JP2003522785A - 眼痛の処置方法 - Google Patents
眼痛の処置方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、眼痛を処置するためのブリモニジンの使用に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、眼痛および神経性炎症を処置するためのブリモニジン（brimonidin
e）の局所適用、並びに該適用に有用な組成物に関する。
e）の局所適用、並びに該適用に有用な組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
痛みは、炎症、虚血、機械的刺激または他の刺激による外傷または組織損傷の
インディケーターとしてよく知られた現象である。 痛みの感覚を導く第１段階は、熱的、機械的または化学的な強い刺激による侵
害受容一次求心性神経の活性化である。侵害受容導入（活性化）の間接的研究に
より、これには、組織損傷に応答して放出または合成される化学的メディエータ
ーが関与することが示されている。そのような化学的メディエーターは、乳酸、
高張塩分、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、塩化カリウム、アセチル
コリン、プリン類、ブラジキニンおよびＰ物質（疼痛剤と称される）を包含する
。近年、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが一次求心性侵害受容器の活
性化を助長し得ることがわかった。プロスタグランジンは、他の疼痛刺激に対す
る痛み受容器の感受性を高めることによって痛覚過敏状態を導く点で、他の化学
的メディエーターとは特に区別される。
インディケーターとしてよく知られた現象である。 痛みの感覚を導く第１段階は、熱的、機械的または化学的な強い刺激による侵
害受容一次求心性神経の活性化である。侵害受容導入（活性化）の間接的研究に
より、これには、組織損傷に応答して放出または合成される化学的メディエータ
ーが関与することが示されている。そのような化学的メディエーターは、乳酸、
高張塩分、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、塩化カリウム、アセチル
コリン、プリン類、ブラジキニンおよびＰ物質（疼痛剤と称される）を包含する
。近年、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが一次求心性侵害受容器の活
性化を助長し得ることがわかった。プロスタグランジンは、他の疼痛刺激に対す
る痛み受容器の感受性を高めることによって痛覚過敏状態を導く点で、他の化学
的メディエーターとは特に区別される。
【０００３】
一次求心性神経の刺激は、脊髄に通じるその軸索中に活動電位を起こす。更に
、興奮した求心性神経は、その末梢末端で神経ペプチド（Ｐ物質、カルシトニン
遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンＡ）を放出する。神経ペプチドは、損傷組
織において炎症性反応を強め、血管拡張、浮腫、および増大した血管透過性を助
長する。この現象が「神経性炎症」と称される。
、興奮した求心性神経は、その末梢末端で神経ペプチド（Ｐ物質、カルシトニン
遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンＡ）を放出する。神経ペプチドは、損傷組
織において炎症性反応を強め、血管拡張、浮腫、および増大した血管透過性を助
長する。この現象が「神経性炎症」と称される。
【０００４】
脊髄において、侵害受容器は灰白質の浅後角に入り、痛み伝達経路、例えば脊
髄視床路および脊髄細網視床路（末端が視床内の二つの異なる部分に至る）に与
る神経細胞上でシナプスを形成する。二つの視床部分は異なる皮質部分に突出す
る。 これまでに示されている痛みの伝達および調節系は、その総合的機能を数多く
の化学体に依存している。
髄視床路および脊髄細網視床路（末端が視床内の二つの異なる部分に至る）に与
る神経細胞上でシナプスを形成する。二つの視床部分は異なる皮質部分に突出す
る。 これまでに示されている痛みの伝達および調節系は、その総合的機能を数多く
の化学体に依存している。
【０００５】
麻酔剤は神経伝達を遮断し、感覚および痛みに影響を及ぼす。鎮痛剤は、感覚
に影響を及ぼすことなく侵害受容の化学的メディエーターの活性を抑制すること
によって作用する。 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１７版によると、鎮痛剤は少なく
とも次の３つの群に大別される：１）アヘン剤系（麻薬性）鎮痛剤；２）非アヘ
ン剤系鎮痛剤；および３）鎮痛・解熱剤。
に影響を及ぼすことなく侵害受容の化学的メディエーターの活性を抑制すること
によって作用する。 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１７版によると、鎮痛剤は少なく
とも次の３つの群に大別される：１）アヘン剤系（麻薬性）鎮痛剤；２）非アヘ
ン剤系鎮痛剤；および３）鎮痛・解熱剤。
【０００６】
アヘン剤系鎮痛剤は、アヘン由来アルカロイド（モルヒネ、コデインを包含す
る）およびその種々の誘導体、アヘン剤拮抗剤、モルヒネ拮抗活性を有するが鎮
痛活性を有するいくつかのモルヒネ誘導体を包含する。 そのような麻薬型薬物は耽溺性であるので、効果は高いが耽溺性ではない鎮痛
剤を製造する試みにおいて、非耽溺性、非アヘン剤系の鎮痛剤が数多く開発され
てきた。 第三の大きなカテゴリーである鎮痛・解熱剤には、サリチレートおよびアセタ
ミド含有化合物並びにいわゆる非ステロイド系抗炎症薬がある。これらは非耽溺
性の痛み止めである。
る）およびその種々の誘導体、アヘン剤拮抗剤、モルヒネ拮抗活性を有するが鎮
痛活性を有するいくつかのモルヒネ誘導体を包含する。 そのような麻薬型薬物は耽溺性であるので、効果は高いが耽溺性ではない鎮痛
剤を製造する試みにおいて、非耽溺性、非アヘン剤系の鎮痛剤が数多く開発され
てきた。 第三の大きなカテゴリーである鎮痛・解熱剤には、サリチレートおよびアセタ
ミド含有化合物並びにいわゆる非ステロイド系抗炎症薬がある。これらは非耽溺
性の痛み止めである。
【０００７】
作用型に関しては、痛みの知覚を遮断する薬物は、中枢性に作用するか（例え
ば麻酔剤）、または末梢性に作用すると言える。 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）は、末梢性鎮痛剤として知られている
。更に、そのような薬物の鎮痛作用は、それら薬物の抗浮種または抗炎症作用と
は独立したものであると言われている。 ＮＳＡＩＡの鎮痛剤としての作用は、プロスタノイドの生合成と関連付けられ
る。
ば麻酔剤）、または末梢性に作用すると言える。 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）は、末梢性鎮痛剤として知られている
。更に、そのような薬物の鎮痛作用は、それら薬物の抗浮種または抗炎症作用と
は独立したものであると言われている。 ＮＳＡＩＡの鎮痛剤としての作用は、プロスタノイドの生合成と関連付けられ
る。
【０００８】
炎症または外傷、および結果としての組織損傷は、アラキドン酸遊離を引き起
こし、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって分
解される。シクロオキシゲナーゼ経路は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）
および他のメディエーターの合成を導く。ＰＧＥ２遊離により、侵害受容器膜に
おけるサイクリックＡＭＰおよびイオン性カルシウムのレベルが上昇し、それに
より活性化閾値が低下する結果、増大した痛みの知覚が中枢神経系に伝えられる
（痛覚過敏）。プロスタグランジン合成阻害剤、例えばＮＳＡＩＡは、侵害受容
器終末に対するプロスタグランジンの過敏性化作用を抑制し、それにより痛覚閾
値を下げることによって作用する。 動物モデルおよびヒトの研究において、非ステロイド系抗炎症剤は、炎症性の
痛みを抑制することが示されている。
こし、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって分
解される。シクロオキシゲナーゼ経路は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）
および他のメディエーターの合成を導く。ＰＧＥ２遊離により、侵害受容器膜に
おけるサイクリックＡＭＰおよびイオン性カルシウムのレベルが上昇し、それに
より活性化閾値が低下する結果、増大した痛みの知覚が中枢神経系に伝えられる
（痛覚過敏）。プロスタグランジン合成阻害剤、例えばＮＳＡＩＡは、侵害受容
器終末に対するプロスタグランジンの過敏性化作用を抑制し、それにより痛覚閾
値を下げることによって作用する。 動物モデルおよびヒトの研究において、非ステロイド系抗炎症剤は、炎症性の
痛みを抑制することが示されている。
【０００９】
種々のＮＳＡＩＡを眼科的に適用することも知られており、例えばその抗炎症
作用が種々の眼炎症の抑制に用いられている。 ＮＳＡＩＡは、非炎症性の局部痛、例えば非炎症性眼痛の処置に用いられてい
る。 カルシウムチャンネル遮断剤が、痛み（眼痛を包含する）の処置に有用である
と示唆されている。
作用が種々の眼炎症の抑制に用いられている。 ＮＳＡＩＡは、非炎症性の局部痛、例えば非炎症性眼痛の処置に用いられてい
る。 カルシウムチャンネル遮断剤が、痛み（眼痛を包含する）の処置に有用である
と示唆されている。
【００１０】
（発明の開示）
上述のように、種々の末梢作用性鎮痛剤、麻酔剤等が、眼痛の処置に用いられ
ている。しかし、本発明の方法において使用する化合物、すなわち動物モデルに
おいて中枢作用性鎮痛剤であるブリモニジンを、眼痛処置に使用し得ることは未
だ提案されていない。
ている。しかし、本発明の方法において使用する化合物、すなわち動物モデルに
おいて中枢作用性鎮痛剤であるブリモニジンを、眼痛処置に使用し得ることは未
だ提案されていない。
【００１１】
本発明は、ブリモニジンが、眼痛（角膜損傷に関連する眼痛を包含する）を有
効に軽減するという思いがけない知見に基づく。 眼痛を軽減するためにブリモニジン含有局所用組成物を使用することは、全身
用の剤を使用するよりも、いくつかの点で有利である。すなわち、全身的吸収が
少なく（副作用を軽減し得る）、眼吸収が向上する（効果が高まり得る）。
効に軽減するという思いがけない知見に基づく。 眼痛を軽減するためにブリモニジン含有局所用組成物を使用することは、全身
用の剤を使用するよりも、いくつかの点で有利である。すなわち、全身的吸収が
少なく（副作用を軽減し得る）、眼吸収が向上する（効果が高まり得る）。
【００１２】
ブリモニジンを包含するα２作動剤は、動物モデルの全身的痛み（ホットプレ
ート、尾を打つこと、および神経結紮を包含する）を軽減することが示されてい
る。α２作動剤の１種であるクロニジンは、ヒトの慢性痛を処置するために硬膜
外投与される。作用部位は脊髄内および脳内であると考えられ、そこで剤が痛み
の知覚を低下し得る。脊髄レベルでの考えられる痛み軽減メカニズムの一つは、
痛みの化学的メディエーター（Ｐ物質およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを
包含する）の遊離抑制である。このメカニズムは、インビトロで、α２作動剤デ
キスメデトミジン(dexmedetomidine)に関してラット脊髄切片に作用させて示さ
れ（M. Takano, Y. Takano および T. Yaksh, 1993, Release of calcitonin ge
ne-related peptide, substance P, and vasoactive intestinal polypeptide f
rom rat spinal cord: modulation by alpha-2 agonists, Peptides 14, 371-37
8）、ブリモニジン（ＵＫ１４３０４）に関して培養後根神経節細胞に作用させ
て示された（S. Supowitら、1998, Alpha-2 adrenergic receptor activation i
nhibits calcitonin gene-related peptide expression in cultured dorsal ro
ot ganglia neurons, Brain Res. 782, 184-193）。
ート、尾を打つこと、および神経結紮を包含する）を軽減することが示されてい
る。α２作動剤の１種であるクロニジンは、ヒトの慢性痛を処置するために硬膜
外投与される。作用部位は脊髄内および脳内であると考えられ、そこで剤が痛み
の知覚を低下し得る。脊髄レベルでの考えられる痛み軽減メカニズムの一つは、
痛みの化学的メディエーター（Ｐ物質およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを
包含する）の遊離抑制である。このメカニズムは、インビトロで、α２作動剤デ
キスメデトミジン(dexmedetomidine)に関してラット脊髄切片に作用させて示さ
れ（M. Takano, Y. Takano および T. Yaksh, 1993, Release of calcitonin ge
ne-related peptide, substance P, and vasoactive intestinal polypeptide f
rom rat spinal cord: modulation by alpha-2 agonists, Peptides 14, 371-37
8）、ブリモニジン（ＵＫ１４３０４）に関して培養後根神経節細胞に作用させ
て示された（S. Supowitら、1998, Alpha-2 adrenergic receptor activation i
nhibits calcitonin gene-related peptide expression in cultured dorsal ro
ot ganglia neurons, Brain Res. 782, 184-193）。
【００１３】
従って、本発明は、眼痛のある哺乳動物の眼痛を処置する方法であって、該哺
乳動物の眼に、薬学的に許容し得る賦形剤中の有効量のブリモニジンを適用する
ことを含んで成る方法に関する。
乳動物の眼に、薬学的に許容し得る賦形剤中の有効量のブリモニジンを適用する
ことを含んで成る方法に関する。
【００１４】
ブリモニジンは、式：
【化１】
で示される構造を有し、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ
）キノキサリンとしても知られる。ブリモニジンはAllergan, Inc.からＤ−酒石
酸塩として入手可能で、緑内障の処置に用いられる。
）キノキサリンとしても知られる。ブリモニジンはAllergan, Inc.からＤ−酒石
酸塩として入手可能で、緑内障の処置に用いられる。
【００１５】
局所的眼痛に関する有効用量は、処置有効用量の多くの条件によって変化する
。その値は、次のような多くの因子によって調節される値である：薬物固有の活
性；投与のために用いられ賦形剤（主として局所投与が意図される）；処置する
部分の大きさ；および痛みの程度。正確な用量データは測定されていないが、ブ
リモニジンを０.０１〜０.５％（ｗ／ｖ）含有する局所用製剤が、眼痛の軽減を
もたらし得ると考えられる。選択した化合物のいずれについても、有効用量は当
業者が充分決定し得る。
。その値は、次のような多くの因子によって調節される値である：薬物固有の活
性；投与のために用いられ賦形剤（主として局所投与が意図される）；処置する
部分の大きさ；および痛みの程度。正確な用量データは測定されていないが、ブ
リモニジンを０.０１〜０.５％（ｗ／ｖ）含有する局所用製剤が、眼痛の軽減を
もたらし得ると考えられる。選択した化合物のいずれについても、有効用量は当
業者が充分決定し得る。
【００１６】
本発明の実施において、ブリモニジンを、処置する痛みのある部分に直接デリ
バーし得るいずれの方法で投与してもよい。これは、痛みのある部分のすぐ近く
に適用することによって行い得ると考えられる。例えば、薬物を局所適用し得る
か、または薬物を患部に直接デリバーする何らかの同様の手段によって適用する
。本発明は、中枢神経系への薬物到達を確実とするような方法で薬物を投与する
ことによって実施することは意図しない。実際そうすることは、痛みをその源で
処置することに焦点を当てた本発明全体としての目的に適わない。
バーし得るいずれの方法で投与してもよい。これは、痛みのある部分のすぐ近く
に適用することによって行い得ると考えられる。例えば、薬物を局所適用し得る
か、または薬物を患部に直接デリバーする何らかの同様の手段によって適用する
。本発明は、中枢神経系への薬物到達を確実とするような方法で薬物を投与する
ことによって実施することは意図しない。実際そうすることは、痛みをその源で
処置することに焦点を当てた本発明全体としての目的に適わない。
【００１７】
眼科的適用のためには好ましくは、溶液を、通例、活性成分約０.０１〜０.５
％、および主な賦形剤としての生理食塩液を含有するように調製する。そのよう
な眼科用溶液のｐＨは、適当な緩衝系で６.５〜７.２に保つことが好ましい。製
剤は、通常の薬学的に許容し得る保存剤、安定剤および／または浸透促進剤をも
含有し得る。
％、および主な賦形剤としての生理食塩液を含有するように調製する。そのよう
な眼科用溶液のｐＨは、適当な緩衝系で６.５〜７.２に保つことが好ましい。製
剤は、通常の薬学的に許容し得る保存剤、安定剤および／または浸透促進剤をも
含有し得る。
【００１８】
本発明の眼科用溶液中に使用し得る好ましい賦形剤は、精製水、より好ましく
は生理食塩液である。他の適当な賦形剤は、粘度調節剤、例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキ
サマー、カルボキシメチルセルロース、カルボマーおよびヒドロキシエチルセル
ロースを包含するが、それらに限定されない。
は生理食塩液である。他の適当な賦形剤は、粘度調節剤、例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキ
サマー、カルボキシメチルセルロース、カルボマーおよびヒドロキシエチルセル
ロースを包含するが、それらに限定されない。
【００１９】
本発明の眼科用製剤中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム
、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀
を包含するが、それらに限定されない。
、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀
を包含するが、それらに限定されない。
【００２０】
浸透促進剤の例は、界面活性剤；ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキ
シドおよび他のスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドン；ある種
の複素環アミンのアミド、グリコール（例えばプロピレングリコール）；プロピ
レンカーボネート；オレイン酸；アルキルアミンおよび誘導体；種々のカチオン
性、アニオン性、ノニオン性および両性界面活性剤などであり得る。
シドおよび他のスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドン；ある種
の複素環アミンのアミド、グリコール（例えばプロピレングリコール）；プロピ
レンカーボネート；オレイン酸；アルキルアミンおよび誘導体；種々のカチオン
性、アニオン性、ノニオン性および両性界面活性剤などであり得る。
【００２１】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調節剤を加え得る。浸透圧調節剤は、
塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、
または眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調節剤を包含するが、それらに限
定されない。
塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、
または眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調節剤を包含するが、それらに限
定されない。
【００２２】
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調節のために種々の緩
衝剤および手段を用い得る。すなわち、緩衝剤は、眼科学的使用のための酢酸緩
衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。
衝剤および手段を用い得る。すなわち、緩衝剤は、眼科学的使用のための酢酸緩
衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。
【００２３】
同様に、本発明において使用する眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜
硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキ
シアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定
されない。
硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキ
シアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定
されない。
【００２４】
眼科学的製剤に加え得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレ
ート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて、他のキレート剤を使用してもよい。
ート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて、他のキレート剤を使用してもよい。
【００２５】
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するも
のではない。 実施例１ 放射状角膜切開術後の、ブリモニジンおよびプラシーボの局所投与による鎮痛
効果を比較する臨床試験を行う。１２４人の男性および女性被験者（年齢２１〜
４５歳）に、近視矯正のための通常の選択的片眼性放射状角膜切開術を施し、ブ
リモニジンを０.０３％眼科用溶液として投与する。
のではない。 実施例１ 放射状角膜切開術後の、ブリモニジンおよびプラシーボの局所投与による鎮痛
効果を比較する臨床試験を行う。１２４人の男性および女性被験者（年齢２１〜
４５歳）に、近視矯正のための通常の選択的片眼性放射状角膜切開術を施し、ブ
リモニジンを０.０３％眼科用溶液として投与する。
【００２６】
各被験者に、手術の１日前の就寝時間外に４時間おきに、指定の試験薬剤を１
滴ずつ投与し、手術直前の２時間の間は２０分おきに指定試験薬剤を投与する。
その後、各被験者に片眼性放射状角膜切開術を施す。術後１４日間連続して、就
寝時間外に４時間おきに、試験薬剤を１滴ずつ、各被験者の手術した眼に投与す
る。術後１、３、７および１４日目に検査を行う。
滴ずつ投与し、手術直前の２時間の間は２０分おきに指定試験薬剤を投与する。
その後、各被験者に片眼性放射状角膜切開術を施す。術後１４日間連続して、就
寝時間外に４時間おきに、試験薬剤を１滴ずつ、各被験者の手術した眼に投与す
る。術後１、３、７および１４日目に検査を行う。
【００２７】
痛みの強度、痛みの軽減度、主観的な全体的鎮痛作用を評価することによって
効果を調べる。眼の炎症の症状（灼熱感／刺すような痛み、流涙など）も記録す
る。 この試験の結果から、プラシーボ処置群よりもブリモニジン処置群における方
が、２、３および４時間後の痛み軽減度が大きいことがわかる。このことは、術
前投与したブリモニジンが痛みの知覚を遮断することを示唆する。
効果を調べる。眼の炎症の症状（灼熱感／刺すような痛み、流涙など）も記録す
る。 この試験の結果から、プラシーボ処置群よりもブリモニジン処置群における方
が、２、３および４時間後の痛み軽減度が大きいことがわかる。このことは、術
前投与したブリモニジンが痛みの知覚を遮断することを示唆する。
【００２８】
実施例２
ハードコンタクトレンズ使用者である５４歳の女性が、１日前から両眼に鋭い
うずくような痛みを感じている。ブリモニジンを単独の痛み処置として処方する
。該薬剤の点眼により、患者は約２.５時間にわたって痛みが和らぐと報告する
。痛みが再発したら、２回目のブリモニジン投与が痛みを軽減する。
うずくような痛みを感じている。ブリモニジンを単独の痛み処置として処方する
。該薬剤の点眼により、患者は約２.５時間にわたって痛みが和らぐと報告する
。痛みが再発したら、２回目のブリモニジン投与が痛みを軽減する。
【００２９】
実施例３
ガス透過性コンタクトレンズ使用歴のある３２歳の女性患者が、２〜３日前か
ら左眼に痛みを覚えている。患者の痛みをブリモニジンで処置する。患者は２時
間にわたって痛みが和らぐと報告する。
ら左眼に痛みを覚えている。患者の痛みをブリモニジンで処置する。患者は２時
間にわたって痛みが和らぐと報告する。
【００３０】
実施例４
眼痛に対するブリモニジンの作用を、角膜神経伝導モデル（Corneal Nerve Co
nduction Model）を用いて調べる。このモデルは、角膜が種々の刺激に曝された
時に生じる神経連絡の種類と大きさを調べる手段としてウサギにおいて設ける。
このモデルにおいて、深く麻酔したウサギを定位固定装置に固定する。眼窩後ス
ペースを外科的に曝し、視神経に隣接する毛様体神経の周辺にフック電極を取り
付ける。製剤を加えることのできる結膜咽頭輪の使用によるチャンバーを眼表面
に設ける。
nduction Model）を用いて調べる。このモデルは、角膜が種々の刺激に曝された
時に生じる神経連絡の種類と大きさを調べる手段としてウサギにおいて設ける。
このモデルにおいて、深く麻酔したウサギを定位固定装置に固定する。眼窩後ス
ペースを外科的に曝し、視神経に隣接する毛様体神経の周辺にフック電極を取り
付ける。製剤を加えることのできる結膜咽頭輪の使用によるチャンバーを眼表面
に設ける。
【００３１】
ある用量範囲の眼科用ブリモニジン製剤（例えば０.０１〜０.５％）および賦
形剤をチャンバーに充填し、その結果として生じる角膜からの神経連絡を記録す
る。このようにして、眼表面感覚に対するブリモニジンの作用を調べる。この試
験は、眼表面に感覚的刺激（例えば局所カプサイシン、塩化カリウムまたは細毛
）を与えた場合にも行う。
形剤をチャンバーに充填し、その結果として生じる角膜からの神経連絡を記録す
る。このようにして、眼表面感覚に対するブリモニジンの作用を調べる。この試
験は、眼表面に感覚的刺激（例えば局所カプサイシン、塩化カリウムまたは細毛
）を与えた場合にも行う。
【００３２】
神経性炎症に特徴的な眼応答（赤み、および瞳孔収縮を包含する）も、外的刺
激後にウサギに観察される。０.０１〜０.５％の濃度範囲の眼科用ブリモニジン
溶液が、投与の５、１０、１５、３０および６０分後の神経性応答を低下するこ
とがわかる。ブリモニジンはそのような神経性応答を低下するのに有効である。
激後にウサギに観察される。０.０１〜０.５％の濃度範囲の眼科用ブリモニジン
溶液が、投与の５、１０、１５、３０および６０分後の神経性応答を低下するこ
とがわかる。ブリモニジンはそのような神経性応答を低下するのに有効である。
【００３３】
実施例５
ヒトの角膜刺激および痛みの感覚に伴う角膜神経活動が、ウサギの神経生理学
的モデルから予測されることがわかっている。すなわち、この実験は麻酔ウサギ
において行い、ヒト眼に対する効果に関する判断を可能にする。ヒト精神物理学
的試験との比較により、ウサギモデルにおいて角膜神経が活性化された場合、ヒ
トにおいても痛みが知覚され得ることがわかっている。神経活動量が低下すると
、ヒトにおける痛みまたは感覚上の刺激の量が低下し得る。ウサギ神経生理学的
モデルにおいて、一次知覚軸索から記録を取ると、その結果は、角膜上皮の感覚
受容器で何が起こっているかを反映する。
的モデルから予測されることがわかっている。すなわち、この実験は麻酔ウサギ
において行い、ヒト眼に対する効果に関する判断を可能にする。ヒト精神物理学
的試験との比較により、ウサギモデルにおいて角膜神経が活性化された場合、ヒ
トにおいても痛みが知覚され得ることがわかっている。神経活動量が低下すると
、ヒトにおける痛みまたは感覚上の刺激の量が低下し得る。ウサギ神経生理学的
モデルにおいて、一次知覚軸索から記録を取ると、その結果は、角膜上皮の感覚
受容器で何が起こっているかを反映する。
【００３４】
図面の上部に示す応答は、機械的刺激に対する対照応答で、標本が有効である
ことを確認するために行うものである。角膜表面上のチャンバーに試験溶液を入
れる（約１cc）。記録を取っている軸索に試験溶液が到達しないようにする。標
準刺激、０.５Ｍ ＮaＣlを３０秒間適用すると、急速に活動電位活性が生じ、
これは刺激終了後も持続する。ＮaＣlを、塩類液を複数回適用して洗い流す。Al
lergan，Inc．のAlphagan（登録商標）医薬組成物としてのブリモニジンをチャ
ンバーに１分間入れ、０.５Ｍ ＮaＣlで再試験するまで洗わなかった。これを
複数インターバル繰り返した結果、０.５Ｍ ＮaＣlに対する応答が低下した。
全部で手順を３回行い、応答が５分後に約３５％低下し、次いで１０分後まで低
下し続けた（約５０％まで）。この結果から、ヒト角膜において知覚応答が低下
し得ると解釈できる。６０分後に、０.５Ｍ ＮaＣlに対する応答が、試験前溶
液の応答にほぼ戻ったことがわかった。
ことを確認するために行うものである。角膜表面上のチャンバーに試験溶液を入
れる（約１cc）。記録を取っている軸索に試験溶液が到達しないようにする。標
準刺激、０.５Ｍ ＮaＣlを３０秒間適用すると、急速に活動電位活性が生じ、
これは刺激終了後も持続する。ＮaＣlを、塩類液を複数回適用して洗い流す。Al
lergan，Inc．のAlphagan（登録商標）医薬組成物としてのブリモニジンをチャ
ンバーに１分間入れ、０.５Ｍ ＮaＣlで再試験するまで洗わなかった。これを
複数インターバル繰り返した結果、０.５Ｍ ＮaＣlに対する応答が低下した。
全部で手順を３回行い、応答が５分後に約３５％低下し、次いで１０分後まで低
下し続けた（約５０％まで）。この結果から、ヒト角膜において知覚応答が低下
し得ると解釈できる。６０分後に、０.５Ｍ ＮaＣlに対する応答が、試験前溶
液の応答にほぼ戻ったことがわかった。
【００３５】
各記録において、上部は未加工データを示し、下部は総合した（integrated）
応答を示す。また、各記録の初期に、機械的刺激に対する応答がある。この応答
をブリモニジンは実質的に変化しない。通常、化学的熱的応答は薬物適用の影響
をより受けやすいことがわかる。同時に、機械的応答を保存することは、角膜の
健康のために重要である。対照的に、局所麻酔剤は、機械的および化学的刺激（
モダリティー）に対する応答を急速に低下し得る。
応答を示す。また、各記録の初期に、機械的刺激に対する応答がある。この応答
をブリモニジンは実質的に変化しない。通常、化学的熱的応答は薬物適用の影響
をより受けやすいことがわかる。同時に、機械的応答を保存することは、角膜の
健康のために重要である。対照的に、局所麻酔剤は、機械的および化学的刺激（
モダリティー）に対する応答を急速に低下し得る。
【００３６】
このような結果を確認する更なる実験を行うことが望まれ得るが、上記のよう
な結果は、ブリモニジンが角膜の感覚上の刺激および痛みを軽減するのに有用で
あることを示唆している。
な結果は、ブリモニジンが角膜の感覚上の刺激および痛みを軽減するのに有用で
あることを示唆している。
【００３７】
以上、本発明の実施に使用し得る特定の製剤および方法について詳細に説明し
た。本発明の局所用製剤の特定の組成、および眼痛処置におけるその使用の特定
の方法を詳細に説明したが、当業者は、情況に応じてどのように他の製剤を調製
し、どのように処置（製剤、用量）を適合させることができるかを充分知り得る
であろう。すなわち、明細書中の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲全体を
制限するものと解釈すべきではなく、むしろ本発明の範囲は特許請求の範囲の法
的構成によってのみ制限されるべきである。
た。本発明の局所用製剤の特定の組成、および眼痛処置におけるその使用の特定
の方法を詳細に説明したが、当業者は、情況に応じてどのように他の製剤を調製
し、どのように処置（製剤、用量）を適合させることができるかを充分知り得る
であろう。すなわち、明細書中の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲全体を
制限するものと解釈すべきではなく、むしろ本発明の範囲は特許請求の範囲の法
的構成によってのみ制限されるべきである。
【図１】 ０.５Ｍ ＮaＣl単独、およびブリモニジン存在下の０.５Ｍ Ｎ
aＣlに対する、ウサギ眼応答の記録を示す。
aＣlに対する、ウサギ眼応答の記録を示す。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 マイケル・イー・スターン
アメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミ
ッション・ビエホ、ビア・アストーガ
23682番
(72)発明者 ジョン・イー・ドネロ
アメリカ合衆国92629カリフォルニア州ダ
ナ・ポイント、ペキート・ドライブ34041
番
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC34 DD23 EE01
4C086 AA01 BC52 GA06 MA01 MA17
MA58 NA05 NA14 ZA33
Claims (11)
- 【請求項１】 哺乳動物の眼表面痛を軽減する方法であって、眼表面痛のあ
る哺乳動物の眼に、眼表面痛を軽減するのに有効な量のブリモニジンを投与する
ことを含んで成る方法。 - 【請求項２】 哺乳動物の眼はヒトの眼である請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】 投与は眼への直接の局所投与である請求項１に記載の方法。
- 【請求項４】 ブリモニジンを、薬学的に許容し得る眼科用賦形剤中の溶液
として投与する請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 有効量は約０．００５〜１ｍｇ／眼／日である請求項１に記
載の方法。 - 【請求項６】 賦形剤がブリモニジンを約０．０５〜５ｍｇ／ｍｌの量で含
有する請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 痛みは眼の外傷または炎症に関連するものである請求項１に
記載の方法。 - 【請求項８】 痛みは放射状角膜切開術に関連するものである請求項１に記
載の方法。 - 【請求項９】 痛みはレーザー処置に関連するものである請求項１に記載の
方法。 - 【請求項１０】 レーザーはエキシマーレーザーである請求項９に記載の方
法。 - 【請求項１１】 痛みは角膜擦過傷に関連するものである請求項１に記載の
方法。
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