JP3269822B2 - ４−置換イミダゾール含有経皮投与用医薬組成物 - Google Patents
４−置換イミダゾール含有経皮投与用医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、経皮投与用製剤の製造に用いるための、治
療活性を有する（therapeutically active）既知の４位
５置換イミダゾール類の用途に関するものである。かか
る経皮製剤もまた本発明の範囲内のものである。
療活性を有する（therapeutically active）既知の４位
５置換イミダゾール類の用途に関するものである。かか
る経皮製剤もまた本発明の範囲内のものである。
治療活性を有する４−置換イミダゾールは一般式： および一般式： （式中、R1、R2およびR3は同一であっても異なっていて
もよく、Ｈ、CH3またはC2H5であり、ＸはCH2であり、お
よびR4は水素原子または炭素数１〜４の直鎖アルキル基
である）を有する。
もよく、Ｈ、CH3またはC2H5であり、ＸはCH2であり、お
よびR4は水素原子または炭素数１〜４の直鎖アルキル基
である）を有する。
式（Ｉ）および（II）の化合物（members）はよく知
られた、強力かつ、選択的なα２−アドレナリン受容体
活性剤である。式（Ｉ）の化合物はα２−アドレナリン
受容体の作動物質であり、一方式（II）の化合物はα２
−アドレナリン受容体の拮抗物質である。これらの薬理
学的特徴にもとづき、かかる化合物は広い治療領域に有
効である。式（Ｉ）の化合物は、たとえば、EP24829、E
P34473、EP34474およびEP72615に記載されており、式
（II）の化合物はEP198492に記載されている。EP24829
には、有効な抗高血圧症薬、抗潰瘍薬、利尿剤、精神安
定剤、鎮静剤、鎮痛剤および抗炎症薬として、ＸがCH2
または−Ｃ（OR5）Ｈ−である式（Ｉ）の各種化合物が
記載されている。化合物の１つ、４−（2,3−ジメチル
ベンジル）−1H−イミダゾール（一般名：デトミジン
（detomidine））は、大型動物、とくにウマの治療に用
いる獣医用鎮静注射製剤として商業上利用されている。
られた、強力かつ、選択的なα２−アドレナリン受容体
活性剤である。式（Ｉ）の化合物はα２−アドレナリン
受容体の作動物質であり、一方式（II）の化合物はα２
−アドレナリン受容体の拮抗物質である。これらの薬理
学的特徴にもとづき、かかる化合物は広い治療領域に有
効である。式（Ｉ）の化合物は、たとえば、EP24829、E
P34473、EP34474およびEP72615に記載されており、式
（II）の化合物はEP198492に記載されている。EP24829
には、有効な抗高血圧症薬、抗潰瘍薬、利尿剤、精神安
定剤、鎮静剤、鎮痛剤および抗炎症薬として、ＸがCH2
または−Ｃ（OR5）Ｈ−である式（Ｉ）の各種化合物が
記載されている。化合物の１つ、４−（2,3−ジメチル
ベンジル）−1H−イミダゾール（一般名：デトミジン
（detomidine））は、大型動物、とくにウマの治療に用
いる獣医用鎮静注射製剤として商業上利用されている。
EP34473には高血圧症の価値ある治療薬として、Ｘが
（CH2）ｎ（ｎは１より大きい）である式（Ｉ）の化合
物が記載されている。EP34474には、価値ある抗高血圧
症薬、抗血栓薬、抗真菌薬および抗菌薬としてＸがCH＝
CHである式（Ｉ）の化合物が記載されている。EP72615
には、たとえば、有効な抗高血圧症薬として、Ｘが−Ｃ
（CH3）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が記載されてい
る。さらに化合物の１つ、４−［α−メチル−2,3−ジ
メチルベンジル］−1H−イミダゾール（一般名：メデト
ミジン（medetomidine））はUS4783477に記載されてお
り、小動物のための獣医用鎮静−鎮痛注射製剤として市
販されている。
（CH2）ｎ（ｎは１より大きい）である式（Ｉ）の化合
物が記載されている。EP34474には、価値ある抗高血圧
症薬、抗血栓薬、抗真菌薬および抗菌薬としてＸがCH＝
CHである式（Ｉ）の化合物が記載されている。EP72615
には、たとえば、有効な抗高血圧症薬として、Ｘが−Ｃ
（CH3）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が記載されてい
る。さらに化合物の１つ、４−［α−メチル−2,3−ジ
メチルベンジル］−1H−イミダゾール（一般名：メデト
ミジン（medetomidine））はUS4783477に記載されてお
り、小動物のための獣医用鎮静−鎮痛注射製剤として市
販されている。
EP183492には、有効なα２−アドレナリン受容体拮抗
物質として式（II）の化合物が記載されている。R4がエ
チル基である式（II）の化合物、アチパメゾール（atip
amezole）はデトミジンの拮抗薬（reversal）として有
効であると前記明細書に記載されている。この化合物は
この目的の注射製剤として、とくにメデトミジンの拮抗
薬としても市販されている。EP183492には、さらに式
（II）の化合物のきわめて多くの用途、たとえば、抗糖
尿病、抗うつおよび抗ぜん息の用途が示唆されている。
物質として式（II）の化合物が記載されている。R4がエ
チル基である式（II）の化合物、アチパメゾール（atip
amezole）はデトミジンの拮抗薬（reversal）として有
効であると前記明細書に記載されている。この化合物は
この目的の注射製剤として、とくにメデトミジンの拮抗
薬としても市販されている。EP183492には、さらに式
（II）の化合物のきわめて多くの用途、たとえば、抗糖
尿病、抗うつおよび抗ぜん息の用途が示唆されている。
いろいろな治療に用いる際、活性物質（active agen
t）を着実かつ一様に投与することが望ましい。多くの
化合物、とくに式（II）の多くの化合物は、大量の薬物
初期代謝によって、バイオアベイラビリティがかなり低
くなるということが知られている。したがって、これら
の化合物は経口投与には適さない。しかし多くの治療分
野において、注射剤は便利ではない。経皮投与は、経口
投与の便利さと注射剤の高いバイオアベイラビリティと
を合わせ持つようなばあいの１つの選択肢である。
t）を着実かつ一様に投与することが望ましい。多くの
化合物、とくに式（II）の多くの化合物は、大量の薬物
初期代謝によって、バイオアベイラビリティがかなり低
くなるということが知られている。したがって、これら
の化合物は経口投与には適さない。しかし多くの治療分
野において、注射剤は便利ではない。経皮投与は、経口
投与の便利さと注射剤の高いバイオアベイラビリティと
を合わせ持つようなばあいの１つの選択肢である。
本発明は式（Ｉ）および（II）の化合物に適切な製剤
と同様、これらの経皮投与に関するものである。
と同様、これらの経皮投与に関するものである。
多くのさまざま薬物動力学的および薬理学的な理由に
より、市販の治療活性物質は、ごく一部しか経皮投与に
適さない。しかし、最大の制限要因の１つは、治療活性
物質自身の物理化学的性質である。皮膚を透過できる化
合物は、疎水性（脂溶性）および親水性（水溶性）の両
方の性質を適当な割合でもっていなければならない。そ
のような疎水性および親水性間の適当な比は、医薬物質
にはあまり一般的ではない。薬物の皮膚透過能力はオク
タノール−水分配係数Ｐによって推測できる。最適な分
配係数を有する化合物は、より高い、またはより低い分
配係数を有する化合物よりもよく皮膚を透過するという
ことが知られている。この最適な分配係数の値は種々の
化合物で異なる。
より、市販の治療活性物質は、ごく一部しか経皮投与に
適さない。しかし、最大の制限要因の１つは、治療活性
物質自身の物理化学的性質である。皮膚を透過できる化
合物は、疎水性（脂溶性）および親水性（水溶性）の両
方の性質を適当な割合でもっていなければならない。そ
のような疎水性および親水性間の適当な比は、医薬物質
にはあまり一般的ではない。薬物の皮膚透過能力はオク
タノール−水分配係数Ｐによって推測できる。最適な分
配係数を有する化合物は、より高い、またはより低い分
配係数を有する化合物よりもよく皮膚を透過するという
ことが知られている。この最適な分配係数の値は種々の
化合物で異なる。
式（Ｉ）および（II）の化合物は、経皮投与に適した
最適な分配係数を有しているということがわかった。
最適な分配係数を有しているということがわかった。
式（Ｉ）および（II）の化合物の経皮投与は、異なる
２つの方法、 （ｉ）治療活性化合物を適当な薬物担体および任意の透
過促進剤と混合して、軟膏、乳剤、ローション、溶液、
クリーム、ゲルまたはパッチ剤などを形成する方法であ
って、好ましくは一定量のかかる製剤を一定面積の皮膚
に適用する方法、または （ii）治療活性物質を、第１図に記載の選択肢のうちの
１つによって経皮デリバリーシステムに組み込む方法に
よって行なうことができる。
２つの方法、 （ｉ）治療活性化合物を適当な薬物担体および任意の透
過促進剤と混合して、軟膏、乳剤、ローション、溶液、
クリーム、ゲルまたはパッチ剤などを形成する方法であ
って、好ましくは一定量のかかる製剤を一定面積の皮膚
に適用する方法、または （ii）治療活性物質を、第１図に記載の選択肢のうちの
１つによって経皮デリバリーシステムに組み込む方法に
よって行なうことができる。
経皮薬物デリバリーデバイスは一般的な３つのタイプ
（第１図Ａ〜Ｃ）に分類できる。第１図Ａには薬物不浸
透性支持層（drug impermeable backing layer）（ａ）
および包帯（bandage）を皮膚に固定する接着剤層（adh
esive layer）（ｂ）からなる経皮デバイスが記載され
ている。この製剤において、薬物は接着剤層に混合され
ている。第１図Ｂは支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）およ
び薬物を分散させた、好ましくは高分子物質でできてい
るマトリックス層（ｃ）からなるデバイスを表わしてい
る。薬物がデバイスから放出される速度はここでは、高
分子マトリックスによって制御される。３種類目のデバ
イスは、薬物不浸透性支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）、
少なくとも１つの薬物貯蔵部（reservoir compartmen
t）をそのあいだに限定するようにかかる支持層の片側
にシールされた（sealed）薬物浸透性膜（ｄ）、および
かかる薬物貯蔵部内の薬物またはその組成物（ｅ）から
なる、第１図Ｃに記載の貯蔵システム（reservoir syst
em）である。このばあい、貯蔵部内の薬物は通常液状ま
たはゲル状である。薬物浸透性膜は薬物の皮膚送達速度
を制御するものである。
（第１図Ａ〜Ｃ）に分類できる。第１図Ａには薬物不浸
透性支持層（drug impermeable backing layer）（ａ）
および包帯（bandage）を皮膚に固定する接着剤層（adh
esive layer）（ｂ）からなる経皮デバイスが記載され
ている。この製剤において、薬物は接着剤層に混合され
ている。第１図Ｂは支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）およ
び薬物を分散させた、好ましくは高分子物質でできてい
るマトリックス層（ｃ）からなるデバイスを表わしてい
る。薬物がデバイスから放出される速度はここでは、高
分子マトリックスによって制御される。３種類目のデバ
イスは、薬物不浸透性支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）、
少なくとも１つの薬物貯蔵部（reservoir compartmen
t）をそのあいだに限定するようにかかる支持層の片側
にシールされた（sealed）薬物浸透性膜（ｄ）、および
かかる薬物貯蔵部内の薬物またはその組成物（ｅ）から
なる、第１図Ｃに記載の貯蔵システム（reservoir syst
em）である。このばあい、貯蔵部内の薬物は通常液状ま
たはゲル状である。薬物浸透性膜は薬物の皮膚送達速度
を制御するものである。
「適当な薬物担体」という語は、たとえばポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、イソプロパノー
ル、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン、
ゴマ油、オリーブ油、木精アルコール（wood alcohol）
軟膏、ワセリンおよびパラフィンまたはそれらの混合物
などを含む、非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤を意味
している。
ングリコール、プロピレングリコール、イソプロパノー
ル、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン、
ゴマ油、オリーブ油、木精アルコール（wood alcohol）
軟膏、ワセリンおよびパラフィンまたはそれらの混合物
などを含む、非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤を意味
している。
適当な透過促進剤には、たとえば、リノール酸、リノ
レニルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、
ステアリン酸、ステアリルアルコール、パルミチン酸、
パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリスチルアル
コール、１−ドデカノール、２−ドデカノール、ラウリ
ン酸、デカノール、カプリン酸、オクタノール、カプリ
ル酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商
標エイゾン（AZONE）で市販されている）、カプリン酸
エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ヘキサメチレンラ
ウラミド、ヘキサメチレンパルミテート、カプリルアル
コール、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキ
シド、サリチル酸およびその誘導体、N,N−ジエチル−
ｍ−トルアミド、クロタミトン、１−置換アザシクロア
ルカン−２−オン類、ポリエチレングリコールモノラウ
レートなどの飽和および不飽和脂肪酸およびそのエステ
ル、アルコール、モノグリセリド、ジエタノールアミ
ン、N,N−ジメチルアミンなど、ならびに式（Ｉ）およ
び（II）の治療活性化合物およびそのパッケージ（pack
age）に適合し、かつ経皮透過促進活性を有するほかの
化合物などが含まれる。
レニルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、
ステアリン酸、ステアリルアルコール、パルミチン酸、
パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリスチルアル
コール、１−ドデカノール、２−ドデカノール、ラウリ
ン酸、デカノール、カプリン酸、オクタノール、カプリ
ル酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商
標エイゾン（AZONE）で市販されている）、カプリン酸
エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ヘキサメチレンラ
ウラミド、ヘキサメチレンパルミテート、カプリルアル
コール、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキ
シド、サリチル酸およびその誘導体、N,N−ジエチル−
ｍ−トルアミド、クロタミトン、１−置換アザシクロア
ルカン−２−オン類、ポリエチレングリコールモノラウ
レートなどの飽和および不飽和脂肪酸およびそのエステ
ル、アルコール、モノグリセリド、ジエタノールアミ
ン、N,N−ジメチルアミンなど、ならびに式（Ｉ）およ
び（II）の治療活性化合物およびそのパッケージ（pack
age）に適合し、かつ経皮透過促進活性を有するほかの
化合物などが含まれる。
好ましい薬物投与速度は、皮膚面積約２〜90cm2、好
ましくは10〜30cm2に対して0.1〜1000μg/hである。薬
物の皮膚送達量は、皮膚のパッチ剤の大きさ、薬物充填
の程度、速度制御膜の使用、透過促進剤などを含めた、
多くの要因によって制御することができる。
ましくは10〜30cm2に対して0.1〜1000μg/hである。薬
物の皮膚送達量は、皮膚のパッチ剤の大きさ、薬物充填
の程度、速度制御膜の使用、透過促進剤などを含めた、
多くの要因によって制御することができる。
支持層は曲げやすい、または曲げにくいものであり、
適当な物質としてたとえば、セロハン、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリエスエルフィルム、ポリ塩
化ビニリデン、ならびに、紙および布およびアルミホイ
ルなどの被覆された柔軟な繊維状の支持物（backing）
が含まれる。
適当な物質としてたとえば、セロハン、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリエスエルフィルム、ポリ塩
化ビニリデン、ならびに、紙および布およびアルミホイ
ルなどの被覆された柔軟な繊維状の支持物（backing）
が含まれる。
接着剤層は、たとえばポリシロキサン、ポリイソブチ
レン、ポリアクリレート、ポリウレタン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、ポリエーテルアミドブロック共重合
体、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプレン共重合
体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体などで構成され
る。好ましい接着剤はアクリル酸エステル、シリコー
ン、ポリウレタンである。
レン、ポリアクリレート、ポリウレタン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、ポリエーテルアミドブロック共重合
体、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプレン共重合
体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体などで構成され
る。好ましい接着剤はアクリル酸エステル、シリコー
ン、ポリウレタンである。
薬物浸透性膜は、たとえば、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリカーボネ
ート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートポリマー、ポ
リスルホンポリマー、ポリビニリジエン、ポリビニリデ
ン、ポリエステルおよびポリイソブチレンなどを含む物
質でできている。
ピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリカーボネ
ート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートポリマー、ポ
リスルホンポリマー、ポリビニリジエン、ポリビニリデ
ン、ポリエステルおよびポリイソブチレンなどを含む物
質でできている。
マトリックスは、たとえば、天然ゴム、合成ゴム、ほ
かの高分子物質、濃厚鉱油（thickened mineral oil）
または鉱油ゼリー（petroleum jelly）などの無水マト
リックスが好ましい。好ましい具体例はエチレン−酢酸
ビニル共重合体である。
かの高分子物質、濃厚鉱油（thickened mineral oil）
または鉱油ゼリー（petroleum jelly）などの無水マト
リックスが好ましい。好ましい具体例はエチレン−酢酸
ビニル共重合体である。
実験例 分析HPLC法 完全自動化（ヒューレット−パッカード（Hewlett−P
ackard）、米国）液体クロマトグラフは、ポンプ1090、
オートサンプラーおよびオートインジェクター（79847
A）および固定波長UV検出器（210nm）（79881A）で構成
されていた。クロマトグラム、リテンションタイムおよ
びピーク面積はインテグレータ3393で記録した。分離
は、35×4.6mmのステンレス鋼製のカラム（３μｍの球
状の、オクタデシルシランが結合したシリカ粒子が充填
されているHS−３ Ｃ−18（パーキン−エルマー（Perk
in-Elmer）、米国）を用いて、カラム温度37℃で行なっ
た。移動相は0.004Mジメチルオクチルアミンを含む0.05
Mの水性リン酸バッファー（pH7.4）：アセトニトリルの
種々の混合物であった。流出速度は0.8ml/分であった。
ackard）、米国）液体クロマトグラフは、ポンプ1090、
オートサンプラーおよびオートインジェクター（79847
A）および固定波長UV検出器（210nm）（79881A）で構成
されていた。クロマトグラム、リテンションタイムおよ
びピーク面積はインテグレータ3393で記録した。分離
は、35×4.6mmのステンレス鋼製のカラム（３μｍの球
状の、オクタデシルシランが結合したシリカ粒子が充填
されているHS−３ Ｃ−18（パーキン−エルマー（Perk
in-Elmer）、米国）を用いて、カラム温度37℃で行なっ
た。移動相は0.004Mジメチルオクチルアミンを含む0.05
Mの水性リン酸バッファー（pH7.4）：アセトニトリルの
種々の混合物であった。流出速度は0.8ml/分であった。
振とうフラスコ（shake-flask）の見かけの分配係数法 見かけの分配係数Ｐ′（部分的にイオン化された状態
のイオン化合物の分配係数Ｐ）を、種々のアリールアル
キルイミダゾールについて、様々なpH値（7.4、3.0、約
５、７および９）にて、つぎの手順で決定した。クロニ
ジンおよび構造的に関連するイミダゾールについて記載
された方法（チメルマンズ（Timmermans）ら、ナウニン
−シュミーデベルクス アルシーフ フュア ファルマ
コロギー（Naunyn-Schmid.Arch.Pharmacol.）300巻、21
7頁、1977年）を変形した方法として用い、オクタノー
ル飽和リン酸バッファー（至適pHにて0.1M）中にこの化
合物を溶解させた。水性リン酸バッファー中の最初の濃
度は200μＭであった。水相は、バッファー飽和ｎ−オ
クタノール（水性バッファーおよびオクタノールの体積
は、10:1または20:1）を用いて室温（20〜22℃）で１時
間振とうし、20時間放置して平衡状態にした。
のイオン化合物の分配係数Ｐ）を、種々のアリールアル
キルイミダゾールについて、様々なpH値（7.4、3.0、約
５、７および９）にて、つぎの手順で決定した。クロニ
ジンおよび構造的に関連するイミダゾールについて記載
された方法（チメルマンズ（Timmermans）ら、ナウニン
−シュミーデベルクス アルシーフ フュア ファルマ
コロギー（Naunyn-Schmid.Arch.Pharmacol.）300巻、21
7頁、1977年）を変形した方法として用い、オクタノー
ル飽和リン酸バッファー（至適pHにて0.1M）中にこの化
合物を溶解させた。水性リン酸バッファー中の最初の濃
度は200μＭであった。水相は、バッファー飽和ｎ−オ
クタノール（水性バッファーおよびオクタノールの体積
は、10:1または20:1）を用いて室温（20〜22℃）で１時
間振とうし、20時間放置して平衡状態にした。
それぞれのばあいにおいて３つ以上の試験を並行して
行なった。サンプルを水相から採取し、化合物の濃度を
前記のHPLC法で分析した。あるpHでの見かけの分配係数
（Ｐ′）はつぎの式： Ｐ′＝（C0−C1）VAq/C1V0ct （C0は水相中の試験化合物の最初の濃度であり、C1は
（分配後の）最終濃度であり、VAqおよびV0ctはそれぞ
れ、水相、オクタノール相の体積である）から計算でき
る。
行なった。サンプルを水相から採取し、化合物の濃度を
前記のHPLC法で分析した。あるpHでの見かけの分配係数
（Ｐ′）はつぎの式： Ｐ′＝（C0−C1）VAq/C1V0ct （C0は水相中の試験化合物の最初の濃度であり、C1は
（分配後の）最終濃度であり、VAqおよびV0ctはそれぞ
れ、水相、オクタノール相の体積である）から計算でき
る。
イン ビトロでの皮膚透過性の測定 皮膚サンプルの処理 ここで報告する透過性実験および皮膚／溶媒分配実験
のすべてにおいて、検死でえられたヒトの大腿部の皮膚
を用いた。表皮、および真皮の一部を含む厚さが約1mm
の皮膚サンプルを、皮膚採取器（エレモ（Elemo）HM9
4、スイス）を用いて採取した。表皮は、チャンドラセ
カラン（Chandrasekaran）らの方法（アメリカン イン
スチチュート オブ ケミカル エンジニアズ ジャー
ナル（Am.I.Chem.Eng.J.）22巻、828頁、1976年）にも
とづき、温水（60℃）中に皮膚を60秒間保持することに
よって真皮から分離した。分離後、表皮を２枚の紙のあ
いだで乾燥させ、小片に切断し、ポリエチレンバッグ内
のアルミホイル中で４℃にて、４週間を超えないで保存
した。
のすべてにおいて、検死でえられたヒトの大腿部の皮膚
を用いた。表皮、および真皮の一部を含む厚さが約1mm
の皮膚サンプルを、皮膚採取器（エレモ（Elemo）HM9
4、スイス）を用いて採取した。表皮は、チャンドラセ
カラン（Chandrasekaran）らの方法（アメリカン イン
スチチュート オブ ケミカル エンジニアズ ジャー
ナル（Am.I.Chem.Eng.J.）22巻、828頁、1976年）にも
とづき、温水（60℃）中に皮膚を60秒間保持することに
よって真皮から分離した。分離後、表皮を２枚の紙のあ
いだで乾燥させ、小片に切断し、ポリエチレンバッグ内
のアルミホイル中で４℃にて、４週間を超えないで保存
した。
透過性実験 異なる２種類の拡散セルを実験に用いた。フランツ型
（Franz type）の拡散セル、有限量技術（finite doset
echnique）（フランツ、カレント プロブレムズ イン
ダーマトロジー（Curr.Probl.Dermatol.）７巻、58
頁、1978年）（FDC−400、拡散面積1.77cm2、レシーバ
ー部容量11.5〜12.0ml、クラウン グラス カンパニー
インコーポレーテッド（Crown Glass Company,In
c.）、米国）を、軟膏の試験および高分子製剤に用い
た。ほかのすべての実験には、DC100Bサイド−バイ−サ
イド（Side-Bi-Side）型の拡散セル（拡散面積0.79c
m2、ドナー部およびレシーバー部の容量3.4ml、クラウ
ン グラス カンパニー インコーポレーテッド、米
国）を用いた。ドライブ コンソール（drive consol
e）（VSC−１、クラウン グラス カンパニー インコ
ーポレーテッド、米国）をそなえた、両タイプのセルに
対して、マグネットバーを用いて500rpmで撹拌を行なっ
た。セルは両タイプともガラス製で、37℃に温度コント
ロールするためジャケットでおおわれている（jackete
d）（MGW ラウダ（Lauda）、タイプMS、ドイツ）。
（Franz type）の拡散セル、有限量技術（finite doset
echnique）（フランツ、カレント プロブレムズ イン
ダーマトロジー（Curr.Probl.Dermatol.）７巻、58
頁、1978年）（FDC−400、拡散面積1.77cm2、レシーバ
ー部容量11.5〜12.0ml、クラウン グラス カンパニー
インコーポレーテッド（Crown Glass Company,In
c.）、米国）を、軟膏の試験および高分子製剤に用い
た。ほかのすべての実験には、DC100Bサイド−バイ−サ
イド（Side-Bi-Side）型の拡散セル（拡散面積0.79c
m2、ドナー部およびレシーバー部の容量3.4ml、クラウ
ン グラス カンパニー インコーポレーテッド、米
国）を用いた。ドライブ コンソール（drive consol
e）（VSC−１、クラウン グラス カンパニー インコ
ーポレーテッド、米国）をそなえた、両タイプのセルに
対して、マグネットバーを用いて500rpmで撹拌を行なっ
た。セルは両タイプともガラス製で、37℃に温度コント
ロールするためジャケットでおおわれている（jackete
d）（MGW ラウダ（Lauda）、タイプMS、ドイツ）。
保存した皮膚（表皮）のサンプルは、用いる前に欠陥
を視覚的および微視的に調べた。透過性実験では、表皮
サンプルをセルの系の２つの部分間に固定した。いかな
る漏出をも防止できるように、表皮サンプルの四すみを
系の接触面積以上にのばした。表皮サンプルを、レシー
バー側（生存可能な（viable）表皮側）はpH7.4の水性
リン酸バッファー0.05M（NaH2PO4＊H2O 6.9g/水１、
10MNaOHでpHを7.4に調整した）を用いて、およびドナー
側（角質層側）は、実際の皮膚透過性実験で浸透剤（pe
netrant）のドナー製剤（formulation）として用いられ
る軟膏またはパッチ剤（浸透剤は含まない）、同じ溶媒
を用いて、両側から一晩、水和させた。
を視覚的および微視的に調べた。透過性実験では、表皮
サンプルをセルの系の２つの部分間に固定した。いかな
る漏出をも防止できるように、表皮サンプルの四すみを
系の接触面積以上にのばした。表皮サンプルを、レシー
バー側（生存可能な（viable）表皮側）はpH7.4の水性
リン酸バッファー0.05M（NaH2PO4＊H2O 6.9g/水１、
10MNaOHでpHを7.4に調整した）を用いて、およびドナー
側（角質層側）は、実際の皮膚透過性実験で浸透剤（pe
netrant）のドナー製剤（formulation）として用いられ
る軟膏またはパッチ剤（浸透剤は含まない）、同じ溶媒
を用いて、両側から一晩、水和させた。
一晩皮膚を水和させた翌朝、まず拡散セルからドナー
製剤およびレシーバー溶液を取り除くことによって透過
性実験を開始した。新鮮な水性リン酸バッファー（pH7.
4）をレシーバー側（FDC−400 11.5mlおよびDC100B
3.4ml）に加え、既知量の浸透剤分子を含有する製剤の
量（volume）をドナー側に加えた。とくに、皮膚表面に
気泡ができないように注意した。サンプル1ml（DC100
B）およびサンプル0.4ml（FDC−400）を経時的にレシー
バーチャンバー（chamber）から採取し、同量の新鮮な
レシーバー溶液をかわりに注入した。
製剤およびレシーバー溶液を取り除くことによって透過
性実験を開始した。新鮮な水性リン酸バッファー（pH7.
4）をレシーバー側（FDC−400 11.5mlおよびDC100B
3.4ml）に加え、既知量の浸透剤分子を含有する製剤の
量（volume）をドナー側に加えた。とくに、皮膚表面に
気泡ができないように注意した。サンプル1ml（DC100
B）およびサンプル0.4ml（FDC−400）を経時的にレシー
バーチャンバー（chamber）から採取し、同量の新鮮な
レシーバー溶液をかわりに注入した。
つぎに、サンプルを前記のHPLC法によって分析した。
皮膚を透過した薬物の累積量を計算して（初期のサンプ
リングからの損失のため）補正した。
皮膚を透過した薬物の累積量を計算して（初期のサンプ
リングからの損失のため）補正した。
表皮を通過した浸透剤の透過性は、時間（時間）に対
する浸透剤の累積量Ｑ（μｇ）のプロットで表わした。
曲線の傾き、およびＸ軸上の切片（ラグタイム）を直線
回帰によって求めた。浸透剤透過量（flux）Ｊ（μg/cm
2h）は傾きμｇ浸透剤/h、および拡散がおこった皮膚表
面の面積（cm2）を求めたものから計算した（フリン（F
lynn）ら、シーアールシー プレス（CRC Press）、ボ
ーカ レイトン（Boca Raton）、フロリダ、45頁、1987
年）。透過定数kpは、式kp＝J/C（式中、Ｊは一定状態
の透過量を表わし、Ｃはドナー濃度を表わす）から計算
した。結果を第１表〜第７表に示す。
する浸透剤の累積量Ｑ（μｇ）のプロットで表わした。
曲線の傾き、およびＸ軸上の切片（ラグタイム）を直線
回帰によって求めた。浸透剤透過量（flux）Ｊ（μg/cm
2h）は傾きμｇ浸透剤/h、および拡散がおこった皮膚表
面の面積（cm2）を求めたものから計算した（フリン（F
lynn）ら、シーアールシー プレス（CRC Press）、ボ
ーカ レイトン（Boca Raton）、フロリダ、45頁、1987
年）。透過定数kpは、式kp＝J/C（式中、Ｊは一定状態
の透過量を表わし、Ｃはドナー濃度を表わす）から計算
した。結果を第１表〜第７表に示す。
試験された２つの化合物（コード番号253AIIおよび12
48）を用いた異なる３種類の軟膏、すなわち水性軟膏
（１）、親水性軟膏（２）および疎水性軟膏（３）、を
製造した。VI−VI。第７表には本発明を説明するパッチ
製剤の例が記載されている。
48）を用いた異なる３種類の軟膏、すなわち水性軟膏
（１）、親水性軟膏（２）および疎水性軟膏（３）、を
製造した。VI−VI。第７表には本発明を説明するパッチ
製剤の例が記載されている。
前記化合物を、ワセリンとパラフィンの混合物（混合
物Ｉ）に完全に混合して加える。シラスティックエラス
トマーの重量を、混合物Ｉを加えた風袋を控除した鋳型
（tared mould）に直接はかり、硬化剤、触媒Ｍ（ダウ
コーニング）を加える前に完全に混合した。かかる製剤
は室温で48時間硬化させ、遮光する。
物Ｉ）に完全に混合して加える。シラスティックエラス
トマーの重量を、混合物Ｉを加えた風袋を控除した鋳型
（tared mould）に直接はかり、硬化剤、触媒Ｍ（ダウ
コーニング）を加える前に完全に混合した。かかる製剤
は室温で48時間硬化させ、遮光する。
この製剤は、請求の範囲第１項で定義された化合物に
対して、0.1〜２μg/cm2hの範囲の皮膚を通過する透過
速度（flux rate）である。
対して、0.1〜２μg/cm2hの範囲の皮膚を通過する透過
速度（flux rate）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−18365（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開413487（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4164 A61K 9/06 A61K 9/70 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 または式 （式中、R1、R2およびR3は同一であっても異なっていて
もよく、Ｈ、CH3またはC2H5であり、ＸはCH2であり、お
よびR4は水素原子または炭素数１〜４の直鎖アルキル基
である）で示される治療活性化合物からなる経皮製剤。 - 【請求項２】軟膏、乳剤、ゲル、ローション、溶液また
はクリームの形態の請求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項３】製剤が薬物不浸透性支持層および薬物を分
散させた接着剤層からなる経皮デリバリーシステムであ
る請求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項４】製剤が薬物不浸透性支持層、接着剤層およ
び薬物を分散させたマトリックス層からなる経皮デリバ
リーシステムである請求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項５】マトリックス層が高分子物質でできている
請求の範囲第４項記載の製剤。 - 【請求項６】製剤が、薬物不浸透性支持層、接着剤層、
少なくとも１つの薬物貯蔵部をそのあいだに限定するよ
うに該支持層の片側にシールされた薬物浸透性膜、およ
び該薬物貯蔵部内の薬物またはその組成物からなる経皮
デリバリーシステムである請求の範囲第１項記載の製
剤。
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| GB9111773A GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| PCT/FI1992/000166 WO1992021334A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | Pharmaceutical compositions containing 4-substituted imidazoles to be administered transdermally |
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| EP (1) | EP0586467B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2110162C (ja) |
| DE (1) | DE69231709T2 (ja) |
| DK (1) | DK0586467T3 (ja) |
| EE (1) | EE02994B1 (ja) |
| ES (1) | ES2154636T3 (ja) |
| FI (1) | FI935350A (ja) |
| GB (1) | GB2256135B (ja) |
| GR (1) | GR3035499T3 (ja) |
| IE (1) | IE66188B1 (ja) |
| LT (1) | LT3005B (ja) |
| LV (1) | LV10042B (ja) |
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| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| DE19820151A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan |
| TW200306783A (en) | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Fmc Corp | Pesticidal heterocycles |
| FI20041425A0 (fi) * | 2004-11-05 | 2004-11-05 | Orion Corp | Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus |
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| DE602007005143D1 (de) * | 2006-08-08 | 2010-04-15 | Intervet Int Bv | Zusammensetzung für verstärkte antiparasitische wirksamkeit |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
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| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4672344A (en) | 1985-04-19 | 1987-06-09 | Siemens Aktiengesellschaft | Polarized electromagnetic relay |
| FI864570A0 (fi) | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
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- 1991-05-31 GB GB9111773A patent/GB2256135B/en not_active Revoked
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- 2001-03-01 GR GR20010400329T patent/GR3035499T3/el not_active IP Right Cessation
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