KR0180007B1 - 소염 진통 첩부제 - Google Patents

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고니시 신베에, 히사나가 쇼 이찌로
니혼 레다리 가부시끼가이샤
아까사와 쇼오죠오
데이고꾸세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

유효 성분으로 4 -비페닐릴아세트산, 아크릴산의 단독 - 및 / 또는 공-중합체, 및 형태 유지제, 흡습제, 농화제 등의 통상의 보조제를 함유하는 약제 저장제 층을 가지며, 이 약제 저장제가 크로타미톤을 더 함유하고, 그의 pH가 수용성 유기 아민 및 유기산에 의해 6 ~ 8로 조절됨을 특징으로 하는 소염 진통 첩부제.

Description

소염진통 첩부제
제1도는 시험 1에서 측정된 쥐의 카라게닌 - 유도 발부종의 발생율(%)을 나타낸다.
제2도는 시험 2에서 측정된 쥐혈장 중의 4 - 비페닐릴아세트산 농도(㎍/㎖)를 나타낸다.
제3도는 시험 3에서 측정된 쥐 혈장 중의 4 - 비페닐릴아세트산 농도(㎍/㎖)를 나타낸다.
본 발명은 소염진통 첩부제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 유효 성분으로 4 - 비페닐릴아세트산 및 흡수 보조제로 크로타미톤을 함유하는 소염진통 첩부제에 관한 것이다.
4 - 비페닐릴아세트산은 경구 비스테로이드성 소염 진통제인 펜부펜의 활성 대사물이며 그 자체로 강력한 소염 진통 작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 4 - 비페닐릴아세트산을 경구 투여시 소화 기관의 궤양 형성 또는 출혈 현상이 수반되는 경우도 있다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 그의 우수한 소염 진통 활성에도 불구하고 임상 치료시 경구 투여제로 사용되지 않았다.
따라서, 4 - 비페닐릴아세트산의 강력한 활성을 유효하게 이용 할 수 있는 그 약제에 대해 연구한 결과, 그것을 겔형 연고로서(EP - A 127890, USP 4533546) 경피 투여하여 치료 가능한 제제로의 도입을 가능하게 하는 것이 제안되었다.
한편, 연구자들은 경구 비스테로이드성 소염 진통제의 경피 투여제에 대해 광범위하게 연구한 결과, 첩부제가 적당한 형태라고 제안하였다. 이렇게 해서 4 - 비페닐릴아세트산에 대해서도 첩부제가 제안되었는데(일본국 공개공보 제85913/89호), 활성 성분인 4 - 비페닐릴아세트산의 용해도 보장의 견지에서 첩부제에는 알칼리 및 수용성 유기 아민이 함유되어 있다. 그러나, 실제로 수득되는 첩부제는 점착성이며 삼출 현상을 일으키기도 한다. 또한, 그 속의 4 - 비페닐릴아세트산은 결정화되어 약제 저장제내에 침전되는 경향이 있다. 따라서, 생성물은 4 - 비페닐릴아세트산의 활성 보유에 있어서 반드시 유효하다고는 생각되지 않는다.
따라서, 본 발명자들은 4 - 비페닐릴아세트산의 강력한 소염 진통 효과를 충분히 나타낼 수 있는 실용적 첩부제 제형에 대해 방대한 연구를 수행하였다.
통상 찜질약으로 불리는 첩부제는 정제 젤라틴 등의 형태 유지제; 글리세린 및 프로필렌글리콜 등의 흡수제;
카르복시메틸셀룰로스 소듐(CMC - Na) 및 소듐 폴리아크릴레이트 농화제와 같은 기재 성분을 함유하는 카올린 등의 무기 물질을 주 성분으로 함유한다. 기재는 주약제인 활성 성분과 혼합된 후 편직 또는 비편적 섬유상에 도포한다. 4 - 비페닐릴아세트산을 함유하는 경피 첩부제를 제조하는 경우에 활성 성분이 통상의 첩부제 기재와 단순히 혼합되면 카올린 등의 무기 물질에 의해 흡수되어 방출될 수 없으므로 성분의 경피 흡수가 현저히 감소된다. 또한, 농화제로 배합된 CMC - Na 또는 소듐 폴리에크릴레이트를 4 - 비페닐릴아세트산과 반응시키면 약제 저장제가 경화된다. 따라서, 약제 저장재 층이 점착성이 손상되어 경피 첩부제로서의 그 기능을 상실한다. 따라서, 실제로는 불만족스러운 4 - 비페닐릴아세트산 함유 경피 첩부제만이 제공됨을 알게 된다.
본 발명자들은 카올린 등의 무기 물질이 기재 성분으로 사용되지 않고 아크릴산의 단독 - 및 / 또는 공 - 중합체가 농화제로 사용되면 상기 기재가 4 - 비페닐릴아세트산 및 크로타미톤과 배합되며, 약제 저장제의 pH가 수용성 유기 아민 및 유기산에 의해 6 ~ 8로 조정되면 상기 단독 - 및 / 또는 공 -중합체가 안정한 겔 특성을 나타내어 4 - 비페닐릴아세트산 약효 지속을 탁월하게 하고 정량적 투여를 가능하게 하는 소염진통 첩부제를 제공함을 밝혔다. 또한, 첩부제 자체는 안정한 점착성을 나타내며 피부를 거의 자극하지 않는다. 이리하여, 본 발명은 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 우수한 소염 진통 활성을 갖는 4 - 비페닐릴아세트산을 유효 약제 성분으로 함유하는 소염 진통제를 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 유효 성분으로 4 - 비페닐릴아세트산, 농화제로 아크릴산의 단독 - 및 / 또는 공 - 중합체 및 형태 유지제, 흡습제 등의 기타 통상의 보조제로 구성된 약제 저장제층을 갖는 소염 진통 첩부제를 제공하는데, 이런 첩부제는 약제 저장제 층이 크로타미톤을 함유하며 약제 저장제 층의 pH가 수용성 유기아민 및 유기산으로 6 ~ 8로 조정됨을 특징으로 한다.
본 발명의 소염 진통 첩부제는 안정하고 양호한 겔 특성을 나타내는데, 이것은 기재 성분으로 함유된 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체가 수용성 유기 아민으로 중화되기 때문이다. 또한, 중화로 인해 우수한 점착성을 약제 저장제 자체에 부여할 수 있다. 동시에, 흡수 보조제로 함유된 크로타미톤은 활성 성분인 4 - 비페닐릴아세트산의 방출을 촉진하여 첩부제가 여러 시간 동안 우수한 소염 진통 효과를 나타낼 수 있도록 한다. 본 발명의 첩부제의 기본 성분으로 혼합된 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체는 약제 저장제 자체에 점성을 부여하기 위한 농화제로 작용한다.
폴리아크릴산의 예로는 수평균 분자량이 약 30,000 내지 약 500,000인 수용성 아크릴산 단독 중합체가 있다.
본 발명에 유용한 폴리아크릴레이트 공중합체는 아크릴산과, 슈크로오즈, 올리고오즈, 알도헥소오즈, 케토헥소오즈, 부탄 - 티올 등과 같은 폴리히드록시 알콜을 알릴화함으로써 수득된 알케닐에테르와 같은 아크릴산과 공중합 가능한 다른 비닐 단량체와의 수용성 카르보닐 함유 공중합체이다. 이런 공중합체는 약 1,000,000 내지 약 3,000,000의 수평균 분자량을 가질 수 있으며, 특정예로는 HIVISWAKO - 103, 104 또는 105(와코 준야꾸 고오교 가부시끼가이샤 제품), CARBOPOL- 934, 940 또는 941(GOODRICH Co., LTD 제품)이 있다.
이들 폴리아크릴산 및 폴리아크리레이트 공중합체는 약제 저장제에 점성을 부여하기 위해 각각 단독으로 사용될 수 있으나, 목적하는 점성을 얻기 위해 함께 사용할 수도 있다. 폴릴아크릴산의 단독 사용 또는 대량의 폴리아크릴산의 공동 사용은 약제 저장제의 점성을 증가시키거나, 대량의 폴리아크릴레이트 공중합체의 단속 사용 또는 공동 사용은 약제 저장제 그대로의 형태 유지성을 증가시킨다.
그러므로, 약제 저장제의 점성 및 형태 유지성은 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체의 양에 따라 변할 수 있다. 폴리아크릴산의 양은 단독 사용할 때 약제 저장제의 중량을 기준으로 0.2 ~ 10%, 바람직하게는 0.5 ~ 6%, 더욱 바람직하게는 1 ~ 4중량%이며, 폴리아크릴레이트 공중합체의 양은 단독 사용할 때 약제 저장제의 중량을 기준으로 0.5 ~ 10중량%, 바람직하게는, 1.5 ~ 8중량%, 더욱 바람직하게는 2 ~ 5중량%이다.
폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트 공중합체를 모두 사용할 때, 상기 정의된 범위 내에서 약제 저장제의 중량을 기준으로 총 1 ~ 10중량%, 바람직하게는 1.5 ~ 8중량%, 더욱 바람직하게는 2 ~ 5중량%이다.
폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이크 공중합체를 함께 사용할 때, 그의 혼합비는 제한적인 것은 아니며, 일반적으로 폴리아크릴산 / 폴리아크릴레이트 공중합체 중량비가 5/1 ~ 1/5, 바람직하게는 3/1 ~ 1/3이 편리하다.
본 발명의 첩부제의 약제 저장제에 바람직한 안정한 겔 특성은 기재 성분 중의 하나로 혼합된 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체를 수용성 유기 아민으로 중화시킴으로써 개량될 수 있다.
본 발명의 첩부제에 사용되는 수용성 유기아민의 예로는 모노메탄을 아민, 모노에탄올 아민, 모노프로판을 아민 및 모노이소프로판올 아민과 같은 모노(저급 알칸올) 아민;
디메탄을 아민, 디에탄올 아민, 디프로판올아민, 디이소프로판올 아민, 디부탄올 아민, 디이소부탄올 아민 및 디 - sec - 부탄올 아민과 같은 디(저급 알칸올) 아민;
트리메탄올 아민, 트리에탄올 아민, 트리프로판올 아민, 트리이소프로판올 아민, 트리부탄올 아민, 트리이소부탄올 아민 및 트리 -sec - 부탄올 아민과 같은 트리(저급 알칸올 아민);
메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민 및 이소프로필 아민과 같은 모노(저급 알킬) 아민; 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민과 같은 디(저급 알킬) 아민; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민과 같은 트리(저급 알킬) 아민이 있다. 이중에서 모노 - , 디 - 및 트리(저급 알칸올)이 아민이 바람직하며, 디이소프로판을 아민, 트리에탄올 아민 및 디에탄올 아민이 특히 바람직하다. 이들 아민은 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
수용성 용기 아민을 필요한 양보다 대량으로 사용하여 약제 저장제 중의 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체를 중화시킬 수 있다. 그 양은 사용되는 특정 아민 또는 아민의 종류, 4 -비페닐릴아세트산의 양 및 폴리아크릴산 및 / 또는 폴리아크릴레이트 공중합체의 양에 따라 변하지만, 편리하게는 0.5 ~ 15중량%, 바람직하게는 05. ~ 10중량%, 더욱 바람직하게는 1 ~ 7중량%이다. 본 발명의 첩부제의 약제 저장제층의 pH는 유기산(들)을 수용성 유기아민(들)과 함께 사용하여 6 ~ 8, 바람직하게는 6.3 ~ 7.5, 더욱 바람직하게는 6.5 ~ 7.3으로 조절한다. 이러한 pH 조절은 첩부제를 붙인 피부의 자극 감소, 제제의 안정성 개선 및 약제 저장제 층의 점성 유지에 필수적이다.
유용한 유기산의 예로는 말산, 올레산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산 및 시트르산이 있다. 이들 유기산의 양은 제한적인 것은 아니며, 약제 저장제의 pH를 상술한 범위로 조절하기 위해 약제 저장제의 중량을 기준으로 보통은 0.1 ~ 5중량%, 바람직하게는 0.1 ~ 3중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 ~ 1중량%이다.
본 발명의 소염진통 첩부제의 유효 성분인 4 - 비페닐릴아세트산의 혼합량은 특별한 제한이 있는 것은 아니며, 첩부제가 목적하는 소염 및 진통 효과를 나타내기에 충분한 양이면 충분하다. 그러나 약제 저장제의 총량을 기준으로 0.1 ~ 5중량%, 바람직하게는 0.3 ~ 3중량 %, 더욱 바람직하게는 0.4 ~ 2중량%이다.
본 발명의 첩부제의 독특한 특징 중의 하나는, 활성 성분, 특히 4 - 비페닐릴아세트산의 경피 흡수를 촉진하기 위해 약제 저장제에 크로타미톤을 혼합하는 것이다. 크로타미톤은 통상 용해 촉진제로 사용되지만, 본 발명의 첩부제에서는 4 - 비페닐릴아세트산의 경피 흡수 보조제로 작용한다는 것이 발견되었다(이후의 비교 시험 참조).
흡수 보조제로서의 크로타미톤의 양은 약제 저장제층의 4 - 비페닐릴아세트산의 양에 따라 변화되며, 4 - 비페닐릴 아세트산 10 중량부당 0.05 ~ 10중량부, 바람직하게는 0.07 ~ 5중량부가 편리하다.
본 발명의 소염 진통 첩부제는 형태 유지제, 흡습제 등과 같은 다른 통상의 보조제를 더 함유할 수 있다.
예를 들어, 첩부제는 상술한 성분과 함께 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸텐 글리콜, 1,3 - 부탄디올 등과 같은 흡습제를 임의로 함유할 수 있다. 이런 흡습제는 단독으로 또는 배합 사용되어 첩부제의 수분 상태를 유지하고, 약제 저장제층의 4 - 비페닐릴아세트산의 바람직한 이동성을 유지하며, 그의 흡수 지속성을 증가시킨다. 일반적으로 바람직한 흡습제(들)의 양은 약제 저장제의 중량을 기준으로 10 ~ 60중량%, 더욱 바람직하게는 20 ~ 50%이다.
본 발명의 첩부제는 또한 정제 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스소듐(CMC - Na) 등과 같은 형태 유지제를 임의로 함유할 수 있다. 이런 형태 유지제의 양은 약제 저장제의 중량을 기준으로 일반적으로 0.1 ~ 10중량%, 특히 0.5 ~ 5중량%이다.
본 발명의 경피 첩부제는 또한, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 또는 소듐 폴리아크릴레이트와 같은 기타 약학적으로 가능한 농화제;
또는 파라옥시벤조산의 또는 소르브산의 에스테르류와 같은 약학적으로 허용 가능한 방부제를 적당한 비율로 함유할 수 있다.
본 발명의 첩부제 중의 약제 저장층은 약제 저장제 중의 유효 성분, 4 - 비페닐릴아세트산이 안정하게 용해할 수 있게 하며, 결정체로서 그 내부에 침전하지 못하게 한다. 결과적으로, 첩부제중의 유효 성분의 생체 이용률은 극히 높다.
본 발명에 따르면, 4 - 비페닐릴아세트산을 함유하는 약제 저장제는, 포, 종이 등과 같은 시트 -형성 배킹(backing)의 표면상에 도포된다. 도포 방법 및 도포층의 두께에 대하여는 전혀 제한되지 않지만, 첩부제 중의 약제 저장제를 비교적 두껍게, 예를 들면, 0.5mm 이상으로 하는 것이 바람직한데, 이는 그러한 경우에 약제 저장제 층 자체가 ODT(occlusion dressing technique : 폐쇄 붕대 기법) 효과를 나타내어 4 - 비페닐릴아세트산의 생체 이용률을 향상시키기 때문이다.
시트 - 형성 배킹으로서 사용되는 물질은 결정적인 것은 아니나, 경피 첩부제용으로 통상 사용되는 임의의 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 4 - 비페닐릴아세트산을 함유하는 경피 첩부제는, 종래 겔 연고의 기재 성분으로 사용되어 왔고, 양호한 방출성의 의약 성분을 갖는 것으로 공지된 폴리아크릴산 및 / 또는 폴릴아크릴레이트 공중합체를 첩부제의 기재 성분으로서 혼합하고, 약제 저장제의 pH를 6 ~ 8로 조정함으로써 4 - 비페닐릴아세트산의 방출성 및 지속성을 향상시켰고, 이로써 첩부제의 안정성 및 접착성을 향상시켰다.
또한, 본 발명에 따르면, 크로타미톤을 혼합하여 4 - 비페닐릴아세트산의 경피 흡수를 향상시키는 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 4 - 비페닐릴아세트산의 생체 이용률은 단순히 이것을 통상의 경피 첩부제의 기재 성분과 혼합하는 경우와 비교시 현저하게 향상된다.
본 발명의 첩부제에 따르면, 4 - 비페닐릴아세트산의 투여량은 첩부제의 표면적으로부터 용이하고 확실하게 결정될 수 있으며, 각 환자의 상태에 따라 적당한 크기로 첩부제를 절단하여 환자의 피부에 도포함으로써, 활성 성분을 정량적으로 투여할 수 있게 된다. 더구나, 첩부제를 환부에 직접 접착시킴으로써 4 - 비페닐릴아세트산을 투여 할 수 있기 때문에, 이의 활성은 장기간에 걸쳐서 유지될 수 있다.
이하, 실시예 및 제재의 생체 활성 시험에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하겠지만, 이는 전혀 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4 - 비페닐릴아세트산 1g
크로타미톤 0.5g
디이소프로탄올 아민 3g
소듐 폴리아크릴레이트 2g
정제 젤라틴 1g
폴리비닐 알콜 0.5g
폴리아크릴레이트 공중합체 2.5g
글리세린 20g
D - 소르비톨 용액 20g
수산화 알루미늄 수화물 0.5g
타르타르산 0.3g
메틸 파라벤 0.1g
프로필 파라벤 0.05g
정제수 총 100g이 되게 한다.
폴리 아크릴레이트 공중합체를 30g의 정제수에 용해시킨다. 각각, 정제 젤라틴 및 폴리 비닐 알콜을 남은 정제수에 용해시키고 용액을 60℃ 에서 교반한다. 상기 두 용액을 혼합한다.
수득한 용액에, 크로타미톤, 디이소프로판올 및 4 - 비페닐릴아세트산의 혼합물을 가한다. 혼합물을 충분히 반죽한다. 이 혼합물에, D - 소르비톨 용액을 가한 후, 수한화 알루미늄 수화물, 소듐 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 분산된 글리세린을 가한다. 혼합물을 균일하게 될 때까지 충분히 반죽하여 약제 저장제를 수득한다.
약제 저장제를 부직포 시트 상에 1,000g/m2로 도포시키고, 보호필름으로 덮는다. 다음에, 이를 적당한 크기로 절단하여 경피 첩부제(pH 7.2)를 만든다.
[실시예 2]
4 - 비페닐릴아세트산 1g
크로타미톤 0.2g
디이소프로탄올 아민 3g
소듐 폴리아크릴레이트 1g
폴리아크릴산 1.5g
폴리아크릴레이트 공중합체 1g
글리세린 20g
프로필렌 글리콜 5g
알루미늄 아세테이트 0.5g
올레산 0.5g
메틸 파라벤 0.1g
정제 젤라틴 1g
프로필 파라벤 0.05g
정제수 총 100g이 되게 한다.
폴리아크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산을 50g의 정제수에 용해시킨다. 각각, 남은 정제수에 정제 젤라틴을 용해시키고 용액을 60℃ 에서 교반한다. 상기 두 용액을 혼합한다. 수득한 용액에, 크로타미톤, 디에탄올 아민, 4 - 비페닐릴아세트산 및 올레산의 혼합물을 가진다. 이 혼합물을 충분히 반죽한다. 이 혼합물에, 프로필렌 글리콜을 가한 후, 소듐 폴리아크릴레이트, 알루미늄 아세테이트, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 분산시킨 글리세린을 가한다. 혼합물을 균일하게 될 때까지 충분히 반죽하여 약제 저장제를 수득한다.
약제 저장제를 부직포 시트 상에 1,000g/m2으로 도포시키고, 보호필름으로 덮는다. 다음에, 이를 적당한 크기로 절단하여, 경피 첩부제(pH 7.0)를 만든다.
[실시예 3]
4 - 비페닐릴아세트산 0.5g
크로타미톤 0.2g
트리에탄올 아민 3.5g
소듐 폴리아크릴레이트 0.5g
폴리아크릴산 1.5g
CMC -Na 0.5g
폴리아크릴레이트 공중합체 2g
글리세린 20g
프로필렌 글리콜 5g
D - 소르비톨 용액 15g
염화알루미늄 0.5g
타르타르산 0.5g
폴리비닐 알콜 0.5g
메틸 파라벤 0.1g
프로필 파라벤 0.1g
정제수 총 100g이 되게 한다.
폴리아크릴레이트 공중합체와 폴리아크릴산을 40g의 정제수에 용해시킨다. 별도로, 폴리비닐 알콜을 가열함으로써 나머지 정제수에 용해시킨다. 상기의 두 용액을 균일해 질 때까지 혼합한다. 생성된 용액에 4 - 비페닐릴아세트산, 크로타미톤, 트리에탄올 아민 및 프로필렌글리콜의 혼합물을 가한다. 혼합물을 충분히 반죽한다. 이 혼합물에 소르비톨 용액을 가한 후, CMC - Na, 나트륨 폴리아크릴레이트, 염화 알루미늄, 타르타르산, 메틸 파라벤 및 프로필파라벤이 분산되어 있는 글리세린을 가한다. 혼합물이 균일하게 될 때까지 충분히 반죽하여 약제 저장제를 수득한다.
이 약제 저장제를 부직포에 1000g/m2으로 펴 바르고, 보호 필름으로 덮는다. 이어서, 적당한 크기로 절단하여, 경피 첩부제(pH 7.1)를 만든다.
[비교예 1]
겔형 연고
4 - 비페닐릴아세트산 3g
폴리아크릴레이트 공중합체 1g
디이소프로판올 아민 3g
에탄올 35g
정제수 총 100g이 되게 한다.
폴리아크릴레이트 공중합체를 20g의 정제수와 에탄올의 혼합물에서 팽창시킨다. 별도로, 디이소프로판올 아민과 4 - 비페닐릴아세트산을 10g의 정제수에 용해시킨다. 상기의 두 용액을 혼합하고, 나머지 정제수를 가한다. 혼합물을 균일하게 될 때까지 교반하여 겔형 연고를 수득한다.
[비교예 2]
통상적인 경피 첩부제
4 - 비페닐릴아세트산 1g
소듐 폴리아크릴레이트 5g
CMC -Na 3g
디엔탄올 아민 3g
타르타르산 0.5g
수산화알루미늄 수화물 0.2g
메틸 파라벤 0.1g
부틸 파라벤 0.1g
정제 젤라틴 3g
프로필렌글리콜 5g
글리세린 25g
정제수 총 100g이 되게 한다.
45g의 정제수에 용해된 정제 젤라틴의 용액에, CMC - Na 및 수산화알루미늄 수화물이 용해된 젤라틴을 가하고, 생성된 혼합물을 교반한다. 이 혼합물에, 프로필렌 글리콜에 용해된 메틸파라벤과 부틸파라벤의 용액 및 소듐 폴리아크릴레이트와 타르타르산이 분산된 글리세린을 가한 후, 혼합물을 반죽한다. 생성된 혼합물에, 나머지 정제수에 용해된 디에탄올 아민과 4 - 비페닐릴아세트산을 용해시킨다. 혼합물을 반죽하여 약제 저장제를 수득한다.
부직포에 1000g/m2으로 약제 저장제를 펴 바르고, 보호 필름으로 덮는다. 이어서, 적당한 크기로 절단하여 경피 첩부제를 만든다(일본국 특허 공고 제85913 / 1989호 참조).
[비교예 3]
4 - 비페닐릴아세트산 1g
디이소프로판올아민 3g
소듐 폴리아크릴레이트 2g
정제 젤라틴 1g
폴리비닐 알콜 0.5g
폴리아크릴레이트 공중합체 2.5g
글리세린 20g
D - 소르비톨 용액 20g
수산화알루미늄 수화물 0.5g
타르타르산 0.3g
메틸 파라벤 0.1g
프로필 파라벤 0.05g
정제수 q.s. 100g
실제적으로 실시예 1과 같은 방법으로 크로타미톤이 없는 약제 저장제를 제조한다. 이 약제 저장제를 부직포에 1000g/m2으로 펴 바르고 보호 필름으로 덮는다. 이어서, 적당한 크기로 절단하여 경피 첩부제(pH 7.2)를 만든다.
본 발명의 우수한 약리학적 효능을 다음의 비교 시험에 의해 나타내었다.
[시험 1 : 카라게닌 - 유도 발부종의 억제 효과]
(a) 실험 동물:
위스터 계통 수컷 쥐(체중: 140 ~ 160g), 군당 10마리.
(b) 시험 샘플:
실시예 1, 2, 3 및 비교예 2에서 제조한 경피 첩부제(크기 : 3×3 cm2)를 실험 동물에 도포한다(동물 당 1개).
비교예 1에서 제조한 겔형 연고를 실험 동물당 200mg의 비율로 도포한다.
(c) 시험 과정:
혈관 내 혈량계를 사용하여 각 쥐의 왼쪽 발바닥의 부피를 측정한다.
각 쥐의 왼쪽 발바닥에 시험 첩부제를 도포한다. 도포한 4시간 후에, 염증 유도제로서 0.1ml 카라게닌 용액(1%)을 도포 부위에 피하 주사하여 발부종을 유도한다. 카라게닌 주사 2, 3 및 4시간 후에 쥐의 발의 부피를 측정한다. 부종의 속도는 발 부피의 증가 %로 나타낸다.
겔형 연고 - 도포군의 쥐는 카라게닌 주사 2 및 4시간 전에 연고를 도포한다.
(d) 시험 결과:
시험 결과는 제1도에 나타내었다. 본 발명의 경피 첩부제는 통상적인 첩부제(비교예 2의 생성물)에 비하여 부종 억제 효과가 현저히 우수함을 보여준다.
[시험 2 : 쥐의 혈장 내 4 - 비페닐릴아세트산 농도의 측정]
(a) 실험 동물:
위스터 계통 수컷 쥐(체중: 140 ~ 160g), 군당 5마리.
(b) 시험 샘플:
실시예 1, 2, 3 및 비교예 2에서 제조한 경피 첩부제(크기: 3×3 cm )를 실험 동물에 도포한다(동물당 1개).
(c) 시험 과정:
경피 첩부제 또는 겔형 연고를 쥐의 탈모된 등에 도포한다. 이어서, 즉시 그리고 도포한 1, 3, 6, 12 및 24시간 후에 HPLC 법응로 혈장 내의 4 - 비페닐릴아세트산 농도를 측정한다.
첩부제의 도포 후 12시간 후에 제거하고, 반면에 겔형의 연고제는 그대로 방치한다.
(d) 시험 결과:
시험 결과를 제2도에 나타내었다. 본 발명의 첩부제는 모두 종래의 첩부제(비교예 2의 생성물)에 비하여 혈장 중에서 높은 4 - 비페닐릴아세트산 농도를 나타낸다. 그리고 본 발명의 첩부제는 도포 후 12시간 경과 후에도 혈장 중에서의 4 - 비페닐릴아세트산의 농도를 충분히 높게 유지하는데, 이로써 종래의 연고제 및 첩부제에 비하여 생물학적 유용성이 현저하게 우수함을 알 수 있다.
[시험 3 : 쥐 혈장에서의 4 - 비페닐릴아세트산의 측정 (2)]
(a) 실험 동물:
위스터 계통의 수컷 쥐(체중: 140 ~ 160g), 군당 5마리.
(b) 시험 샘플:
실시예 1 및 비교예 3에서 제조된 첩부제(크기 3×3cm2)를 실험 동물에 도포한다(동물당 1개).
비교예 1에서 제조된 겔형의 연고를 실험 동물 1마리당 200mg의 비율로 도포한다.
(c) 시험 과정:
쥐 혈장중의 4 - 비페닐릴아세트산 농도를 시험 2에 기재된 것과 실질적으로 같은 방법으로 측정한다.
도포 12시간 후에 시험된 첩부제를 제거한다.
(d) 시험 결과:
시험 결과를 제3도에 나타내었다. 비교예 3의 첩부제는 크로타미톤을 함유하지 않는다.
크로타미톤을 함유하는 첩부제(실시예 1)는 크로타미톤을 함유하지 않는 첩부제를 도포한 쥐에 비하여 실험 동물의 혈장에서 높은 4 - 비페닐릴아세트산 농도를 나타내었다.
[시험 4]
실시예 1 내지 3 및 대조용으로서 비교예 2에서 제조된 첩부제의 점착 안정성을 시험한다.
(a) 시험 과정:
시험 시료를 40℃, 75%(습도)에서 0, 1, 2 및 4개월간 보존하고, 그의 접착 강도 변화를 조사한다.
접착 강도를 문헌 [DRUG APPROVAL AND LICENSING PROCEDURES IN JAPAN 1989, p 62]에 기재된 방법에 따라 시험한다.
상기의 참고 문헌의 기준에 따라서, 각 시험 시료의 접착 표면상에 스톱된 강철 볼의 직경을 기준으로 하여 접착 강도를 측정한다.
(b) 시험 결과:
시험 결과를 표 1에 나타내었다.
: 강철 볼의 직경
본 발명의 실시에 1 내기 3에서 제조된 첩부제는 40℃, 75%(습도)에서, 4개월간 보존 후에 탁월한 접착 강도를 나타내었다.
이와는 반대로, 대조용 첩부제의 접착 강도는 1개월 보존 후에 약화되었으며, 그의 약제 저장제는 단단해진다.

Claims (5)

  1. 유효 성분 및 형태 유지제, 흡습제, 농화제와 같은 통상의 보조제를 함유하는 약제 저장체 층을 갖는 소염 진통 첩부제에 있어서, 상기 약제 저장제 층이
    (a) 유효 성분으로서, 약제 - 저장제의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량%의 4-비페닐릴아세트산,
    (b) 약제 - 저장제의 중량을 기준으로 하여 1 내지 10중량%의 아크릴산의 단독-및/또는 공-중합체,
    (c) 4-비페닐릴아세트산 10 중량부에 대해 0.05 내지 10 중량부의 크로타미톤,
    (d) 약제 - 저장제의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 15중량%의 수용성 유기 아민, 및
    (e) 약제 - 저장제의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량%의 유기산을 함유하고, 약제 저장제의 pH가 수용성 유기 아민 및 유기 산에 의해 6 내지 8의 범위로 조절됨을 특징으로 하는 소염 진통 첩부제.
  2. 제1항에 있어서, 수용성 유기 아민이 모노 -, 디 - 또는 트리-(저급 알칸올 아민)인 첩부제.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 유기 아민이 디이소프로판올아민, 트리에탄올 아민 또는 디에탄올 아민인 첩부제.
  4. 제1항에 있어서, 유기산이 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 및 올레산인 첩부제.
  5. 제1항에 있어서, 약제 저장제의 pH가 6.3 ~ 7.5 범위인 첩부제.
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