JP2930733B2 - 親油性化合物用製剤 - Google Patents

親油性化合物用製剤

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JP2930733B2 JP8532614A JP53261496A JP2930733B2 JP 2930733 B2 JP2930733 B2 JP 2930733B2 JP 8532614 A JP8532614 A JP 8532614A JP 53261496 A JP53261496 A JP 53261496A JP 2930733 B2 JP2930733 B2 JP 2930733B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、親油性化合物を含む医薬製剤に関する。
発明の効果 治療薬を患者に投与するための種々の方法が利用可能
である。このような方法としては、非経口、経口、経
眼、経鼻、局所および経粘膜投与がある。このような異
なる種類の投与には種々の変形が存在する。例えば、非
経口投与としては、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、お
よび髄内注射がある。投与のモードは、治療用化合物の
性質および治療すべき病状を考慮して選択すべきであ
る。
親油性化合物は非極性であり、水に対する溶解性が低
い。親油性化合物の可溶化に関する様々な技術には、Pr
aveen,et al.,米国特許5,314,685,およびFernandes,et
al.,米国特許4,992,271に記載されるものが含まれる。
発明の概要 本発明は、親油性化合物を含む医薬製剤を特徴とす
る。親油性化合物をアルコール（すなわちエタノール）
および界面活性剤を含む溶液中に溶解させる。次に溶解
した化合物をさらに薬学的に許容しうる水性溶液、例え
ばWFI（注射用水）、D5W（水中５％デキストロース）お
よびD5W 0.45％食塩水に溶解して、患者への投与に適し
た医薬製剤を形成する。製剤は好ましくは非経口投与用
に用いられる。
本発明は、 ａ） 薬学的に許容しうる界面活性剤およびエタノール
を含む溶液、および ｂ） 少なくとも1mg/mlの親油性化合物 を含み、前記親油性化合物はイソオキサゾール基または
シアノアセトアミド基を含む製剤を提供する。
すなわち、本発明の第１の観点は、次のものを含む製
剤を特徴とする：（ａ）薬学的に許容しうる界面活性剤
およびアルコールが10:1から1:10（v/v）の比率となる
ように作成された溶液；および（ｂ）好ましくは少なく
とも1mg/mlの親油性化合物。この化合物は製剤中で溶解
性である。
比率についての好ましい態様においては、比率は好ま
しくは10:1から1:2（v/v）、より好ましくは2:1から1:2
（v/v）である。
親油性化合物の量についての好ましい態様において
は、量は好ましくは5mg/ml、より好ましくは10mg/mlで
ある。
“親油性化合物”とは、水性溶液中におけるより長鎖
アルコール等の非極性有機溶媒において高い溶解性を有
する非極性化合物を表す。本発明により記載される製剤
は、アルコール中に容易に溶解する親油性化合物の溶解
を容易にする。好ましくは、親油性化合物は水性溶液に
不溶性である。より好ましくは、この化合物は、アルコ
ールおよび水性溶液において、５−メチルイソオキサゾ
ール−４ カルボン酸−（４−トリフルオロメチル）−
アニリド（レフルノミドとしても知られる）と同様の溶
解特性を有する。
患者への投与の前に薬学的に許容しうる溶液中に希釈
するために界面活性剤を加える。好ましくは、界面活性
剤は非イオン性界面活性剤である。薬学的に許容しうる
界面活性剤の例としては、ポリソルベート80および他の
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、一オ
イレン酸グリセリル、ポリビニルアルコールおよびソル
ビタンエステル類が挙げられる。
親油性化合物を含む溶液は、好ましくは親油性化合物
が安定であるpHに調節する。好ましい態様においては、
pHは２と７との間に調節する。pHは、薬学的に許容しう
る賦形剤、例えばアスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酢
酸、酒石酸、硫酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウ
ム、グリセリン、リン酸ナトリウム、および酢酸ナトリ
ウムを用いて調節することができる。
アルコール含量のため、患者への投与の前に製剤を十
分な量の薬学的に許容しうる水性溶液に溶解して、アル
コール含量による毒性効果を回避すべきである。薬学的
に許容しうる水性溶液の添加量は、溶血を回避するのに
十分な量であるべきである。好ましくは、アルコール：
界面活性剤溶液は、水性溶液で少なくとも1:5（v/v）、
より好ましくは少なくとも1:10（v/v）、最も好ましく
は1:15（v/v）に希釈して、薬学的に許容しうる製剤を
得る。適当な薬学的に許容しうる水性溶液の例、例えば
WFIおよび等張食塩水を含む溶液は、当該技術分野にお
いて知られている。
異なる製剤成分もしくは製剤自身に関して、“薬学的
に許容しうる”もしくは“医薬”とは、成分もしくは製
剤が、治療用化合物が治療効果を発揮することを妨害せ
ず、許容しえない有害な副作用を引き起こさないことを
意味する。薬学的に許容しうる薬剤の例は、The United
States Pharmacopeia The National Formulary,United
States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD
1990（本明細書の一部としてここに引用する）に記載
されている。許容されない副作用は異なる疾患により様
々である。一般に、疾患が重篤であればあるほど耐容さ
れるであろう毒性効果は大きい。様々な疾患についての
許容しえない副作用は当該技術分野において知られてい
る。
本発明の第２の観点は、上述の製剤を用いて患者を治
療することを特徴とする。製剤は様々な疾患、好ましく
は過増殖性細胞疾患の治療に用いることができる。好ま
しくは、治療薬は非経口的に投与される。
“過増殖性細胞疾患”とは、多細胞生物の１つまたは
それ以上の細胞のサブセットの過剰な細胞増殖が生じ、
多細胞生物に障害（例えば、不快または減少した平均余
命）を与える疾患を表す。過剰な細胞増殖は、一般集団
を参照することにより、および／または特定の患者（例
えば患者の生涯の早い時点において）を参照することに
より判定することができる。過増殖性細胞疾患は種々の
タイプの動物およびヒトにおいて生じうるものであり、
影響を受けた細胞によって異なる種々の物理的兆候を生
ずる。過増殖性細胞疾患には、癌、血管増殖性疾患、繊
維症疾患および自己免疫疾患が含まれる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の好ましい態様
の記載および特許請求の範囲から明らかとなるであろ
う。
発明の詳細な記載 本発明は、親油性治療薬を溶解させるためのアルコー
ルおよび界面活性剤を含む製剤を特徴とする。この製剤
を用いて、そのような治療を必要とする患者への親油性
化合物の投与を容易にすることができる。
以下に、レフルノミドを参照して、治療的投与のため
の親油性化合物の製造が可能であることを説明する。以
下に提供されるガイドラインおよび他の親油性化合物の
既知の治療的用途に基づいて、本発明を用いてこれらの
他の化合物で製剤を製造し、患者、好ましくはヒト患者
の治療を容易にすることができる。
I.親油性化合物 本発明を用いて、治療的投与用の種々の親油性化合物
を処方することができる。例えば、アルコールに可溶で
あり水溶性がほとんどまたは全くない、レフルノミドお
よびＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシクロトンアミドと構造的に関連性
のある化合物、例えば本明細書のIB節に記載される化合
物を、本発明を用いて治療的投与用に処方することがで
きる。
別の親油性化合物は、その物理的性質および治療用途
に基づいて同定することができる。例えば、Physician
Desk Reference（Edition 48,1994）に渇げられ、水性
溶液に不溶性であるかまたはポリソルベート 80に溶解
性であると示されている化合物は優れた候補化合物であ
る。そのような化合物の例としては、タキソール、エト
ポシド、BCNU、メドロキシプロゲステロン、テニポシド
およびデキサメタゾンがある。他の候補化合物の源は、
Cho Tangにより“Compounds and Methods for Inhibiti
ng Hyper−Proliferative Cell Growth"と題する米国特
許出願08/426,789,1995年４月21日出願（本明細書の一
部としてここに引用する）に記載されている化合物であ
る。そのような化合物がアルコールに溶解する能力およ
び特定の医薬製剤の製造は、レフルノミド製剤の製造に
より例示される、本明細書に記載されるガイドラインを
用いて実施することができる。
A.レフルノミド製剤 レフルノミドは非経口投与用に化合物を溶解するため
に用いられる標準的な製剤に対して低い溶解性を有す
る。例えば、VPD（126mg アルコール、40mg ポリソル
ベート 80、3mg クエン酸、15mg ベンジルアルコー
ル、および325mg PEG MW300;PBTEとも称される）中のレ
フルノミドの溶解性は約60mg/mlである。非経口的に投
与されるVPD製剤は、毒性効果を回避するために、薬学
的に許容しうる水性溶液で少なくとも1:2に希釈しなけ
ればならない。そのような希釈は親油性化合物のお析出
をもたらしうる。レフルノミドについては、VPD中約5mg
/mlを越える濃度では、WFI等の医薬的水性溶液で1:2に
希釈したときに析出する。
レフルノミドの溶解性を増加させることにより、より
多量のレフルノミドを非経口投与により患者に投与する
ことができる。本発明により記載される製剤は、アルコ
ールおよび界面活性剤を用いてレフルノミドを可溶化す
ることができる。レフルノミドはアルコール中に100mg/
mlで可溶性である。界面活性剤を添加して、注射前に薬
学的に許容しうる水性溶液中で希釈することを可能とす
る。
溶液中におけるレフルノミドの安定性は、pH依存性で
あり、塩基性pHはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの分
解を引き起こす。製剤のpHは、薬学的に許容しうる賦形
剤で調節することができる。例えば、ポリソルベート
80:アルコール製剤の見かけのpHはクエン酸で調節する
ことができる。
レフルノミドは、好ましくは、生理学的に許容しうる
賦形剤を用いてpHを４と６との間に調節する。水性溶液
で希釈する際にpHはさらに低下するであろう。例えば、
水性溶液で1:1またはそれより大きく希釈すると、pHは
2.5−4.0になるであろう。
上述したように、アルコール：界面活性剤製剤は、高
いアルコール含量のため、患者に直接用いてはならず、
毒性のアルコールの効果を回避するために十分な量の薬
学的に許容しうる水性溶液を用いなければならない。好
ましくは、アルコール溶液を少なくとも1:5に希釈し、
より好ましくは溶液を少なくとも1:10に希釈し、最も好
ましくは少なくとも1:15に希釈して、薬学的に許容しう
る製剤を得る。
５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４
−トリフルオロメチル）−アニリドの溶解性を増加させ
ることにはいくつかの利点がある。例えば、より多量の
５−メチルイソオキサゾール−４ カルボン酸−（４−
トリフルオロメチル）−アニリドを一度に加えて、より
長い効果を達成することができ、このことにより連続投
与用量の必要性を減少させ、より高い濃度はより多くの
薬剤を少ない総量で送達することを可能とし、より多い
量の薬剤はある種の治療有効性を達成するために必要で
あろうし、そして溶解性の増加は有害な副作用を有する
可能性のある製剤の必要性を減少させる。
B.レフルノミドおよび関連化合物 レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェ
ニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、
および構造的に関連する化合物は、過増殖性細胞増殖の
阻害に有用であるといわれてきた。レフルノミドは、活
性薬剤であると思われるＮ−（４−トリフルオロ−メチ
ルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンア
ミドのインビボ形成のためのプロドラッグとして作用す
る。
Ｋmmerer F−J,et al.,米国特許No.4,284,786（198
1）およびＫmmerer F−J,et al.,米国特許No.4,351,8
41（1982）（これらの参考文献のそれぞれを本明細書の
一部としてここに引用する）の要約によると、ルフルノ
ミドは、「・・・抗リウマチ、消炎、解熱および鎮痛作
用を有し、多発性硬化症の治療に用いることができ
る。」 Heubach,米国特許No.4,087,535（1978）（本明細書の
一部としてここに引用する）は、レフルノミドが抗炎症
および鎮痛特性を有することを示している。
レフルノミドを包含する５−メチルイソオキサゾール
−４−カルボン酸に関する、Robertson S.M.およびLang
L.S.,欧州特許出願0413329A2（1991年公開；本明細書
の一部としてここに引用する）は、次のように主張して
いる。
「本発明は、５−メチル−イソオキサゾール−４−カル
ボン酸アニリドおよびヒドロキシエチリデン−シアノ酢
酸アニリド誘導体を用いて免疫性病因を有する眼の疾患
を処置する方法に関する。さらに、この化合物は、免疫
性病因を有する全身疾患と関連する眼の発症を処置する
のに有用である。化合物は、免疫抑制、抗炎症、および
穏和な抗アレルギー活性を示し、眼の疾患、例えばブド
ウ膜炎（慢性関節リウマチ小結節を含む）、網膜炎、ア
レルギー（春季角結膜炎およびアレルギー性もしくは巨
大乳頭結膜炎）およびドライアイ（Sjogren症候群）の
処置に有用である。さらに、化合物は角膜または他の眼
の組織の移植生存を延長するのに有用であり、アトピー
性もしくは免疫的損傷の患者における外科手術用補助物
として有用である。」 Bartlett R.R.et al.,“Isoxazole−４−Carboxamide
s and Hydroxyalklidene−Cyanoacetamides,Drugs Cont
aining These Compounds and Use of Such Drugs"と題
するPCT/EP90/01800（本明細書の一部としてここに引用
する）の要約は次のように主張している。
「イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および
ヒドロキシアルキリデン−シアノアセトアミド誘導体は
癌疾患の処置に適している。これらの化合物は、従来技
術方法により製造することができる。さらに、これらの
うちあるものは新規であり、リウマチ疾患の処置にも適
している。」 Bartlett,et al.,米国特許No.5,268,382（1993）（本
明細書の一部としてここに引用する）は、レフルノミド
およびＮ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを使用して、
慢性移植片対宿主疾患、特に全身エリテマトーデスと戦
うことを述べている。
Bartlett R.R.et al.,Agents and Actions 32:10−21
（1991）（本明細書の一部としてここに引用する）は、
レフルノミドがいくつかの自己免疫動物疾患の予防およ
び治癒に非常に有効であることを示している。
レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェ
ニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、
および構造的に関連する化合物に関する他の刊行物には
以下のものが含まれる:Barlett et al.,Leflunomide:A
novel immunomodulating drug in:Nonsteroidal Anti−
Inflammatory Drugs（2nd ed.）pp.349−366,Eds.Lewis
and Fnrst,Dekker,N.Y.N.Y.;Pharmaprojects,PJB Publ
ications Lts,Richmond,Surrey,U.K.;Hoechst Present
Future Plans,in:R ＆ D Focus Drug News,October 3,1
994;Hoechst Licensing and R ＆ D update,in:R ＆ D
Focus Drug News,February 10,1992;Leflunomide,in:R
＆ D Focus Drug News,May 23,1994;Xiao et al.,Trans
plantation 58:828−834,1994;Xiao et:al.,Transplant
ation 26:1263−1265,1994;Mc Chesney,et al.,Transpl
antation,57:1717−1722,1994;Bartlett,et al.,Spring
er Semin.Immunopathol.14:381−394,1993;Nichterlei
n,et al.,Immunol.Infect.Dis.4:18−22,1994;William
s,et al.,Transplantation,57:1223−1231,1994;Weithm
ann,et al.,“Use of Leflunomide for the Inhibition
of Interleukin 1 alpha,"と題するEP 6077742 A2,940
727;Weithmann,et al.,“Use of Leflunomide for the
Inhibition of Interleukin 1.beta,"と題するEP 60777
5 A2,940727;Weithmann,et al.,“Use of Leflunomide
for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor alpha.
（TNF−alpha.）と題するEP 607776 A2,940727;Weithma
nn,et al.,“Use of Leflunomide for the Inhibition
of Interleukin 8"と題するEP 607777 A2,940727;Ju,et
al.,Yaoxue Xuebao,92:90−94,1994;Weithmann,et a
l.,Agents Actions,41:164−170,1994;Ju,et al.,Zhong
guo Yaoli Xuebao,15:223−226,1994;Chong,et al.,Tra
nsplantation,55:1361−1366,1993;Zielinski,et al.,A
gents Actions,38:（Special Conference Issue）C80−
C82,1993;Chong,et al.,Transplant:.Proc.,25:747−74
9,1993;Williams,et al.,Transplant.Proc.,25:745−74
6,1993;Schorlemmer,et al.,Transplant.Proc.,25:763
−767,1993;Glant,et al.,Immunopharmacology,23:105
−116,1992;Ulrichs,et al,Transplant.Proc.,24:718−
719,1992;Ogawa,et al,Clin.Immunol.Immunopathol.,6
1:103−118,1991;Kuechle,et al.,Transplant.Proc.,2
3:1083−1086,1991;Ogawa,et al,Agents Actions,31:32
1−328,1990;およびThoenes,et al.,Int.J.Immunopharm
acol.,11:921−929,1989;およびBartlett et al.,“Ｄ
rivs 2−cyano−３−hydorxy namides,leur proc
ｄ de prparation,leur application comme md
icaments,les compositions pharmaceutiquesles renfe
rmant et les intermdiairesobtenus"と題する055123
0 A1（これらの参考文献のそれぞれを本明細書の一部と
してここに引用する）。
Hirth et al.,“Treatment of Platelet Derived Gro
wth Factor Related Diseases Such as Cancers"と題す
る米国特許出願08/370,574（SUGEN Inc.,本発明の譲受
人は本明細書の一部としてここに引用する米国特許出願
08/370,574の共同譲受人である）において記載されるよ
うに、レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル
フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミ
ドおよび関連化合物を用いて、種々の過増殖性細胞疾患
を処置することもできる。
II.過増殖性細胞疾患 過増殖性細胞疾患には、癌、血管増殖性疾患，繊維症
疾患および自己免疫疾患が含まれる。これらの疾患は独
立している必要はない。例えば、繊維症疾患は、血管疾
患と関連または重複するかもしれない。例えば、アテロ
ーム性動脈硬化症（これは本明細書中では血管疾患とし
て特徴づけられる）は、繊維性組織の異常な形成をもた
らす。
血管増殖性疾患とは、一般に血管の異常な増殖をもた
らす血管形成および脈管形成疾患を表す。このような疾
患の例としては、再狭窄、網膜症およびアテローム性動
脈硬化症が含まれる。アテローム性動脈硬化症の進行病
巣は、動脈壁の内皮および平滑筋への障害に対する過剰
な炎症性−増殖性応答により引き起こされる（Ross R.,
Nature 362:801−809（1993））。応答の一部はPDGF−B
B分泌、および内皮および平滑筋細胞におけるPDGF−Ｒ
の活性化により媒介されるようである。細胞移動および
細胞増殖のいずれもアテローム性動脈硬化症病巣の形成
に役割を果たす。
繊維症疾患は、細胞外マトリックスの異常な形成に起
因する。繊維症疾患の例としては、肝硬変およびメサン
ギウム増殖性細胞疾患が含まれる。肝硬変は、細胞外マ
トリックス構成物の増加およびその結果としての肝瘢痕
により特徴づけられる。肝硬変は肝臓の肝硬変等の疾患
を引き起こしうる。肝瘢痕をもたらす増加した細胞外マ
トリックスはまた、肝炎等のウイルス感染に起因するこ
ともある。リポサイト（lipocyte）は、肝硬変において
主要な役割を果たしているようである。不適切なPDGF−
Ｒ活性はリポサイトの増殖を刺激しうる。
メサンギウム疾患は、メサンギウム細胞の異常な増殖
により引き起こされる。メサンギウム過増殖性細胞疾患
には、種々のヒト腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性
腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移
植片拒絶および糸球体症が含まれる。
癌は、異なるタイプの細胞の異常な増殖により引き起
こされうる。“癌細胞”とは、Stedman's Medical Dict
ionary 25thedition（Hensyl ed.1990）において定義さ
れるように、種々のタイプの悪性新生物を表し、これら
のほとんどは周辺組織を侵略し、別の部位に移転しう
る。レフルノミド等の製剤により処置しうる癌の例とし
ては、軸内（intra−axial）脳癌、卵巣癌、結腸癌、前
立腺癌、肺癌、カポジ肉腫および皮膚癌が含まれる。
これらの異なるタイプの癌は、さらに特徴づけること
ができる。例えば、軸内（intra−axial）脳癌には、多
形神経膠芽細胞腫、退性神経膠星状芽細胞腫、上衣細胞
腫、乏突起膠腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、肉腫、血管芽細
胞腫および松果体実質細胞（pineal parenchymal）が含
まれる。
血管の形成および広がり、またはそれぞれ脈管形成お
よび血管形成は、種々の生理学的過程、例えば胚発生、
創傷治癒および臓器再生において重要な役割を果たして
いる。これらはまた、固形癌の血管新生を容易にするこ
とにより、癌の発達においても役割を果たしている。す
なわち、癌細胞の増殖の直接的な阻害および／または癌
の増殖を支持する細胞の増殖の阻害等の異なるメカニズ
ムを介して癌増殖を阻害することができる。
A.卵巣癌 上皮卵巣癌は、すべての卵巣腫瘍の90％近くの原因で
あり、非常に致死的な悪性腫瘍であり続けている。進行
した卵巣癌の治療は、一般に、細胞削減的（cytoreduct
ive）手術、およびそれに続くシスプラチンおよびシク
ロホスファミド等のアルキル化剤による組み合わせ化学
療法ほ含む。しかし、進行卵巣癌患者の長期生存率は非
常に低く、10％−20％の範囲内である。これは主として
腹腔内全体、および場合によってはリンパ腺にわたる転
移腫瘍の発生率が高いことによる。さらに、シスプラチ
ンによる化学療法は、腎毒性および進行性神経病の可能
性を有する。
卵巣癌の治療は、支持間質細胞（すなわち，腫瘍また
は転移病巣が増殖するフレームワークであり、結合組織
および血管内皮細胞を含むがこれらに限定されない）
に、および／または関連する血管内皮細胞中にレフルノ
ミドを投与することにより実施することができる。腹腔
内全体にわたる卵巣癌の局所的広がりの観点から、投与
の好ましい方法は、特に進行した症例においては、静脈
内または腹腔内注射である。
B.神経膠腫 本明細書に記載される化合物はまた、神経膠腫ファミ
リーの原発性軸内（intra−axial）脳腫瘍、例えば、神
経膠星状芽細胞腫および神経膠芽細胞腫の治療に用いる
こともできる。多形神経膠芽細胞腫は、ヒト成人におけ
る星状膠細胞由来の最も一般的かつ最も悪性の腫瘍であ
り、すべての原発性脳腫瘍の半分以上の原因である（例
えば、Cecil Textbook of Medicine,Wyngaarden,Smith,
Bennett（eds）WB Saunders,1992,p.2220を参照された
い）。
静脈内および動脈内経路は、投与の好ましい経路であ
ると考えられる。さらに、マイクロカテーテル技術は、
本発明の組成物を神経膠腫の部位に直接送達し、このこ
とにより癌および近傍内皮細胞との非常に局所的な接触
を達成し、おそらくはより離れた動脈内送達に伴う潜在
的毒性を最小限にするのに特に有効であろう。
III.用量 適切な用量は、治療される疾患のタイプ、用いられる
特定の組成物および患者の大きさおよび生理学的状態等
の種々の因子に依存する。本明細書に記載される化合物
の治療的有効用量は、最初に細胞培養および動物モデル
から見積もることができる。例えば、動物モデルにおい
て、最初に細胞培養アッセイにおいて決定されるIC50を
考慮した循環濃度範囲を達成するように用量を処方する
ことができる。動物モデルのデータを用いて、ヒトにお
ける有用な用量をより正確に決定することができる。
癌の治療に関して「治療的有効量」とは、以下の結果
の１つまたはそれ以上を引き起こすのに十分な量を表
す：癌の大きさの減少；癌の転移の阻害；癌の増殖の阻
害、好ましくは癌増殖の停止；癌に起因する不快の緩
和；癌の苦痛を有する患者の寿命の延長。
癌以外の過増殖性細胞疾患の治療に関して「治療的有
効量」とは、以下の結果の１つまたはそれ以上を引き起
こすのに十分な量を表す：疾患の原因となる細胞の増殖
の阻害、好ましくは細胞増殖の停止；疾患に起因する不
快の緩和；および疾患に罹患した患者の寿命の延長。
薬剤の血漿半減期および生体内分布ならびに、血漿、
腫瘍および主要臓器における代謝を決定して、疾患の阻
害に最も適した薬剤の選択を行うこともできる。このよ
うな測定は、次のように実施することができる。例え
ば、薬剤で処置した動物の血漿についてHPLC分析を行
い、Ｘ線、CATスキャンおよびMRI等の検出方法を用いて
放射性標識された化合物の局在を決定することができ
る。スクリーニングアッセイにおいて強力な阻害活性を
示すが好ましくない薬物動態学的特性を有する化合物
を、化学構造を変更して再試験することにより最適化す
ることができる。この点において、優れた薬物動態学的
特性を示す化合物をモデルとして用いることができる。
毒性研究はまた、血球組成を計測することにより実施
することもできる。例えば、毒性研究は以下のように実
施することができる:1）化合物をマウスに投与する（非
処置対照マウスも用いるべきである）;2）それぞれの処
置群につき１匹のマウスの尾部血管から血液試料を定時
的に採取する；そして３）試料を赤血球および白血球
数、血球組成、および多形核細胞に対するリンパ球のパ
ーセントについて分析する。それぞれの用量計画につい
ての結果を対照と比較すると、毒性が存在するか否かが
指示される。
それぞれの毒性研究の終了後、動物を犠牲とすること
により、さらなる研究を実施することができる（好まし
くはAmerican Veterinary Medical Associationのガイ
ドライン、Report of the American Veterinary Medica
l Assoc.Panel on Euthanasia,Journal of American Ve
terinary Medical Assoc.,202:229−249,1993にしたが
って）。次に、それぞれの処置群からの代表動物を、転
移、通常でない病気または毒性の直接の証拠について、
肉眼的部検により調べることができる。組織における肉
眼的異常性に注目し、組織を組織学的に調べる。体重ま
たは血液成分の減少を引き起こす化合物はあまり好まし
くなく、主要な臓器に有害な影響を有する化合物も好ま
しくない。一般に、有害な影響が大きければ大きいほ
ど、その化合物はより好ましくない。
癌の治療に関しては、予測される１日用量のレフルノ
ミドは、１から500mg/日の間、好ましくは１から250mg/
日、最も好ましくは１から50mg/日である。活性成分の
血漿レベルが治療有効性を維持するのに十分であれば、
薬剤をより低い頻度で送達することができる。
血漿レベルは薬剤の効力を反映するはずである。一般
に、化合物が強力であればあるほど有効性を達成するの
に必要な血漿レベルは低い。
IV.例 以下に記載される例は、本発明の異なる観点および態
様を説明する。この例が発明を限定することを意図する
ものではない。
レフルノミドを種々の比率のポリソルベート 80およ
びアルコール中に溶解した。次に、レフルノミド溶液
を、水性溶液での希釈性能について試験した。結果は表
Ｉに示される。
PBTE6C:WFIは、３％ベンジルアルコール;80％ボリソ
ルベート 80;65％PEG MW300;24％アルコール；および6
mg/mlクエン酸を表す。
＊ 33％T:66％Ｅ（33％ポリソルベート 80および66％
アルコール,v/v）;50％T:50％Ｅ（50％ポリソルベート
80および50％アルコール,v/v）;66％T:33％Ｅ（66％
ポリソルベート 80対33％アルコール,v/v）。
＊＊ 水中0.45％NaCl,WFI,5％デキストロース、および
水中に0.45％NaClおよび５％デキストロースを含む溶液
での希釈を用いて、同一の結果が得られた。
表Ｉは、ポリソルベート 80:アルコール（33％:66
％,v/v）または（66％:33％,v/v）が溶解過程において
よく働くことを表す（それぞれ33％T:66％Ｅおよび66％
E:33％Ｔとして表される）。これらの製剤は、レフルノ
ミドの増加した溶解性および水性溶液での希釈（33％T:
66％Ｅ中25mg/mlまたは66％T:33％Ｅ中50mg/ml）を可能
とする。
上述したように、レフルノミドの溶液中での安定性は
pH依存性である。レフルノミドを安定化させるために、
種々の量のクエン酸（１から20mg/ml）を33％T:66％Ｅ
および66％T:33％Ｅの両方に加えた。クエン酸は溶液の
見かけのpHを下げる。しかし、レフルノミドはもはや、
33％T:66％Ｅ中で同じ程度には溶解しなかった。すなわ
ち、界面活性剤対アルコールの比率は約（すなわちそれ
ぞれの成分について±50％）1:2が好ましい。
33％T:66％Ｅおよび4mg/mlクエン酸のpHは5.3であ
り、33％T:66％Ｅおよび6mg/mlクエン酸のpHは5.2であ
る。これらのベヒクルを0.45％NaCl,WFI,0.9％NaCl,ま
たは水中に0.45％NaClおよび５％デキストロースを含む
溶液で希釈すると、pHは約３まで低下する。
水性溶液で希釈して３日間以上おいたとき、33％T:66
％Ｅ中の25mg/mlのレフルノミドは室温（22℃から26
℃）で時間経過とともに溶液から出た（析出した）。20
mg/mlのレフルノミドは、室温および４℃のいずれにお
いても、33％T:66％Ｅ（４または6mg/mlのクエン酸とと
もに）溶液内に残った。２−８℃で７日間おいたとき、
析出が生じ始めた。
他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
すなわち、いくつかの態様が示されかつ記載されてきた
が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々
の改変を行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平６−507913（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−507914（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/32 A61K 31/42

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ） 薬学的に許容しうる界面活性剤およ
    びエタノールを含む溶液、および ｂ） 少なくとも1mg/mlの親油性化合物 を含み、前記親油性化合物はイソオキサゾール基または
    シアノアセトアミド基を含む製剤。
  2. 【請求項２】前記溶液が、さらに、薬学的に許容しうる
    賦形剤を含有して、pH2−７を与える、請求項１記載の
    製剤。
  3. 【請求項３】前記溶液が、薬学的に許容しうる水性溶液
    中で少なくとも1:5に希釈されて薬学的に許容しうる製
    剤を形成している、請求項２記載の製剤。
  4. 【請求項４】前記溶液が前記薬学的に許容しうる水性溶
    液中で少なくとも1:10に希釈されて前記薬学的に許容し
    うる製剤を形成している、請求項３記載の製剤。
  5. 【請求項５】前記溶液が、前記薬学的に許容しうる水性
    溶液中で少なくとも1:15に希釈されて前記薬学的に許容
    しうる製剤を形成している、請求項４記載の製剤。
  6. 【請求項６】前記界面活性剤および前記エタノールが、
    10:1から1:10（v/v）の比率で組み合わせられている、
    請求項３−５のいずれかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】前記界面活性剤：エタノール比率が10:1か
    ら1:2（v/v）である、請求項６記載の製剤。
  8. 【請求項８】前記界面活性剤：エタノール比率が約2:1
    （v/v）である、請求項７記載の製剤。
  9. 【請求項９】前記界面活性剤：エタノール比率が約1:2
    （v/v）である、請求項７記載の製剤。
  10. 【請求項１０】前記薬学的界面活性剤がポリソルベート
    80である、請求項１−９のいずれかに記載の製剤。
  11. 【請求項１１】前記化合物が、５−メチルイソオキサゾ
    ール−４カルボン酸−（４−トリフルオロメチル）−ア
    ニリドまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項
    １−10のいずれかに記載の製剤。
  12. 【請求項１２】前記化合物が、Ｎ−（４−トリフルオロ
    −メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロ
    トンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である、請
    求項１−10のいずれかに記載の製剤。
  13. 【請求項１３】少なくとも5mg/mlの前記化合物が存在す
    る、請求項１−12のいずれかに記載の製剤。
  14. 【請求項１４】過増殖性細胞疾患を治療するための医薬
    組成物であって、 ａ） ｉ）薬学的に許容しうる界面活性剤およびエタノ
    ールを含む溶液、および ii）少なくとも1mg/mlの親油性化合物 を含む製剤であって、前記親油性化合物はイソオキサゾ
    ール基またはシアノアセトアミド基を含むことを特徴と
    する製剤；および ｂ） 薬学的に許容しうる水性溶液； を含み、ここで、前記製剤は薬学的に許容しうる水性溶
    液中で希釈されて前記医薬組成物を形成していることを
    特徴とする組成物。
  15. 【請求項１５】前記組成物がさらに生理学的賦形剤を含
    有してpH2−７を与える、請求項14記載の組成物。
  16. 【請求項１６】前記溶液が、前記薬学的に許容しうる水
    性溶液中で少なくとも1:10に希釈されている、請求項15
    記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記溶液が、前記薬学的に許容しうる水
    性溶液中で少なくとも1:15に希釈されている、請求項15
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記化合物が５−メチルイソオキサゾー
    ル−４カルボン酸−（４−トリフルオロメチル）−アニ
    リドまたはＮ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）
    −２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドのいずれ
    かまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項14記
    載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記界面活性剤および前記エタノール
    が、10:1から1:10（v/v）の比率で組み合わされてい
    る、請求項18記載の組成物。
  20. 【請求項２０】前記界面活性剤：エタノール比率が10:1
    から1:2（v/v）である、請求項19記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記界面活性剤：エタノール比率が約2:
    1である、請求項20記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記界面活性剤：エタノール比率が約1:
    2である、請求項20記載の組成物。
  23. 【請求項２３】前記化合物が、５−メチルイソオキサゾ
    ール−４カルボン酸−（４−トリフルオロメチル）−ア
    ニリドまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項
    19記載の組成物。
  24. 【請求項２４】前記化合物がＮ−（４−トリフルオロ−
    メチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロト
    ンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求
    項19記載の組成物。
  25. 【請求項２５】前記組成物が非経口投与用である、請求
    項14−19のいずれかに記載の組成物。
  26. 【請求項２６】前記過増殖性細胞疾患が癌である、請求
    項14−19のいずれかに記載の組成物。
  27. 【請求項２７】前記癌が、軸内脳癌、肺癌、前立腺癌、
    結腸癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項
    26記載の組成物。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6846839B1 (en) 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
CA2282439C (en) 1997-03-05 2010-05-04 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
US6051565A (en) 1997-04-26 2000-04-18 International Phytochemistry Research Labs, Ltd. Farnesyl-protein transferase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) * 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
ES2150808T3 (es) * 1997-08-08 2000-12-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico.
US6753005B1 (en) * 1997-12-31 2004-06-22 Direct Therapeutics, Inc. Method for tissue perfusion
US6495353B1 (en) 1998-01-21 2002-12-17 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
CN1411373A (zh) * 1999-12-16 2003-04-16 特瓦制药工业有限公司 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
HUP0301865A3 (en) * 2000-02-15 2005-12-28 Teva Pharma A method for synthesizing leflunomide
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US20030113316A1 (en) * 2001-07-25 2003-06-19 Kaisheva Elizabet A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies
EP1434774A1 (en) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006017896A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
US4992271A (en) * 1982-09-23 1991-02-12 Cetus Corporation Formulation for lipophilic IL-2 proteins
JPS60239415A (ja) * 1984-05-15 1985-11-28 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド注射剤
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
US4927638A (en) * 1986-10-08 1990-05-22 Bristol-Myers Company Etoposide solutions
US5360611A (en) * 1988-10-03 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation
DD297328A5 (de) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
FR2678833B1 (fr) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5314685A (en) * 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
ES2124801T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion del factor de necrosis de tumores alfa.
ES2125356T3 (es) * 1993-01-08 1999-03-01 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8.
DE59407413D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers

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