JPH06507618A - ４−置換イミダゾール含有経皮投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−置換イミダゾール含有経皮投与用医薬組成物本発明は、経皮投与用製剤の製 造に用いるための、治療活性を有する（ｌｈｅｒｘｐｅｕｔｉｃｉｌ１７　ｔｃ ｌｉｗｅ）既知の４位置換イミダゾール類の用途に関するものである。かかる経 皮製剤もまた本発明の範囲内のものである。

治療活性を有する４−置換イミダゾールは一般式：（式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は 同一であっても異なっていてもよく、ＨＳＣＨ５Ｃ２Ｈ５またはｃｌであり、あ り、およびＲ４は水素原子または炭素数１〜４の直鎖アルキル基である）を有す る。

式（１）および（１１）の化合物（ｍｅｍｂｅｒ＠）　ハヨ＜　知られた、強力 かっ、選択的なα２−アドレナリン受容体学的特徴にもとづき、かかる化合物は 広い治療領域に有効である。式（１）の化合物は、たとえば、ＥＰ２４８２９、 ＥＰ３４４７３、ＥＰ３４４７４およびＥＰ７２６１５に記載されており、式（ １１）の化合物はＥＰ１９８４９２に記載されている。ＥＰ２４８２９には、有 効な抗高血圧症薬、抗潰瘍薬、利尿剤、精神安定剤、鎮静れている。化合物の１ つ、４−　（２，３−ジメチルベンジル）−１８−イミダゾール（一般名：デト ミジン’　（ｄｅｌｏｍｉｄｉｎｅ）　）は、大型動物、とくにウマの治療に用 いる獣医用鎮静注射製剤として商業上利用されている。

ＥＰ３４４７３には高血圧症の価値ある治療薬として、Ｘが（ＣＨ２）ｎ（ｎは １より大きい）である式（１）の化合物が記載されている。ＥＰ３４４７４には 、価値・ある抗高血圧症薬、抗血栓薬、抗真菌薬および抗菌薬としてＸがＣＨ＝ ＣＨである式（Ｉ）の化合物が記載されている。ＥＰ７２６１５には、たとえば 、有効な抗高血圧症薬として、Ｘが一〇　（Ｃ）Ｉ３”）Ｈ−４’ある式（１） の化合物が記載されている。さらに化合物の１つ、４−′　［α−メチル−２， ３−ジメチルベンジルコ−１Ｈ−イミダゾール（一般名：メデトミジン（ｓｅｄ ｅ’ｔｏｍｉｄｉｍｅ）　）はＵＳ４７８３４７７に記載されており、小動物の ための獣医用鎮静−鎮痛注射製剤として市販されている。

ル（１目ｐｓａｅｘｏｌｅ　）はブトミジンの拮抗薬（ｔｃｗｅｔｓｔｌ）とし て有効であると前記明細書に記載されている。この化合物はこの目的の注射製剤 として、とくにメデトミジンの拮抗薬としても市販されている。ＢＰ１８３４９ ２には、さらに式（１１）の化合物のきわめて多くの用途、たとえば、抗糖尿病 、抗うつおよび抗ぜん息の用途が示唆されている。

いろいろな治療に用いる際、活性物質（ＳＣロマｅ　５ｉｔｎｔ）を着実かつ一 様に投与することが望ましい。多くの化合物、とくに式（１１）の多くの化合物 は、大量の薬物初期代謝によって、バイオアベイラビリティがかなり低くなると いうことが知られている。したがって、これらの化合物は経口投与には適さない 。しかし多くの治療分野において、注射剤は便利ではない。経皮投与は、経口投 与の便利さと注射剤の高いバイオアベイラビリティとを合わせ持つようなばあい の１つの選択肢である。

本発明は式（１）および（１１）の化合物に適切な製剤と同様、これらの経皮投 与に関するものである。

多くのさまざまな薬物動力学的および薬理学的な理由により、市販の治療活性物 質は、ごく一部しか経皮投与に適さない。しかし、最大の制限要因の１つは、治 療活性物質自身の物理化学的性賀である。皮膚を透過できる化合物は、疎水性（ 脂溶性）および親水性（水溶性）の両方の性質を適当な割合でもっていなければ ならない。

そのような疎水性および親水性間の適当な比は、医薬物質にはあまり一般的では ない。薬物の皮膚透過能力はオクタノ−ルー水分配係数Ｐによって推測できる。

最適な分配係数を有する化合物は、より高い、またはより低い分配係数を有する 化合物よりもよく皮膚を透過するということが知られている。この最適な分配係 数の値は種々の化合物で異なる。

式（１）および（１１）の化合物は、経皮投与に適した最適な分配係数を有して いるということがわかった。

式（１）および（１１）の化合物の経皮投与は、異なる２つの方法、 （ｉ）治療活性化合物を適当な薬物担体および任意の透過促進剤と混合して、軟 膏、乳剤、ローション、溶液、クリーム、ゲルまたはパッチ剤などを形成する方 法であって、好ましくは一定量のかかる製剤を一定面積の皮膚に適用する方法、 または （ｉｉ）治療活性物質を、第１図に記載の選択肢のうちの１つによって経皮デリ バリ−システムに組み込む方法によって行なうことができる。

経皮薬物デリバリ−デバイスは一般的な３つのタイプ（第１図Ａ−Ｃ）に分類で きる。第１図Ａには薬物不浸透性支持層（ｄｒＢ　ｉｍｐｅｒｍｅｓｂｌｅ　ｂ ＊ｃＮ＋＋ｇ　Ｉ＊７ｅｒ）　（ａ　）および包帯（ｂｘａｄＢｅ　）を皮膚に 固定する接着剤層（ｅｄｂｅｓｉｖｅ　ｌ１７ｃｒ）　（ｂ）からなる経皮デバ イスが記載されている。この製剤において、薬物は接着剤層に混合されている。

第１図Ｂは支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）および薬物を分散させた、好ましくは 高分子物質でできているマトリックス層（Ｃ）からなるデバイスを表わしている 。薬物がデバイスから放出される速度はここでは、高分子マトリックスによって 制御される。３種類目のデバイスは、薬物不浸透性支持層（ａ）、接着剤層（ｂ ）、少なくとも１つの薬物貯蔵部（ｒｅｓｅｒｙｏｉｒ　ｃｏｍｐｓｒ１ｍ！＋ ＋１　）をそのあいだに限定するようにかかる支持層の片側にシールされた（ｓ ｅ＊ｌ！ｄ）薬物浸透性膜（ｄ）、およびかかる薬物貯蔵部内の薬物またはその 組成物（ｅ）からなる、第１図Ｃに記載の貯蔵システム（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　 ｓ７ｓ１ｃｍ）　テある。このばあい、貯蔵部内の薬物は通常液状またはゲル状 である。薬物浸透性膜は薬物の皮膚送達速度を制御するものである。

「適当な薬物担体」という語は、たとえばポリエチレングリコール、プロピレン グリコール、イソプロパツール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリド ン、ゴマ油、オリーブ油、木精アルコール（ｗｏｏｄ　１１ｃｏｂｏｌ）軟膏、 ワセリンおよびパラフィンまたはそれらの混合物などを含む、非毒性の薬学的に 許容しうる賦形剤を意味している。

適当な透過促進剤には、たとえば、リノール酸、リルニルアルコール、オレイン 酸、オレイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、パルミチン酸 、パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリスチルアルコール、■−ドデカノ ール、２−ドデカノール、ラウリン酸、デカノール、カプリン酸、オクタツール 、カプリル酸、■−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン（商標エイシン（Ａ ＺＯＮＥ）で市販されている）、カプリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル 、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミテート、カプリルアルコー ル、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、サリチル酸およびその 誘導体、Ｎ、Ｎ−ジエチル＝ｍ−）ルアミド、クロタミトン、１−置換アザシク 口アルカン−２−オン類、ポリエチレングリコールモノラウレートなどの飽和お よび不飽和脂肪酸およびそのエステル、アルコール、モノグリセリド、ジェタノ ールアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンなど、ならびに式（夏）および（１１）の 治療活性化合物およびそのパッケージ（ｐｓｃｋＢｅ　）に適合し、かつ経皮透 過促進活性を有するほかの化合物などが含まれる。

好ましい薬物投与速度は、皮膚面積的２〜９０ｃｍ２、好ましくは１０〜３０ｃ ｍ２に対して０．１〜１０００μｇ／ｈである。薬物の皮膚送達量は、皮膚のパ ッチ剤の大きさ、薬物充填の程度、速度制御膜の使用、透過促進剤などを含めた 、多くの要因によって制御することができる。

支持層は曲げやすい、または曲げにくいものであり、適当な物質としてたとえば 、セロハン、酢酸セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル−塩化ビニル共重 合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン 、ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、ならびに、紙および布およびア ルミホイルなどの被覆された柔軟な繊維状の支持物（ｂＩｃｋｉｎ（）が含まれ る。

接着剤層は、たとえばポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、 ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエーテルアミドブ°ロック 共重合体、ポリイソブチン、ポリスチレン−イソプレン共重合体、ポリスチレン −ブタジェン共重合体などで構成される。好ましい接着剤はアクリル酸エステル 、シリコーン、ポリウレタンである。

薬物浸透性膜は、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビ ニル共重合体、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートポリマー 、ボリスルホンポリマー、ポリビニリデン、ポリビニリデン、ポリエステルおよ びポリイソブチレンなどを含む物質でできている。

マトリックスは、たとえば、天然ゴム、合成ゴム、ほかの高分子物質、濃厚鉱油 （ｔｈｉｃｋｅｎｅｄ　ｍ１ｘｅｒｓｌ　ｏｉｌ　）または鉱油ゼリー（ｐｃｊ ｔｏｌｅｗｍ　１ｅｌｌりなどの無水マトリックスが好ましい。好ましい具体例 はエチレン−酢酸ビニル共重合体である。

実験例 分析ＨＰＬＣ法 完全自動化（ヒユーレット−パラカード（Ｈｚｖｌｅ目−Ｐ＊ｃｋ＊ｒｄ）　、 米国）液体クロマトグラフは、ポンプ１０９０、オートサンプラーおよびオート インジェクター（７９８４７Ａ）および固定波長ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）（７ ９８８１Ａ）で構成されていた。クロマトグラム、リテンションタイムおよびピ ーク面積はインテグレータ３３９３で記録した。分離は、３５Ｘ４．６ｒｎｍの ステンレス鋼製のカラム（３μｍの球状の、オクタデシルシランが結合したシリ カ粒子が充填されているＨ８−３　Ｃ−１８（パーキン−エル−ｒ　−（Ｐｅｔ ｋｉｎ　−Ｅｌｌｃｔ　）、米国）を用いて、カラム温度３７℃で行なった。移 動相は０．００４Ｍジメチルオクチルアミンを含む０．０５Ｍの水性リン酸バッ ファー（ｐＨ７，４）ニアセトニトリルの種々の混合物であった。流出速度は０ ．８ｍｌ／分であった。

振とうフラスコ（ｓｈａｋｅ−１１■ｋ　）の見かけの分配係数法見かけの分配 係数ｐ−（部分的にイオン化された状態のイオン化合物の分配係数Ｐ）を、種々 のアリールアルキルイミダゾールについて、様々なｐＨ値（７，４，３，０、約 ５．７および９）にて、つぎの手順で決定した。クロニジンおよび構造的に関連 するイミダゾールについて記載された方法（チメルマンズ（Ｔｉｍｍｅｒｍｍｎ ｓ）ら、ナウニンーシュミーデベルクス　アルシーツ　フユア　ファルマコロギ −（Ｉｌｓｓｓｙｓ−Ｓｃｋｍｉｄ、Ａｔｔｂ、Ｐｂ５ｔ＋１ｓｃｏ１．　）　 ３００巻、２１７頁、１９７７年）を変形した方法として用い、オクタツール飽 和リン酸バッファー（至適ｐＨにて０．１Ｍ）中にこの化合物を溶解させた。水 性リン酸バッファー中の最初の濃度は２００μＭであった。水相は、バッファー 飽和ｎ−オクタツール（水性バッファーおよびオクタツールの体積は、１０：１ または２０：１）を用いて室温（２０〜２２℃）で１時間振とうし、２０時間放 置して平衡状態にした。

それぞれのばあいにおいて３つ以上の試験を並行して行なつた。サンプルを水相 から採取し、化合物の濃度を前記のＨＰＬＣ法で分析した。あるｐＨでの見かけ の分配係数（Ｐ′）はつぎの式： れぞれ、水相、オクタツール相の体積である）から計算できる。

イン　ビトロでの皮膚透過性の測定 皮膚サンプルの処理 ここで報告する透過性実験および皮膚／溶媒分配実験のすべてにおいて、検死で えられたヒトの大腿部の皮膚を用いた。表皮、および真皮の一部を含む厚さが約 １■の皮膚サンプルを、皮膚採取器（エレモ（Ｅｌｅｍｏ　）　８Ｍ９４、スイ ス）を用いて採取した。表皮は、チャンドラセカラン（ＣｂＩｄ＋ｇｓｅｋｘ口 ｎ）らの方法（アメリカン　インスチチュート　オブ　ケミカル　エンジニアズ 　ジャーナル（Ａｍ、　１．　Ｃｈｅｗ、　Ｅｎｇ、　１．　）　２２巻、８２ ８頁、１９７６年）にもとづき、温水（６０℃）中に皮膚を６０秒間保持するこ とによって真皮から分離した。分離後、表皮を２枚の紙のあいだで乾燥させ、小 片に切断し、ポリエチレンバッグ内のアルミホイル中で４℃にて、４週間を超え ないで保存した。

透過性実験 異なる２種類の拡散セルを実験に用いた。フランツ型（Ｆｒｓ＋＋ｓ　１Ｙｐｅ ）の拡散セル、有限量技術（ｌ１ｎｉｊｅ　ｄｏｓｅ＋ｅｃｈｎｉｑｕｅ　）　 （フランツ、カレント　プロブレムズ　イン　ダーマトロジー（Ｃｕｒ＋、？ｏ ｂｌ、Ｄｅｒｍｘ１．ｏ１．）　７巻、５８頁、１９７８年）（ＦＤＣ−４００ 、拡散面積１．７７ｃｍ　、レシーバ一部容量Ｉ１．５〜１２．０ｍ　ｌ　、ク ラウングラス　カンパニー　インコーホレーテッド（ＣｒｏｗｎＧｌｔｓｓ　Ｃ ｏｍｐｔｎ７．Ｉｎｃ、　）　、米国）を、軟膏の試験および高分子製剤に用い た。ほかのすべての実験には、ＤＣＩ００Ｂサイド−バイ−サイド（５ｉｄｅ− Ｂｉ−３ｉｄｅ）型の拡散セル（拡散面積０．７９ｃｍ、ドナ一部およびレシー バ一部の容量３．４ｍｌ、クラウン　グラス　カンパニー　インコーホレーテッ ド、米国）を用いた。ドライブコンソール（ｄｒｉｗｅ　ｃｏｎｓｏｌｅ　）　 （Ｖ　Ｓ　Ｃ−１、クラウン　グラス　カンパニー　インコーホレーテッド、米 国）をそなえた、両タイプのセルに対して、マグネットバーを用いて５００ｒｐ ｍで撹拌を行なった。セルは両タイプともガラス製で、３７℃に温度コントロー ルするためジャケットでおおわれている（ｉｓｃｋｅｌｅｄ）　（ＭＧＷ　ラウ ダ（Ｌｓｏｄ＊　）　、タイプＭＳ、ドイツ）。

保存した皮膚（表皮）のサンプルは、用いる前に欠陥を視覚的および微視的に調 べた。透過性実験では、表皮サンプルをセルの系の２つの部分間に固定した。い かなる漏出をも防止できるように、表皮サンプルの四するを系の接触面積以上に のばした。表皮サンプルを、レシーバ−側（生存可能な（ｙｉｘｂｌｅ）表皮側 ）はｐＨ７，４の＊　Ｈ２０６，９ｇ　／水１ｊ＋、１０ＭＮａＯＨでｐＨを７ ．４に調整した）を用いて、およびドナー側（角質層側）は、実際の皮膚透過性 実験で浸透剤（ｐｅｎｒｆｒｇｎｌ　）のドナー製剤（（ｏ＋＋ｕ＋Ｉｔｌｉｏ ｕ　）として用いられる軟膏またはパッチ剤（浸透剤は含まない）、同じ溶媒を 用いて、両側から一晩、水和させた。

一晩皮膚を水和させた翌朝、まず拡散セルからドナー製剤およびレシーバ−溶液 を取り除くことによって透過性実験を開始した。新鮮な水性リン酸バッファー（ ｐＨ７，４）をレシーバ−側（ＦＤＣ−４００１１，５ｍｌおよびＤＣｌｏｏＢ 　３．４ｍ１）に加え、既知量の浸透剤分子を含有する製剤の量（ｖｏｌｕｍｅ ）をドナー側に加えた。とくに、皮膚表面に気泡ができないように注意した。サ ンプル１ｍｌ　（ＤＣｌｏｏＢ）およびサンプル０．４ｍｌ　（ＦＤＣ−４００ ）を経時的にレシーバ−チャンバー（ｃｈｌｓｂｅｒ　）から採取し、同量の新 鮮なレシーバ−溶液をかわりに注入した。

つぎに、サンプルを前記のＨＰＬＣ法によって分析した。皮膚を透過した薬物の 累積量を計算して（初期のサンプリングからの損失のため）補正した。

表皮を通過した浸透剤の透過性は、時間（時間）に対する浸透剤の累積量Ｑ（μ ｇ）のプロットで表わした。

曲線の傾き、およびＸ軸上の切片（ラグタイム）を直線回帰によってめた。浸透 剤透過量（目＋＋り　Ｊ　（μｇ／ｃｍ２ｈ）は傾きμｇ浸透剤／ｈ、および拡 散がおこった皮膚表面の面積（ｃｍ２）をめたものから計算した（フリン（Ｆｌ ！■）ら、シーアールシー　プレス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ　）　、ポーカ　レイト ン（Ｂｏｃｓ　Ｒ＊ｊｏ＊）　、７　ｏリダ、４５頁、１９８７年）。透過定数 ｋ　は、式ｋ　＝Ｊ／ｐ　ｐ Ｃ（式中、Ｊは一定状態の透過量を表わし、Ｃはドナー濃度を表わす）から計算 した。結果を第１表〜第７表に示す。

試験された２つの化合物（コード番号２５３ＡＩＩおよび１２４８）を用いた異 なる３種類の軟膏、すなわち水性軟膏（１）、親水性軟膏（２）および疎水性軟 膏（３）、を製造した。Ｖ　Ｉ　−Ｖ　Ｉ。第７表には本発明を説明するパッチ 製剤の例が記載されている。

［以下余白］ 第１表 試験したアリールアルキルイミダゾール化合物の分子構造番号化合物　Ａ１Ａ２ Ａ３Ａ４Ａ５Ａ６１　２４７ＡＩＩ　ＣＨ３Ｉ　ＨＨＣＨ３Ｉ２２４８ＡＩＩ　 ＣＨ３Ｉ　ＨＣＨ３Ｉ　Ｈ３２０７ＡｒｖＣＨ２ｃＨ３ＨＨＨｃＨ３４２５３Ａ ＩＩ　ＣＨ３Ｉ　ＨＨＣＨ３ＣＨ３５８６７ＡＩＩ　ＣＨ３Ｉ　ＣＨ３Ｉ　ＨＣ Ｈ３６２５４Ａ■■ＣＨ２ＨＨｃＨ３ｃＨ３Ｈ７２５７ＣＩＩＩ　ＣＨ２Ｃｌ　 ＨＨＨＣ１９１２４８アチパメゾール １０３０５ＢＩＩ　ＣＨ＝ＣＨＣＨ３Ｉ　ＨＨＣＨ３１１３０４ＡＩＩ（ＣＨ２ ）３ｃＨ３ＨＨＨｃＨ３１２１４２４ＡＩＩ　ＣＨ３Ｉ　ＨＨＣＩ　ＣＩ第２表 ３７°Ｃにてヒト死体表皮を通過した２５３ＡＩＩの、経皮吸収に対するドナー 溶液のｐＨの影響第３表 零 ３．０３５．２０　１００．０　０．０９　＜０．０３　１　−０．３３第４表 ４．９ １０　３０５　Ｂ１１　カ０．６１・０　１１・９３・００１３．８ １１　３０４　Ａ１１ｌ　±３．３１・０２７・５３・Ｏ８第　５　表 種々の軟膏製剤から３７℃にてヒト 死体皮膚を通過した２５３ＡＩＩの透過性２５３　ＡＩＩ塩基　５０ｍｇ ラッカセイ油（ａ）　１００ａ＋ｇ　Ｏ，４５８９，２セチラン（ｂ）　ＬＯＯ ｍｇ 蒸留水（ｃ）　７５０ｍｇ ２゜ ＰＥＧ　４００　（ｅ）　１２０ｍｇ ３゜ （ａ）ラッカセイ油（ｇｌｅｎｓ　ａｒａｃｈｉｄｅｕ＋１）（ｂ）セチラン、 濾過促進（ｅｍｕｌｇａｔｉｎｇ）ワックス（Ｃ）蒸留水 （ｄ）平均分子量１５００のポリエチレングリコール（ｅ）平均分子量４００の ポリエチレングリコール第６表 種々の軟膏製剤から３７℃にてヒト 死体皮膚を通過した１２４８の透過性 ■。

１２４８塩基　５抛ｇ ラッカセイ油　１００ｍｇ　０．８５５　１７．１セチラン　１００ｍ１ｇ 蒸留水　７５ｈｇ ２゜ ＰＥＧ　４００　１２０ｍｇ ３゜ 第７表：　経皮パッチ剤の代表例 組　成 遊離塩基としてまたはその薬 学的に許容しうる塩として第１表 に記載の化合物　１〜２０％ 白色ワセリン　約２０％ エラストマー３８２医療用９　約５５％（Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉａｇ　Ｃｏｒｐｏ ｒＮｉｏｎ　）　、米国は室温で４８時間硬化させ、遮光する。

ＦＩＧＵＲＥ　１ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１国際出願番号 ＰＣＴ／ＦＩ９２１００１６６ ２発明の名称 ４−置換イミダゾール含有経皮投与用医薬組成物３特許出願人 住　所　フィンランド共和国、０２１００　ニスポー、オリオニンチェ　１ 国　籍　フィンランド共和国 １９９３年６月２３日 請求の範囲 １０式 （式中、Ｒ，Ｒ”およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ，ＣＨＳ ＣＨまたはＣｔで４の直鎖アルキル基である）で示される治療活性化合物からな る経皮製剤。

２、　軟膏、乳剤、ゲル、ローション、溶液またはクリームの形態の請求の範囲 第１項記載の製剤。

３、　製剤が薬物不浸透性支持層および薬物を分散させた接着剤層からなる経皮 デリバリ−システムである請求の範囲第１項記載の製剤。

４、　製剤が薬物不浸透性支持層、接着剤層および薬物を分散させたマトリック ス層からなる経皮デリバリ−システムである請求の範囲第１項記載の製剤。

５、　マトリックス層が高分子物質でできている請求の範囲第４項記載の製剤。

６、　製剤が、薬物不浸透性支持層、接着剤層、少なくとも１つの薬物貯蔵部を そのあいだに限定するように該支持層の片側にシールされた薬物浸透性膜、およ び該薬物貯蔵部内の薬物またはその組成物からなる経皮デリバリ−システムであ る請求の範囲第１項記載の製剤。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同 一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＩであり、Ｘ はＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３）または−Ｃ（ＯＲ５）Ｈ−（Ｒ５は メチル基またはエチル基）であり、およびＲ４は水素原子または炭素数１〜４の 直鎖アルキル基である）で示される治療活性化合物からなる経皮製剤。
2. ２．軟膏、乳剤、ゲル、ローション、溶液またはクリームの形態の請求の範囲第 １項記載の製剤。
3. ３．製剤が薬物不浸透性支持層および薬物を分散させた接着剤層からなる経皮デ リバリーシステムである請求の範囲第１項記載の製剤。
4. ４．製剤が薬物不浸透性支持層、接着剤層および薬物を分散させたマトリックス 層からなる経皮デリバリーシステムである請求の範囲第１項記載の製剤。
5. ５．マトリックス層が高分子物質でできている請求の範囲第４項記載の製剤。
6. ６．製剤が、薬物不浸透性支持層、接着剤層、少なくとも１つの薬物貯蔵部をそ のあいだに限定するように該支持層の片側にシールされた薬物浸透性膜、および 該薬物貯蔵部内の薬物またはその組成物からなる経皮デリバリーシステムである 請求の範囲第１項記載の製剤。