PT830145E - Formulacoes contendo leflunomida - Google Patents

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PT830145E
PT830145E PT96912954T PT96912954T PT830145E PT 830145 E PT830145 E PT 830145E PT 96912954 T PT96912954 T PT 96912954T PT 96912954 T PT96912954 T PT 96912954T PT 830145 E PT830145 E PT 830145E
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PT
Portugal
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formulation
pharmaceutically acceptable
solution
leflunomide
diluted
Prior art date
Application number
PT96912954T
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English (en)
Inventor
Laura Kay Shawver
Donna Pruess Schwartz
Original Assignee
Sugen Inc
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Description

DESCRIÇÃO “FORMULAÇÕES CONTENDO LEFLUNOMIDA” A presente invenção caracteriza as formulações farmacêuticas para administração parenteral contendo (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (Leflunomida) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Há vários métodos disponíveis para administrar agentes terapêuticos a um paciente. Tais métodos incluem, administração parenteral, oral, ocular, nasal, tópica e transmucósica. Existem variações destes diferentes tipos de administrações. Por exemplo, a administração parenteral inclui injecção intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, e intramedular. O modo de administração escolhido deve ter em conta a natureza do composto terapêutico e a doença que está a ser tratada.
Os compostos lipofílicos são apoiares e têm baixa solubilidade na água. Diferentes técnicas relacionadas com a solubilização dos compostos lipofílicos incluem aquelas descritas por Praveen et ai, patente U.S. N°. 4.314.685, e Fernandes et ai, patente U.S. N° 4.992.271. A presente invenção caracteriza as formulações farmacêuticas para administração parenteral contendo (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (leflunomida) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São contudo excluídos, formulações contendo uma solução de 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de polissorbato 80 e 65% p/v de polietilenoglicol (PM = 300) em etanol absoluto, diluído a 1:1 numa solução a 5% de dextrose em água. A Leflunomida é solubilizada numa solução contendo álcool (p.ex. etanol) e um surfactante. O composto solubilizado pode ser então dissolvido mais tarde numa solução aquosa farmaceuticamente aceitável tal como AF (água para injectáveis), D5W (dextrose a 5% em água), e D5W 0,45% salina, para formar uma formulação farmacêutica desejável para administração ao paciente.
Assim, um primeiro aspecto da presente invenção caracteriza uma formulação para administração parenteral contendo o seguinte: (a) uma solução incluindo um surfactante farmaceuticamente aceitável e etanol numa relação de 10:1 e 1:10 (v/v); e (b) pelo menos 1 mg/ml de (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (Leflunomida) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável excluindo formulações contendo uma solução de 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de polissorbato 80 e 65% p/v de polietilenoglicol (PM = 300) em etanol absoluto, diluído a 1:1 numa solução a 5% de dextrose em água. O composto é solúvel na formulação.
Nas formas de realização preferidas no que respeita à relação, a relação é preferencialmente 10:1 a 1:2 (v/v), mais preferencialmente 2:1 a 1:2 (v/v).
Nas formas de realização preferidas no que respeita à quantidade de Leflunomida, a quantidade é preferencialmente 5 mg/ml, mais preferencialmente 10 mg/ml. O surfactante é adicionado para possibilitar a diluição até uma solução farmaceuticamente aceitável antes da administração ao doente. De preferência, o surfactante é um surfactante não iónico. Exemplos de surfactantes farmaceuticamente aceitáveis incluem o POLISSORBATO 80 e outros ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano, monooleato de glicerilo, álcool polivinílico, e ésteres de sorbitano. A solução contendo o composto lipofílico é ajustada a um pH de preferência no qual o composto lipofílico seja estável. Numa forma de realização preferida, o pH é ajustado entre 2 e 7. O pH pode ser ajustado usando excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como ácido ascórbico, ácido cítrico, ácid acético, ácido tartárico, sulfato de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, glicerina, fosfato de sódio e acetato de sódio.
Devido ao conteúdo em álcool, a formulação deve ser dissolvida numa quantidade suficiente de uma solução aquosa, farmaceuticamente aceitável antes da administração ao doente afim de evitar os efeitos tóxicos devido ao conteúdo alcoólico. A quantidade adicionada de uma solução aquosa, farmaceuticamente aceitável, deve ser suficiente para evitar hemólise. Preferencialmente, a solução álcool: surfactante é diluída pelo menos a 1:5 (v/v), mais preferencialmente pelo menos a 1:10 (v/v) e o mais preferível a 1:15 (v/v) com solução aquosa para conseguir uma formulação farmacêutica aceitável. São conhecidas da tecnologia exemplos desejáveis de soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis tais como API e soluções contendo sais isotónicos.
Por “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacêutico” em referência aos diferentes componentes da formulação, ou da própria formulação, significa que os componentes ou a formulação não impedem o composto terapêutico de exercer o efeito terapêutico e não causam inaceitáveis efeitos adversos. Exemplos de reagentes farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos na The United States Pharmacopeia, The National Formulary, Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, Inc., Rockville, MD 1990. Os efeitos secundários inaceitáveis variam com as diferentes doenças. Geralmente quanto mais grave a doença mais efeitos tóxicos serão tolerados. São conhecidos da técnica os efeitos secundários indesejáveis para diferentes doenças.
Um segundo aspecto da presente invenção caracteriza o uso das formulações acima descritas para tratar doentes. As formulações podem ser usadas para tratar diferentes doenças preferencialmente doenças hiper-proliferativas celulares. O agente terapêutico é administrado de preferência por tyia parenteral. “Doenças hiper-proliferativas celulares” referem-se a alterações em que ocorre um excesso de proliferação de células de uma ou mais subsérie de células num organismo multicelular resultando em dano (p. ex. desconforto ou diminuição da esperança de vida) para o organismo multicelular. O excesso dé proliferação de células pode ser determinado em comparação com a população em geral e/ou em referência a um determinado doente (p. ex., numa fase inicial da vida do doente). As doenças hiper-proliferativas celulares podem ocorrer em diversos tipos de animais e em humanos, produzindo diferentes tipos de manifestações físicas dependendo das células afectadas. As doenças hiper-proliferativas celulares incluem cancros, doenças proliferativas dos vasos sanguíneos, doenças fibróticas e doenças autoimunes.
Outras características e vantagens da invenção serão visíveis a partir das seguintes descrições das formas de realização preferidas, e das reivindicações. A presente invenção caracteriza uma formulação para administração parenteral contendo etanol e um surfactante para solubilização da leflunomida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode ser usada para facilitar a administração dos ditos compostos a um doente que necessite de tal tratamento. I. Formulações de Leflunomida A. As formas de realização da invenção A Leflunomida apresenta uma baixa solubilidade em formulações padrão usadas para dissolver compostos para administração parenteral. Por exemplo, a solubilidade da leflunomida em VPD (126 mg de álcool, 40 mg de POLISSORBATO 80, 3 mg de ácido cítrico, 15 mg de álcool benzílico, e 325 mg de PEG MW 300, também referenciado como PBTE) é aproximadamerrce 60 mg/ml. As formulações de VPD para administração parenteral devem ser diluídas pelo menos 1:2 com uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável, afim de evitar efeitos tóxicos. Tal diluição pode resultar na precipitação de compostos lipófilos. No caso da leflunomida, numa concentração em VPD aproximadamente superior a 5 mg/ml precipita quando diluída a 1:2 numa solução aquosa tal como a de API. O aumento da solubilidade da leflunomida permite que mais leflunomida seja administrada a um doente por via parenteral. As formulações descritas pela presente invenção usam etanol e um surfactante para solubilizar a leflunomida. A leflunomida é solúvel a 100 mg/ml em etanol. O surfactante é adicionado para possibilitar a diluição numa solução aquosa farmaceuticamente aceitável antes da injecção. A estabilidade da leflunomida em solução depende do pH, o pH básico leva à decomposição química em N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxicroto-namida. O pH das formulações pode ser ajustado com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo o pH aparente do POLISSORBATO 80: formulações alcoólicas podem ser ajustadas com ácido cítrico. A leflunomida é ajustada de preferência a um pH entre 4 e 6 usando um excipiente farmaceuticamente aceitável. Ocorre um ulterior abaixamento de pH após diluição com solução aquosa. Por exemplo, uma diluição a 1:1 ou superior com solução aquosa resultará num pH de 2,5 a 4.
Tal como salientado acima a formulação etanol:surfactante não devia ser usada directamente num doente devido ao elevado conteúdo em álcool e uma quantidade suficiente de solução aquosa farmaceuticamente aceitável devia ser usada para evitar os efeitos tóxicos do etanol. De preferência a solução de etanol é diluída pelo menos a 1:5, mais preferencialmente a solução é diluída a 6, pelo menos 1:10, sendo o mais preferível a pelo menos 1:15, para conseguir uma formulação farmaceuticamente aceitável. O aumentando da solubilidade da (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4 carboxílico oferece várias vantagens. Por exemplo, pode ser adicionada de uma só vez uma maior quantidade de (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4 craboxílico para atingir um efeito prolongado diminuindo por esse meio a necessidade de dosagem contínua, uma mais alta concentração permite que mais fármaco seja disponibilizado em menor volume total, uma maior quantidade de fármaco pode ser necessária para atingir uma certa eficácia terapêutica, e um aumento na solubilidade reduz a necessidade de recorrer a formulações que podem ter efeitos secundários adversos. B. Publicações relativas à Leflunomida e Compostos Relacionados A Leflunomida, N-(4-trifluoro-metilfenil)-2-ciano-3-hidroxocrotonamida, e compostos estructuralmente relacionados foram considerados como úteis na inibição da hiper-proliferação do crescimento celular. A Leflunomida actua como um pro-fármaco na formação in vivo de N-(4-trifIuoro-metilfenil)-2-ciano-3-hidroxocrotonamida, que parece ser o fármaco activo.
De acordo com os resumos de Kõmmerer F-J, et ai, patente U.S. N° 4 284 786 (1981) e Kõmmerer F-J, et ai, patente U.S. N° 4 351 841 (1982), a leflunomida: ... possui acção anti-reumática, antiflogística, antipirética e analgésica e pode ser usada no tratamento de esclerose múltipla.
Heubach, patente U.S. N° 4 087 535 (1978) indica que a leflunomida possui propriedades anti-inflamatória e analgésica.
Robertson S.M. e Lang L.S. Registo de Patente Europeia 0 413 329 A2 (publicada em 1991) respeitante a ácidos 5-metilisoxazol-4-carboxílico que abarca a leflunomida afirma: 7 A presente invenção está dirigida para métodos de tratamento de doenças oculares com etiologia imunológica pelo uso de anilidas do ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico e derivados da anilida do ácido hidroxietilideno-ciano acético. Além disso os compostos são úteis no tratamento de manifestações oculares associadas a doenças sistémicas de etiologia imunológica. Os compostos exibem actividade imunossupressora, anti-inflamatória, e anti-alérgica moderada e são úteis no tratamento de doenças dos olhos tais como uveites (incluindo nódulos reumatóides), retinites, alergia (queratoconjuntivite primaveril e conjuntivite alérgica ou papilar gigante) e secura do olho (síndroma de Sjogren). Além disso os compostos são úteis para prolongar a sobrevivência de enxertos da córnea ou outros tecidos oculares tendo utilidade como suplementos cirúrgicos em doentes que são atópicos ou imunologicamente diminuídos. O resumo de Bartlett R.R. et ai, intitulado “lsoxazol-4-Carboxamidas e Hidroxialcalideno-Cianoacetamidas, Fármacos Contendo Estes Compostos e Uso de Tais Fármacos” PCT / EP90 / 01800, afirma:
I
Os derivados do lsoxazol-4-carboxamida e derivados da hidròxialquilideno-cianoacetamida são adequados para o tratamento de doenças cancerosas. Estes compostos podem ser preparados pelos anteriores métodos da técnica . Alguns deles são novos e apropriados, além disso, no tratamento das doenças reumáticas.
Bartlett R.R. et ai, patente U.S. n° 5 268 382 (1993), mencionam o uso de leflunomida e N-(4-trifluoro-metilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida para combater doenças crónicas de rejeição do enxerto-versus-hospedeiro, e em particular no lupus eritematoso sistémico.
Bartlett R.R. et ai, Agents and Actions 32:10-21 (1991), indica que a leflunomida mostrou ser muito eficaz na prevenção e cura de várias doenças autoimunes em animais.
Outras publicações referindo a leflunomida, N-(4-trifluoro-metilfenil)-2-ciano-hidroxicrotonamida e compostos estruturalmente afins incluem o seguinte:
Barlett et a/., Leflunomide: A novel immunomodulating drug in: Nonsteriodal Anti-lnflammatory Drugs (2a ed.) pp. 349-366, Eds. Lewis and Furst, Dekker, N. Y. N.Y.; Pharmaprojects, PJB Publications Lts, Richmond, Surrey, U.K.; Hoechst Present Future Plans, em: R & D Focus Drug News, 3 de Outubro, 1994; Hoechst Licensing and R &D update, em: R & D Focus Drug News AO de Febereiro, 1992; Leflunomide, em: R & D Focus Drug News, 23 de Maio, 1994; Xiao et ai, Transplantation 58:828-834, 1994; Xiao et ai, Transplantation 26:1263-1265; McChesney, et ai, Transplantation, 57:1717-1722, 1994; Bartllet, et ai, Springer Semin. Immunopathoi, 14-381-394 ; Nichterlein, et ai, Immunoi Infect. Dis. 4:18-22, 1994; Williams, et ai, Transplantation, 57:1223-1231, 1994; Weithmann, et ai, entitulado “Use of Leflunomide forthe Inhibition of Interleukin l.alpha," EP 6077742 A2, 940727; Weithmann, et ai, entitulado “Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin l.beta,” EP 607775 A2, 940727; Weithmann, et ai, entitulado “Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor .alpha. (TNF-.alfa.) EP 607776 A2, 940727; Weithmann, et ai, entitulado “Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8“, EP 607777 A2, 940727; Ju, et ai, Yaoxue Xuebao, 92:90-94, 1994; Agents Actions, 41:164-170, 1994; Ju, et ai, Zhongguo Yaoli Xuebao, 15:223-226, 1994; Chong, et ai, Transplantation, 55:1361-1366, 1993; Zielinski, et ai, Agents Actions, 38: (Special Conference Issue) C80-C82, 1993; Chong, et ai, Transplant. Proc., 25:747-749, 1993; Williams, et ai, Transplant. Proc., 25:745-746, 1993; Schorlemmer, et ai, Transplant., Proc., 25:763-767, 1993; Glant, et ai, Immunopharmacology, 23:105-116, 1992; Ulrichs, et ai, Transplant. Proc., 24.718-719, 1992; Ogawa, et ai, Clin. Immunoi Immunopathoi, 61:103-118, 1991; Kuechle, et ai, Transplant. Proc., 23:1083-1086, 1991; Ogawa, et ai, Agents Actions, 31:321-328, 1990; eThoenes, et ai, Int. J. Immunopharmacoi, 11:921-929, 1989; e Bartlett, et ai, entitulado “Dèrivès 2-cyano 3-hydroxy ènamides, leur procèdè de prèparation, leur application comme mèdicaments, les compositions pharmaceutiques les renferment et les intermèdiaires obtenu 0 551 230 A1. A Leflunomida, a N-(4-trifluoro-metilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida e os compostos relacionados podem ser também usados para tratar as doenças causadas pela hiper proliferação celular tal como descritas por Hirth et al., no intitulado “Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers“ N° de série U.S. 08/370 574. II. Doenças Hiper-proliferativas Celulares
As doenças hiper-proliferativas celulares incluem cancros, perturbações proliferativas dos vasos sanguíneos doenças fibróticas e doenças autoimunes. Estas doenças não são necessariamente independentes. Por exemplo, as doenças fibróticas podem estar relacionadas com, ou sobrepostas a alterações dos vasos sanguíneos. Por exemplo a ateroesclerose (que se caracteriza aqui como uma alteração dos vasos sanguíneos) resulta numa formação anormal de tecido fibroso.
As perturbações proliferativas dos vasos sanguíneos reportam a alterações angiogénicas e vasculogénicas resultando geralmente em proliferação anormal de vasos sanguíneos. Exemplos de tais alterações incluem retinose, retinopatias e aterosclerose. As lesões avançadas de aterosclerose resultam de uma resposta inflamatória-proliferativa excessiva a uma agressão do endotélio e do músculo liso da parede arterial. (Ross R., Nature 362:801-809 (1993).) Parte da resposta parece ser mediada pela secreção de PDGF-BB e activação do PDGF-R nas células endoteliais e do músculo liso. A migração celular e a proliferação celular desempenham ambas um papel na formação de lesões ateroescleróticas.
As alterações fibróticas são devidas à formação anormal de uma matriz extracelular. Exemplos de perturbações fibróticas incluem cirrose hepática e perturbação celular proliferativa mesangial. A cirrose hepática é caracterizada pelo aumento nos constituintes da matriz extracelular resultando na formaç de uma cicatriz hepática. A cirrose hepática pode causar doenças como cirrose do fígado. Um aumento da matriz extra celular resultando numa cicatriz hepática, pòde ser igualmente causada por infecção virai tal como a hepatite. Os lipocitos parecem desempenhar o papel importante na cirrose hepática. Uma actividade imprópria de PDGF-R pode estimular a proliferação de lipocitos.
Doenças mesangiais são causadas por proliferação anormal das células mesangiais. As doenças hiper-proliferativas das células mesangiais incluem várias doenças renais humanas, tais como glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndroma de microangiopatia trombótica, rejeição de transplante e glomerulopatias.
Os cancros podem ser causados pelo crescimento anormal de diferentes tipos de células. Uma “célula cancerosa” diz respeito a vários tipos de neoplasmas malignos, muitos dos quais podem invadir os tecidos circundantes e podem metastecizar em diferentes locais, tal como definido pelo Dicionário Médico Stedman 25a edição (Hensyl ed. 1990). Exemplos de cancros que podem ser tratados por formulações como a leflunomida incluem cancros cerebrais intra-axiais, cancros do ovário, cancros do colon, cancros da próstata, cancros do pulmão, sarcoma de Kaposi e cancros de pele.
Estes diferentes tipos de cancro podem ser ulteriormente caracterizados. Por exemplo, cancros cerebrais intra-axiais incluem glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplástico, astrocitoma, ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma, meningioma, sarcoma, hemangioblastoma, e parênquima pineal. A formação e difusão de vasos sanguíneos, ou vasculogénese e angiogénese respectivamente, desempenham papeis importantes numa variedade de processos fisiológicos tais como o desenvolvimento embrionário, cura de feridas e regeneração de orgãos. Também desempenham um paper no desenvolvimento de cancro por facilitarem a vascularização de cancros sólidos. Assim, o crescimento do cancro pode ser inibido através de diferentes mecanismos tais como inibindo directamente o crescimento de células cancerosas e/ou inibindo o crescimento de células que suportam o crescimento do cancro. A. Cancro do ovário O cancro epitelial do ovário é responsável por cerca de 90% de todos os tumores do ovário e continua a ser uma malignidade altamente letal. O tratamento do cancro avançado do ovário geralmente inclui cirurgia citoreductora seguida da combinação de quimioterapia com agentes alquilantes tais como cisplatina e ciclofosfamida. Contudo, a sobrevivência a longo termo de doentes com cancro avançado do ovário é extremamente pobre, na escala de 10% - 20%, principalmente por causa da elevada incidência de tumores metastáticos por toda a cavidade peritoneal, e, em alguns casos, os nódulos linfáticos. Além disso, a quimioterapia com cisplatina transporta um potencial de toxicidade renal e neuropatia progressiva. O tratamento de cancros do ovário pode ser levado a cabo administrando leflunomida para suporte de células de estroma (por ex., a estructura na qual um tumor ou uma lesão metastásica cresce, incluindo mas não limitado ao tecido conjuntivo e células endoteliais), e/ou de células endoteliais vasculares associadas. Em vista da propagação localizada do cancro do ovário por toda a cavidade peritoneal, um método preferido de administração, particularmente em casos avançados, é por injecção intravenosa ou intraperitoneal. B. Glioma
Os compostos descritos aqui podem também ser usados no tratamento de tumores cerebrais intra-axiais iniciais da família dos gliomas, tais como astrocitomas e glioblastomas. O glioblastoma multiforme é o mais comum e o mais maligno dos tumores de origem astrocítica em adultos humanos e é responsável por mais de metade de todos os tumores cerebrais iniciais (ver, por exemplo, Cecil Textbook of Medicine, Wyngaarden, Smith, Bennett (eds) WB Saunders, 1992, p. 2220).
As vias de administração consideradas preferidas são a intravenosa e a intrarterial. Adicionalmente, pode ser particularmente efectiva a tecnologia por micro-cateter na disponibilização das composições da invenção directamente para o local do glioma, atingindo-se assim um contacto imediato no local do cancro e das células endoteliais próximas e possivelmente minimizando a toxicidade potencial associada com a libertação intra-arterial mais afastada. III. Dosagem A dosagem correcta depende de vários factores tal como o tipo de doença a ser tratada, a composição particular que está sendo usada, e o tamanho e condição fisiológica do doente. As doses terapeuticamente eficazes para os compostos aqui descritos podem ser inicialmente calculadas a partir de cultura de células e de modelos animais. Por exemplo uma dose pode ser formulada em modelos animais de modo a atingir uma escala de concentrações na circulação que inicialmente tenha em conta a Cl50 tal como determinada em ensaios de cultura de células. Os resultados do modelo animal podem ser usados para determinar mais exactamente as doses em humanos.
Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” relativamente ao tratamento de um cancro refere-se a uma quantidade suficiente para proporcionar cerca de um ou mais dos seguintes resultados: reduzir o tamanho do cancro; inibir as metástases do cancro; inibir o crescimento do cancro, de preferência parar o crescimento deste; aliviar o desconforto causado pelo cancro; e prolongar a vida de um doente sofrendo da doença.
Uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, relativamente ao tratamento de uma doença hiperproliferativa celular diferente de um cancro refere-se a uma quantidade suficiente para conduzir a um ou mais dos seguintes resultados: te e inibição do crescimento das células causadoras da doença, preferencialme parando o crescimento celular; aliviar o desconforto devido à doença; prolongar a vida de um doente que está a sofrer da doença. O tempo de semi vida do plasma e a biodistribuição do fármaco e metabolitos no plasma, tumores, e principais orgãos pode também ser determinada de modo a facilitar a selecção dos fármacos mais apropriados para inibir uma doença. Tais medições podem ser levadas a cabo, por exemplo, análises de HPLC podem ser executadas no plasma de animais tratados com o fármaco e a localização de compostos radiomarcados pode ser determinada usando métodos de detecção tais como raios-X, Scanner CAT e MRI. Os compostos que mostram potente actividade inibitória nos testes de despiste, mas apresentam fracas características farmacocinéticas, podem ser optimízados por alteração da estructura química e retestados. A este respeito, os compostos que exibem boas características farmacocinéticas, podem ser utilizados como modelos.
Os estudos de toxicidade podem ser executados medindo a composição das células do sangue. Por exemplo os estudos de toxicidade podem ser executados como segue: 1) o composto é administrado a ratinhos (deve também ser usado um ratinho controlo não tratado); 2) São obtidas amostras de sangue periódicas através da veia da cauda a partir de um ratinho em cada grupo de tratamento; e 3) as amostras são analisadas por contagem dos glóbulos vermelhos e brancos, e fórmula leucocitária, e a percentagem de linfócitos versus células polimorfonucleares. A comparação de resultados entre cada regime de dosagem e os controles, indica se verifica toxicidade.
No final de cada estudo de toxicidade, estudos adicionais podem ser executados sacrificando os animais (de preferência, de acordo com as directivas da Associação de Medicina Veterinária Americana Relatório da Assoe, de Medicina Veterinária Americana Painel referente a Eutanásia, Journal of American Veterinary Medicai Association., 202:229-249, 1993). Um número de animais representativo de cada grupo tratado pode então ser examinado por necropsia geral para evidência imediata de metástases, doença não comum, ou toxicidade. Podem ser notadas nos tecidos anormalidades em geral, e os tecidos são examinados histológicamente. Os compostos' que causam uma redução do peso corporal ou dos componentes do sangue são os menos preferidos, já que são compostos tendo efeito adverso na maioria dos órgãos. Em geral quanto maior o efeito adverso menos desejável é o composto.
Para o tratamento de cancros a dose diária esperada de leflunomida é entre 1 e 500 mg/dia, de preferência 1 a 250 mg/dia, mais preferível de 1 a 50 mg/dia. Os fármacos podem ser disponibilizados menos frequentemente fornecendo níveis plasmáticos de metade da actividade e são suficientes para manter a eficácia terapêutica.
Os níveis plasmáticos devem traduzir a potência do fármaco. Geralmente, quanto mais potente é o composto menor é o nível plasmático necessário para atingir a eficácia. IV. Exemplo O exemplo abaixo indicado ilustra diferentes aspectos e formas de realização da presente invenção. A leflunomida foi solubilizada em várias relações de POLISSORBATO 80 e álcool. As soluções de leflunomida foram então testadas quanto à capacidade de serem diluídas com soluções aquosas. Os resultados estão expressos na Tabela I.
Tabela I
PBTE6C : API refere-se a 3% de álcool benzílico; 80% de POLISSORBATO 80; 65% de PEG PM 300; 24% de álcool; e 6 mg/ml de ácido cítrico. * 33%T : 66%E (33% de POLISSORBATO 80 e 66% partes de álcool, VA/); 50%T : 50%E (50% POLISSORBATO 80 e 50% de álcool, v/v); 66%T : 33%E (66% POLISSORBATO 80 para 33% de álcool, v/v). ** Os mesmos resultados foram obtidos usando diluições com 0,45% NaCI, API, 5% de dextrose em água, e uma solução contendo 0,45% NaCI e 5% de dextrose em água. A Tabela I demonstra que POLISSORBATO 80 : álcool (33%:66% v/v) ou (66%:33%, v/v) funciona bem no processo de solubilização (designado 33%T:66%E e 66%E:33%T, respectivamente). Estas combinações levam ao aumento de solubilidade da leflunomida e à diluição com soluções aquosas (25 mg/ml em 33%T : 66%E ou 50 mg/ml em 66%T : 33%E).
Tal como referido acima, a estabilidade da leflunomida em solução depende cfc pH. Para estabilizar a leflunomida foram adicionados várias quantidades de ácido cítrico (1 a 20 mg/ml) tanto a 33%T: 66%E como a 66%T: 33%E. O ácido cítrico diminui o pH aparente das soluções. Contudo a leflunomida não se mantém solúvel na mesma escala em 33%T : 66%E. Por isso é preferida uma relação de 1:2 de surfactante para álcool (por ex. ± 50% de cada componente). O pH de 33%T : 66%E e 4 mg/ml de ácido cítrico) é 5,3 e o pH de 33%T : 66%E e 6 mg/ml de ácido cítrico é 5,2. Após diluição destes veículos com 0,45% de NaCI, API, 0,9% NaCI, ou uma solução contendo 0,45% de NaCI e 5% de dextrose em água, o pH diminui para ~3.
Com o tempo a leflunomida a 25 mg/ml em 33%T : 66%E separa-se da solução (precipitação) à temperatura ambiente (22°C a 26°C) quando diluída com soluções aquosas acima de três dias. A leflunomida a 20 mg/ml mantém-se em solução em 33%T : 66%E (tanto com 4 como com 6 mg/ml de ácido cítrico) em ambas as temperaturas ambiente e a 4°C. A 2-8°C durante 7 dias, a precipitação começa a ocorrer.
Lisboa, 1 2 SET. 2000
Dra. Maria Silvina Fbrreira
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3.° E- 1070-051 LISBOA Telefs. 213 851 339-213 854 613

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação para administração parenteral contendo: (a) uma solução incluindo um surfactante farmaceuticamente aceitável e etanol numa relação de 10:1 a 1:10 (v/v) e (b) no mínimo 1 mg/ml de (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4 carboxílico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, excluindo formulações que incluam uma solução a 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de polissorbato 80 e 65% p/v de polietilenoglicol (PM=300) em álcool absoluto, diluída 1:1 numa solução a 5% de dextrose em água.
  2. 2. A formulação da reivindicação 1, na qual a mencionada solução contêm, além disso, um excipiente farmaceuticamente aceitável para obter um pH 2 a 7.
  3. 3. A formulação da reivindicação 2, na qual a mencionada solução é diluída no mínimo a 1:5 numa solução aquosa farmaceuticamente aceitável para formar uma formulação farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. A formulação da reivindicação 3, na qual a mencionada solução, é diluída no mínimo a 1:10 na mencionada solução aquosa farmaceuticamente aceitável para formar a mencionada formulação farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. A formulação da reivindicação 4, na qual a mencionada relação é de 10:1 a 1:2 (v/v).
  6. 6. A formulação de qualquer das reivindicações de 1 a 5, nas quais o mencionado surfactante farmacêutico é o POLISSORBATO 80.
  7. 7. A formulação de qualquer das reivindicações de 1 a 6, nas quais à mencionada relação é cerca de 1:2.
  8. 8. A formulação de qualquer das reivindicações de 1 a 7, nas quais no mínimo estão presentes 5 mg/ml da referida (4-trifluorometil)-anilida do ácido 5-metilisoxazol-4 carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. A formulação de qualquer das reivindicações de 1 a 8, nas quais a formulação é destinada ao tratamento de uma doença hiperproliferativa celular.
  10. 10. A formulação da reivindicação 9., na quais a formulação é para o tratamento do cancro.
  11. 11. A formulação da reivindicação 10, na qual o mencionado cancro se refere à alteração do factor de crescimento derivado das plaquetas. Lisboa, 1 2 SET. 2000
    Dra. Maria Silvina Fferreira Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3.° E- 1070-051 LISBOA Telefs. 213 851339 · 213 854 613
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