)-pirrol-2,5-dion-hidrogén-klorid-só PKC-inhibitor jelenléte visszaszorítja (normalizálja) (ez a 3. ábra 3. és
4. oszlopának összehasonlításából látható).
4. példa
A példában az 1. és 2. ábrán bemutatott példákban leírtakhoz hasonlóan járunk el, továbbá ez a példa a fenti PKC-inhibitor VEGF által stimulált endothelialis sejt szaporodásra gyakorolt hatását mutatja be rekombináns humán VEGF alkalmazása mellett.
Az 1. példában leírt eljárással marharetina endothelialis sejteket izolálunk és szaporítunk, majd ritkásan szélesztett tenyészeteket készítünk. Ismét az 1. példa szerinti eljárással, vizsgálatokat végzünk a fenti PKC-inhibitor endothelialis sejt szaporodásra kifejtett hatására vonatkozóan VEGF jelenlétében (+VEGF) (25 ng/ml, Genentech) és VEGF hiányában (-VEGF). A fentiek szerint, 37 °C hőmérsékleten 4 napon át tör7
HU 226 378 Β1 ténő inkubálást követően a sejteket 0,1 %-os nátriumdodecil-szulfáttal (SDS) lizáljuk, és DNS tartalmukat Hoechst 33258 színezék és fluoriméter (TKO-100 modell, Hoefer) alkalmazásával mérjük.
A 4. ábrán e vizsgálatok eredményeit mutatjuk be. Amint az a „-VEGF” szöveg fölötti oszlopokban látható, a fenti PKC-inhibitor endothelialis sejttenyészethez 10 n mól/liter koncentrációban történő adagolása lényegében nem fejt ki hatást a sejtek alap növekedési sebességére. Az endothelialis sejtek rekombináns humán VEGF (25 ng/ml) alkalmazásával történő stimulálása szignifikáns növekedést hoz létre a sejt DNS-tartalomban, jelezve ezzel a szaporodási sebesség növekedését a stimulálatlan sejtekhez viszonyítva (ez a -VEGF kontroll és a +VEGF kontroll összehasonlításából látható). Ez a növekedési sebesség szignifikánsan csökken a fenti PKC-inhibitor 10 nmol/l koncentrációban történő adagolásakor.
Az eredmények azt mutatják, hogy a PKC-inhibitorok ismertetett köre, különösen az (S)-3,4-[N,N’-1,r-((2etoxi)-3”’(0)-4”’-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3’-indolil)]-1 (H)-pirrol-2,5-dion megakadályozza a retinaendothelialis sejtszaporodás in vitro stimulálását akár exogén akár hipoxia által indukált VEGF által. Mivel a VEGF kifejeződés szorosan kapcsolódik a foltos elfajulással kapcsolatos neovaszkularizációhoz, a fenti eredmények alátámasztják a fenti PKC-inhibitorok foltos elfajulás kezelésére terápiás szerként való alkalmazását.
5. példa
A példában a VEGF által indukált retinapermeabilitás időbeli lefolyását mutatjuk be.
Minden patkány egyik szemének üvegtestébe 2,0 ng VEGF-t (a becsült végkoncentráció 25 ng/ml) injektálunk. A másik oldali szembe hasonló térfogatú kontrolloldatot injektálunk. 10 perc elteltével katéteren át a jobb nyaki vénába 30 μΙ fluoreszceint injektálunk. A fluoreszcein beinjektálása után a megjelölt időkben az üvegtestet fluorifotometriásan vizsgáljuk.
Amint az 5A. ábrán látható a fluoreszcein permeabilitása a VEGF-vel kezelt szemek üvegtestjébe egyértelműen növekszik. Ez a fluoreszceinangiogram injektálást követően 10 perc múlva statisztikusan szignifikánssá válik, és legalább 30 percen át szignifikáns marad. Az 5B, ábrán a stimulálás kontrolihoz viszonyított értékét mutatjuk be százalékosan kifejezve, ami azt mutatja, hogy a VEGF-vel kezelt szemeknél az idő előrehaladtával további fluoreszceinszivárgás következik be.
6. példa
A példában a retinafluoreszcein permeabilitás dózisfüggését mutatjuk be VEGF-re adott válaszként.
Minden állat egyik szemét a kontrollal injektáljuk be, míg a másik oldali szembe VEGF különböző dózisait injektáljuk be. 10 perc elteltével intravénásán fluoreszceint injektálunk be az állatoknak, és 30 percen át elemezzük az üvegtestszivárgást. Amint az a 6. ábrán látható, a retinapermeabilitás a VEGF dózistól függően növekszik. A stimulálás maximuma 14-20 ng/ml, amely embereknél ismerten kapott érték.
7. példa
A példában üvegtestbe adott (S)-3,4-[N,N’-1,T((2”-etoxi)-3'”(O)-4'”-(N,N-dimetil-amino)-bután)bisz(3,3’-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-dion-hidrogén-klorid-só PKC-inhibitor hatását mutatjuk be retinapermeabilitás fokozására.
Patkányok szemébe szemenként 2,0 ng VEGF-t, és 10 nmol/l PKC β inhibitort vagy 1 pg PDBU-t (PKCagonista) injektálunk be, amint az a 7. ábrán látható. A PKC β inhibitort a VEGF adagolás előtt 15 perccel injektáljuk be. A VEGF adagolás után 10 perccel intravénásán fluoreszceint adunk be, és 30 perc elteltével megvizsgáljuk a fluoreszcein üvegtestben található mennyiségét.
Amint az a 7. ábrán látható, VEGF üvegtestbe való beinjektálása a retinapermeabilitás várt stimulálásával jár. A VEGF beinjektálását megelőzően 15 perccel az üvegtestbe injektált PKC β inhibitor a permeabilitásválasz nagy részét kiküszöböli. A proteinkináz C PDBU beinjektálásával való közvetlen stimulálása a VEGF által kiváltotthoz igen hasonló permeabilitásnövekedést eredményez.
8. példa
A példában retinapermeabilitás VEGF adagolására adott válaszának gátlását mutatjuk be orálisan adagolt proteinkináz C inhibitorral, az (S)-3,4-[N,N’-1,T((2”-etoxi)-3”’(O)-4'”-(N,N-dimetil-amino)-bután)bisz(3,3’-indolil)]-1 (H)-pirrol-2,5-dion-hidrogén-kloridsóval.
Patkányokkal proteinkináz C β inhibitorral kevert tápot etetünk a 8A. és 8B. ábrán megjelölt dózisban. Miután az állatokat 1 hétig ezen a tápon tartottuk, az előzőekben ismertetett módon meghatározzuk a retinapermeabilitásnak 2,0 ng VEGF üvegtestbe való beinjektálására adott válaszát. A PKC β inhibitor 1 héten át történő orális adagolása csökkentette a retinapermeabilitás VEGF adagolására történő válaszát. Ez különösen a nagyobb dózisoknál észlelhető.
A találmány lényegét, előnyös kiviteli alakjait és megvalósítási módjait az előzőekben ismertettük. A konkrétan bemutatott megvalósítási kiviteli alakok és megvalósítási módok azonban csak a bemutatást szolgálják, nem korlátozó jellegűek. Szakember fentiek számos változatát és megváltoztatott formáját képes megvalósítani a találmány lényegétől való eltérés nélkül.
Claims (2)
1. (S)-3,4-[N,N,-1,1'-((2-etoxi)-3”’(O)-4”’-(N,Ndimetil-amino)-bután)-bisz(3,3’-indolil)]-1 (H)-pirrol-2,5dion vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása diabetikus makuláris ödéma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alkalmazott vegyület az (S)-3,4-[N,N’-1,1'-((2-etoxi)3”’(O)-4”’-(N,N-dimetil-amino)-bután)-bisz(3,3’-indolil)]1 (H)-pirrol-2,5-dion mezilátsója.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1665896P | 1996-05-01 | 1996-05-01 | |
| US08/841,739 US6114320A (en) | 1996-05-01 | 1997-04-30 | Therapeutic treatment for VEGF related ocular diseases |
| PCT/US1997/007800 WO1997040831A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-05-01 | Therapeutic treatment for vegf related occular diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902805A2 HUP9902805A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9902805A3 HUP9902805A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU226378B1 true HU226378B1 (en) | 2008-10-28 |
Family
ID=26688915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902805A HU226378B1 (en) | 1996-05-01 | 1997-05-01 | Use of a macrocyclic bis-indolyl-maleimide derivativ for the preparation of pharmaceutical compositions treating diabetic macular edema |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114320A (hu) |
| EP (1) | EP0918519B1 (hu) |
| JP (1) | JP4122060B2 (hu) |
| KR (1) | KR100364487B1 (hu) |
| CN (1) | CN1158073C (hu) |
| AT (1) | ATE270548T1 (hu) |
| AU (1) | AU724923B2 (hu) |
| BR (1) | BR9710705A (hu) |
| CA (1) | CA2253613C (hu) |
| CZ (1) | CZ296711B6 (hu) |
| DE (1) | DE69729798T2 (hu) |
| EA (1) | EA001752B1 (hu) |
| ES (1) | ES2224249T3 (hu) |
| HK (1) | HK1020017A1 (hu) |
| HU (1) | HU226378B1 (hu) |
| IL (1) | IL126836A (hu) |
| NO (1) | NO322209B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ538109A (hu) |
| PL (1) | PL189020B1 (hu) |
| PT (1) | PT918519E (hu) |
| UA (1) | UA54427C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997040831A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| US6093740A (en) * | 1997-04-30 | 2000-07-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for skin disorders |
| EP1105136B1 (en) * | 1998-08-13 | 2007-08-29 | Novartis AG | Method for treating ocular neovascular diseases |
| US6214819B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-10 | Novartis Ag | Method for treating ocular neovascular diseases |
| ES2211197T3 (es) * | 1998-11-23 | 2004-07-01 | Novartis Ag | Uso de derivados de estaurosporina para tratar enfermedades neovasculares oculares. |
| DE69926536T3 (de) | 1998-12-22 | 2013-09-12 | Genentech, Inc. | Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung |
| US6271233B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-07 | Ciba Vision Corporation | Method for treating ocular neovascular diseases |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| IL151045A0 (en) | 2000-02-07 | 2003-04-10 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
| US20020165158A1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-11-07 | King George L. | Methods of modulating angiogenesis |
| US20030119812A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-06-26 | Brazzell Romulus Kimbro | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
| US20030236246A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-12-25 | Brazzell Romulus Kimbro | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
| EP2319493A3 (en) * | 2002-07-23 | 2011-07-27 | Novartis AG | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
| US20070059381A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-15 | Barker Ronnie C | Treatment of amd with combination of ingredients |
| JP2007529434A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | ラース マイケル ラーセン， | 視覚サイクルの阻害による網膜症の予防 |
| BRPI0509576A (pt) | 2004-04-02 | 2007-05-29 | Osi Pharm Inc | composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica |
| TW200613306A (en) | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
| AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
| US7455447B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-11-25 | Mediatek Inc. | Method and apparatus for a portable device |
| AU2007286817A1 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Use of PKC inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases |
| EP2089016A4 (en) * | 2006-10-03 | 2014-10-08 | Univ Pennsylvania | METHOD FOR TREATING MACULAR AGENCY |
| US10360673B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-07-23 | Eyekor, Llc | Image analysis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ280738B6 (cs) * | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
| IL111851A (en) * | 1993-12-07 | 1998-09-24 | Lilly Co Eli | Improved synthesis of bisindolylsimilides and process for its preparation |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| CN1050844C (zh) * | 1993-12-07 | 2000-03-29 | 伊莱利利公司 | 蛋白激酶ｃ抑制剂 |
| US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
-
1997
- 1997-01-05 UA UA98116304A patent/UA54427C2/uk unknown
- 1997-04-30 US US08/841,739 patent/US6114320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 PL PL97330463A patent/PL189020B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 NZ NZ538109A patent/NZ538109A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 PT PT97923594T patent/PT918519E/pt unknown
- 1997-05-01 CA CA002253613A patent/CA2253613C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 NZ NZ332833A patent/NZ332833A/en unknown
- 1997-05-01 EA EA199800970A patent/EA001752B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 WO PCT/US1997/007800 patent/WO1997040831A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-01 AU AU29361/97A patent/AU724923B2/en not_active Ceased
- 1997-05-01 BR BR9710705A patent/BR9710705A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-01 CZ CZ0349998A patent/CZ296711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 CN CNB971956995A patent/CN1158073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 ES ES97923594T patent/ES2224249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 IL IL12683697A patent/IL126836A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 JP JP53929897A patent/JP4122060B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 DE DE69729798T patent/DE69729798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 KR KR10-1998-0708799A patent/KR100364487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 EP EP97923594A patent/EP0918519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 HU HU9902805A patent/HU226378B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 AT AT97923594T patent/ATE270548T1/de active
-
1998
- 1998-10-30 NO NO19985067A patent/NO322209B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-19 HK HK99105357A patent/HK1020017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226378B1 (en) | Use of a macrocyclic bis-indolyl-maleimide derivativ for the preparation of pharmaceutical compositions treating diabetic macular edema | |
| US20020045585A1 (en) | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy | |
| WO1997040831A9 (en) | Therapeutic treatment for vegf related occular diseases | |
| EP3096617A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular diseases | |
| JP2002506028A (ja) | 糖尿病性網膜症または眼炎症の処置におけるゲニステインのようなタンパク質チロシンインヒビターの使用 | |
| KR20200130280A (ko) | 안과용 제제 | |
| KR20200089292A (ko) | 눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| EP2323657A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions comprising sorafenib for the treatment of neoangiogenic pathologies of the eye | |
| BR112020009364A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo e método para tratar uma doença de pele ou uma complicação da mesma em um indivíduo com necessidade do mesmo | |
| US6214819B1 (en) | Method for treating ocular neovascular diseases | |
| JP2023035974A (ja) | ナノ低分子ペプチドｆｇ及びその眼底血管疾患の治療や予防用薬物の調製への応用 | |
| EP2266559A1 (en) | Therapeutic agent for ophthalmic disease | |
| EP1420791A1 (en) | Use of compounds for treating conditions resulting from injury to the corneal nerve after lasik and other ocular surgeries or trauma | |
| MXPA98009160A (en) | Therapeutic treatment of ocular diseases related to the vascular endothelial growth factor (ve | |
| JPS63301818A (ja) | 白内障治療剤 | |
| US20060142379A1 (en) | Use of AP-1 activators to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| JP2023035973A (ja) | ナノ低分子ペプチドｆｈ及びその眼底血管疾患の治療や予防用薬物の調製への応用 | |
| CA2434691A1 (en) | Use of propentofylline to control intraocular pressure | |
| JPH11310538A (ja) | 白血球の粘着または凝集抑制剤 | |
| AU2002250168A1 (en) | Use of propentofylline to control intraocular pressure | |
| AU2002322700A1 (en) | Use of compounds for treating conditions resulting from injury to the corneal nerve after lasik and other ocular surgeries or trauma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |