KR20080068881A - 안압 강하제인 숙신이미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 숙신이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 유효량을 투여하는 것에 의해 고 안압과 관련된 안질환을 치료하는 방법을 제공한다.
숙신이미드 유도체, 안압, 녹내장, 안질환, 안구 강압제

Description

안압 강하제인 숙신이미드 유도체 {SUCCINIMIDE DERIVATIVES AS OCULAR HYPOTENSIVE AGENTS}
본 발명은 일반적으로 안질환, 보다 자세하게는 녹내장과 같은 안구내 압력 증가에 따른 안질환을 치료하기 위한 항간질 숙신이미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 소발작 (결신) 간질과 녹내장의 병태생리학적 유사성에 집중한다. 양쪽 질환은 방수 분비속도 및/또는 결손 방수 유출률(outflow facility)의 변화를 반영하며, 국소적 조직 전기분해, 이온성 및 삼투 불균형이 생기게 하여 특징적인 연쇄적인 증상을 나타낸다.
녹내장은 안압(intraocular pressure, IOP) 증가와 시각 신경 및 시야에 대한 전형적인 손상을 특징으로 하지만, 많은 예외도 존재하는 안질환이다. IOP의 수준은 전방(anterior chamber)의 각도에 위치한 잔기둥 그물(trabecular meshwork)이라 불리는 고리상 체(sieve) 구조를 통하여 눈으로부터의 방수 생산량에서 유출량을 뺀 네트 결과이다. 고 안압성 녹내장의 대부분은 방수 유출에 대한 잔기둥 내성의 증가에 기인하지만, 대부분의 의료적 요법은 유입 감소에 집중하고 있다(참고: Shields M.B.: Textbook of Glaucoma, 4th Ed., Williams & Wilkins, Baltimore, 1998). 매분마다 약 1.8 - 4.2 마이크로리터의 안방수(aqueous humor)가 생성되어 비-착색 섬모체상피에 의해 눈의 후방(posterior chamber)으로 분비된다. 이 과정은 잘 이해되어 있는 것은 아니지만, 활성 한외여과(ultrafiltration) 및 수동 수송(Passive transport)의 조합을 포함하는 것으로 보인다. 분비 속도는 다수의 인자, 예컨대 일간 곡선, pH, 연령, 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase)(CA)와 같은 효소뿐만 아니라 혈관 질환에 의해 영향을 받는다. 예를들어 베타-아드레노수용체 길항물질(티몰올, 베타솔올), 전신적 및 국소적 CA 억제제 (아세타졸아미드, 도르졸아미드, 참고: Sharir M.: Novel Thiadiazole Sulfonamide Carbonic Anhydrase Inhibitors as Topically Effective Ocular Hypotensive Agents, PhD Thesis, University of Louisville, Louisville, K.Y, USA, May 1990), 알파-아드레노수용체 작용물질(브리모니딘, 아프라클로니딘) 및 프로스타글란딘 유사체(라타노프로스트, 비마토프로스트)와 같은 몇 개의 항녹내장 약물류는 안방수 유량의 다양한 단계에 영향을 준다. 대부분의 약물 군은 프로스타글란딘의 일부 "비통상적인" 방수유출 첨가 효과에 의해 안방수 생산 및 분비를 50% 이하까지 상승작용으로 감소시키는 작용을 한다. 안방수 다이나믹스 연구는 분비 과정에서 일부 중요한 성분을 유도하였다. 비카보네이트는 토끼의 후방에서 플라즈마 농도보다 더 높은 것으로 밝혀졌지만(아마도 CA 관여의 직접적 결과), 인간에서는 그렇지 않으며 클로라이드가 주요 음이온으로 제시되었다.
인체의 반투과성/선택적 조직 막을 통한 체액 분비 메커니즘은 대부분의 기관 계에서 유사성을 갖는다. 어떤 부분에서는, 세포막에서, "물 쪼개기"가 생긴다: 양성자가 음이온을 따라 흘러(전기적 중성 유지)가서 한쪽에 도달하면 히드록실은 나트륨 또는 다른 양으로 하전된 성분과 커플을 이루어 세포막의 반대쪽 측에 도달한다. 이러한 물 쪼개기에 사용된 기질은 이산화탄소이며 수화되어 (약한) 탄산을 형성하고; 그 결과 그의 양성자 및 비카보네이트는 세포막에 의해 분리된다. 이러한 과정은 수동 물 분비를 생성하고 전해질을 수반하고 또 전기적 및 삼투압적 균형을 유지한다. 이 반응은 CA에 의해 촉진된다.
안방수는 맥락막 얼기(choroidal plexus)에 의해 형성되어 뇌실 바닥을 거쳐 분비되는 뇌척수액(CSF)과 유사하게, 비착색 섬모체상피에 의해 생성되어 눈의 후방으로 분비된다. 기측부 클로라이드/비카보네이트-음이온 교환체는 이들 둘 사이를 교환하며 또 숙신이미드는 T-칼슘 채널을 먼저 파괴한 다음 음이온 균형을 파괴하는 것에 의해 안방수 생산을 파괴하므로 안구내 압력을 감소시키는 것으로 제시되어 있다.
소아기의 전형적인 결신 간질(absence epilepsy)은 빈번한 "결신" 및 양측 동시 3/s 스파이크 및 흔히 '스파이크-웨이브 방출'(SWD)로 불리는 웨이브 전자뇌조영술(electroencephalographic) 특색을 특징으로 하는 간질의 비-경련 형태이다. 결신 발작은 특발성이고 개시 연령에 따라 아동기 결신 간질(CAE 또는 신속소간질(pyknolepsy), 소아 결신 간질(JAE) 및 소아 간대성근경련 간질(JME 또는 충동적 소발작)로 나뉜다. 이들 모든 상태는 SWD 패턴과 관련되며, 또 수초 내지 수분 동안 지속될 수 있는 발작은 때때로 하루에 수 백번일 수 있다. 발병기전은 알려져 있지 않다. 다수의 연구는 간질이 세포 외 이온 항상성을 파괴하고, 에너지 대사를 변경시키며, 수용체 작용을 변화시키거나 또는 트랜스미터(transmitter) 흡수를 변화시키는 과정으로부터 생길 수 있다고 제안한다. 최근의 연구는 반향성(reverberant) 시상피질 신경세포 회로는 SWD 발작의 기초가 됨을 제시한다. (참고: Huguernard J.R.: Neuronal Circuitry of Thalamocortical Epilepsy and Mechanism of Anti-absence Drug Action. In: Jasper's Basic Mechanism of the Epilepsies, 3rd Ed., Advances in Neurology, Vol. 79, Chapter 67, edited by A.V. Delagdo-Escueta et al. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999). 에토숙시미드 및 그의 메트숙시미드 대사물질은 시상 세포 여기성의 변화를 통하여, 가능하게는 T-형 칼슘 흐름을 차단하는 것에 의해 작용을 나타낼 수 있는 반면에, 테트라메틸 유도체는 경련을 유발할 수 있다(Coulter D.A., Huguenard J.R., Prince D.A.: Characterization of ethosuximide reduction of low-threshold calcium current in thalamic neurons. Ann. Neurol. 1989; 25: 582-593). T 채널 블로케이드는 중요하지만, 이것만이 항-결신 약물 메커니즘인 것은 아니다. 결신 간질을 완화시키는데 있어 벤조디아제핀 클로나제팜의 효능은 GABA 수용체뿐만 아니라 신경세포 계의 더 넓은 네트워크가 중요함을 제시한다. 다른 이론은 CAE 또는 JAE의 일부, 유전형은 CLCN-2 (클로라이드 채널 단백질 2)에서 결함에 기인하기 때문임을 제시한다.
발명의 요약
본 발명은 숙신이미드 계열의 항-간질 화합물의 안구 강압제로서 신규 용도를 기본으로 하는, 녹내장과 같은 안구 내 압력 증가에 따른 안질환을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 숙신이미드 유도체를 활성성분으로 함유하는 유효량의 약학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해, 녹내장을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는 숙신이미드 유도체는 하기 화학식(I) 또는 화학식(II)의 항-간질 숙신이미드 화합물이다:
Figure 112008036052244-PCT00001
식 중에서,
R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨.
Figure 112008036052244-PCT00002
식 중에서,
X는 -O- 또는 -CHR4 이고,
R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
R2 및 R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. X가 산소 원자이면, 상기 화합물들은 옥사졸리딘디온 및 옥사졸리딘디온 유도체로서 공지되어 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 환자의 눈에 국소 투여된다. 그러나, 투여는 국소적 또는 전신적일 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 활성제로서 숙신이미드 유도체 및 국소 전달에 적합한 담체를 포함하는 녹내장 치료용 국소적 안과 약학적 조성물이다. 본 발명의 국소 약학적 조성물은 점안약(eye drop) 또는 연고로서 투여할 용액, 현탁액, 겔 및 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 또 활성 성분 및 담체 이외에 다른 약학적으로 허용 되는 물질 및 부형제, 예컨대 안정화제, 방부제, 킬레이트화제, 점도 조절제, 완충제 및/또는 pH 조절제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 항균제, 컴포트(comfort) 향상제, 산화방지제 등과 같은 기타 안과 활성제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한 제어 방출 수단을 더 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 고 안압과 관련된 안질환 치료용 숙신이미드 유도체의 용도 및 고 안압과 관련된 안질환을 치료하기 위한 안과용 약학적 조성물의 제조에서 이들의 용도이다.
발명의 상세한 설명
숙신이미드 고리는 다양한 용도를 갖는 많은 신규 화합물에 계속 혼입된다. 약제 분야에서만, 숙신이미드 유도된 약물은 최근 항암제, 옥시토신 길항물질, 항-HIV 약물, 항-불안제, 진통제 및 알도오스 환원효소 억제제로서 최근 평가되어 있다(Rankin G.O.: Nephrotoxicity induced by C- and N-Arylsuccinimides. J. Toxicol. Envrion . Health, Part B, 7: 399-416, 2004). 본 발명은 숙신이미드의 항-녹내장 특성, 특히 항간질 및/또는 항발작 활성을 나타내는 숙신이미드, 더욱 특히 에토숙시미드, 펜숙시미드, 메토숙시미드 및 모르숙시미드와 같은 결신 발작에 유용한 숙신이미드에 집중하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기 수록한 특정 숙신이미드 또는 항간질 활성을 갖는 것으로 이미 알려졌지만 신규한 항간질 또는 발견된 기타 숙신이미드-유도된 약물에 한정되지 않는다. 본 발명에 따르면, 숙신이미드 유형의 항간질 약물은 이온 채널을 조절하고, 눈의 비착색 섬모체로부터 안방수의 생산 및 분비 속도를 제어하는 것에 의해 안구 강압 효능을 가질 수 있음이 제 안된다. 따라서, 본 발명은 안압 증가에 관련된 안질환 및 특히 녹내장을 치료하기 위한, 항간질 약물, 특히 숙신이미드 계열에 속하는 항간질 화합물의 신규 용도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 숙신이미드-유도된 화합물은 다음 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이다:
Figure 112008036052244-PCT00003
(I)
식 중에서,
R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨.
Figure 112008036052244-PCT00004
(II)
식 중에서,
X는 -O- 또는 -CHR4 이고,
R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
R2 및 R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. X가 산소 원자이면, 상기 화합물들은 옥사졸리딘디온 및 옥사졸리딘디온 유도체로서 공지되어 있다.
항간질 약물로 이미 사용되는 화학식(I)의 숙신이미드 유도체의 특정 예는 에토숙시미드(R1 = H, R2 = 에틸, R3 = 메틸), 펜숙시미드(R1 = 메틸, R2 = H, R3 = 페닐); 메토숙시미드 (R1 = 메틸, R2 = 메틸, R3 = 페닐); 및 모르숙시미드 (R1 = 메틸모르폴린, R2 = H, R3 = 페닐)이다. 화학식(I)의 다른 숙신이미드 유도체는 항발작 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 미국특허 4,188,398호는 알파-/파라-이소프로필옥시페닐/숙신이미드 (R1 = H, R2 = H, R3 = 페닐옥시이소프로필)의 항간질 활성을 개시한다. 미국특허 4,981,867호는 떨림을 감소시키기 위한 화학식(II)의 숙신이미드의 용도를 개시한다. 그러나, 본 발명은 이미 항간질 또는 항발작 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 특정 숙신이미드 유도체에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 항간질 숙신이미드-유도된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해 안구내 압력 증가와 관련된 질환, 특히 녹내장을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 효과적인 안구 내 약물 수준을 허용하고 또 다른 기관에서 불필요한 약물 수준을 방지하기 위하여 환자의 눈에 국소 투여된다. 이러한 비-전신적, 부위-특이적 투여는 약물과 관련된 부작용을 감소시킨다. 그러나, 안구 내 압력 감소에 효과적인 투여량으로 경구 또는 다르게는 전신적 투여하는 것도 가능하다. 예컨대, 상기 조성물은 연장 방출을 위한 피부 패치에 의해 투여될 수 있다.
국소 투여할 때, 숙신이미드 유도체를 함유하는 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 및 겔을 비롯한 국소 전달에 적합한 다양한 치료 형태로 제제화될 수 있다. 이들 제제 중의 담체는 염수, 완충된 염수, 카르보폴 겔, 무기 오일 등과 같은 약학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 상기 제제는 안과 제제의 제조를 위해 공지된 과정에 따라 제조될 수 있다. 바람직하게는, 약학적 조성물 중에서 숙신이미드 유도체의 농도는 50 내지 2500 mg/ml 범위이며 또 상기 제제는 바람직하게는 각 투여량이 10 내지 500 mg의 숙신이미드 유도체를 함유하는 1 내지 4개 투여량으로 투여된다.
국소 약학적 조성물은 눈에 점적하는 것에 의해 투여되는 점안약 형태일 수 있거나 또는 연고에 의해 안구 표면 상에 적용되는 다양한 연고, 겔 또는 크림 형태일 수 있고 또 장기간에 걸쳐 서방(sustained release)을 용이하게 하는 제어 방출 수단을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 안정화제, 방부제, 킬레이트화제, 점도 조절제, 완충제 및/또는 pH 조절제와 같은 비독성 보조적 약학적으로 허용되는 물질을 더 포함할 수 있다. 부가적으로, 상기 조성물은 항균제, 컴포트 향상제, 산화방지제 등과 같은 기타 안과 활성제를 함유할 수 있다.
다른 양태에 따르면, 숙신이미드 유도체는 용해, 확산 또는 거르기에 의해 제어되는 및 연속적인 속도로 약물 방출을 허용하기 위하여 환자의 눈에 삽입되거나 이식되는 약물 전달 장치에 장입(load)되므로, 장시간에 걸쳐 유효 치료 농도를 유지할 수 있다. 이러한 약물 전달 장치는 활성제가 장입된 생체적합한 박막으로서, 예컨대 눈꺼풀 아래에 삽입될 수 있다.
예비적 안과 약력학 연구는 에토숙시미드를 투여하기 전후에 IOP를 측정하는 것에 의해 래트(rat)에서 안구내 압력에 대한 에토숙시미드의 효과를 연구하기 위하여 텔아비브 유니버시티 애니멀 퍼실리티에서 실시하였다. IOP 측정은 토노펜(tonopen) 기구에 의해 실시하였다. 에토숙시미드는 Petnidan® 캡슐(Desitin, 독일 함부르크 소재)로부터 얻은 점성 용액으로 적용하였다. 알콘 리서치 라보라토리즈 (Pang IH, Wang WH, Clark AF: Acute effects of glaucoma medications on rat intraocular pressure, Exp Eye Res 2005, Feb; 80(2) 207-14)에서 최근 연구는 래트가 녹내장 연구를 위해 적절한 동물 모델임을 보여주었다. 카제이 아이 인스티튜트(Moore CG, Milne ST, Morrison JC: Noninvasive measurements of rat intraocular pressure with the Tono-Pen. Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 1993 FEb; 34(2) 363-9)는 정상 래트 눈에서 IOP를 측정하기 위해 토노펜이 안정적으로 사용될 수 있음을 나타내었다.
6마리의 다크 아가우티(DA) 착색 래트(250-300 g 체중)를 복강 내로 투여한 크실라진 1.5-2 mg (0.15-0.2 ml)으로 약간 진정시켰다. 각 래트의 1개 눈을 임의적으로 선택하여 50 ㎕의 250 mg/0.2 ml 에토숙시미드 용액(페트니단 캡슐의 함량)을 국소투여 받았다. 제2 (대조용) 눈은 활성성분 없이 50 ㎕ 점탄성 용액(ViscotearsTM, Novartis 제조, 스위스 소재)을 투여받았다. t = 0 (직전) 및 투여한 지 30분, 60분 및 120분 후에 양쪽 눈에 국소 마취제 베녹시네이트를 투여하고 안구 내 압력(IOP)을 Tono-Pen XL 토노미터 (Medtronics)에 의해 측정하였다. IOP 값은 변이성을 최소화하기 위하여 6-10개 연속적인 측정의 평균값으로 기록하였다. IOP 측정을 실시한 기술자는 한 쌍의 눈 중 어떤 눈이 처리되었는지 표시를 모르게 하였다. 과도한 진정(sedation)으로 인하여 1시간 후에 1 마리 래트는 죽었다. 5마리 래트는 실험을 완료하였다. 약물을 투여받은 6개 눈 중의 2개에서(점탄성 비히클이 투여된 6개 눈 중의 1개), 온화하거나 중간 정도의 사지 혈관 충혈이 관찰되었으며, 이는 60분에서 감퇴하는 경향을 보였다.
실험의 말기에, 코드를 깨고 대조용 및 처리된 눈에서 IOP 값을 통계학적 분석에 의해 비교하였다. 이 결과를 하기 표 1에 요약한다.
Figure 112008036052244-PCT00005
에토숙시미드 용액을 투여하기 전(t = 0) 및 투여한 지 30분, 60분 및 120분 후에 래트에서 측정한 IOP 값(mmHg): T = 처리된 눈; 또는 비히클 단독: C = 대조용 눈.
Figure 112008036052244-PCT00006
표 1로부터 알 수 있듯이, 투여한 후 30분 및 60분에서, IOP의 신중한 감소가 나타났고, (0.5 mmHg 및 0.4 mmHg 각각), 이는 임상적으로 또는 통계학적으로 유의하지 않았다. 그러나, 120분에서는 대조군에 비하여 처리된 눈에서 2.6 mmHg의 감소가 눈에 띄었다. 이러한 임상적으로 유의한 효과는 통계적으로도 유의하였다(p< 0.05, 쌍을 이룬 데이터에 대한 2-테일드 스투덴트 t-시험). ANOVA 분석을 이용할 때는 통계적으로 또한 유의하였다.
예비 연구의 결과는 에토숙시미드 및 기타 숙시미드 유도체의 안구 강압제로서 유용성과 항녹내장 약물의 제조, 특히 국소 투여용 안과 약학적 조성물의 제조시에서 이들의 용도를 분명히 나타낸다.
당업자들은 본 발명이 상기에 기재한 특정 예에 한정되지 않음을 잘 알고 있을 것이다. 오히려 본 발명의 범위는 이하에 첨부한 특허청구범위에 의해서만 정의된다.

Claims (23)

  1. 숙신이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 유효량을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 안질환은 녹내장인 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 항간질제인 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 항간질제는 결신 발작에 대하여 활성인 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 하기 화학식의 화합물인 고 안압 관련 안질환 치료 방법:
    Figure 112008036052244-PCT00007
    식 중에서,
    R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 저급 알킬아릴 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 하기 화학식의 화합물인 고 안압 관련 안질환 치료 방법:
    Figure 112008036052244-PCT00008
    식 중에서,
    X는 -O- 또는 -CHR4 이고,
    R1은 H, 알킬, 알킬아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬 및 알킬-시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
    R2 및 R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 저급 알킬아릴 및 아릴옥시알킬로 구성된 군으로부터 선택됨.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 에토숙시미드, 메톡숙시미드, 펜숙시미드 및 모르숙시미드로 구성된 군으로부터 선택되는 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 환자의 눈에 국소적으로 투여되는 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은, 10 내지 500 mg의 숙신이미드 유도체를 함유하는 투여량을 하루에 1 내지 4회의 투여량으로 적용되는 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 환자의 눈에 삽입된 약물 전달 장치에 의해 투여되는 고 안압 관련 안질환 치료 방법.
  11. 항간질 숙신이미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 눈에 국소 투여하기 위한 고 안압과 관련된 안질환을 치료하기 위한 안과의 국소용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    점안 용액 형태인 안과의 국소용 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    연고, 현탁액, 겔 또는 크림 형태인 안과의 국소용 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 제5항 또는 제6항에 정의된 바와 같은 제제인 안과의 국소용 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 숙신이미드 유도체는 에토숙시미드, 메트숙시미드, 펜숙시미드 및 모르숙시미드로 구성된 군으로부터 선택되는 안과의 국소용 약학 조성물.
  16. 제11항에 있어서,
    항간질 숙신이미드 유도체의 농도가 50 내지 2500 mg/ml 범위인 안과의 국소용 약학 조성물.
  17. 제11항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 하나 이상의 물질을 더 포함하는 안과의 국소용 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 하나 이상의 물질은 안정화제, 방부제, 킬레이트제, 점도 조절제, 완충제 또는 pH 조절제 중 하나 이상인 안과의 국소용 약학 조성물.
  19. 제10항에 있어서,
    부가적인 안과 활성제를 더 포함하는 안과의 국소용 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 부가적인 안과 활성제는 항균제, 컴포트 향상제 또는 산화방지제인 안과의 국소용 약학 조성물.
  21. 제10항에 있어서, 상기 안질환은 녹내장인 안과의 국소용 약학 조성물.
  22. 고 안압과 관련된 안질환을 치료하기 위한 숙신이미드 유도체의 사용.
  23. 고 안압과 관련된 안질환을 치료하기 위한 안과 약학적 조성물의 제조에서 숙신이미드 유도체의 사용.
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