ES2211197T3 - Uso de derivados de estaurosporina para tratar enfermedades neovasculares oculares. - Google Patents
Uso de derivados de estaurosporina para tratar enfermedades neovasculares oculares.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, **FORMULA** en la que R representa un radical hidrocarbilo Rº o un radical acilo Ac, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neovasculares oculares.
Description
Uso de derivados de estaurosporina para tratar
enfermedades neovasculares oculares.
La presente invención se refiere, en particular,
al uso de derivados de estaurosporina en la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad neovascular ocular, por
ejemplo, la neovascularización retiniana y la neovascularización
coroidal.
La retina del ojo recibe su suministro sanguíneo
de dos lechos vasculares, los vasos retinianos que suministran
sangre a los dos tercios internos de la retina, y los vasos
coroidales que suministran sangre al tercio externo. En varios
procesos de enfermedad que incluyen retinopatía diabética,
retinopatía asociada con partos prematuros, oclusión de la vena
retiniana ramificada y oclusión de la vena retiniana central;
denominados colectivamente retinopatías isquémicas, se producen
lesiones en los vasos sanguíneos retinianos que ocasionan el cierre
de los capilares retinianos. La isquemia retiniana da como
resultado la liberación de uno o más factores angiogénicos que
estimulan la neovascularización. Los nuevos vasos atraviesan la
membrana limitante interna (ILM) que reviste la superficie interna
de la retina y crecen a lo largo de la superficie externa del
cuerpo vítreo. Reclutan otras muchas células y producen capas de
vasos, células y matriz extracelular que ejercen tracción sobre la
retina, produciendo a menudo desprendimientos de retina y una
pérdida grave de la visión.
La neovascularización coroidal tiene lugar en
varios procesos de enfermedad, siendo la más común la degeneración
macular relacionada con la edad. En esta afección, la mácula, que
está adaptada especialmente para una visión aguda y detallada, está
dañada por la muerte gradual de células fotorreceptoras y RPE. Esto
constituye la parte degenerativa de la enfermedad, que ocasiona una
pérdida gradual de la visión central. Se desconoce la razón de la
muerte celular y, en la actualidad, no existe tratamiento. Según
tiene lugar la degeneración, los nuevos vasos sanguíneos tienden a
crecer desde el coroides para invadir los espacios
sub-RPE y subretinianos. Este proceso se denomina
neovascularización coroidal (CNV) y a menudo lleva a una pérdida
rápida y grave de visión debida a la hemorragia y cicatrización. Si
la CNV está bien delineada y no está por debajo del centro de la
fóvea, lo cual ocurre en una pequeña minoría de pacientes, a veces
puede servir de ayuda el tratamiento con láser. Incluso cuando el
láser es satisfactorio inicialmente, hay una alta tasa de CNV
recurrente y pérdida de visión. Es necesario un tratamiento
dirigido a los estímulos del crecimiento de los vasos sanguíneos que
sería beneficioso para los pacientes con neovascularización
retiniana o coroidal.
El uso según la presente invención para tratar o
prevenir enfermedades neovasculares oculares, incluyendo
neovascularización retiniana y neovascularización coroidal. El
método tiene la etapa de administración de una cantidad eficaz de un
derivado de estaurosporina o una sal del mismo.
El tratamiento con estaurosporina según la
presente invención es muy eficaz para inhibir y prevenir la
neovascularización ocular, a diferencia del tratamiento con láser
de la técnica anterior, que tiene una eficacia limitada. Además, el
tratamiento con estaurosporina es fácil de administrar, a
diferencia de los métodos de tratamiento de la técnica anterior,
por ejemplo, el tratamiento con láser, que son invasivos y requieren
un equipo complejo.
El medicamento según la presente invención se va
a usar en un método para tratar enfermedades neovasculares oculares.
El método usa un medicamento que contiene un derivado de
estaurosporina. Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que los
compuestos de fórmula (I) son muy útiles para tratar la
neovascularización ocular, incluyendo la neovascularización
retiniana y la neovascularización coroidal.
Según esto, la presente invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I),
en la que R representa un radical hidrocarbilo Rº
o un radical acilo
Ac,
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades neovasculares
oculares.
Los radicales hidrocarbilo adecuados incluyen
radicales hidrocarbilo acíclico, carbocíclico y
carbocíclico-acíclico que tienen un número máximo
total de átomos de carbono de preferiblemente 30, especialmente 18.
Adicionalmente, son radicales hidrocarbilo adecuados radicales
heterocíclicos y radicales heterocíclicos-acíclicos.
Los radicales hidrocarbilo (Rº) pueden estar saturados o insaturados
y substituidos o no substituidos. Los radicales acilo adecuados
incluyen ácido carboxílico opcionalmente modificado funcionalmente
y ácido sulfónico orgánico, y ácido fosfórico opcionalmente
esterificado, por ejemplo, ácido piro- u
orto-fosfórico.
Los radicales hidrocarbilo acíclicos preferidos
incluyen radicales alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; radicales
hidroxialquilo de 2 a 20 átomos de carbono cuyo grupo hidroxi está
en cualquier posición distinta de la posición 1; radicales
ciano-alquilo [de 1 a 20 átomos de carbono];
radicales carboxi-alquilo [de 1 a 20 átomos de
carbono] cuyo grupo carboxi; y radicales alquenilo de 3 a 20 átomos
de carbono en los que la valencia libre no está en el mismo átomo
de carbono que el doble enlace. Son radicales hidrocarbilo acíclico
ejemplares radicales de alquilo inferior, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y heptilo; alquenilo
inferior, por ejemplo, propenilo, 2- o 3-metalilo y
2- o 3-butenilo; alcadienilo inferior, por ejemplo,
1-penta-2,4-dinilo;
y alquinilo inferior, por ejemplo, propargilo o
2-butinilo. Son radicales hidrocarbilo carbocíclicos
preferidos radicales cicloalquilo mono-, bi- o policíclicos, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
biciclo[2,2,2]octilo,
2-biciclo[2,2,1]heptilo y adamantilo;
cicloalquenilo; cicloalcandienilo; y el arilo correspondiente. Los
radicales arilo incluyen radicales fenilo, naftilo (por ejemplo, 1-
o 2-naftilo), bifenililo (por ejemplo,
4-bifenililo), antrilo, fluorenilo, azulenilo y
análogos aromáticos de los mismos que tienen uno o más anillos
saturados. Son radicales carbocíclico-acíclico
preferidos radicales acíclicos que llevan uno o más radicales
carbocíclicos. Los radicales heterocíclicos y los radicales
heterocíclicos-acíclicos incluyen radicales
monocíclicos, bicíclicos, policíclicos, aza-, tia-, oxa-, taza-
oxaza-, diaza-, triaza- y tetraza-cíclicos con
carácter aromático.
Los radicales acilo ejemplares provenientes de un
ácido carboxílico opcionalmente modificado funcionalmente
(Ac^{1}) tienen la fórmula Z-C(=W)- en la que W es
oxígeno, azufre o imino y Z es hidrógeno, hidrocarbilo Rº,
hidrocarbiloxi RºO o amino. Preferiblemente, W es oxígeno o azufre y
Z es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, que está substituido opcionalmente con
halógeno, carboxi o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Adicionalmente, es preferible que Z sea fenilo, piridilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo o
bencimidazolilo, estando cada uno de ellos sin substituir o
substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono, halógeno, nitro, trifluorometilo, carboxi,
alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilenodioxi, ciano
y/o una sal de los mismos. Los radicales acilo Ac^{1} preferidos
son de fórmula R_{b}º-CO-, en la que R_{b}º es hidrógeno,
benzoílo o un radical hidrocarbilo, por ejemplo, un radical alquilo
de 1 a 19 átomos de carbono que está substituido opcionalmente con
un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo éster, un grupo amino o
halógeno. Otro grupo de radicales acrilo Ac^{1} preferidos son de
fórmula Rº-O-CO-. Aún otro grupo de radicales
acrilo Ac^{1} preferidos son de fórmula
R_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}---C(=W)---
en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno e hidrocarbilo acíclico de 1 a
7 átomos de carbono no substituido, preferiblemente alquilo de 1 a
4 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono. R_{1}
y R_{2} pueden ser, independientemente, arilo monocíclico,
aralquilo o aralquenilo que tienen como máximo 10 átomos de
carbono, estando cada uno de ellos substituido opcionalmente con
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno y/o nitro. Los radicales particularmente
deseables de este grupo tienen hidrógeno como R_{1} y alquilo de
1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 3 a
7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo o
bencimidazolilo como
R_{2}.
Los radicales acilo ejemplares provenientes de un
ácido sulfónico orgánico (Ac^{2}) son de fórmula Rº-SO_{2}- en
la que Rº es un radical hidrocarbilo. Preferiblemente, Rº de los
radicales acilo de ácido sulfónico es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, estando
cada uno de ellos no substituido o substituido con alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno,
nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, metilenodioxi, ciano y/o una sal de los mismos.
Los radicales acilo ejemplares provenientes de
ácido fosfórico esterificado opcionalmente (Ac^{3}) son de
fórmula
en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, hidrocarbilo acíclico de 1 a 7
átomos de carbono no substituido, preferiblemente alquilo de 1 a 4
átomos de carbono y alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono. R_{1} y
R_{2}, independientemente, pueden ser arilo monocíclico,
aralquilo o aralquenilo que tienen un máximo de 10 átomos de
carbono, estando cada uno de ellos substituido opcionalmente con
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno y/o
nitro.
Otros derivados de estaurosporina adecuados
incluyen estaurosporinas de fórmula (I) en la que R proviene de un
\alpha-aminoácido seleccionado entre glicina,
fenilglicina, alanina, fenilalanina, prolina, leucina, serina,
valina, tirosina, arginina, histidina y asparagina, o una sal de
los mismos. Se describen derivados de estaurosporina adecuados para
la presente invención con mayor detalle en la patente de Estados
Unidos nº 5.093.330 de Caravatti et al. La descripción de los
derivados de estaurosporina de la patente se incorpora en el
presente documento como referencia.
Los derivados de estaurosporina particularmente
preferidos de fórmula (I) para la presente invención incluyen:
N-(3-carboxipropionil)-estaurosporina,
N-benzoil-estaurosporina,
N-trifluoroacetil-estaurosporina,
N-metilaminotiocarbonil-estaurosporina,
N-fenilcarbamoil-estaurosporina,
N-(3-nitrobenzoil)-estaurosporina,
N-(3-fluorobenzoil)-estaurosporina,
N-terc-butoxicarbonil-estaurosporina,
N-(4-carboxibenzoil)-estaurosporina,
N-(3,5-dinitrobenzoil)-estaurosporina,
N-alanil-estaurosporina,
N-etil-estaurosporina,
N-carboximetil-estaurosporina,
N-[(terc-butoxicarbonilamino)-acetil]-estaurosporina,
N-(2-aminoacetil)-estaurosporina y
las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de fórmula I como ingrediente activo se pueden administrar
por vía entérica, nasal, bucal, rectal, tópica, oral y parenteral,
por ejemplo, mediante administración intravenosa, intramuscular,
intravítrea, sub-conjuntival o subcutánea, para
tratar una neovascularización ocular en mamíferos, especialmente en
seres humanos. Las composiciones pueden contener el ingrediente
activo solo o, preferiblemente, el ingrediente activo junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación eficaz del
ingrediente activo depende del tipo de enfermedad diana, así como
de la especie, edad, peso y estado físico del sujeto, de los datos
farmacocinéticos y del modo de administración.
Los compuestos de fórmula I se administran en una
cantidad eficaz contra estados patológicos de un mamífero, por
ejemplo, un ser humano. Para un individuo que tiene un peso
corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis sistémica diaria
administrada es de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 20 g,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 5 g, del
ingrediente activo, y las composiciones farmacéuticas adecuadas
pueden tener de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95% del
ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria adecuadas
incluyen comprimidos con y sin recubrimiento, ampollas, viales,
supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación adecuadas
incluyen inyectables, dispositivos intraoculares, dispositivos
intravítreos, pomadas, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras de
labios, gotas oculares, gotas orales, pulverizadores, dispersiones
y similares. Las composiciones farmacéuticas adecuadas se preparan
de una manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medios
convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o
liofilización.
Se prefiere el uso de soluciones del ingrediente
activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente
soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas. Las
composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen el ingrediente
activo pueden tener vehículos, por ejemplo, manitol y almidón,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, tampones y
similares. Las composiciones se preparan de una manera conocida en
la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de
disolución y liofilización. Una forma en solución o suspensión de
la composición puede contener agentes que aumenten la viscosidad,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa,
dextrano, polivinilpirrolidona y gelatinas; y solubilizantes, por
ejemplo, Tween 80 [monooleato de
polioxietileno(20)sorbitán; marca comercial de ICI
Americas, Inc., Estados Unidos].
Los vehículos adecuados incluyen cargas, por
ejemplo, azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol; preparaciones de celulosa; fosfatos cálcicos; por
ejemplo, fosfato tricálcico e hidrogenofosfato cálcico;
aglutinantes, por ejemplo, almidones, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
polivinilpirrolidona; y, si se desea, disgregantes, por ejemplo,
almidones, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o sales
del mismo. Son otros excipientes adecuados acondicionadores del
flujo y lubricantes; por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido
esteárico y sales del mismo, tales como estearato magnésico o
cálcico, polietilenglicol y derivados del mismo.
El ingrediente activo, es decir, un derivado de
estaurosporina, de la presente invención inhibe completamente o casi
completamente la neovascularización ocular, especialmente la
neovascularización retiniana y la neovascularización coroidal.
Además, se observa una eficacia preventiva cuando se administra a un
individuo un compuesto de la presente invención. En cada caso, el
efecto sobre los vasos sanguíneos patológicos es drástico y
profundo con una inhibición completa o casi completa, pero no hay un
efecto tóxico identificable sobre los vasos retinianos maduros.
La presente invención se ilustra además con los
siguientes ejemplos. Sin embargo, no se debe interpretar que la
invención se limita a los mismos.
Se produce retinopatía isquémica en ratones
C57/BL6J mediante un método descrito por Smith et al.,
Oxygen-induced Retinopathy in the Mouse,
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, 101-111 (1994).
Se ponen ratones con una edad de siete días y sus madres en una
incubadora hermética al aire y se exponen a una atmósfera de 75
\pm 3% de oxígeno durante 5 días. La temperatura de la incubadora
se mantiene a 23 \pm 2ºC y se mide el oxígeno cada 8 horas con un
analizador de oxígeno. Después de 5 días, los ratones se sacan de
la incubadora, se ponen en el aire ambiente y se someten a
tratamiento con el fármaco. Se disuelve
N-benzoil-estaurosporina (NBS) en
dimetil sulfóxido (DMSO) y se diluye a las concentraciones finales
con agua; la concentración máxima de DMSO es del 1%. El vehículo (1%
de DMSO) o el vehículo que contiene diversas concentraciones del
fármaco (volumen = 10 \mul por gramo de peso corporal) se
introduce en el estómago mediante una sonda. Los diferentes ratones
reciben 60, 300 ó 600 mg de NBS por kg de peso corporal. Como
control, un grupo de ratones recibe el vehículo sin NBS.
Después de 5 días de tratamiento, se sacrifican
los ratones, se extraen los ojos rápidamente y se congelan en un
compuesto de impregnación a una temperatura óptima de corte (OCT;
Miles Diagnostics, Elkhart, IN) o se fijan en formalina tamponada
con fosfato al 10% y se incluyen en parafina. También se tratan
ratones C57BL6J adultos por medio de una sonda con el fármaco o
vehículo y, después de 5 días, se sacrifican y sus ojos se procesan
para obtener secciones congeladas o en parafina.
Las secciones congeladas (10 \mum) de los ojos
de ratones tratados con el fármaco y de control se tiñen
histoquímicamente con lectina de griffonia simplicifolia B4
biotinilada (Vector Laboratories, Burlingame, CA) que se une
selectivamente a células endoteliales. Los portaobjetos se incuban
en metanol/H_{2}O_{2} durante 10 minutos a 4ºC, se lavan con
solución salina tamponada con Tris 0,05 M, pH 7,6 (TBS) y se incuban
durante 30 minutos en suero porcino normal al 10%. Los portaobjetos
se incuban 2 horas a temperatura ambiente con lectina biotinilada y
después de enjuagar con TBS 0,05 M, se incuban con avidina acoplada
con peroxidasa (Vector Laboratories) durante 45 minutos a
temperatura ambiente. Después de lavarse durante 10 minutos con TBS
0,05 M, los portaobjetos se incuban con diaminobencidina dando un
producto de reacción marrón. Algunos portaobjetos se tiñen usando
hematoxilina como tinte de contraste y se montan con Cytoseal.
Para llevar a cabo estimaciones cuantitativas, se
cortan secciones en serie de 10 \mum por la mitad de cada ojo y
se tiñen secciones separadas por aproximadamente
50-60 \mum con lectina, proporcionando 13
secciones por ojo para el análisis. Las secciones teñidas con
lectina se examinan con un microscopio Axioskop (Zeiss, Thornwood,
NY) y las imágenes se digitalizan usando una videocámara a color 3
CCD (IK-TU40A, Toshiba, Tokio, Japón) y un "frame
grabber" (sistema de visión artificial). Se usa el programa
Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring,
MD) para delinear las células teñidas con lectina sobre la
superficie de la retina y se mide su área. Como valor experimental
único se usa la media de las 13 medidas de cada ojo.
Los ratones con retinopatía isquémica tratados
con el vehículo sin NBS muestran un marcado aumento en el área de
tinción de las células endoteliales por toda la retina con grandes
grupos de células sobre la superficie de la retina en comparación
con ratones no isquémicos, que muestran vasos normales en los
lechos capilares superficiales y profundos con unos pocos vasos
conectores. Los ratones isquémicos que reciben 600 mg/kg de NBS una
vez al día durante 5 días tienen una disminución drástica en la
tinción de las células endoteliales sobre la superficie y en el
interior de la retina en comparación con los ratones tratados con
el vehículo. De hecho, la tinción de las células endoteliales en el
interior de la retina de los ratones isquémicos tratados con NBS es
menor que la de los ratones no isquémicos. La ampliación elevada
demuestra que no hay células endoteliales identificables sobre la
superficie de la retina, lo cual indica que hay una inhibición
completa de la neovascularización. También hay una ausencia
sorprendente de tinción de células endoteliales en la capa nuclear
interna y en la capa plexiforme externa en la que normalmente se
localizan los lechos capilares profundos.
Los ratones con retinopatía isquémica que reciben
300 mg/kg o 60 mg/kg de NBS dos veces al día mediante alimentación
por sonda muestran algunos grupos de neovascularización sobre la
superficie de la retina que son menores que los grupos en la retina
de los ratones de control tratados con el vehículo. Las retinas de
los ratones tratados con NBS muestran también una disminución de la
tinción endotelial en el interior de la retina. El resultado del
análisis de la imagen demostró que la tinción de células
endoteliales sobre y en las retinas de ratones tratados con 600 ó 60
mg/kg una vez al día, fue significativamente menor que la de los
ratones tratados con el vehículo y mostró un efecto dependiente de
la dosis cuando se comparó con los ratones que se trataron dos
veces al día. Los resultados demuestran claramente que el derivado
de estaurosporina inhibe la neovascularización retiniana.
A ratones C57BL6J adultos se les suministra el
vehículo o 600 mg/kg de NBS por medio de una sonda una vez al día y
después de 5 días, se sacrifican y sus ojos se procesan como en el
ejemplo 1.
El análisis de las imágenes demuestra que no hay
diferencia en el área total de tinción endotelial en la retina o en
el aspecto de los vasos retinianos en los ratones tratados con NBS
en comparación con los ratones tratados con el vehículo. El análisis
no muestra tampoco una diferencia en la cantidad de tinción de
células endoteliales retinianas entre los ratones tratados con NBS
y los tratados con el vehículo. Esto demuestra que el derivado de
estaurosporina no es tóxico para las células endoteliales de los
vasos maduros.
Se dividen camadas de ratones C57/BL6J recién
nacidos (ratones neonatales) en grupos de tratamiento y de control
que reciben inyecciones subcutáneas diarias de 100 mg/kg del
fármaco o vehículo, respectivamente. A los 7 ó 10 días de edad, los
ratones se anestesian con éter y se someten a una perfusión de 1 ml
de solución salina tamponada con fosfato que contiene 50 mg/ml de
dextrano marcado con fluoresceína (peso molecular medio de 2 x
10^{6}, Sigma, St. Louis, MO) según describen Tobe et al.,
Evolution of Neovascularization in Mice with Overexpression of
VEGF in Photoreceptors, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39,
180-188 (1998). Se extraen los ojos y se fijan
durante 1 hora en formalina tamponada con fosfato al 10%. Se
extraen la córnea y el cristalino y se disecciona cuidadosamente
toda la retina del globo ocular. Se realizan cortes radiales desde
el extremo de la retina hasta el ecuador en los 4 cuadrantes, y la
retina se monta en plano en Aquamont con los fotorreceptores
mirando hacia arriba. Los montajes planos se examinan mediante
microscopía de fluorescencia y las imágenes se digitalizan usando
una videocámara a color 3 CCD y un "frame grabber" (sistema de
visión artificial). Se usa Image- Pro^{TM} Plus para medir la
distancia desde el centro del nervio óptico al frente principal de
vasos retinianos en desarrollo en cada cuadrante y se usa la media
como valor experimental único.
A los 7 días de edad, los vasos retinianos en los
ratones tratados con vehículo casi alcanzan el borde periférico de
la retina, pero en los ratones tratados con NBS, los vasos
retinianos se extienden sólo un poco más allá de la mitad de la
periferia. A los 10 días de edad, el lecho capilar superficial está
completo y se extiende por todo el borde periférico de la retina y
el lecho capilar profundo está parcialmente desarrollado. Pero en
los ratones tratados con NBS, el lecho capilar superficial aún no ha
alcanzado el borde de la retina. La distancia del nervio óptico al
frente vascular se calcula mediante análisis de imágenes y las
diferencias entre los ratones tratados y los ratones de control en
ratones de 7 y 10 días es estadísticamente significativa. Esto
indica que el derivado de estaurosporina inhibe el desarrollo
vascular retiniano.
Se tratan ratones C57BL/6J de acuerdo con la
Asociación para la Investigación de la Visión y resolución
Oftalmológica para el tratamiento de animales. La neovascularización
coroidal se genera modificando una técnica descrita anteriormente,
Tobe et al., Targeted disruption of the FGF2 gene does not
prevent choroidal neovascularization in a murine model,
publicado en Amer. J. Path. En resumen, se anestesian ratones
C57BL/6J macho de 4 ó 5 semanas de edad con clorhidrato de ketamina
(100 mg/kg de peso corporal) y las pupilas se dilatan con
tropicamida al 1%. Se provocan tres quemaduras por fotocoagulación
con láser de criptón (tamaño de mancha de 100 \mum, duración 0,1
segundos, 150 mW) en cada retina usando el sistema de
administración de lámpara de hendidura de un Fotocoagulador Coherent
Modelo 920 y un portaobjetos portátil como lente de contacto. Las
quemaduras se realizan en las posiciones 9, 12 y 3 del reloj del
polo posterior de la retina. La producción de una burbuja a la vez
que el láser, que indica la ruptura de la membrana de Bruch, es un
factor importante para obtener CNV, por lo que sólo se incluyen los
ratones en los que se produce una burbuja para las tres quemaduras.
Se asignan aleatoriamente 10 ratones al tratamiento con vehículo
solo y se asignan 10 ratones para recibir el vehículo que contiene
400 mg/kg/día de NBS suministrado por vía oral por medio de una
sonda. Después de 14 días, los ratones se sacrifican con una
sobredosis de pentobarbital sódico y sus ojos se extraen
rápidamente y se congelan en un compuesto de impregnación a la
temperatura óptima de corte (OCT). Se cortan secciones en serie
congeladas (10 \mum) en toda la extensión de cada quemadura y se
tiñen histoquímicamente con lectina de griffonia simplicifolia B4
biotinilada (Vector Laboratories, Burlingame, CA) que se une
selectivamente a las células endoteliales. Se incuban portaobjetos
en metanol/H_{2}O_{2} durante 30 minutos a 4ºC, se lavan con
solución salina tamponada con Tris 0,05 M, pH 7,4 (TBS) y se incuban
durante 30 minutos en suero porcino normal al 10%. Los portaobjetos
se enjuagan con TBS 0,05 M y se incuban 2 horas a 37ºC con lectina
biotinilada. Después de enjuagarse con TBS 0,05 M, los portaobjetos
se incuban con estreptavidina-fosfatasa (Kirkegaard
& Perry Laboratories, Cabin John, MD) durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Después de una incubación de 10 minutos en
tampón Tris 0,05 M, pH 7,6, los portaobjetos se revelan en Histomark
Red (Kiekegaard & Perry) para dar un producto de reacción rojo
y se montan con Cytoseal (Stephens Scientific, Riverdale, NJ).
Algunos portaobjetos se tiñen con Contrast Blue (Kiekegaard y
Perry) como tinte de contraste.
Para llevar a cabo estimaciones cuantitativas, se
examinan secciones teñidas con lectina con un microscopio Axioskop
(Zeiss, Thornwood, NY) y las imágenes se digitalizan usando una
videocámara a color 3 CCD (IK-TU40A, Toshiba, Tokio,
Japón) y un "frame grabber" (sistema de visión artificial). Se
usa el programa Image-Pro Plus (Media Cybernetics,
Silver Spring, MD) para delinear y medir el área de vasos
sanguíneos teñidos con lectina en el espacio subretinal. Para cada
lesión, se toman medidas de área para todas las secciones en las
que alguna de las lesiones aparecen y se añaden juntas para dar una
medida de área integrada. Se calcula la media de los valores dando
un valor experimental por ratón. Se lleva a cabo un ensayo t con 2
muestras para varianzas desiguales para comparar la media
logarítmica del área integrada entre los ratones en tratamiento y
los de control.
Dos semanas después del láser, todas las lesiones
en ambos grupos de ratones muestran una discontinuidad en la
membrana de Bruch con un daño aproximadamente equivalente al de la
retina suprayacente. Todos los ratones tratados con el vehículo
solo muestran grandes áreas de neovascularización coroidal en el
sitio de cada ruptura de la membrana de Bruch inducida por láser.
Existe proliferación de las células epiteliales pigmentadas de la
retina a lo largo del margen de los nuevos vasos. Los vasos
sanguíneos retinianos teñidos con lectina se ven en la retina
suprayacente. Por el contrario, todos los ratones que reciben 400
mg/kg/día de NBS tienen una neovascularización coroidal muy
pequeña, si la hay, en el sitio de la ruptura de la membrana de
Bruch inducida por láser. En la mayoría de los casos, no se puede
identificar tejido neovascular teñido con lectina en toda la
quemadura, aunque algunas quemaduras contenían zonas en las que hay
discos finos de tejido teñido con lectina. Hay una ligera
proliferación de las células RPE. A pesar de la notable disminución
de la neovascularización coroidal en los ojos de los ratones
tratados, los vasos retinianos superyacentes parecen normales. Esto
se puede verse mejor en las secciones en las que no hay tinción con
tinte de contraste.
La cuantificación del área integrada de tinción
con lectina por lesión muestra una disminución drástica en los
ratones tratados con NBS (0,0090182 \pm 0,0017540 mm^{2}) en
comparación con las lesiones en ratones tratados sólo con el
vehículo (0,0695621 \pm 0,0073960 mm^{2}). Esta diferencia es
muy significativa estadísticamente (p = 0,004). Estos resultados
demuestran claramente que el derivado de estaurosporina inhibe
drásticamente la neovascularización coroidal.
Los ejemplos anteriores ilustran la eficacia del
ingrediente activo. Los derivados de estaurosporina de la presente
invención son muy eficaces para inhibir completamente o casi
completamente la neovascularización retiniana y coroidal, y los
ingredientes activos se pueden administrar a un paciente mediante
un modo de tratamiento con un fármaco que sea convencional y/o
práctico.
Claims (18)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
del mismo,
en la que R representa un radical hidrocarbilo Rº
o un radical acilo Ac, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades neovasculares
oculares.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
radical hidrocarbilo es un radical hidrocarbilo acíclico,
carbocíclico, carbocíclico-acíclico, heterocíclico
o heterocíclico-acíclico.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
radical hidrocarbilo acíclico es un radical como un radical alquilo
de 1 a 20 átomos de carbono, un radical hidroxialquilo de 2 a 20
átomos de carbono cuyo grupo hidroxi está en cualquier posición
distinta de la posición 1, un radical ciano-alquilo
[de 1 a 20 átomos de carbono], un radical
carboxi-alquilo [de 1 a 20 átomos de carbono] cuyo
grupo carboxi, o un radical alquenilo de 3 a 20 átomos de carbono
cuya valencia libre no está en el mismo átomo de carbono que el
doble enlace.
4. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
radical hidrocarbilo carbocíclico es un radical cicloalquilo mono-,
bi- o policíclico; cicloalquenilo; cicloalcandienilo; y arilo.
5. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
radical carbocíclico- acíclico es un radical acíclico que lleva uno
o más radicales carbocíclicos y dichos radicales heterocíclico y
heterocíclico-acíclico son radicales monocíclicos,
bicíclicos, policíclicos, aza-, tia-, oxa-, taza-, oxaza-, diaza-,
triaza- y tetraza-cíclicos de carácter
aromático.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
radical acilo es un ácido carboxílico opcionalmente modificado
funcionalmente, ácido sulfónico orgánico o ácido fosfórico
opcionalmente esterificado.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho
radical acilo es de fórmula Z-C(=W)-, en la que W
es oxígeno, azufre o imino y Z es hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, amino, fenilo, piridilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo o
bencimidazolilo.
8. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho
radical acilo es de fórmula R_{b}º-CO-, en la que R_{b}º es
hidrógeno, benzoílo o un radical alquilo de 1 a 19 átomos de
carbono.
9. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho
radical acilo es de fórmula Rº-O-CO-, en la que Rº
es un radical hidrocarbilo acíclico, carbocíclico,
carbocíclico-acíclico, heterocíclico o
heterocíclico-acíclico.
10. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho radical acilo es de fórmula
R_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}---C(=W)---en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno e hidrocarbilo acíclico de 1 a
7 átomos de carbono no
substituido.
11. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho radical acilo es de fórmula Rº-SO_{2}- en la que Rº es un
radical hidrocarbilo.
12. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho radical acilo es de fórmula
en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno e hidrocarbilo acíclico de 1 a
7 átomos de carbono no
substituido.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho ingrediente activo se selecciona entre
N-(3-carboxi-propionil)-estaurosporina,
N-benzoil-estaurosporina,
N-trifluoroacetil-estaurosporina,
N-metilaminotiocarbonil-estaurosporina,
N-fenilcarbamoil-estaurosporina,
N-(3-nitro-benzoil)-estaurosporina,
N-(3-fluorobenzoil)-estaurosporina,
N-terc-butoxicarbonil-estaurosporina,
N-(4-carboxibenzoil)-estaurosporina,
N-(3,5-dinitrobenzoil)-estaurosporina,
N-alanil-estaurosporina,
N-etil-estaurosporina,
N-carboximetil-estaurosporina,
N-[(terc-butoxicarbonilamino)-acetil]-estaurosporina,
N-(2-aminoacetil)-estaurosporina y
sales de las mismas.
14. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
ingrediente activo es
N-benzoil-estaurosporina o una sal
de la misma.
15. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
tratamiento y/o prevención es el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neovasculares oculares humanas.
16. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
tratamiento y/o prevención es el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neovasculares retinianas humanas.
17. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
tratamiento y/o prevención es el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neovasculares coroidales humanas.
18. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
tratamiento y/o prevención es el tratamiento y/o prevención de
enfermedades neovasculares oculares en mamíferos.
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