JPH10511683A - 親油性化合物用製剤 - Google Patents

親油性化合物用製剤

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JPH10511683A JP8532614A JP53261496A JPH10511683A JP H10511683 A JPH10511683 A JP H10511683A JP 8532614 A JP8532614 A JP 8532614A JP 53261496 A JP53261496 A JP 53261496A JP H10511683 A JPH10511683 A JP H10511683A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、親油性化合物を含む医薬製剤を特徴とする。親油性化合物はアルコール（すなわちエタノール）および界面活性剤を含む溶液中で可溶化される。可溶化された化合物は次にさらに薬学的に許容しうる水性溶液、例えばＷＦＩ（注射用水）、Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース）およびＤ５Ｗ１／２Ｎ食塩水に溶解されて、患者への投与に適する医薬製剤を形成する。製剤は好ましくは非経口投与用に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性化合物用製剤発明の分野 本発明は、親油性化合物を含む医薬製剤に関する。発明の背景 治療薬を患者に投与するための種々の方法が利用可能である。このような方法 としては、非経口、経口、経眼、経鼻、局所および経粘膜投与がある。このよう な異なる種類の投与には種々の変形が存在する。例えば、非経口投与としては、 静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、および髄内注射がある。投与のモードは、治療 用化合物の性質および治療すべき病状を考慮して選択すべきである。 親油性化合物は非極性であり、水に対する溶解性が低い。親油性化合物の可溶 化に関する様々な技術には、Ｐｒａｖｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，米国特許５，３１ ４，６８５，およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．，米国特許４，９９２， ２７１に記載されるものが含まれる。発明の概要 本発明は、親油性化合物を含む医薬製剤を特徴とする。親油性化合物をアルコ ール（すなわちエタノール）および界面活性剤を含む溶液中に溶解させる。次に 溶解した化合物をさらに薬学的に許容しうる水性溶液、例えばＷＦＩ（注射用水 ）、Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース）およびＤ５Ｗ ０．４５％食塩水に溶解 して、患者への投与に適した医薬製剤を形成する。製剤は好ましくは非経口投与 用に用いられる。 すなわち、本発明の第１の観点は、次のものを含む製剤を特徴とする：（ａ） 薬学的に許容しうる界面活性剤およびアルコールが１０：１から１：１０（ｖ／ ｖ）の比率となるように作成された溶液；および（ｂ）好ましくは少なくとも１ ｍｇ／ｍｌの親油性化合物。この化合物は製剤中で溶解性である。 比率についての好ましい態様においては、比率は好ましくは１０：１から１： ２（ｖ／ｖ）、より好ましくは２：１から１：２（ｖ／ｖ）である。 親油性化合物の量についての好ましい態様においては、量は好ましくは５ｍｇ ／ｍｌ、より好ましくは１０ｍｇ／ｍｌである。 ”親油性化合物”とは、水性溶液中において長鎖アルコール等の非極性有機溶 媒におけるより高い溶解性を有する非極性化合物を表す。本発明により記載され る製剤は、アルコール中に容易に溶解する親油性化合物の溶解を容易にする。好 ましくは、親油性化合物は水性溶液に不溶性である。より好ましくは、この化合 物は、アルコールおよび水性溶液において、５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリフルオロメチル）−アニリド（レフルノミドとしても知 られる）と同様の溶解特性を有する。 患者への投与の前に薬学的に許容しうる溶液中に希釈するために界面活性剤を 加える。好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。薬学的に許容 しうる界面活性剤の例としては、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）お よび他のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、一オレイン酸グリセ リル、ポリビニルアルコールおよびソルビタンエステル類が挙げられる。 親油性化合物を含む溶液は、好ましくは親油性化合物が安定であるｐＨに調節 する。好ましい態様においては、ｐＨは２と７との間に調節する。ｐＨは、薬学 的に許容しうる賦形剤、例えばアスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酢酸、酒石酸 、硫酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、グリセリン、リン酸ナトリウム、 および酢酸ナトリウムを用いて調節することができる。 アルコール含量のため、患者への投与の前に製剤を十分な量の薬学的に許容し うる水性溶液に溶解して、アルコール含量による毒性効果を回避すべきである。 薬学的に許容しうる水性溶液の添加量は、溶血を回避するのに十分な量であるべ きである。好ましくは、アルコール：界面活性剤溶液は、水性溶液で少なくとも １：５（ｖ／ｖ）、より好ましくは少なくとも１：１０（ｖ／ｖ）、最も好まし くは１：１５（ｖ／ｖ）に希釈して、薬学的に許容しうる製剤を得る。適当な薬 学的に許容しうる水性溶液の例、例えばＷＦＩおよび等張食塩水を含む溶液は、 当該技術分野において知られている。 異なる製剤成分もしくは製剤自身に関して、”薬学的に許容しうる”もしくは ”医薬”とは、成分もしくは製剤が、治療用化合物が治療効果を発揮することを 妨害せず、許容しえない有害な副作用を引き起こさないことを意味する。薬学的 に 許容しうる薬剤の例は、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｐｅｉａ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ． ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ １９９０（本明細書の一部としてここに引用する ）に記載されている。許容されない副作用は異なる疾患により様々である。一般 に、疾患が重篤であればあるほど耐容されるであろう毒性効果は大きい。様々な 疾患についての許容しえない副作用は当該技術分野において知られている。 本発明の第２の観点は、上述の製剤を用いて患者を治療することを特徴とする 。製剤は様々な疾患、好ましくは過増殖性細胞疾患の治療に用いることができる 。好ましくは、治療薬は非経口的に投与される。 ”過増殖性細胞疾患”とは、多細胞生物の１つまたはそれ以上の細胞のサブヤ ットの過剰な細胞増殖が生じ、多細胞生物に傷害（例えば、不快または減少した 平均余命）を与える疾患を表す。過剰な細胞増殖は、一般集団を参照することに より、および／または特定の患者（例えば患者の生涯の早い時点において）を参 照することにより判定することができる。過増殖性細胞疾患は種々のタイプの動 物およびヒトにおいて生じうるものであり、影響を受けた細胞によって異なる種 々の物理的兆候を生ずる。過増殖性細胞疾患には、癌、血管増殖性疾患、繊維症 疾患および自己免疫疾患が含まれる。 本発明の他の特徴および利点は、以下の好ましい態様の記載および特許請求の 範囲から明らかとなるであろう。発明の詳細な記載 本発明は、親油性治療薬を溶解させるためのアルコールおよび界面活性剤を含 む製剤を特徴とする。この製剤を用いて、そのような治療を必要とする患者への 親油性化合物の投与を容易にすることができる。 以下に、レフルノミドを参照して、治療的投与のための親油性化合物の製造が 可能であることを説明する。以下に提供されるガイドラインおよび他の親油性化 合物の既知の治療的用途に基づいて、本発明を用いてこれらの他の化合物で製剤 を製造し、患者、好ましくはヒト患者の治療を容易にすることができる。Ｉ．親油性化合物 本発明を用いて、治療的投与用の種々の親油性化合物を処方することができる 。例えば、アルコールに可溶であり水溶性がほとんどまたは全くない、レフルノ ミドおよびＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロ キシクロトンアミドと構造的に関連性のある化合物、例えば本明細書のＩＢ節に 記載される化合物を、本発明を用いて治療的投与用に処方することができる。 別の親油性化合物は、その物理的性質および治療用途に基づいて同定すること ができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｅｄ ｉｔｉｏｎ ４８，１９９４）に掲げられ、水性溶液に不溶性であるかまたはＰ ＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）に溶解性であると示されている化合物 は優れた候補化合物である。そのような化合物の例としては、タキソール、エト ポシド、ＢＣＮＵ、メドロキシプロゲステロン、テニボシドおよびデキサメタゾ ンがある。他の候補化合物の源は、Ｃｈｏ Ｔａｎｇにより”Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｈｙｐｅｒ−Ｐ ｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ”と題する米国特許出願０ ８／４２６，７８９，１９９５年４月２１日出願（本明細書の一部としてここに 引用する）に記載されている化合物である。そのような化合物がアルコールに溶 解する能力および特定の医薬製剤の製造は、レフルノミド製剤の製造により例示 される、本明細書に記載されるガイドラインを用いて実施することができる。Ａ．レフルノミド製剤 レフルノミドは非経口投与用に化合物を溶解するために用いられる標準的な製 剤に対して低い溶解性を有する。例えば、ＶＰＤ（１２６ｍｇ アルコール、４ ０ｍｇ ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）、３ｍｇ クエン酸、１５ ｍｇ ベンジルアルコール、および３２５ｍｇ ＰＥＧ ＭＷ３００；ＰＢＴＥ とも称される）中のレフルノミドの溶解性は約６０ｍｇ／ｍｌである。非経口的 に投与されるＶＰＤ製剤は、毒性効果を回避するために、薬学的に許容しうる水 性溶液で少なくとも１：２に希釈しなければならない。そのような希釈は親油性 化合物の析出をもたらしうる。レフルノミドについては、ＶＰＤ中約５ｍｇ／ｍ ｌを越える濃度では、ＷＦＩ等の医薬的水性溶液で１：２に希釈したときに析出 する。 レフルノミドの溶解性を増加させることにより、より多量のレフルノミドを非 経口投与により患者に投与することができる。本発明により記載される製剤は、 アルコールおよび界面活性剤を用いてレフルノミドを可溶化することができる。 レフルノミドはアルコール中に１００ｍｇ／ｍｌで可溶性である。界面活性剤を 添加して、注射前に薬学的に許容しうる水性溶液中で希釈することを可能とする 。 溶液中におけるレフルノミドの安定性は、ｐＨ依存性であり、塩基性ｐＨはＮ −（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン アミドの分解を引き起こす。製剤のｐＨは、薬学的に許容しうる賦形剤で調節す ることができる。例えば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）：アルコ ール製剤の見かけのｐＨはクエン酸で調節することができる。 レフルノミドは、好ましくは、生理学的に許容しうる賦形剤を用いてｐＨを４ と６との間に調節する。水性溶液で希釈する際にｐＨはさらに低下するであろう 。例えば、水性溶液で１：１またはそれより大きく希釈すると、ｐＨは２．５− ４．０になるであろう。 上述したように、アルコール：界面活性剤製剤は、高いアルコール含量のため 、患者に直接用いてはならず、毒性のアルコールの効果を回避するために十分な 量の薬学的に許容しうる水性溶液を用いなければならない。好ましくは、アルコ ール溶液を少なくとも１：５に希釈し、より好ましくは溶液を少なくとも１：１ ０に希釈し、最も好ましくは少なくとも１：１５に希釈して、薬学的に許容しう る製剤を得る。 ５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリフルオロメチル） −アニリドの溶解性を増加させることにはいくつかの利点がある。例えば、より 多量の５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリフルオロメチ ル）−アニリドを一度に加えて、より長い効果を達成することができ、このこと により連続投与用量の必要性を減少させ、より高い濃度はより多くの薬剤を少な い総量で送達することを可能とし、より多い量の薬剤はある種の治療有効性を達 成するために必要であろうし、そして溶解性の増加は有害な副作用を有する可能 性のある製剤の必要性を減少させる。Ｂ．レフルノミドおよび関連化合物 レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２−シアノ−３ −ヒドロキシクロトンアミド、および構造的に関連する化合物は、過増殖性細胞 増殖の阻害に有用であるといわれてきた。レフルノミドは、活性薬剤であると思 われるＮ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキ シクロトンアミドのインビボ形成のためのプロドラッグとして作用する。 ３５１，８４１（１９８２）（これらの参考文献のそれぞれを本明細書の一部と してここに引用する）の要約によると、レフルノミドは、「・・・抗リウマチ、 消炎、解熱および鎮痛作用を有し、多発性硬化症の治療に用いることができる。 」 Ｈｅｕｂａｃｈ，米国特許Ｎｏ．４，０８７，５３５（１９７８）（本明細書 の一部としてここに引用する）は、レフルノミドが抗炎症および鎮痛特性を有す ることを示している。 レフルノミドを包含する５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸に関す る、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｓ．Ｍ．およびＬａｎｇ Ｌ．Ｓ．，欧州特許出願０ ４１３３２９Ａ２（１９９１年公開；本明細書の一部としてここに引用する）は 、次のように主張している。 「本発明は、５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アニリドおよびヒ ドロキシエチリデンーシアノ酢酸アニリド誘導体を用いて免疫性病因を有する眼 の疾患を処置する方法に関する。さらに、この化合物は、免疫性病因を有する全 身疾患と関連する眼の発症を処置するのに有用である。化合物は、免疫抑制、抗 炎症、および穏和な抗アレルギー活性を示し、眼の疾患、例えばブドウ膜炎（慢 性関節リウマチ小結節を含む）、網膜炎、アレルギー（春季角結膜炎およびアレ ルギー性もしくは巨大乳頭結膜炎）およびドライアイ（Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群） の処置に有用である。さらに、化合物は角膜または他の眼の組織の移植生存を延 長するのに有用であり、アトピー性もしくは免疫的損傷の患者における外科手術 用補助物として有用である。」 Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｒ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，”Ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−４−Ｃａ ｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｌｉｄｅｎｅ−Ｃｙａｎ ｏａｃｅｔａｍｉｄｅｓ，Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔｈｅｓｅ Ｃ ｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｕｃｈ Ｄｒｕｇｓ”と題するＰ ＣＴ／ＥＰ９０／０１８００（本明細書の一部としてここに引用する）の要約は 次のように主張している。 「イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体およびヒドロキシアルキリデン −シアノアセトアミド誘導体は癌疾患の処置に適している。これらの化合物は、 従来技術方法により製造することができる。さらに、これらのうちあるものは新 規であり、リウマチ疾患の処置にも適している。」 Ｂａｒｔｌｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，米国特許Ｎｏ．５，２６８，３８２（１９ ９３）（本明細書の一部としてここに引用する）は、レフルノミドおよびＮ−（ ４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンア ミドを使用して、慢性移植片対宿主疾患、特に全身エリテマトーデスと戦うこと を述べている。 Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｒ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉ ｏｎｓ ３２：１０−２１（１９９１）（本明細書の一部としてここに引用する ）は、レフルノミドがいくつかの自己免疫動物疾患の予防および治癒に非常に有 効であることを示している。 レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２−シアノ−３ −ヒドロキシクロトンアミド、および構造的に関連する化合物に関する他の刊行 物には以下のものが含まれる：Ｂａｒｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｆｌｕｎｏ ｍｉｄｅ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｉ ｎ：Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕ ｇｓ（２ｎｄ ｅｄ.）ｐｐ．３４９−３６６，Ｅｄｓ．Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｆｕｒｓｔ，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．Ｎ．Ｙ．；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ ，ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｓｕｒｒｅ ｙ，Ｕ．Ｋ．；Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｐｒｅｓｅｎｔ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｌａｎｓ， ｉｎ：Ｒ ＆ Ｄ Ｆｏｃｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ,Ｏｃｔｏｂｅｒ ３,１９ ９４；Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒ ＆ Ｄ ｕｐｄａｔ ｅ，ｉｎ：Ｒ ＆ Ｄ Ｆｏｃｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １０， １９９２；Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，ｉｎ：Ｒ ＆ Ｄ Ｆｏｃｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ， Ｍａｙ ２３，１９９４；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐ ｌａｎｔａｔｉｏｎ ５８：８２８−８３４，１９９４；Ｘｉａｏ ｅｔ：ａｌ ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２６：１２６３−１２６５，１９９４； ＭｃＣｈｅｓｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５７： １７１７−１７２２，１９９４；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｒｉｎ ｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１４：３８１−３９４，１９ ９３；Ｎｉｃｈｔｅｒｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ ．Ｄｉｓ．４：１８−２２，１９９４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒ ａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５７：１２２３−１２３１，１９９４；Ｗｅｉｔ ｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，”Ｕｓｅ ｏｆ Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｌｐ ｈａ，”と題するＥＰ ６０７７７４２ Ａ２，９４０７２７；Ｗｅｉｔｈｍａ ｎｎ，ｅｔ ａｌ．，”Ｕｓｅ ｏｆ Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈ ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ．ｂｅｔａ， ”と題するＥＰ ６０７７７５ Ａ２，９４０７２７;Ｗｅｉｔｈｍａｎｎ，ｅ ｔ ａｌ.,”Ｕｓｅ ｏｆ Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｈ ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｌｐ ｈａ．（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ．）と題するＥＰ ６０７７７６ Ａ２，９４０７ ２７；Ｗｅｉｔｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，”Ｕｓｅ ｏｆ Ｌｅｆｌｕｎｏｍ ｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉ ｎ ８”と題するＥＰ ６０７７７７ Ａ２，９４０７２７；Ｊｕ，ｅｔ ａｌ ．，Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，９２：９０−９４，１９９４;Ｗｅｉｔｈｍ ａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，４１：１６４−１７０ ，１９９４；Ｊｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｌｉ Ｘｕｅｂａ ｏ，１５：２２３−２２６，１９９４；Ｃｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５５：１３６１−１３６６，１９９３；Ｚｉｅ１ｉｎｓ ｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，３８：（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｉｓｓｕｅ）Ｃ８０−Ｃ８２，１９９３；Ｃｈｏｎｇ ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒ ａｎｓｐｌａｎｔ：．Ｐｒｏｃ．，２５：７４７−７４９，１９９３；Ｗｉｌｌ ｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２５：７４５− ７４６，１９９３；Ｓｃｈｏｒｌｅｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａ ｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２５：７６３−７６７，１９９３；Ｇｌａｎｔ，ｅｔ ａｌ ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３：１０５−１１６，１９９２ ；Ｕｌｒｉｃｈｓ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２４：７ １８−７１９，１９９２；Ｏｇａｗａ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，６１：１０３−１１８，１９９１；Ｋｕｅｃｈ ｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２３：１０８３−１ ０８６，１９９１；Ｏｇａｗａ，ｅｔ ａｌ，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ， ３１：３２１−３２８，１９９０；およびＴｈｏｅｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ ｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１：９２１−９２９，１９８９ ；および ｔｓ，Ｉｅｓ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ ｏｂｔｅｎｕｓ”と題する０５５１２３０ Ａ１（これらの参考文献のそれぞれ を本明細書の一部としてここに引用する）。 Ｈｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓ ｅｓ Ｓｕｃｈ ａｓ Ｃａｎｃｅｒｓ”と題する米国特許出願０８／３７０， ５７４（ＳＵＧＥＮ Ｉｎｃ．，本発明の譲受人は本明細書の一部としてここに 引用する米国特許出願０８／３７０，５７４の共同譲受人である）において記載 されるように、レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２ −シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドおよび関連化合物を用いて、種々の過 増殖性細胞疾患を処置することもできる。ＩＩ．過増殖性細胞疾患 過増殖性細胞疾患には、癌、血管増殖性疾患，繊維症疾患および自己免疫疾患 が含まれる。これらの疾患は独立している必要はない。例えば、繊維症疾患は、 血管疾患と関連または重複するかもしれない。例えば、アテローム性動脈硬化症 （これは本明細書中では血管疾患として特徴づけられる）は、繊維性組織の異常 な形成をもたらす。 血管増殖性疾患とは、一般に血管の異常な増殖をもたらす血管形成および脈管 形成疾患を表す。このような疾患の例としては、再狭窄、網膜症およびアテロー ム性動脈硬化症が含まれる。アテローム性動脈硬化症の進行病巣は、動脈壁の内 皮および平滑筋への傷害に対する過剰な炎症性−増殖性応答により引き起こされ る（Ｒｏｓｓ Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８０１−８０９（１９９３））。 応答の一部はＰＤＧＦ−ＢＢ分泌、および内皮および平滑筋細胞におけるＰＤＧ Ｆ−Ｒの活性化により媒介されるようである。細胞移動および細胞増殖のいずれ もアテローム性動脈硬化症病巣の形成に役割を果たす。 繊維症疾患は、細胞外マトリックスの異常な形成に起因する。繊維症疾患の例 としては、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞疾患が含まれる。肝硬変は、細 胞外マトリックス構成物の増加およびその結果としての肝瘢痕により特徴づけら れる。肝硬変は肝臓の肝硬変等の疾患を引き起こしうる。肝瘢痕をもたらす増加 した細胞外マトリックスはまた、肝炎等のウイルス感染に起因することもある。 リポサイト（ｌｉｐｏｃｙｔｅ）は、肝硬変において主要な役割を果たしている ようである。不適切なＰＤＧＦ−Ｒ活性はリポサイトの増殖を刺激しうる。 メサンギウム疾患は、メサンギウム細胞の異常な増殖により引き起こされる。 メサンギウム過増殖性細胞疾患には、種々のヒト腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖 尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植片拒絶および糸 球体症が含まれる。 癌は、異なるタイプの細胞の異常な増殖により引き起こされうる。”癌細胞” とは、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ２５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．１９９０）において定義されるように、 種々のタイプの悪性新生物を表し、これらのほとんどは周辺組織を侵略し、別の 部位に転移しうる。レフルノミド等の製剤により処置しうる癌の例としては、軸 内（ｉｎｔｒａ−ａｘｉａｌ）脳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、カポジ 肉腫および皮膚癌が含まれる。 これらの異なるタイプの癌は、さらに特徴づけることができる。例えば、軸内 （ｉｎｔｒａ−ａｘｉａｌ）脳癌には、多形神経膠芽細胞腫、退性神経膠星状芽 細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、肉腫、血管芽細胞腫お よび松果体実質細胞（ｐｉｎｅａｌ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ）が含まれる。 血管の形成および広がり、またはそれぞれ脈管形成および血管形成は、種々の 生理学的過程、例えば胚発生、創傷治癒および臓器再生において重要な役割を果 たしている。これらはまた、固形癌の血管新生を容易にすることにより、癌の発 達においても役割を果たしている。すなわち、癌細胞の増殖の直接的な阻害およ び／または癌の増殖を支持する細胞の増殖の阻害等の異なるメカニズムを介して 癌増殖を阻害することができる。Ａ．卵巣癌 上皮卵巣癌は、すべての卵巣腫瘍の９０％近くの原因であり、非常に致死的な 悪性腫瘍であり続けている。進行した卵巣癌の治療は、一般に、細胞削減的（ｃ ｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ）手術、およびそれに続くシスプラチンおよびシクロ ホスファミド等のアルキル化剤による組み合わせ化学療法を含む。しかし、進行 卵巣癌患者の長期生存率は非常に低く、１０％−２０％の範囲内である。これは 主として腹腔内全体、および場合によってはリンバ腺にわたる転移腫瘍の発生率 が高いことによる。さらに、シスプラチンによる化学療法は、腎毒性および進行 性神経病の可能性を有する。 卵巣癌の治療は、支持間質細胞（すなわち，腫瘍または転移病巣が増殖するフ レームワークであり、結合組織および血管内皮細胞を含むがこれらに限定されな い）に、および／または関連する血管内皮細胞中にレフルノミドを投与すること により実施することができる。腹腔内全体にわたる卵巣癌の局所的広がりの観点 から、投与の好ましい方法は、特に進行した症例においては、静脈内または腹腔 内注射である。Ｂ．神経膠腫 本明細書に記載される化合物はまた、神経膠腫ファミリーの原発性軸内（ｉｎ ｔｒａ−ａｘｉａｌ）脳腫瘍、例えば、神経膠星状芽細胞腫および神経膠芽細胞 腫の治療に用いることもできる。多形神経膠芽細胞腫は、ヒト成人における星状 膠細胞由来の最も一般的かつ最も悪性の腫瘍であり、すべての原発性脳腫瘍の半 分以上の原因である（例えば、Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉ ｃｉｎｅ,Ｗｙｎｇａａｒｄｅｎ,Ｓｍｉｔｈ,Ｂｅｎｎｅｔｔ(ｅｄｓ)ＷＢ Ｓ ａｕｎｄｅｒｓ，１９９２，ｐ．２２２０を参照されたい）。 静脈内および動脈内経路は、投与の好ましい経路であると考えられる。さらに 、マイクロカテーテル技術は、本発明の組成物を神経膠腫の部位に直接送達し、 このことにより癌および近傍内皮細胞との非常に局所的な接触を達成し、おそら くはより離れた動脈内送達に伴う潜在的毒性を最小限にするのに特に有効であろ う。ＩＩＩ．用量 適切な用量は、治療される疾患のタイプ、用いられる特定の組成物および患者 の大きさおよび生理学的状態等の種々の因子に依存する。本明細書に記載される 化合物の治療的有効用量は、最初に細胞培養および動物モデルから見積もること ができる。例えば、動物モデルにおいて、最初に細胞培養アッセイにおいて決定 されるＩＣ50を考慮した循環濃度範囲を達成するように用量を処方することがで きる。動物モデルのデータを用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定 することができる。 癌の治療に関して「治療的有効量」とは、以下の結果の１つまたはそれ以上を 引き起こすのに十分な量を表す：癌の大きさの減少；癌の転移の阻害；癌の増殖 の阻害、好ましくは癌増殖の停止；癌に起因する不快の緩和；癌の苦痛を有する 患者の寿命の延長。 癌以外の過増殖性細胞疾患の治療に関して「治療的有効量」とは、以下の結果 の１つまたはそれ以上を引き起こすのに十分な量を表す：疾患の原因となる細胞 の増殖の阻害、好ましくは細胞増殖の停止；疾患に起因する不快の緩和；および 疾患に罹患した患者の寿命の延長。 薬剤の血漿半減期および生体内分布ならびに、血漿、腫瘍および主要臓器にお ける代謝を決定して、疾患の阻害に最も適した薬剤の選択を行うこともできる。 このような測定は、次のように実施することができる。例えば、薬剤で処置した 動物の血漿についてＨＰＬＣ分析を行い、Ｘ線、ＣＡＴスキャンおよびＭＲＩ等 の検出方法を用いて放射性標識された化合物の局在を決定することができる。ス クリーニングアッセイにおいて強力な阻害活性を示すが好ましくない薬物動態学 的特性を有する化合物を、化学構造を変更して再試験することにより最適化する ことができる。この点において、優れた薬物動態学的特性を示す化合物をモデル として用いることができる。 毒性研究はまた、血球組成を計測することにより実施することもできる。例え ば、毒性研究は以下のように実施することができる：１）化合物をマウスに投与 する（非処置対照マウスも用いるべきである）；２）それぞれの処置群につき１ 匹のマウスの尾部血管から血液試料を定時的に採取する；そして３）試料を赤血 球および白血球数、血球組成、および多形核細胞に対するリンパ球のパーセント について分析する。それぞれの用量計画についての結果を対照と比較すると、毒 性が存在するか否かが指示される。 それぞれの毒性研究の終了後、動物を犠牲とすることにより、さらなる研究を 実施することができる（好ましくはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのガイドライン、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓ ｏｃ．Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅｕｔｈａｎａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍ ｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．，２０２ ：２２９−２４９，１９９３にしたがって）。次に、それぞれの処置群からの代 表動物を、転移、通常でない病気または毒性の直接の証拠について、肉眼的部検 により調べることができる。組織における肉眼的異常性に注目し、組織を組織学 的に調べる。体重または血液成分の減少を引き起こす化合物はあまり好ましくな く、主要な臓器に有害な影響を有する化合物も好ましくない。一般に、有害な影 響が大きければ大きいほど、その化合物はより好ましくない。 癌の治療に関しては、予測される１日用量のレフルノミドは、１から５００ｍ ｇ／日の間、好ましくは１から２５０ｍｇ／日、最も好ましくは１から５０ｍｇ ／日である。活性成分の血漿レベルが治療有効性を維持するのに十分であれば、 薬剤をより低い頻度で送達することができる。 血漿レベルは薬剤の効力を反映するはずである。一般に、化合物が強力であれ ばあるほど有効性を達成するのに必要な血漿レベルは低い。ＩＶ．例 以下に記載される例は、本発明の異なる観点および態様を説明する。この例が 発明を限定することを意図するものではない。 レフルノミドを種々の比率のＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）およ びアルコール中に溶解した。次に、レフルノミド溶液を、水性溶液での希釈性能 について試験した。結果は表Ｉに示される。 表Ｉは、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）：アルコール（３３％： ６６％，ｖ／ｖ）または（６６％：３３％，ｖ／ｖ）が溶解過程においてよく働 くことを表す（それぞれ３３％Ｔ：６６％Ｅおよび６６％Ｅ：３３％Ｔとして表 される）。これらの製剤は、レフルノミドの増加した溶解性および水性溶液での 希釈（３３％Ｔ：６６％Ｅ中２５ｍｇ／ｍｌまたは６６％Ｔ：３３％Ｅ中５０ｍ ｇ／ｍｌ）を可能とする。 上述したように、レフルノミドの溶液中での安定性はｐＨ依存性である。レフ ルノミドを安定化させるために、種々の量のクエン酸（１から２０ｍｇ／ｍｌ） を３３％Ｔ：６６％Ｅおよび６６％Ｔ：３３％Ｅの両方に加えた。クエン酸は溶 液の見かけのｐＨを下げる。しかし、レフルノミドはもはや、３３％Ｔ：６６％ Ｅ中で同じ程度には溶解しなかった。すなわち、界面活性剤対アルコールの比率 は約（すなわちそれぞれの成分について±５０％）１：２が好ましい。 ３３％Ｔ：６６％Ｅおよび４ｍｇ／ｍｌクエン酸のｐＨは５．３であり、３３ ％Ｔ：６６％Ｅおよび６ｍｇ／ｍｌクエン酸のｐＨは５．２である。これらのベ ヒクルを０．４５％ＮａＣｌ，ＷＦＩ，０．９％ＮａＣｌ，または水中に０．４ ５％ＮａＣｌおよび５％デキストロースを含む溶液で希釈すると、ｐＨは約３ま で低下する。 水性溶液で希釈して３日間以上おいたとき、３３％Ｔ：６６％Ｅ中の２５ｍｇ ／ｍｌのレフルノミドは室温（２２℃から２６℃）で時間経過とともに溶液から 出た（析出した）。２０ｍｇ／ｍｌのレフルノミドは、室温および４℃のいずれ においても、３３％Ｔ：６６％Ｅ（４または６ｍｇ／ｍｌのクエン酸とともに） 溶液内に残った。２−８℃で７日間おいたとき、析出が生じ始めた。 他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。すなわち、いくつかの態 様が示されかつ記載されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することな く種々の改変を行うことができる。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年２月９日 【補正内容】 請求の範囲 １．ａ） 薬学的に許容しうる界面活性剤およびアルコールを１０：１から１： １０（ｖ／ｖ）の比率で含む溶液、および ｂ） 少なくとも１ｍｇ／ｍｌの親油性化合物； を含む製剤。 ２．前記アルコールがエタノールであり、かつ前記親油性化合物がイソオキサゾ ール基またはシアノアセトアミド基を含む、請求項１記載の製剤。 ３．前記溶液がさらに薬学的に許容しうる賦形剤を含有してｐＨ２−７を与える 請求項１または２に記載の製剤。 ４．前記溶液が薬学的に許容しうる水性溶液中で少なくとも１：５に希釈されて 薬学的に許容しうる製剤を形成している、請求項３記載の製剤。 ５．前記溶液が前記薬学的に許容しうる水性溶液中で少なくとも１：１０に希釈 されて前記薬学的に許容しうる製剤を形成している、請求項４記載の製剤。 ６．前記比率が１０：１から１：２（ｖ／ｖ）である、請求項５記載の製剤。 ７．前記比率が２：１から１：２（ｖ／ｖ）である、請求項６記載の製剤。 ８．前記薬学的界面活性剤がＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０である、請求項７記 載の製剤。 ９．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリフ ルオロメチル）−アニリドである、請求項５記載の製剤。 １０．前記化合物がＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３ −ヒドロキシクロトンアミドである、請求項５記載の製剤。 １１．前記比率が約１：２である、請求項６記載の製剤。 １２．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリ フルオロメチル）−アニリドまたはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）− ２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドのいずれかである、請求項１１記載 の製剤。 １３．少なくとも５ｍｇ／ｍｌの前記化合物が存在する請求項１または２に記載 の製剤。 １４．過増殖性細胞疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１または ２に記載の製剤を含み、前記製剤が薬学的に許容しうる水性溶液に希釈されて医 薬製剤を形成していることを特徴とする組成物。 １５．前記医薬製剤が生理学的賦形剤をさらに含有してｐＨ２−７を与える、請 求項１４記載の組成物。 １６．前記製剤が薬学的に許容しうる水性溶液で少なくとも１：１０に希釈され て前記医薬製剤を形成している、請求項１５記載の組成物。 １７．前記比率が１０：１から１：２である、請求項１６記載の組成物。 １８．前記比率が２：１から１：２である、請求項１７記載の組成物。 １９．前記比率が約１：２である、請求項１８記載の組成物。 ２０．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリ フルオロメチル）−アニリドである、請求項１７記載の組成物。 ２１．前記化合物がＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３ −ヒドロキシクロトンアミドである、請求項１７記載の組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）薬学的に許容しうる界面活性剤およびアルコールを１０：１から１：１ ０（ｖ／ｖ）の比率で含む溶液；および ｂ）少なくとも１ｍｇ／ｍｌの親油性化合物； を含む製剤。 ２．前記溶液がさらに薬学的に許容しうる賦形剤を含有してｐＨ２−７を与える 、請求項１記載の製剤。 ３．前記溶液が薬学的に許容しうる水性溶液中で少なくとも１：５に希釈されて 薬学的に許容しうる製剤を形成している、請求項２記載の製剤。 ４．前記溶液が前記薬学的に許容しうる水性溶液中で少なくとも１：１０に希釈 されて前記薬学的に許容しうる製剤を形成している、請求項３記載の製剤。 ５．前記比率が１０：１から１：２（ｖ／ｖ）である、請求項４記載の製剤。 ６．前記薬学的界面活性剤がＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（登録商標）である 、請求項５記載の製剤。 ７．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリフ ルオロメチル）−アニリドである、請求項４記載の製剤。 ８．前記化合物がＮ−（４−トリフルオローメチルフェニル）−２−シアノ−３ −ヒドロキシクロトンアミドである、請求項４記載の製剤。 ９．前記比率が約１：２である、請求項４記載の製剤。 １０．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリ フルオロメチル）−アニリドまたはＮ−（４−トリフルオローメチルフェニル） −２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドのいずれかである、請求項９記載 の製剤。 １１．少なくとも５ｍｇ／ｍｌの前記化合物が存在する請求項１記載の製剤。 １２．親油性化合物を用いて患者を治療する方法であって、 ａ）製剤を薬学的に許容しうる水性溶液で希釈して医薬製剤を形成し、前記製剤 は、 薬学的界面活性剤およびアルコールを１０：１から１：１０（ｖ／ｖ）の比率で 含む溶液および少なくとも１ｍg／ｍｌの親油性化合物を含み；そして ｂ）前記医薬製剤を前記患者に投与する； の各工程を含む方法。 １３．前記医薬製剤が生理学的賦形剤をさらに含有してｐＨ２−７を与える、請 求項１２記載の方法。 １４．前記製剤が薬学的に許容しうる水性溶液で少なくとも１：１０に希釈され て前記医薬製剤を形成している、請求項１３記載の方法。 １５．前記患者が過増殖性細胞疾患を有する請求項１４記載の方法。 １６．前記比率が１０：１から１：２である請求項１５記載の方法。 １７．前記比率が約１：２である請求項１６記載の方法。 １８．前記化合物が５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−トリ フルオロメチル）−アニリドである請求項１６記載の方法。 １９．前記化合物がＮ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２−シアノ− ３−ヒドロキシクロトンアミドである請求項１６記載の製剤。
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